JP2007063272A - 粘膜デリバリー錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】口の動きにより意図せずして移転されるようになり易い問題を軽減する錠剤形態に対するニーズに対処する。
【解決手段】凸状表面を持ち、直径対カップ深さの比が４〜２０、そしてカップ深さ対縁部厚みの比が０．７５より大である粘膜付着性錠剤は、接触組織に速やかに付着し適合する。この錠剤は、例えばベンゾカインのような活性物質の投与に使用される。
【選択図】図１

Description

本発明は、粘膜、特に口腔粘膜への付着改善を提供するよう成形された生体付着性錠剤に関するものである。

生体付着性製剤は粘膜付着のために設計されている。最も一般的に使用される生体付着形態は、ペースト、軟膏、トローチ剤、錠剤、貼付剤およびゲルである。このような製剤は、ヒトの身体の、全身疾患または口腔咽頭部もしくはその他の部分の疾患の処置において、薬物の局所または全身作用を増強するために使用される。

局所口腔または全身薬物デリバリーのための生体付着性錠剤は、好ましくは、口の動きまたは舌および歯との接触に由来する圧迫を最小化するよう、例えば歯肉上に位置される。しかしながら、例えば口腔潰瘍または口唇ヘルペスのように、それが口腔内のどこで起こっていようと、投薬をただれた部位に直接施さねばならない状態が幾つかある。この場合、従来の平坦またはカップ型錠剤は、口の動きにより意図せずして移転されるようになり易い。したがって当分野では、この問題を軽減する錠剤形態に対するニーズがある。本発明はこのニーズに対処するものである。

本発明は、薄い縁部を持つカップ型または凸状錠剤を提供するものである。このような錠剤デザインの使用は舌または歯との接触を減らし、接触組織へと速やかに付着および適合させるための、周縁付近での迅速な水和を提供する。同時にこのカップ状形態は、製造、包装、分注および取り扱いの際の脆性破壊に耐える。

本発明の或る態様は、特別に成形された錠剤を提供する。この特別に成形された錠剤は、片面または両面が凸（カップ状）表面であり、従来の錠剤デザインに比較して縁部の厚みが実質上減らされている。本発明に係る錠剤は、錠剤直径Ｄ対カップ深さｄの比（Ｄ／ｄ）が４〜２０であり、カップ深さｄ対縁部厚みｈの比（ｄ／ｈ）が０．７５より大である。本発明に係る錠剤は、活性物質の全身および／または局所投与のための生体付着性錠剤としての使用に特に良く適合している。この態様の或る側面では、この特別に成形された錠剤は、薬用、栄養補助または薬用化粧用物質を含む。或る側面では、この錠剤はベンゾカインを含有する。別の側面では、この錠剤は口腔衛生物質を含有する。本発明に係る錠剤は、単一投与型の錠剤で投与した時に、望ましい作用または用量を付与するに充分な量の活性成分を含む。

粘膜への活性物質の付着および投与にとって好ましい本発明に係る錠剤は、生体付着性担体およびデリバリーすべき活性物質を含む。好ましい生体付着性担体は、多糖およびポリカルボキシ化ポリマーを含む。より好ましくは、この生体付着性担体は、約５重量％〜約９５重量％の、少なくとも１種の合成ポリカルボキシ化ポリマー、および、約５重量％〜約９５重量％の、少なくとも１種の多糖を含む。さらに好ましくは、この生体付着性担体は、約７５重量％〜約９５重量％の澱粉、および、約５重量％〜約２５重量％の架橋ポリ（アクリル酸）を含む。本発明の特に好ましい態様では、これらのポリマー溶液を同時噴霧（co-spray）乾燥して、これらの成分の緊密な混合物を形成させる。

本発明のもう１つの態様は、生体付着性担体組成物と活性成分を混合し、圧力をかけて、錠剤直径Ｄ対カップ深さｄの比（Ｄ／ｄ）が４〜２０であり、カップ深さｄ対縁部厚みｈの比（ｄ／ｈ）が０．７５より大である錠剤を形成させることを含む、薬物デリバリー系を製造する方法をめざすものである。好ましくは、この薬物デリバリー系の製造に使用する生体付着性組成物は、粉末の形態である。

