CN106074430A - 一种艾代拉利司泡腾片及其制备方法 - Google Patents

一种艾代拉利司泡腾片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的艾代拉利司泡腾片及其制备方法，本发明的目的在于向广大患者和医务工作者提供一种崩解快、吸收快、生物利用度高、服用方便、肠道残留少、副作用小的新制剂艾代拉利司泡腾片，以艾代拉利司为原料，加入一些特定种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备成艾代拉利司泡腾片，本发明的产品味甜且有香气，起效快，生物利用度高，特别容易提高患者服药依从性。

Description

一种艾代拉利司泡腾片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种服用方便的药品及其制备方法，特别涉及的是用于治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的艾代拉利司泡腾片及其制备方法。
背景技术
艾代拉利司Idelalisib是首个上市的口服、选择性的磷酸肌醇3-激酶delta（PI3K-delta，P110-delta）抑制剂。P110-delta参与改变B淋巴细胞的免疫环境，对这类肿瘤细胞的活化、增殖、生存和迁移（trafficking）起着关键作用。
艾代拉利司Idelalisib的加速批准是基于一个单臂、多中心、开放标签的积极二期临床结果。该临床实验招募了123位复发性的“惰性”非霍奇金淋巴瘤（iNHL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。病人每天接受两次，每次150毫克艾代拉里斯治疗，一级实验终点是总应答率（ORR），二级实验终点是应答时间和无进展生存期。其中FL和SLL患者的总应答率分别为54%和58%。后者应答时间的中位数为11.9个月。这个结果和标准疗法的通常疗效相比相当或更好。
艾代拉利司（Idelalisib）的获批上市，为慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗在ibrutinib之后又带来一个新的选择。在美国，慢性淋巴细胞白血病（CLL）在成人白血病患者中人数排第二，预计2014年会增添超过15000名新患者。包括Idelalisib和ibrutinib在内的CLL新药研发，有望把CLL从死刑判决演变成一种可控制的慢性疾病。当然，相应地CLL市场也逐渐扩大，彭博社分析师认为CLL市场不久将攀升到90亿美元。
艾代拉利司的普通片剂崩解时间较长、吸收差、生物利用度低、辅料用量比例大、儿童，老人吞咽困难患者服用不方便、依从性差等，影响了艾代拉利司治疗作用的发挥。
泡腾片是发展起来的一种速效制剂,由于其特有的优势,已越来越受到人们的关注。
泡腾片（chewable tablets）定义：在口中通过片内有机酸及无机碱发生反应产生气泡，促使片剂迅速崩解后再咽下去的片剂。常加入的有机酸有酒石酸或柠檬酸；加入的无机碱有碳酸氢钠或碳酸钠；加入蔗糖、薄荷、食用香料等以调整口味，适合于小儿服用，对于崩解困难的药物制成泡腾片可有利于吸收。技术要求：①口感、外观均匀良好；②发泡时间应在5分钟内 ③其它应符合片剂通则要求。
泡腾片的特点：①崩解快、吸收快、生物利用度高；②服用方便 ③肠道残留少，副作用小。
本发明处方中主要是乳糖、蔗糖、木糖醇等甜味填充剂，其他矫味剂增加片的口感，掩盖药物不愉快气味，着色剂使片剂有悦目的外观，这些都更有利于增加病人用药依从性。本发明还提供了关于艾代拉利司泡腾片的制备方法。
本发明所用辅料供应厂家为 卡乐康制药、德固赛制药、乐嘉文制药、国际特品制药有限公司及淮南山河制药有限公司。
发明内容
本发明的目的是提供一种吸收迅速，能有效提高艾代拉利司的生物利用度和血药浓度，服用方便、副作用少的艾代拉利司泡腾片及其制备方法。
本发明艾代拉利司泡腾片除了主药外，还含有辅料，以重量百分比计，为1%～15%艾代拉利司，85%～95%的辅料。辅料为适合制成泡腾片的任何一种可利用的辅料，它们可以包括填充剂、有机酸、无机碱、矫味剂或掩味剂、着色剂、润滑剂等。每个口服制剂单位中，含有艾代拉利司25mg～150mg，优选剂量为30mg～150mg mg，更优选的剂量为50～100mg.由于泡腾片要求在口腔中吮服使片剂溶化后吞服、口感良好、对口腔粘膜无刺激性。因此对辅料种类及其性能的选择是制备泡腾片的关键。
本发明经过选择，确定了适合艾代拉利司泡腾片的药用辅料，其中填充剂选择用来增加泡腾片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量，本发明中填充剂优选乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等中的至少一种。
矫味剂的种类和用量的选择对于本制剂是否有香甜悦人的口感至关重要。本发明的填充剂乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇等兼有矫味的重要作用；本发明的有机酸中包括酒石酸、柠檬酸等兼有矫味的重要作用；本发明的无机碱碳酸氢钠、碳酸钠等兼有矫味的重要作用；另外还增加了适量掩味作用更强的矫味剂，矫味剂优选甘草甜素、甘草酸二钠、甘草酸三钠、香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草葛、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中至少一种，进一步掩盖了艾代拉利司的不良怪味，改善了泡腾片的口感。
在泡腾片中可以加入一定量的着色剂，使片剂有悦目的视觉外观，有助于消除厌烦吃药的患者抵抗情绪。本发明的着色剂优选叶绿素、焦糖、日落黄、可可豆色素、叶绿素铁钠盐、柠檬黄、苋菜红、胭脂红、靛蓝、赤鲜红、橘黄、亮蓝、坚牢蓝中至少一种。
润滑剂优选微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的至少一种。
本发明的泡腾片可以粉末直接压片法制备。
粉末直接压片法制备步骤是：将200目艾代拉利司粉与150目乳糖粉，等量递增，混合均匀；将剩余的辅料填充剂、有机酸、无机碱、矫味剂、掩味剂、着色剂和润滑剂等量递增混合均匀后过200目筛；加入到艾代拉利司和乳糖混合粉末中，按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。
本发明的泡腾片，其基本处方组成包括以下原辅料，可以根据实际需要进行调节和删减。
组成 重量百分比
艾代拉利司 5%～15%
填充剂 60%～95%
有机酸 0.1%～15%
无机碱 0.1%～15%
矫味剂 0.01%～15%
着色剂 0.01%～0.5%
润滑剂 0.6%～5%。
具体实施方式
实施例l
艾代拉利司 150g（重量百分比 15％）
蔗糖 550g
酒石酸 60g
碳酸氢钠 60g
甘草酸二钠 60g
桔子香精 33g
赤鲜红 32g
滑石粉 55g
共制成 1000 片
制备方法：将200目艾代拉利司粉与200目乳糖粉，等量递增混合均匀；将剩余的辅料填充剂、有机酸、无机碱、矫味剂、掩味剂、着色剂和润滑剂等量递增混合均匀后过200目筛；加入到艾代拉利司和乳糖混合粉末中，按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。
实施例2
艾代拉利司 100g （重量百分比 10％）
乳糖 510g
柠檬酸 75 g
碳酸钠 75g
阿斯巴甜 7.5g
甘草甜素 10 g
水蜜桃香精 72.5g
橘黄 75g
微粉硅胶 75g
共制成 1000 片
制备方法：同实施例1。
实施例3
艾代拉利司 40g （重量百分比 4％）
蔗糖 515g
酒石酸 85g
碳酸氢钠 85g
甘草酸二钠 60 g
桔子香精 75g
赤鲜红 75g
滑石粉 65g
共制成 1000 片
制备方法：同实施例1。
实施例4
艾代拉利司 50g （重量百分比5％）
乳糖 535g
柠檬酸 75 g
碳酸钠 75g
阿斯巴甜 25g
甘草甜素 15g
水蜜桃香精 80g
橘黄 70g
微粉硅胶 75g
共制成 1000 片
制备方法：同实施例1。

