CN109593066B - 一种用于治疗肠道细菌感染的叶酸拮抗剂及其制备与应用 - Google Patents

一种用于治疗肠道细菌感染的叶酸拮抗剂及其制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗肠道细菌感染的叶酸拮抗剂及其制备与应用，叶酸拮抗剂为式I化合物或式I化合物的盐，
Figure DDA0001915576850000011
其中，R1为H、CH3、CH2CH3或CH(CH3)2，R2为芳香基团，n为1或2；制备方法包括以下步骤：1)由2‑氨基‑5‑甲基苯甲酸制备得到2,6‑二甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮；2)制备得到2‑甲基‑6‑溴甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮；3)制备得到叶酸拮抗剂；叶酸拮抗剂用于制备治疗肠道细菌感染的药物。与现有技术相比，本发明具有能够有效抑制细菌增长，而不是强效杀菌的特点，且生物利用度低，可用于治疗肠道细菌感染，有效避免临床上使用抗生素带来的内毒素危害。

Description

一种用于治疗肠道细菌感染的叶酸拮抗剂及其制备与应用
技术领域
本发明属于肠道细菌感染治疗技术领域，涉及一种用于治疗肠道细菌感染的叶酸拮抗剂及其制备与应用。
背景技术
对于肠道细菌感染，一般在临床上主要采用抗生素进行治疗。抗生素具有强效杀菌的特点，治疗肠道细菌感染时见效快。然而，由于肠道细菌多属革兰氏阴性菌，革兰氏阴性菌快速死亡会造成大量内毒素从细菌细胞壁释放出来，而内毒素会引起患者感染性腹泻，尤其是当患者严重创伤、烫伤、烧伤时，创伤处或血液中被抗生素或免疫系统杀死的革兰氏阴性菌将引发并发症——内毒素血症。经由肠道吸收内毒素而引发的肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia，IETM)可能会导致病人死亡。
因此，有必要研发出新的治疗肠道细菌感染的药物，以避免临床上使用抗生素带来的内毒素危害。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种用于治疗肠道细菌感染的叶酸拮抗剂及其制备与应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种用于治疗肠道细菌感染的叶酸拮抗剂，该叶酸拮抗剂为式I化合物或式I化合物的盐，
Figure BDA0001915576840000021
其中，R1为H、CH3、CH2CH3或CH(CH3)2，R2为芳香基团，n为1或2。
进一步地，所述的式I化合物的盐为式I化合物与酸或碱形成的盐。
进一步地，所述的酸为有机酸或无机酸，所述的碱为有机碱或无机碱。
进一步地，所述的酸选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、碳酸、亚硫酸、亚磷酸、亚氯酸、亚硝酸、次碘酸、次氯酸、次溴酸、次磷酸、次硫酸、高氯酸、高锰酸、高溴酸、高碘酸、硫代硫酸、硼酸、氢硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、己二酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、戊酸、己酸、癸酸、硬脂酸、软脂酸、丙烯酸、枸橼酸、苯磺酸或甲基苯磺酸；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、氨基钠、三苯甲基钠、叔丁醇钠、乙醇钠、氨基钾、三苯甲基钾、叔丁醇钾或乙醇钾。
进一步地，该叶酸拮抗剂的表观通透系数值(Papp)<1×10-6cm/s，即0≤Papp<1×10-6cm/s。
进一步地，该叶酸拮抗剂的最小抑菌浓度≤20μg/mL，最小杀菌浓度≥200μg/mL。该叶酸拮抗剂的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)数值相差大，即MBC≥200μg/mL且0μg/mL<MIC≤20μg/mL。
一种用于治疗肠道细菌感染的叶酸拮抗剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)由2-氨基-5-甲基苯甲酸制备得到2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮；
2)由2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮制备得到2-甲基-6-溴甲基喹唑啉-4(3H)-酮；
3)由2-甲基-6-溴甲基喹唑啉-4(3H)-酮制备得到叶酸拮抗剂。
进一步地，其特征在于，
步骤1)中，反应条件为：AcONH4，Ac2O；
步骤2)中，反应条件为：NBS，(PhCO)2O2，CHCl3；
步骤3)中，反应条件为：K2CO3，DMF。
一种用于治疗肠道细菌感染的叶酸拮抗剂的应用，所述的叶酸拮抗剂用于制备治疗肠道细菌感染的药物。肠道细菌感染是革兰氏阴性菌引起的肠道细菌感染，包括但不限于痢疾、伤寒、沙门菌肠炎、霍乱以及大肠杆菌、奈瑟氏球菌属、绿脓杆菌、变形杆菌、副溶血性弧菌、克雷伯杆菌、沙雷菌、摩根杆菌、普鲁维登斯菌、耶尔森菌、爱德华菌属、邻单胞菌属、肠杆菌属、哈夫尼亚菌属、枸橼酸杆菌属、多源菌属等细菌感染造成的腹泻、肠炎等肠道细菌感染疾病。