本発明のさらに別の態様は、或る薬物または薬剤を必要とするまたは所望する個体に、この特別に成形された錠剤によって係る薬物または薬剤をデリバリーする方法を提供する。本発明は、活性物質を必要とするまたは所望する個体に該活性物質を投与する方法を提供する。この方法は、活性物質含有錠剤を個体の粘膜に適用し、そこで後にその活性物質が放出されることを含む。活性成分は、単一投与型の活性物質含有錠剤で投与した時に所望の作用を付与するに充分な、または既定用量をデリバリーするに充分な量が、その錠剤内に存在する。

本発明のさらに別の態様は、活性物質を含む特別に成形された生体付着性錠剤をただれた部位（sore）に接触して位置させることにより、口腔内のただれた部位を処置する方法を提供する。この活性物質は、例えばベンゾカインのような局所麻酔薬、ナイスタチンのような抗真菌薬、またはアシクロビルのような抗ウイルス薬であってよい。

発明の詳細な説明
従来の平坦な生体付着性錠剤は、例えば歯肉上に位置させた時に充分な付着を提供するかも知れないが、口腔内の他の場所に位置するような条件である場合、従来の平面またはカップ型錠剤は、口の動きにより意図せずして移動させられるようになり易い。

この度、薄い縁部を持つカップ型錠剤の使用が、舌または歯との接触を減らし、周縁付近での迅速な水和を提供して、この錠剤を接触組織へと速やかに付着および適合させる事が発見された。同時にこのカップ状形態は、製造、包装、分注および取り扱いの際の脆性破壊に耐える。

本発明の実施においては凹型打錠機を使用し、これにより凸面を持つ錠剤を成形するが、錠剤縁部の厚みは最小限に減らすので、当分野で既知の且つ使用されている従来の錠剤より遙かに薄い。

厚みのある中央部は脆性を減じ、薄い縁部はより迅速に水和し、口腔に付着および適合して、舌または歯による移動に抵抗することが判明した。この錠剤は凸状外形を持っている。凸状外形とは、エッジ・トゥー・エッジで見た時に少なくとも片面の形状が凸状であることを意味する。この錠剤は、図１に示すように両面が凸状であっても、また、図２に示すように片面が凸状であってもよい。

本発明に係る好ましい錠剤は、治療効果および／または美容効果を提供する何らかの成分と組み合わせた生体付着組成物で作られている。このような成分は、口腔で使用するための治療物質および／または薬用化粧品（例えば口臭予防剤）であってよい。
生体付着組成物とは、生体付着系に生体付着性を提供する成分または成分群を指す。

生体付着性とは、損傷組織（例えば重篤な火傷）を包含する動物もしくはヒトの粘膜、皮膚もしくは身体組織、または、幾らかの水もしくは水溶液が存在する野菜または植物組織に接触する時に、付着性が発現することを意味する。生体付着性物質の種類の非限定的例は、腸、鼻腔、頬、舌下、膣、直腸および眼用の生体付着性物質を包含する。

本明細書中使用する生体付着とは、或る材料（合成または生物学的）が生体組織に付着する能力を意味することを意図している。生体付着の段階は以下のように要約できる。第一に、生体付着性物質と受容組織の間に緊密な接触が存在せねばならない。このような接触は、その生体付着表面の充分な湿潤または生体付着性物質の膨脹のいずれかからもたらされる。接触が確立したならば、組織表面の裂け目への生体付着性物質の陥入が起こるか、または、生体付着性物質の鎖と粘膜の鎖の間に相互陥入が起こり、もつれた鎖の間に弱い化学結合が形成される。生体付着についての一般的説明は、Bioadhesive Drug Delivery Systems, 1999, pp.1-10（Marcel Dekkerによる出版）に見いだすことができる。