Claims (5)

1.一种艾代拉利司泡腾片,其特征在于：包括如下重量百分配比的原辅料，
艾代拉利司 5%～15%
填充剂 60%～95.0%
有机酸 0.1%～5%
无机碱 0.1%～5%
矫味剂 0.01%～5%
着色剂 0.01%～0.5%
润滑剂 0.6%～5%
其中所述的艾代拉利司，是用于治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的三类新药，目前正在进行临床前研究；
其中所述的填充剂优选蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等中的至少一种；有机酸优选枸橼酸、酒石酸、柠檬酸中的至少一种；无机碱优选碳酸氢钠或碳酸钠中的至少一种；所述的矫味剂优选甘草甜素、甘草酸二钠、甘草酸三钠、香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草葛、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙中的至少一种；所述的着色剂优选叶绿素、焦糖、日落黄、可可豆色素、叶绿素铁钠盐、柠檬黄、苋菜红、胭脂红、靛蓝、赤鲜红、橘黄、亮蓝、坚牢蓝中至少一种；所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中至少一种。
2.根据权利要求1所述的一种艾代拉利司泡腾片，其特征在于：按重量百分比计，含有艾代拉利司5%～15%，辅料的重量百分比为70%～95％；
所述艾代拉利司泡腾片每片含有艾代拉利司丁为约25mg～ 150mg。
3.根据权利要求1所述的一种艾代拉利司泡腾片，其特征在于：雷尼替丁含量优选为1%～15%，所述艾代拉利司泡腾片，每单位重量为1g的一片中含有艾代拉利司为25mg～150mg。
4.根据权利要求1所述的一种艾代拉利司泡腾片，其特征在于：艾代拉利司含量优选为1%～12%，所述艾代拉利司泡腾片，每单位重量为1g的一片中含有艾代拉利司为25mg～150mg。
5.一种艾代拉利司泡腾片的制备方法，其特征在于：该将200目艾代拉利司粉与200目乳糖粉，等量递增混合均匀；将剩余的辅料填充剂、有机酸、无机碱、矫味剂、掩味剂、着色剂和润滑剂等量递增混合均匀后过200目筛；加入到艾代拉利司和乳糖混合粉末中，按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。
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