进一步地，所述的肠道细菌包括沙门菌、大肠杆菌、奈瑟氏球菌属、绿脓杆菌、变形杆菌、副溶血性弧菌、克雷伯杆菌、沙雷菌、摩根杆菌、普鲁维登斯菌、耶尔森菌、爱德华菌属、邻单胞菌属、肠杆菌属、哈夫尼亚菌属、枸橼酸杆菌属或多源菌属中的一种或多种。
利用Caco-2细胞转运模型评价化合物的低生物利用度，利用体外抑菌试验评价化合物的抑菌活性。本发明叶酸拮抗剂通过抑制细菌生长而非高效杀菌作用达到抑菌效果，适用于治疗肠道细菌感染。
本发明叶酸拮抗剂作为一种抑菌剂，以喹唑啉酮为母核，通过抑制细菌DHFR，降低细菌代谢速度，达到抗菌作用。药物的低生物利用度可以保证细菌处于高药物浓度环境，因此本发明叶酸拮抗剂不含聚谷氨酸侧链，以降低化合物水溶性，保证抑菌剂持续发挥抑菌作用。同时，低生物利用度药物对人体细胞代谢的影响小，药物毒副作用低，可以适当扩大给药窗口。通过Caco-2细胞转运模型评价和体外抑菌活性试验筛选，得到低生物利用度抑菌剂，能够有效抑制细菌生长，且不造成细菌快速死亡所带来的内毒素危害，既能实现逐步抗感染的效果，又将抗菌过程的安全性提高，应用前景广阔。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
1)本发明提供一种治疗肠道细菌感染的低生物利用度的叶酸拮抗剂，通过合成一类具有喹唑啉酮母核结构的叶酸拮抗剂，并进行Caco-2细胞转运模型筛选和体外抑菌活性检测，结果发现这类化合物具有能够有效抑制细菌增长，而不是强效杀菌的特点，并且这类化合物的生物利用度低，可用于治疗肠道细菌感染，有效避免临床上使用抗生素所带来的内毒素危害；
2)本发明对7个应用于肠道细菌感染治疗的低生物利用度的叶酸拮抗剂化合物的结构均经1H NMR、13C NMR和HRMS验证，同时对目标化合物均进行了生物学活性测定：(a)通过人结肠癌细胞(Human Colon Carcinoma Cell Line，Caco-2)转运模型，发现目标化合物的Papp均小于1×10-6cm/s，生物利用度低于20％，说明经口服给药，大部分药物将滞留在肠道中而不被人体吸收，能维持肠腔内较高的药物浓度；(b)通过体外抑菌活性实验，发现目标化合物具有一定的抑菌作用，但不具备高效杀菌能力，对指定菌株的MBC≥200μg/mL且0μg/mL<MIC≤20μg/mL。综上，此类化合物可以应用于治疗肠道细菌感染，避免了传统高效抗生素杀死革兰氏阴性菌造成机体内毒素剧增的缺陷，提高用药安全性；其低生物利用度特性使得细菌处于高药物浓度环境，保证其持续的抑菌作用，且对人体细胞代谢的影响小，药物毒副作用低，可以适当扩大给药窗口。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：
目标化合物(叶酸拮抗剂)的合成
合成实验所用试剂：2-氨基-5-甲基苯甲酸，乙酸酐，石油醚，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，过氧化苯甲酰，氯仿，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，甲醇(MeOH)，4-氟苄胺，3-溴苄胺，4-溴苄胺，4-氯苄胺，2-噻吩甲胺，2-噻吩乙胺，3-吡啶甲胺，氘代DMSO以上化学试剂均来自国药化学试剂有限公司，除特殊说明外，所有试剂均为分析纯。
合成实验所用耗材及仪器：200～300目硅胶(青岛海洋化工)，GF 254薄层色谱板(烟台江友硅胶开发有限公司)，磁力搅拌器(IKA–RCTB)，旋转蒸发仪(LABOROTA 4000，Heidolph Corp)，紫外分光光度仪(WFH-203B，上海精密科学仪器有限公司)，显微镜熔点仪(SGW-X4，上海精密科学仪器有限公司)，电子天平(Advenrurer，ARB 120，美国OHAUS)，核磁共振波谱仪(Agilent 405/54 400MHz)，高分辨质谱仪(Agilent 6230 ToF)。
目标化合物的合成路线如下：
1)
Figure BDA0001915576840000051
2)
Figure BDA0001915576840000052
3)
Figure BDA0001915576840000053
反应条件：(a)AcONH4，Ac2O；(b)NBS，(PhCO)2O2，CHCl3；(c)K2CO3，DMF。
1)2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1A)的合成
2-氨基-5-甲基苯甲酸(5.00g，33mmol)、乙酸酐(15mL)溶于石油醚(35mL)回流4h。加乙酸铵(15.00g，195mmol)，回流1.5h，蒸馏除去绝大部分生成的水。加冰醋酸(25mL)，继续蒸馏除水。回流3h，冷却，加水(30mL)，静置过夜。过滤，滤饼用少量水洗涤，干燥，得淡黄色固体(3.36g，58.3％)，mp为249～250℃。
1A的表征结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.10(s,1H,3-H),7.86(m,1H,5-H),7.59(dd,1H,J＝1.6Hz,5.6Hz,11.2Hz,7-H),7.47(d,1H,J＝5.6Hz,8-H),2.42(s,3H,2-CH3),2.33(s,3H,6-CH3).