本発明に係る生体付着組成物は、生体付着組成物および活性成分を含む持続または制御放出調製物として特に有用である。この生体付着組成物は、活性成分の全身および局所投与のいずれにも使用できる。

本発明に係る制御放出調製物は、治療物質を必要とするまたは所望する個体にその治療物質を投与する際に用途を見いだせる。「個体」（individual）という語は、本明細書ではその最も広い意義で使用し、動物（ヒトおよび非ヒトの両者であって、イヌ、ネコおよびウマといったコンパニオンアニマルならびにウシおよびブタといった家畜を包含する）および植物（農業および園芸応用の両者）を包含する。

本明細書中使用する制御放出（controlled release）とは、活性成分を宿主の生体系に利用できるようにするための方法および組成物を意味することを意図している。制御放出は、即時放出、遅延放出、および持続放出の使用を包含する。「即時放出」とは、宿主生体系への即時の放出を指す。「遅延放出」とは、投与後幾らかの遅延時間がたつまでは、活性成分が宿主に利用可能とならないことを意味する。「持続放出」とは一般に、宿主が利用できる活性成分のレベルを一定時間にわたって或るレベルに維持する、活性成分の放出を指す。各々の種類の放出を奏功させる方法は異なっている。例えば、活性成分を、物理的および／または化学的に界面活性剤、キレート化剤などと結びつけることができる。或いは、被覆、積層などによって活性成分を覆うことができる。所望の放出パターンを提供する方法に拘わらず、本発明は、１またはそれ以上の「放出」方法および組成物を利用する制御放出系のデリバリーを企図するものである。さらに本発明は、特に持続放出系に関する放出方法および／または組成物の要素とすることができる。

本発明に係る生体付着組成物は、例えば薬物のような活性成分を取り込み、制御放出することができる。活性成分は、先行技術に記載の既知の任意の方法を用いて添加でき、そのような添加は、この生体付着組成物の製造の最中および／または後に行うことができる。典型的な活性成分は、医薬のような治療物質もしくは薬学的に活性な物質、化粧品、口臭予防剤などのような非治療物質、局所もしくは全身麻酔薬もしくは鎮痛剤、またはアヘン剤、ワクチン、抗原、微生物、殺菌物質、避妊用組成物、蛋白もしくはペプチド、例えばインスリンもしくはカルシトニン、殺虫剤、除草剤、ホルモン、例えば成長ホルモンもしくは種子発芽ホルモン、ステロイド、毒素、またはマーカー物質を包含できるがこれらに限定される訳ではない。本発明に係る錠剤を用いて投与できる活性物質の種類は、α‐アドレノレセプターアゴニスト、β‐アドレノレセプターアゴニスト、α‐アドレノレセプターブロッカー、β‐アドレノレセプターブロッカー、同化薬、鎮痛薬（麻薬および非麻薬）、アンドロゲン、麻酔薬、抗アレルギー薬、抗アンドロゲン薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗糖尿病薬、抗ヒスタミン薬、抗偏頭痛薬、気管支拡張薬、ゲスタゲンおよび血管拡張薬を包含する。鎮静、不眠症、歯科および歯肉疾患、乗物酔い、催吐性、ニコチン嗜癖、膀胱制御および中枢神経系疾患のための活性物質を包含する。

