RU2014121074A - Соединения 8-фторфталазин-1(2н)-она в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона - Google Patents

Соединения 8-фторфталазин-1(2н)-она в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона Download PDF

Info

Publication number
RU2014121074A
RU2014121074A RU2014121074/04A RU2014121074A RU2014121074A RU 2014121074 A RU2014121074 A RU 2014121074A RU 2014121074/04 A RU2014121074/04 A RU 2014121074/04A RU 2014121074 A RU2014121074 A RU 2014121074A RU 2014121074 A RU2014121074 A RU 2014121074A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
och
compound
cancer
heterocyclyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
RU2014121074/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2622391C2 (ru
Inventor
Джеймс Джон Кроуфорд
Даниэль Фред Ортвайн
БинКинг Вей
Венди Б. Янг
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2014121074A publication Critical patent/RU2014121074A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2622391C2 publication Critical patent/RU2622391C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

1. Соединение формулы II:или его стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, где:Xпредставляет собой CRили N;Xпредставляет собой CRили N;Xпредставляет собой CRили N;где один или два из X, Xи Xпредставляют собой N;Yи Yнезависимо выбраны из CH и N, причем Yи Yкаждый не представляет собой N;R, Rи Rнезависимо выбраны из H, F, Cl, CN, -CH, -CHCH, -CHOH, -CHF, -CHF, -CF, -CHCHOH, -NH-NHCH, -N(CH), -OH, -OCH, -OCHCHи -OCHCHOH;Rвыбран из H, F, Cl, CN, -CHOH, -CH(CH)OH, -C(CH)OH, -CH(CF)OH, -CHF, -CHF, -CHCHF, -CF, -C(O)NH, -C(O)NHCH, -C(O)N(CH), -NH, -NHCH, -N(CH), -NHC(O)CH, -OH, -OCH, -OCHCH, -OCHCHOH, -OP(O)(OH), циклопропила, циклопропилметила, 1-гидроксициклопропила, имидазолила, пиразолила, 3-гидроксиоксетан-3-ила, оксетан-3-ила и азетидин-1-ила;Rвыбран из H, -CH, -CHCH, -CHCHOH, -CHF, -CHF, -CF, -NH, -NHCH, -N(CH), -OH, -OCH, -OCHCHи -OCHCHOH;Rвыбран из C-Cарила, C-Cкарбоциклила, C-Cгетероциклила, C-Cгетероарила, групп -(C-Cарил)-(C-Cгетероциклил), -(C-Cгетероарил)-(C-Cгетероциклил), -(C-Cгетероарил)-(C-Cгетероциклил)-(C-Cгетероциклил), -(C-Cгетероарил-(C-Cгетероциклил)-(C-Cалкил), -(C-Cгетероарил)-(C-Cалкил) и -(C-Cгетероарил)-C(=O)-(C-Cгетероциклил); где арил, карбоциклил, гетероциклил и гетероарил возможно замещены одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, CN, -СН, -CHCH, -CH(CH), -CHCH(CH), -CHOH, -CHOCH, -CHCHOH, -C(CH)OH, -CH(OH)CH(CH), -C(CH)CHOH, -CHCHSOCH, -CHOP(O)(OH), -C(CH)CONH, -CHOCH, -CHCHOCH, -CHF, -CHF, -CF, -CHCF, -CHCHF, -CH(CH)CN, -C(CH)CN, -CHCN, -COH, -C(O)CH, -COCH, -COC(CH), -COCH(OH)CH, -C(O)CHCH, -C(O)CH(CH), -C(O)NH, -C(O)NHCH, -C(O)N(CH), -NH, -NHCH, -N(CH), -NHC(O)CH, -N(CH)COCH, -NHS(O)CH, -N(CH)C(CH)CONH, -N(CH)CHCHS(O)CH, -NO, =O, -OH, -OCH, -OCHCH, -OCHCHOCH, -OCHCHOH, -OCHCHN(CH), -OP(O)(OH), -S(O)N(CH), -SCH, -S(O)CH, -S(O)H, циклопропила, оксетанила, азетидинила, 1-метилазетидин-3-илокси, N-метил-N-оксетан-3-иламино, азетидин-1-илметила и морфолино.2. Соединение по п. 1, где Rпредставляет собой -(C-Cгетероарил)-(C-Cгетероциклил).3. Соединение по п. 1, где Rпредставляет собой -(C-Cгетероарил)-(C-Cгетероциклил) и г

Claims (35)