2)2-甲基-6-溴甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1B)的合成
1A(1.20g，6.90mmol)、NBS(1.29g，7.25mmol)、过氧化苯甲酰(33mg，0.14mmol)溶于氯仿(140mL)，在红外白炽灯照射下，缓慢升温至60℃，搅拌2h，逐渐析出白色沉淀。冰浴冷却，过滤，用氯仿洗滤饼(15mL×3)，干燥，得白色固体(1.02g，58.5％)，mp>300℃。
1B的表征结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.26(s,1H,5-H),8.02(d,1H,J＝8.0Hz,7-H),7.78(d,1H,J＝8.0Hz,8-H),4.98(s,2H,CH2Br),2.52(s,3H,2-CH3).
3-1)6-[(4-氯苄胺基)甲基]-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(NCF-1)的合成
1B(100mg，0.40mmol)、4-氯苄胺(56mg，0.40mmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)溶于DMF(5mL)，室温搅拌24h。减压蒸去DMF。以DCM-MeOH(40:1)作为洗脱剂分离，得到白色固体(36mg，29.1％)。
NCF-1的表征结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.14(s,1H,3-H),8.03(d,1H,J＝1.6Hz,5-H),7.73(dd,1H,J＝1.6Hz,5.6Hz,7-H),7.52(d,1H,J＝5.2Hz,8-H),7.38(m,4H,benzene H),3.81(s,2H,CH2NH),3.71(s,2H,NHCH2),2.35(s,3H,2-CH3).
13C NMR(400MHz,DMSO)δ:162.2,154.1,148.5,140.7,134.8,131.4,130.6,126.9,120.7,119.9,52.0,51.7,21.9.
HRMS(ESI):Calcd for C17H17N3OCl:314.1055；found:314.1099.
3-2)6-[(4-溴苄胺基)甲基]-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(NCF-2)的合成
1B(100mg，0.40mmol)、4-溴苄胺(74mg，0.40mmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)溶于DMF(5mL)，室温搅拌24h。减压蒸去DMF。以DCM-MeOH(40:1)作为洗脱剂分离，得到白色固体(41mg，27.9％)。
NCF-2的表征结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.14(s,1H,3-H),8.18(s,1H,5-H)，8.05(m,1H,7-H),7.75(m,1H,8-H),7.52(d,2H,J＝5.6Hz,benzene 3-H,5-H),7.34(d,2H,J＝8.0Hz,benzene2-H,6-H),3.81(s,2H,CH2NH),3.71(s,2H,NHCH2),2.35(s,3H,2-CH3).
13C NMR(400MHz,DMSO)δ:162.2,154.1,148.5,140.7,139.1,134.8,131.4,130.6,126.9,124.8,120.7,120.0,52.0,51.7,21.9.
HRMS(ESI):Calcd for C17H17N3OBr:358.0563,360.0535；found:358.0601,360.0583.