活性物質となる可能性のある物質の非限定的リストは、ヒドロクロロチアジド、アセタゾラミド、アセチルサリチル酸、アロプリノール、アルプレノロール、アミロリド、抗不整脈薬、抗生物質、抗糖尿病薬、抗痙攣薬、抗凝固薬、抗真菌薬、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、ベンズブロマロン、ベンゾカイン、ベンズチアジド、ベタメタゾン、気管支拡張薬、ブフェニン、ブプラノロール、カルシトニン、化学療法薬、クロルジアゼポキシド、クロロキン、クロロチアジド、クロロプロマジン、クロロタリドン、クレンブテロール、クロミプラミン、クロニジン、コ‐デルゴクリン、コルチゾン、デキサメタゾン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジアゾキシド、ジクロフェナク、ジクロフェナミド、ジギタリスグリコシド、ジヒドララジン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、鉄塩、エルゴタミン、エタクリン酸、エチニルエストラジオール、エトキシゾラミド、フェノテロール、フルドロコルチゾン、フルフェナジン、フルオロセミド、ガロパミル、グアネチジン、ホルモン類、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、インスリン、免疫抑制剤、イブプロフェン、イミプラミン、インドメタシン、冠疾患治療薬、レボドパ、リチウム塩、マグネシウム塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、マナジオン、メタクアロン、8-メトキシプソラレン、メチルクロチアジド、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチルチオウラシル、メチルキサンチン、メチプラノロール、ミコナゾール、硝酸塩、モルシドミン、モルヒネ、ナプロキセン、ニコチン、ニセルグリン、ニフェジピン、ノルフェネフリン、オキシフェンブタゾン、パパベリン、パルマタソン、ペントバルビタール、ペルフェナジン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フィトメナジオン、ピレンゼピン、ポリチアジド、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロベネシド、プロプラノロール、プロピルチオウラシル、レシンナミン、レセルピン、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スピロノラクトン、スルファサラジン、スルホンアミド、テストステロン、テオフィリン、チオリダジン、トリアムシノロン、トリアムテレン、トリクロロメチアジド、トリフルオペラジン、トリフルオプロマジン、結核菌静菌薬、ベラパミル、ウイルス抑制薬、腫瘍抑制薬、ブロモクリプチン、ブロモプリド、カルビドパ、カルボクロメン、キニン、クロルプロチキセン、シメチジン、クロフィブラート、シクリジン、デシプラミン、ジスルフィラム、ドンペリドン、ドキセピン、フェンブフェン、フルフェナミン酸、フルナリジン、ゲンフィブロシル、ハロペリドール、ケトプロフェン、ラベタロール、ロラゼパム、メフェナミン酸、メルペロン、メトクロプラミド、ノルトリプチリン、ノスカピン、オキシプレノロール、オキシメトロン、ペンタゾシン、ペチジン、スタノゾロール、スリンダック、スルピリド、チオチキセンを包含する。

本発明に係る錠剤を用いて投与できる一般的な栄養補助活性物質は、抗酸化物質、免疫賦活物質、心血管健康増進物質、健康な関節および軟骨の強化物質、記憶および精神賦活物質、女性の健康増進物質、気分および情緒充実物質、および体重減少促進物質を包含する機能性食品、ダイエット用サプリメント、ハーブ製品を包含するが、これらに限定される訳ではない。これらは、カフェイン、葉酸、β‐カロテン、リコピン、バレリアン、チョウセンニンジン、ビタミンＥ、ハーブティー（例えば緑茶）、および中性微生物フローラを包含するがこれらに限定されない。

香料もまた本発明に係る錠剤を用いて投与できる。これらの香料は、合成香油および芳香性芳香族化合物、および／または、植物、葉、花、果実などから誘導される油、油性樹脂および抽出物、ならびにこれらの組み合わせから選択できる。代表的な香油は、スペアミント油、桂皮油、ペパーミント油、オリーブ油、月桂樹油、タイム油、シダー葉油、ナツメグ油、セージ油、および苦扁桃油を包含する。人工的、天然または合成果実香料、例えばバニラ、チョコレート、コーヒー、ココアおよび柑橘油（レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを包含する）ならびに果実精（リンゴ、梨、桃、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットなどを包含する）もまた有用である。これらの香料は、個々に、または混合して使用できる。一般的に使用される香料は、個別的に使用するか混合して使用するかに拘わらず、ペパーミントのようなミント類、人工バニラ、シナモン誘導体、および種々の果実香料を包含する。酢酸シンナミル、桂皮アルデヒド、シトラール、ジエチルアセタール、酢酸ジヒドロカルビル、蟻酸オイゲニル、p-メチルアニソールなどを包含するアルデヒドおよびエステルのような香料もまた使用できる。