1. Соединение формулы II:
Figure 00000001
или его стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, где:
X1 представляет собой CR1 или N;
X2 представляет собой CR2 или N;
X3 представляет собой CR3 или N;
где один или два из X1, X2 и X3 представляют собой N;
Y1 и Y2 независимо выбраны из CH и N, причем Y1 и Y2 каждый не представляет собой N;
R1, R2 и R3 независимо выбраны из H, F, Cl, CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, -NH2) -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 и -OCH2CH2OH;
R4 выбран из H, F, Cl, CN, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -CH(CF3)OH, -CH2F, -CHF2, -CH2CHF2, -CF3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OP(O)(OH)2, циклопропила, циклопропилметила, 1-гидроксициклопропила, имидазолила, пиразолила, 3-гидроксиоксетан-3-ила, оксетан-3-ила и азетидин-1-ила;
R6 выбран из H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 и -OCH2CH2OH;
R8 выбран из C6-C20арила, C3-C12карбоциклила, C2-C20гетероциклила, C1-C20гетероарила, групп -(C6-C20арил)-(C2-C20гетероциклил), -(C1-C20гетероарил)-(C2-C20гетероциклил), -(C1-C20гетероарил)-(C2-C20гетероциклил)-(C2-C20гетероциклил), -(C1-C20гетероарил-(C2-C20гетероциклил)-(C1-C6алкил), -(C1-C20гетероарил)-(C1-C6алкил) и -(C1-C20гетероарил)-C(=O)-(C2-C20гетероциклил); где арил, карбоциклил, гетероциклил и гетероарил возможно замещены одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, CN, -СН3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CH2OP(O)(OH)2, -C(CH3)2CONH2, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH(CH3)CN, -C(CH3)2CN, -CH2CN, -CO2H, -C(O)CH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NO2, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -OP(O)(OH)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -S(O)3H, циклопропила, оксетанила, азетидинила, 1-метилазетидин-3-илокси, N-метил-N-оксетан-3-иламино, азетидин-1-илметила и морфолино.
2. Соединение по п. 1, где R8 представляет собой -(C1-C20гетероарил)-(C2-C20гетероциклил).
3. Соединение по п. 1, где R8 представляет собой -(C1-C20гетероарил)-(C2-C20гетероциклил) и где гетероарил представляет собой возможно замещенный пиридинил, а гетероциклил представляет собой возможно замещенный пиперазинил.
4. Соединение по п. 1, где R8 представляет собой C1-C20гетероарил.
5. Соединение по п. 4, где R8 выбран из:
пиримидинила,
6,7-дигидро-4H-тиазоло[5,4-c]пиридин-2-ила,
5-(морфолин-4-карбонил)-2-пиридила,
пиразолила,
тиазолила,
6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-2-ила,
оксазолила,
изоксазолила,
имидазолила,
5-(6,7-дигидро-4H-пиразоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ила),
1,2,3-триазолила,
4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразинила,
пиразинила и
5,6-дигидро-4H-пирроло[1,2-b]пиразол-2-ила.
6. Соединение по п. 5, где R8 представляет собой
Figure 00000002
где R9 выбран из H, -CH3, -CH2OCH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH(CH3)CN, -C(CH3)2CN, -CH2CN, -CH2CH2CN, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, циклопропила, циклопропилметила, оксетанила и оксетанилметила.
7. Соединение по п. 1, где X1 представляет собой Ν, X2 представляет собой CR2, и X3 представляет собой CR3.
8. Соединение по п. 1, где X1 представляет собой CR1, X2 представляет собой N, и X3 представляет собой CR3.
9. Соединение по п. 1, где X1 представляет собой CR1, X2 представляет собой CR2, и X3 представляет собой N.
10. Соединение по п. 1, где: X1 и X3 представляют собой Ν, X1 и X2 представляют собой N, или X2 и X3 представляют собой N.
11. Соединение по п. 1, где X2 представляет собой CR2, и R2 представляет собой F.
12. Соединение по п. 11, где X1 и X3 представляют собой CH.
13. Соединение по п. 1, где R4 представляет собой -CH2OH.
14. Соединение по п. 2, выбранное из соединения формулы I:
Figure 00000003
где:
R5 выбран из -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN и -CH2CH2OH;
или две группы R5 образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
или группа R5 и группа R7 образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R7 выбран из H, -CH3, -S(O)2CH3, циклопропила, азетидин-3-ила, оксетан-3-ила и морфолин-4-ила;
Z1 представляет собой CR8 или N, где R8 выбран из H, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 и -OCH2CH2OH;
Ζ2 представляет собой CR9 или Ν, где R9 выбран из H, -CH3, -CH2CH3 и -CH2CH2OH; и
Υ1 и Υ2 независимо выбраны из CH и Ν, причем Υ1 и Υ2 каждый не представляет собой N.
15. Соединение по п. 14, выбранное из соединений формул Ia-If, имеющих структуры:
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
16. Соединение по п. 14, где R5 представляет собой -CH3, и n равно 1 или 2.
17. Соединение по п. 14, где R7 представляет собой оксетан-3-ил.
18. Соединение по п. 14, где Y1 представляет собой CH.
19. Соединение по п. 14, где Y2 представляет собой CH.
20. Соединение по п. 14, где Z1 представляет собой CH.