3-3)6-[(3-溴苄胺基)甲基]-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(NCF-3)的合成
1B(100mg，0.40mmol)、3-溴苄胺(74mg，0.40mmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)溶于DMF(5mL)，温搅拌24h。减压蒸去DMF。以DCM-MeOH(40:1)作为洗脱剂分离，得到白色固体(41mg，27.9％)。
NCF-3的表征结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.14(s,1H,3-H),8.04(d,1H,J＝1.6Hz,5-H)，7.73(dd,1H,J＝1.6Hz,5.6Hz,7-H),7.57(m,1H,8-H),7.53(d,1H,J＝5.2Hz,benzene 4-H),7.42(m,1H,benzene 2-H),7.34(m,1H,benzene 6-H),7.28(t,1H,J＝5.2Hz,benzene 5-H),3.78(s,2H,CH2NH),3.70(s,2H,NHCH2),2.35(s,3H,2-CH3).
13C NMR(400MHz,DMSO)δ:162.2,154.1,148.4,144.2,139.0,134.7,130.9,129.8,126.9,124.8,122.1,120.8,52.0,51.7,21.9.
HRMS(ESI):Calcd for C17H17N3OBr:358.0563,360.0585；found:358.0585,360.0567.
3-4)6-[(4-氟苄胺基)甲基]-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(NCF-4)的合成
1B(100mg，0.40mmol)、4-氟苄胺(54mg，0.44mmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)溶于DMF(5mL)，室温搅拌24h。减压蒸去DMF。以DCM-MeOH(40:1)作为洗脱剂分离，得到白色固体(36mg，30.3％)。
NCF-4的表征结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.14(s,1H,3-H),8.03(d,1H,J＝1.6Hz,5-H)，7.73(dd,1H,J＝1.6Hz,5.6Hz,7-H),7.52(d,1H,J＝5.2Hz,8-H),7.38(m,2H,benzene 3-H,5-H),7.14(m,2H,benzene 2-H,6-H),3.77(s,2H,CH2NH),3.68(s,2H,NHCH2),2.34(s,3H,2-CH3).
13C NMR(400MHz,DMSO)δ:162.2,160.7,154.1,148.5,139.1,137.3,131.48,130.2,130.1,126.9,124.8,115.3,115.1,52.0,51.7,21.9.
HRMS(ESI):Calcd for C17H17N3OF:298.1350；found:298.1385.
3-5)6-[(2-噻吩甲胺基)甲基]-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(NCF-5)的合成
1B(100mg，0.40mmol)、2-噻吩甲胺(45mg，0.40mmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)溶于DMF(5mL)，室温搅拌24h。减压蒸去DMF。以DCM-MeOH(40:1)作为洗脱剂分离，得到白色固体(35mg，31.5％)。
NCF-5的表征结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.14(s,1H,3-H),8.03(d,1H,J＝1.6Hz,5-H)，7.73(dd,1H,J＝1.6Hz,5.6Hz,7-H),7.52(d,1H,J＝5.2Hz,8-H),7.39(dd,1H,J＝1.0Hz,3.2Hz,thiophene 3-H),6.96(m,2H,thiophene 4-H,5-H),3.87(s,2H,CH2NH),3.81(s,2H,NHCH2),2.34(s,3H,2-CH3).
13C NMR(400MHz,DMSO)δ:162.2,154.1,148.5,145.3,138.9,134.8,127.1,126.9,125.0,124.9,124.8,120.7,52.0,47.3,21.9.
HRMS(ESI):Calcd for C15H16N3OS:286.1009；found:286.1048.
3-6)6-[(2-噻吩乙胺基)甲基]-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(NCF-6)的合成
1B(100mg，0.40mmol)、2-噻吩乙胺(50mg，0.40mmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)溶于DMF(5mL)，室温搅拌24h。减压蒸去DMF。以DCM-MeOH(40:1)作为洗脱剂分离，得到白色固体(28mg，23.4％)。
NCF-6的表征结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.14(s,1H,3-H),8.03(d,1H,J＝1.6Hz,5-H)，7.73(dd,1H,J＝1.6Hz,5.6Hz,7-H),7.52(d,1H,J＝5.2Hz,8-H),7.30(dd,1H,J＝1.0Hz,3.2Hz,thiophene 3-H),6.92(m,1H,thiophene 5-H),6.86(dd,1H,J＝1.0Hz,2.4Hz),3.84(s,2H,CH2NH),2.97(t,2H,J＝5.2Hz,NHCH2CH2),2.77(t,2H,J＝5.2Hz,NHCH2CH2),2.34(s,3H,2-CH3).
13C NMR(400MHz,DMSO)δ:161.1,153.0,147.3,142.1,138.3,133.7,126.1,125.7,124.2,123.7,123.1,119.6,51.9,49.7,29.3,21.9.