一般に、例えばChemicals Used in Food Processing, publication 1274（National Academy of Sciences）の６３〜２５８頁に記載のような任意の香料または食品添加物が使用できる。アルデヒド香料のさらなる例は、アセトアルデヒド（リンゴ）；ベンズアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；桂皮アルデヒド（シナモン）；シトラール、即ちα-シトラール（レモン、ライム）；ネラール、即ちβ‐シトラール（レモン、ライム）；デカナール（オレンジ、レモン）；エチルバニリン（バニラ、クリーム）；ヘリオトロピン、即ちピペロナール（バニラ、クリーム）；バニリン（バニラ、クリーム）；α‐アミルシンナルンアルデヒド（スパイシーな果実様香気）；ブチルアルデヒド（バター、チーズ）；バレルアルデヒド（バター、チーズ）；シトロネラール（修飾物質、多くの種類）；２‐エチルブチルアルデヒド（ベリー類）；へキセナール、即ちトランス‐２（ベリー類）；トリルアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；ベラトルアルデヒド（バニラ）；２，６‐ジメチル‐５‐ヘプテナール、即ちメロナール（メロン）；２，６‐ジメチルオクタナール（未熟果実）；および２‐ドデセナール（柑橘類、マンダリン）；サクランボ、ブドウ；これらの混合物などを包含する。

使用する香料の量は通常、好みの問題であり、香料の種類、個々の香料、所望の強度および必要な風味隠蔽に支配される。したがって、その量は、最終製品に求められる結果を得るために変えることができる。このような変更は、過度の実験を行う必要無しに当業者の能力の範囲内にある。

活性物質を、その活性物質を含有する最終的な単一用量錠剤が既定の有効量を含むように添加する。有効量とは、活性物質が、所望の作用または治療用量、例えば所望の官能的、生理的、治療的、栄養補助的、もしくは香気的効果を付与するのに必要な量で存在することを意味する。活性物質は、所望の結果、例えば或る状態の処置において所望の治療結果を引き起こすのに充分な量（本明細書中ではこれもまた有効量と称する）で存在する。或る薬物の有効量とは、例えば、非毒性であり、且つ、選ばれた効果を特定期間または特定の投与回数にわたって提供するのに充分な薬物の量を意味する。

有効量を構成する量は、その錠剤に配合される個々の活性物質、状態および／または処置されるべき状態の重篤度、選択された活性物質と同時投与される他の活性物質、錠剤の他の成分、所望の処置期間および好ましい投与単位の数、錠剤が投与される個体の年齢、錠剤のサイズなどに従って変わることが理解できるであろう。

単一投与形態は、典型的には１個の錠剤であるが、実質上同時に投与される複数の錠剤を指すこともある。この点で、例えば体重、年齢などに応じて、１または２個の錠剤が単一用量としての投与に推奨されるということが、薬学において一般的である。

本発明に係る錠剤は、本明細書中で「活性物質」、「活性成分」、「活性剤」などと称する所望の既定物質を、所望の作用または特定の意図する用量を付与するために充分なもしくは有効なレベルで投与するために使用する。本明細書中で活性成分とも称する活性物質という語は、任意の「薬物」、「生体活性物質」、「調製物」、「医薬」、「治療物質」、「生理的物質」、「栄養補助物質」「香料」または「薬用物質」を意味するために使用し、或る状態もしくは疾病状態の診断、治療、緩和、阻止、処置もしくは防止に使用するための、または身体の構造もしくは機能に影響を及ぼすための物質を包含する。ダイエット用サプリメント、機能性食品（例えば生姜、緑茶、ルテイン（lutein）、大蒜（garlic）、リコピン（lycopene）、カプサイシン（capsaicin）など）

生体付着組成物、および、約０．０１％〜約８０％、より典型的には約０．１％〜約７０％、さらに典型的には約１〜約６０％の含有量である薬物もしくはその他の活性物質を含む錠剤を製造し、これを用いてその錠剤を投与する個体に活性物質をデリバリーすることができる。薬物含有量は、使用する薬物および生体付着性物質に依存することが理解できるであろう。例えばベンゾカインの含有量は、典型的には７．５％である。