21. Соединение по п. 14, где Z2 представляет собой CH.
22. Соединение по п. 1, выбранное из Таблицы 1.
23. Соединение по п. 1, выбранное из Таблицы 2.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-23 и фармацевтически приемлемый носитель, глидант, разбавитель или эксципиент.
25. Фармацевтическая композиция по п. 24, дополнительно содержащая терапевтический агент.
26. Способ изготовления фармацевтической композиции, включающий комбинирование соединения по любому из пп. 1-23 с фармацевтически приемлемым носителем.
27. Способ лечения заболевания или расстройства, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 24 пациенту с заболеванием или расстройством, выбранным из иммунных расстройств, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, расстройств метаболизма/функции эндокринной системы и неврологических расстройств, и опосредованного тирозинкиназой Брутона.
28. Способ по п. 27, где заболевание или расстройство представляет собой иммунное расстройство.
29. Способ по п. 28, где иммунное расстройство представляет собой ревматоидный артрит.
30. Способ по п. 27, где заболевание или расстройство представляет собой системное и локальное воспаление, артрит, воспаление, связанное с подавлением иммунитета, отторжение органных трансплантатов, аллергические реакции, язвенный колит, болезнь Крона, дерматит, астму, системную красную волчанку, синдром Шегрена, рассеянный склероз, склеродермию/системный склероз, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) васкулит, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), псориаз.
31. Способ по п. 27, где заболевание или расстройство представляет собой рак, выбранный из рака молочной железы, яичника, шейки матки, предстательной железы, семенника, мочеполового тракта, пищевода, гортани, глиобластомы, нейробластомы, рака желудка, кожи, кератоакантомы, рака легкого, эпидермоидной карциномы, крупноклеточной карциномы, немелкоклеточной карциномы легкого (NSCLC), мелкоклеточной карциномы, аденокарциномы легкого, рака кости, толстой кишки, аденомы, рака поджелудочной железы, аденокарциномы, рака щитовидной железы, фолликулярной карциномы, недифференцированной карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы, саркомы, рака мочевого пузыря, рака печени и желчных протоков, рака почки, панкреатического рака, миелоидных расстройств, лимфомы, волосатоклеточного рака, рака щечной полости, носоглотки, глотки, губы, языка, полости рта, тонкого кишечника, толстой кишки-прямой кишки, толстого кишечника, прямой кишки, головного мозга и центральной нервной системы, болезни Ходжкина, лейкоза, рака бронха, щитовидной железы, печени и внутрипеченочных желчных протоков, гепатоклеточного рака, желудочного рака, глиомы/глиобластомы, эндометриального рака, рака почки и почечной лоханки, мочевого пузыря, тела матки, шейки матки, множественной миеломы, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, лимфоцитарного лейкоза, хронического лимфоидного лейкоза (CLL), миелоидного лейкоза, рака ротоглотки, неходжкинской лимфомы и ворсинчатой аденомы толстой кишки,
32. Способ по п. 27, дополнительно включающий введение дополнительного терапевтического агента, выбранного из противовоспалительного агента, иммуномодулирующего агента, химиотерапевтического агента, усилителя апоптоза, нейротропного фактора, агента для лечения сердечно-сосудистого заболевания, агента для лечения заболевания печени, противовирусного агента, агента для лечения заболевания крови, агента для лечения диабета и агента для лечения иммунодефицитных состояний.
33. Набор для лечения состояния, опосредованного тирозинкиназой Брутона, содержащий:
a) фармацевтическую композицию по п. 24; и
b) инструкции к применению.
34. Фармацевтическая композиция по п. 24 для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, выбранного из иммунных расстройств, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, расстройств метаболизма/функции эндокринной системы и неврологических расстройств, и опосредованного тирозинкиназой Брутона.
35. Применение фармацевтической композиции по п. 24 в изготовлении лекарственного средства для лечения иммунных расстройств, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, расстройств метаболизма/функции эндокринной системы и неврологических расстройств; и при этом лекарственное средство опосредованно действует на тирозинкиназу Брутона.
RU2014121074A 2011-11-03 2012-11-02 Соединения 8-фторфталазин-1(2н)-она в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона RU2622391C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161555398P 2011-11-03 2011-11-03
US61/555,398 2011-11-03
PCT/US2012/063177 WO2013067264A1 (en) 2011-11-03 2012-11-02 8-fluorophthalazin-1 (2h) - one compounds as inhibitors of btk activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014121074A true RU2014121074A (ru) 2015-12-10
RU2622391C2 RU2622391C2 (ru) 2017-06-15