HRMS(ESI):Calcd for C16H18N3OS:300.1156；found:300.1202
3-7)6-[(3-吡啶甲胺基)甲基]-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(NCF-7)的合成
1B(100mg，0.40mmol)、3-吡啶甲胺(43mg，0.40mmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)溶于DMF(5mL)，室温搅拌24h。减压蒸去DMF。以DCM-MeOH(40:1)作为洗脱剂分离，得到白色固体(37mg，33.0％)。
NCF-7的表征结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.14(s,1H,3-H),8.54(d,1H,J＝2.4Hz,pyridine 6-H),8.45(dd,1H,J＝1.6Hz,4.8Hz,pyridine 2-H),8.05(d,1H,J＝1.6Hz,5-H),7.76(m,2H,7-H,pyridine 4-H),7.53(d,1H,J＝5.2Hz,8-H),7.36(dd,1H,J＝4.8Hz,8.0Hz,pyridine5-H),3.80(s,2H,CH2NH),3.72(s,2H,NHCH2),2.35(s,3H,2-CH3).
13C NMR(400MHz,DMSO)δ:162.2,154.1,149.9,148.5,138.9,136.4,136.1,134.8,126.9,124.9,123.8,120.8,52.0,50.0,21.9.
HRMS(ESI):Calcd for C16H17N4O:281.1397；found:281.1435.
实施例2：Caco-2细胞转运实验(以NCF-3、NCF-6为例)
转运实验所用菌株：人结肠癌细胞(Human Colon Carcinoma Cell Line，Caco-2)。
细胞来源：中科院细胞库，备注：贴壁细胞。
培养条件：Caco-2细胞完全培养液(MEM：FBS：双抗＝400:100:1)。
实验所用耗材、试剂和仪器：96孔板(Corning)，培养瓶(Corning)，CO2培养箱(Termo)，电子天平(Mettler Toledo)，立式压力蒸汽灭菌锅(上海申安医疗器械厂)，超净工作台(上海新苗医疗器械制造公司)，酶联免疫检测仪(Tecan Infinite M200Pro)，倒置显微镜(Olympus IX71)，自动平衡离心机(飞鸽)，超纯水机(Millipore)，Transwell板(Corning 3401)，细胞电阻仪(Millicell-ERS)，激光扫描共聚焦显微镜(Leica)，UV板(Corning 3635)，Caco-2完全培养液(中科院细胞库)。
实验原理：人结肠癌细胞(Human Colon Carcinoma Cell Line，Caco-2)体外以标准条件培养且不添加分化诱导剂时，其能够自发地展示出结构和功能的分化，与小肠上皮细胞比较相像；培养在聚碳酸酯膜上的Caco-2单层细胞可以用作小肠内皮细胞转运模型，通过Papp值来评估药物的吸收。Papp值的计算公式如下：
Figure BDA0001915576840000091
其中：dQ/dt：即渗透速率(μg/s)，指在单位时间内透过的药量；A：细胞单层表面积(cm2)，即膜面积，实验中A为1.13cm2；C0：AP侧药物的初始浓度(μg/mL)。当Papp>1.0×10-5时，吸收率良好，生物利用度为70％～100％；1.0×10-6≤Papp≤1.0×10-5时，吸收率中等，生物利用度为20％～70％；Papp<1.0×10-6时，吸收率不良，生物利用度为0％～20％。
实验步骤：
(1)事先准备好37℃的温水，将细胞冻存管从液氮罐中迅速取出，然后放入温水中不停搅动，使冻存管内的细胞培养液融化。将冻存管置于离心机内，以1000r/min的速度离心5min，在超净工作台上，弃去上清液，以配置好的细胞培养液将细胞转移至培养皿中，放入5％的CO2培养箱中过夜培养。
(2)细胞复苏后的第二天，将培养皿放置显微镜下观察，如果大部分细胞已贴壁生长，则对其进行更换培养液，以便于去除悬浮的死细胞。后期每天在显微镜下观察细胞生长状况，及时更换新鲜的培养液。Caco-2细胞培养于37℃，含5％的CO2培养箱中，培养液每两天更换一次，待细胞铺满80％以上时进行传代；传代数为10～15代之间时，选取对数生长期的Caco-2细胞接种于12孔Transwell板的聚碳酸酯膜上，接种密度为(0.5～1)×105个/cm2，上层(AP侧)添加0.5mL的上述密度细胞悬液，下层(BL侧)添加1.5mL的培养液。刚接种后的第一周隔天换液，最后两周每天换液。培养21天后待用。
(3)当Transwell上的Caco-2细胞培养21天后，在超净台上，将Transwell 12孔板中的培养液小心弃去，以PBS清洗3遍，在BL侧添加1.5mL HBSS，在AP侧加入0.5mL，20μg/mL目标化合物的HBSS溶液，每个样品设置3个重复孔。3h后，取AP侧(当BL侧浓度过低时可取AP侧)溶液进行测定，确定其浓度，并计算Papp值。目标化合物的Papp值如表1所示。
表1目标化合物的Papp数据表
Figure BDA0001915576840000101
实施例3：体外抑菌实验(以NCF-3、NCF-6为例)
所有菌株、实验试剂来源及仪器型号如下所示。
菌株：本实验所用菌株均来自于美国菌种保藏中心(ATCC，American typeculture collection)，菌株名称及编号为：大肠杆菌Escherichia coli(
Figure BDA0001915576840000102
25922TM)、大肠杆菌Escherichia coli(
Figure BDA0001915576840000103
35218TM)、铜绿色假单胞菌Pseudomonasaeruginosa(
Figure BDA0001915576840000104
27853TM)。
试剂：琼脂(Sigma-Aldrich，Vetec)，胰蛋白胨，酵母浸粉(Thermo FisherScientific，Oxoid)，氯化钠(国药集团化学试剂有限公司)，无水硫酸锰(国药集团化学试剂有限公司)，甲氧苄啶(萨恩化学技术(上海)有限公司)，氨曲南(上海韶远试剂有限公司)。
主要仪器：电热恒温培养箱(Thermo)，超净工作台(ESCO)，摇床(上海天呈实验仪器制造有限公司)，酶联免疫检测仪(Thermo MK3)，电子天平(Advenrurer，ARB 120，美国OHAUS)。
1.菌液的准备
实验步骤：
(1)在超净台中，将装有菌株冻干粉的安瓿瓶靠近酒精灯击碎，加入1mL已灭菌的LB培养液，混匀得到菌液，将菌液全部以涂布方式转移至已灭菌的LB固体培养基。37℃恒温培养箱培养过夜。次日，挑取适量复苏的细菌转移至已灭菌的LB培养液，37℃恒温培养过夜，得到复苏好的菌液。
(2)取倒好的平板及复苏好的菌液，在超净台中以接种环沾取菌液，以划线的方式涂布于平板上，注意划线时尽量不要交叉。将涂布好的平板做好标记倒置于37℃恒温培养箱中培养，24h后观察其是否形成单菌落。
(3)取平板上的单个菌落，在超净台中以接种环沾取并按照(2)中的方式进行平板划线并培养，以图将菌落再次纯化从而保证接种的细菌为单一菌落。待纯化两次之后的菌落即可用于接种。
(4)取纯化好的单一菌落的平板，以接种环将其接种于含有100mL培养液的锥形瓶中，并于37℃恒温摇床培养培养过夜，扩增后且达到对数生长期的菌液可用于下述实验。
2.目标化合物最小抑菌浓度(MIC)的检测
实验原理：在特定环境下孵育24h，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑菌浓度(MIC)，用于定量测定体外抗菌活性。
实验步骤：
(1)用MeOH:DMSO(80:20)溶液溶解目标化合物NCF-3、NCF-6、用0.9％生理盐水分别溶解甲氧苄啶(Trimethoprim)、氨曲南(Aztreonam)，得到浓度为20mg/mL的样品贮存液，取100μL贮存液，以无菌培养液稀释至10mL，稀释100倍，得到200μg/mL的样品液，以此浓度开始稀释，得到样品组浓度梯度为200μg/mL，100μg/mL，50μg/mL，25μg/mL，5μg/mL。
(2)用已灭菌的LB培养液将已配成0.5麦氏比浊标准的菌悬液以1:100倍再稀释，制备成待用接种物。
(3)将稀释后不同浓度的样品液加入无菌96孔板，每孔20μL，设置3个重复孔。每块96孔设置3个空白对照孔(无菌无药的培养液)和3个阴性对照孔(有菌无药的培养液)。将稀释后的菌液以每孔80μL加入上述含药的96孔板，每孔菌数约为1×105CFU。样品组药物终浓度梯度为：40μg/mL，20μg/mL，10μg/mL，5μg/mL，1μg/mL。将96孔板置于37℃恒温培养箱，24h后判断结果。
(4)以不搅动的情况下，与空白对照孔作比较，视觉法判定终点。样品对大肠杆菌(
Figure BDA0001915576840000122
25922TM)、大肠杆菌(
Figure BDA0001915576840000123
35218TM)、铜绿色假单胞菌(
Figure BDA0001915576840000124