Family

ID=47146776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014121074A RU2622391C2 (ru) 2011-11-03 2012-11-02 Соединения 8-фторфталазин-1(2н)-она в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8669251B2 (ru)
EP (1) EP2773632B1 (ru)
JP (2) JP5976826B2 (ru)
KR (1) KR101696525B1 (ru)
CN (1) CN104203937A (ru)
AR (1) AR088643A1 (ru)
BR (1) BR112014010460A2 (ru)
CA (1) CA2853967A1 (ru)
HK (1) HK1205111A1 (ru)
MX (1) MX2014005282A (ru)
RU (1) RU2622391C2 (ru)
TW (1) TWI553004B (ru)
WO (1) WO2013067264A1 (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107898791A (zh) 2010-06-03 2018-04-13 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用
TW201311669A (zh) * 2011-08-17 2013-03-16 Hoffmann La Roche 布魯頓氏酪胺酸激酶（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）之抑制劑
AR088643A1 (es) * 2011-11-03 2014-06-25 Genentech Inc Compuestos de 8-fluoroftalazin-1(2h)-ona
UA111756C2 (uk) * 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
KR102091894B1 (ko) * 2012-05-03 2020-03-20 제넨테크, 인크. Lrrk2 조절제로서의 피라졸 아미노피리미딘 유도체
US9714450B2 (en) 2012-08-31 2017-07-25 New York University Methods for diagnosing and treating schizophrenia
JP6088063B2 (ja) * 2012-11-16 2017-03-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
CN104177338B (zh) * 2013-05-22 2018-04-03 南京勇山生物科技有限公司 一类布鲁顿激酶抑制剂
EP3016943B1 (en) 2013-07-03 2019-08-21 F. Hoffmann-La Roche AG Heteroaryl pyridone and aza-pyridone amide compounds
EP3048102A1 (en) * 2013-09-20 2016-07-27 Carna Biosciences Inc. Novel triazine derivative
JP2016535764A (ja) * 2013-10-04 2016-11-17 ビヨンド オンコロジー ファーマシューティカル エルエルシー ブルトンのチロシンキナーゼの阻害剤
WO2015082583A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds with electrophilic functionality
CN106922146B (zh) * 2014-10-02 2020-05-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(btk)介导的疾病的吡唑甲酰胺化合物
CN104370833A (zh) * 2014-10-26 2015-02-25 湖南华腾制药有限公司 一种1,4-二取代三唑衍生物的制备方法
MY196130A (en) * 2015-03-10 2023-03-16 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazole and Thiadiazole Compounds as Immunomodulators
WO2017070708A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CA3115526A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
JP2022526713A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 オンクセオ がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子
EP3953346A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 Nurix Therapeutics, Inc. 3-substituted piperidine compounds for cbl-b inhibition, and use of a cbl-b inhibitor in combination with a cancer vaccine and/or oncolytic virus
EP3969447A1 (en) 2019-05-17 2022-03-23 Nurix Therapeutics, Inc. Cyano cyclobutyl compounds for cbl-b inhibition and uses thereof
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
US20230024442A1 (en) * 2019-11-08 2023-01-26 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for grading btk via ubiquitin proteosome pathway
JP2023504147A (ja) 2019-12-04 2023-02-01 ニューリックス セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチンプロテオソーム経路を介したｂｔｋの分解のための二官能性化合物
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
BR112022016432A2 (pt) 2020-02-20 2022-11-16 Hutchison Medipharma Ltd Compostos heterocíclicos de heteroarila e usos dos mesmos
MX2022012469A (es) 2020-04-06 2022-10-27 Basf Se Compuestos de imidazo-pirimidona como plaguicidas.
KR20230104125A (ko) 2020-09-21 2023-07-07 허치슨 메디파르마 리미티드 헤테로아릴 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US5583024A (en) 1985-12-02 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Recombinant expression of Coleoptera luciferase
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
AU2005304473A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
TW200716551A (en) 2005-03-10 2007-05-01 Cgi Pharmaceuticals Inc Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
NZ567140A (en) 2005-10-07 2011-09-30 Exelixis Inc Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
AR063946A1 (es) 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
SG10202107066WA (en) * 2007-03-28 2021-07-29 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
US8426441B2 (en) 2007-12-14 2013-04-23 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US7683064B2 (en) 2008-02-05 2010-03-23 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP2297105B1 (en) 2008-05-06 2015-09-02 Gilead Connecticut, Inc. Substituted amides, method of making, and use as btk inhibitors
JP5536049B2 (ja) 2008-06-24 2014-07-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規な置換ピリジン−２−オン及びピリダジン−３−オン
PT2300459E (pt) 2008-07-02 2013-07-04 Hoffmann La Roche Novas fenilpirazinonas utilizadas como inibidores de cinase
CN102066370B (zh) 2008-07-15 2014-05-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯基-咪唑并吡啶类和哒嗪类
JP5341187B2 (ja) * 2008-07-18 2013-11-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なフェニルイミダゾピラジン類
EP2365970B1 (en) 2008-11-12 2018-03-21 Gilead Connecticut, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
US8299077B2 (en) * 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2010122038A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8765754B2 (en) * 2009-04-29 2014-07-01 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
AR078320A1 (es) * 2009-09-04 2011-11-02 Biogen Idec Inc Derivados nitrogenados heterociclicos inhibidores de tirosinquinasas de bruton(btk), formulaciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias y canceres.
MY160349A (en) 2010-05-07 2017-02-28 Gilead Connecticut Inc Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use
AR082590A1 (es) * 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
AU2012257802A1 (en) 2011-05-17 2013-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
TW201311669A (zh) * 2011-08-17 2013-03-16 Hoffmann La Roche 布魯頓氏酪胺酸激酶（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）之抑制劑
AR088643A1 (es) * 2011-11-03 2014-06-25 Genentech Inc Compuestos de 8-fluoroftalazin-1(2h)-ona