27853TM)的抑菌结果如表2所示。
表2样品对
Figure BDA0001915576840000125
25922TM、
Figure BDA0001915576840000126
35218TM、
Figure BDA0001915576840000127
27853TM的抑菌实验数据表
Figure BDA0001915576840000121
3.目标化合物最小杀菌浓度(MBC)的检测(以大肠杆菌(
Figure BDA0001915576840000128
25922TM)为例)
实验原理：能够杀灭培养基内细菌(即杀死99.9％供试微生物)的最低浓度即为最小杀菌浓度(MBC)。
实验步骤：
(1)用MeOH:DMSO(80:20)溶液溶解目标化合物NCF-3、NCF-6、用0.9％生理盐水分别溶解甲氧苄啶(Trimethoprim)、氨曲南(Aztreonam)，得到浓度为20mg/mL的样品贮存液，取400μL贮存液，以无菌培养液稀释至20mL，稀释50倍，得到400μg/mL的样品液，以此浓度开始稀释，得到样品组浓度梯度为400μg/mL，200μg/mL，100μg/mL，50μg/mL，20μg/mL。
(2)将稀释后不同浓度的样品液加入无菌试管，每支试管1mL，设置3个重复管。将稀释后的菌液加入上述含药的试管，每支试管1mL，每支试管菌数约为5×105CFU。样品组药物终浓度梯度为：200μg/mL，100μg/mL，50μg/mL，25μg/mL，10μg/mL。
(3)菌液与药液混合作用30min后，从每支试管中取500μL液体涂于平板上。将平板置于37℃恒温培养箱中培养24h，观察有无菌落。以计数少于5个菌落的最小浓度作为该化合物作用于该细菌的MBC。样品对大肠杆菌(
Figure BDA0001915576840000129
25922TM)、大肠杆菌(
Figure BDA00019155768400001210
35218TM)、铜绿色假单胞菌(
Figure BDA00019155768400001211
27853TM)的杀菌结果如表3所示。
表3样品对
Figure BDA0001915576840000133
25922TM、
Figure BDA0001915576840000134
35218TM、
Figure BDA0001915576840000135
27853TM的杀菌实验数据表
Figure BDA0001915576840000131
上述实施例显示了目标化合物NCF-3、NCF-6具有一定的抑菌能力，而且抑菌的安全浓度范围较广；同时NCF-3、NCF-6生物利用度低，有利于维持肠道内较高的抑菌浓度，且不会造成大的体内细胞毒作用。综上所述，本发明叶酸拮抗剂化合物可作为治疗肠道细菌感染的低生物利用度药物。
实施例4：
一种用于治疗肠道细菌感染的叶酸拮抗剂，该叶酸拮抗剂为式I化合物，
Figure BDA0001915576840000132
其中，R1为CH3，R2为芳香基团，n为1。
该叶酸拮抗剂的表观通透系数值<1×10-6cm/s。该叶酸拮抗剂的最小抑菌浓度≤20μg/mL，最小杀菌浓度≥200μg/mL。
叶酸拮抗剂的制备方法包括以下步骤：
1)由2-氨基-5-甲基苯甲酸制备得到2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮；
2)由2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮制备得到2-甲基-6-溴甲基喹唑啉-4(3H)-酮；
3)由2-甲基-6-溴甲基喹唑啉-4(3H)-酮制备得到叶酸拮抗剂。
步骤1)中，反应条件为：AcONH4，Ac2O；
步骤2)中，反应条件为：NBS，(PhCO)2O2，CHCl3；
步骤3)中，反应条件为：K2CO3，DMF。
叶酸拮抗剂用于制备治疗肠道细菌感染的药物。肠道细菌包括沙门菌、大肠杆菌、奈瑟氏球菌属、绿脓杆菌、变形杆菌、副溶血性弧菌、克雷伯杆菌、沙雷菌、摩根杆菌、普鲁维登斯菌、耶尔森菌、爱德华菌属、邻单胞菌属、肠杆菌属、哈夫尼亚菌属、枸橼酸杆菌属或多源菌属中的一种或多种。
本实施例中，R1也可选为H、CH2CH3或CH(CH3)2，n也可为2。
实施例5：
一种用于治疗肠道细菌感染的叶酸拮抗剂，该叶酸拮抗剂为式I化合物的盐，
Figure BDA0001915576840000141
其中，R1为H、CH3、CH2CH3或CH(CH3)2，R2为芳香基团，n为1或2。
式I化合物的盐为式I化合物与酸形成的盐。
酸选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、碳酸、亚硫酸、亚磷酸、亚氯酸、亚硝酸、次碘酸、次氯酸、次溴酸、次磷酸、次硫酸、高氯酸、高锰酸、高溴酸、高碘酸、硫代硫酸、硼酸、氢硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、己二酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、戊酸、己酸、癸酸、硬脂酸、软脂酸、丙烯酸、枸橼酸、苯磺酸或甲基苯磺酸。
该叶酸拮抗剂的表观通透系数值<1×10-6cm/s。该叶酸拮抗剂的最小抑菌浓度≤20μg/mL，最小杀菌浓度≥200μg/mL。
叶酸拮抗剂的制备方法包括以下步骤：
1)由2-氨基-5-甲基苯甲酸制备得到2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮；
2)由2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮制备得到2-甲基-6-溴甲基喹唑啉-4(3H)-酮；
3)由2-甲基-6-溴甲基喹唑啉-4(3H)-酮制备得到叶酸拮抗剂。
步骤1)中，反应条件为：AcONH4，Ac2O；
步骤2)中，反应条件为：NBS，(PhCO)2O2，CHCl3；
步骤3)中，反应条件为：K2CO3，DMF。
叶酸拮抗剂用于制备治疗肠道细菌感染的药物。肠道细菌包括沙门菌、大肠杆菌、奈瑟氏球菌属、绿脓杆菌、变形杆菌、副溶血性弧菌、克雷伯杆菌、沙雷菌、摩根杆菌、普鲁维登斯菌、耶尔森菌、爱德华菌属、邻单胞菌属、肠杆菌属、哈夫尼亚菌属、枸橼酸杆菌属或多源菌属中的一种或多种。
实施例6：
一种用于治疗肠道细菌感染的叶酸拮抗剂，该叶酸拮抗剂为式I化合物的盐，
Figure BDA0001915576840000151
其中，R1为H、CH3、CH2CH3或CH(CH3)2，R2为芳香基团，n为1或2。
式I化合物的盐为式I化合物与碱形成的盐。
碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、氨基钠、三苯甲基钠、叔丁醇钠、乙醇钠、氨基钾、三苯甲基钾、叔丁醇钾或乙醇钾。
该叶酸拮抗剂的表观通透系数值<1×10-6cm/s。该叶酸拮抗剂的最小抑菌浓度≤20μg/mL，最小杀菌浓度≥200μg/mL。
叶酸拮抗剂的制备方法包括以下步骤：
1)由2-氨基-5-甲基苯甲酸制备得到2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮；
2)由2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮制备得到2-甲基-6-溴甲基喹唑啉-4(3H)-酮；
3)由2-甲基-6-溴甲基喹唑啉-4(3H)-酮制备得到叶酸拮抗剂。
步骤1)中，反应条件为：AcONH4，Ac2O；
步骤2)中，反应条件为：NBS，(PhCO)2O2，CHCl3；
步骤3)中，反应条件为：K2CO3，DMF。
叶酸拮抗剂用于制备治疗肠道细菌感染的药物。肠道细菌包括沙门菌、大肠杆菌、奈瑟氏球菌属、绿脓杆菌、变形杆菌、副溶血性弧菌、克雷伯杆菌、沙雷菌、摩根杆菌、普鲁维登斯菌、耶尔森菌、爱德华菌属、邻单胞菌属、肠杆菌属、哈夫尼亚菌属、枸橼酸杆菌属或多源菌属中的一种或多种。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种用于治疗肠道细菌感染的叶酸拮抗剂，其特征在于，该叶酸拮抗剂为式I化合物，
Figure FDA0002428390260000011
其中，R1为H、CH3、CH2CH3或CH(CH3)2，R2为3-溴苯基或2-噻吩基，n为1或2；
所述的叶酸拮抗剂为6-[(3-溴苄胺基)甲基]-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮或6-[(2-噻吩乙胺基)甲基]-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮。
2.一种如权利要求1所述的用于治疗肠道细菌感染的叶酸拮抗剂的应用，其特征在于，所述的叶酸拮抗剂用于制备治疗肠道细菌感染的药物。
3.根据权利要求2所述的一种用于治疗肠道细菌感染的叶酸拮抗剂的应用，其特征在于，所述的肠道细菌为沙门菌、大肠杆菌、奈瑟氏球菌属、绿脓杆菌、变形杆菌、副溶血性弧菌、克雷伯杆菌、沙雷菌、摩根杆菌、普鲁维登斯菌、耶尔森菌、爱德华菌属、邻单胞菌属、肠杆菌属、哈夫尼亚菌属、枸橼酸杆菌属或多源菌属中的一种或多种。
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