Also Published As

Publication number Publication date
CA2853967A1 (en) 2013-05-10
HK1205111A1 (en) 2015-12-11
EP2773632A1 (en) 2014-09-10
RU2622391C2 (ru) 2017-06-15
AR088643A1 (es) 2014-06-25
JP2016029046A (ja) 2016-03-03
US20140128401A1 (en) 2014-05-08
WO2013067264A1 (en) 2013-05-10
EP2773632B1 (en) 2017-04-12
TW201326157A (zh) 2013-07-01
BR112014010460A2 (pt) 2017-04-18
US8669251B2 (en) 2014-03-11
CN104203937A (zh) 2014-12-10
MX2014005282A (es) 2014-05-30
US20130116246A1 (en) 2013-05-09
TWI553004B (zh) 2016-10-11
KR20140091030A (ko) 2014-07-18
KR101696525B1 (ko) 2017-01-13
US8754077B2 (en) 2014-06-17
JP5976826B2 (ja) 2016-08-24
JP2014534979A (ja) 2014-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014121074A (ru) Соединения 8-фторфталазин-1(2н)-она в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона
RU2014121073A (ru) Бициклические соединения пиперазина
JP6640978B2 (ja) ６−（５−ヒドロキシ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド誘導体およびｐｈｄ阻害剤としてのそれらの使用
ES2800339T3 (es) 4,6-diaminoquinazolinas como moduladores de cuna y métodos de uso de los mismos
RU2016101548A (ru) Соединения амидов гетероарилпиридона и азапиридона
JP6876833B2 (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤およびその使用
US9765058B2 (en) Substituted benzylpyrazoles
RU2012152548A (ru) Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
DK2820008T3 (en) AMIDO-SPIROCYCLIC AMIDE AND SULPHONAMIDE DERIVATIVES
RU2013138835A (ru) Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов pi3 киназы
ES2561277T3 (es) Piridinonas/pirazinonas, procedimiento de preparación y procedimiento de utilización de las mismas
JP2016523973A5 (ru)
RU2014106966A (ru) Пиразоло[3,4-с]пиридины и способы их применения
JP7088906B2 (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤並びにその製造方法及び使用
US20170152240A1 (en) Cot modulators and methods of use thereof
ES2558780T3 (es) Imidazopiridazinas como inhibidores de la cinasa Akt
RU2014114973A (ru) Пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидные соединения и способы применения
CA2916109A1 (en) Heteroaryl substituted pyrazoles
CN104736155B (zh) 双环化合物作为激酶的抑制剂
RU2014153800A (ru) Соединения 5-азаиндазола и способы их применения
RU2014130125A (ru) Новые пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
PT2016080E (pt) Derivados da di-hidropirazolopirimidinona
AU2017389818B2 (en) Quinazoline compound and preparation method, application, and pharmaceutical compostion thereof
JP2018505903A5 (ru)
AU2016219183B2 (en) Substituted pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181103