本明細書中使用する「生体付着系」（bioadhesive system）という語は、デリバリーしようとする活性物質および生体付着組成物を含む、本明細書に記載の錠剤を包含する任意の系または生成物を包含する。

本発明に係る錠剤の製造に使用する生体付着組成物は、澱粉、好ましくは予備糊化した、または物理的、化学的もしくは酵素的に化工した澱粉、ならびに、製剤を最適化するのに必要な合成ポリマーまたはその他の賦形剤、例えばポリアクリル酸、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールの混合物を包含する。

澱粉は、生体付着性物質の製造に直ちに使用できるよう予備糊化し、または、予備糊化した後に、後で生体付着性物質の製造に使用するために保存することができる。澱粉はジェットクックまたはバッチクックを行うことができる。

本発明に係る錠剤の製造に使用する生体付着組成物の製造方法は、当分野で既知である。例えば、少なくとも１つの溶媒、好ましくは水、およびポリマー混合物、例えば多糖類と天然および／または合成ポリカルボキシ化ポリマーの混合物を反応容器に仕込んで溶液を製造することにより、生体付着組成物の製造が達成できる。この混合物を部分的または完全に可溶化するため、溶液を短時間加熱攪拌してもよい。次いでこの混合物を、噴霧乾燥、凍結乾燥、風乾、ドラム乾燥および押し出しを包含する（但しこれらに限定されない）常套的手段で乾燥し、固体を得ることができる。当業者には明らかであるように、ポリカルボキシ化ポリマーをカチオンで処理してｐＨおよび／または粘度を変化させることができる。当業者には明らかであるが、構成ポリマー溶液の濃度は、溶解度ならびに混合およびその後の処理にとって好都合な粘度を考慮することによってのみ決定する。

本発明に係る錠剤の製造に使用するために好ましい生体付着組成物は、ポリカルボキシ化ポリマーおよび多糖類を、単なる物理的混合ではなく、これらの緊密な混合物を生成するような条件下で乾燥することにより製造できる組成物である。
緊密な混合物とは、本明細書中では、各々の粒子が例えば澱粉とポリ（アクリル酸）の混合物を含んでいるような混合物を指す。これは、例えば澱粉とポリ（アクリル酸）の個別粒子を含む混合物を指す物理的混合物とは対照的である。
このような緊密な混合物の製造に、ポリマー混合物の同時噴霧（co-spray）乾燥が有用であることが判明した。この方法は、米国特許出願公開第２００３／０１４３２７７号に記載されている。

好ましくは、溶液混合物中のポリマーの比率は、多糖約５部（乾燥重量ベースで）にポリカルボキシ化ポリマー９５部を加えたものから、多糖約９５部にポリカルボキシ化ポリマー５部を加えたものの範囲内である。好ましくはこの比率は、多糖約２５部およびポリカルボキシ化ポリマー７５部から、多糖約９５部およびポリカルボキシ化ポリマー５部の範囲内にある。より好ましくは、粘膜表面への適用のためには、この比率は、多糖約６５部およびポリカルボキシ化ポリマー３５部から、多糖約９５部およびポリカルボキシ化ポリマー５部の範囲内にある。さらに好ましくはこの比率は、多糖約７５部およびポリカルボキシ化ポリマー２５部から、多糖約９５部およびポリカルボキシ化ポリマー５部の範囲内にある。しかしながら、この混合物を部分中和することが、インスリンのようなペプチドおよび蛋白の変性を防ぎ、高レベル（例えば７５％）のポリカルボキシ化ポリマーを刺激の誘発無しに使用可能にすることも、また見いだされている。

次にこの混合物を、噴霧乾燥、凍結乾燥、風乾、ドラム乾燥および押し出しを包含する（但しこれらに限定されない）常套的手段で乾燥し、固体（例えば粉末）を得る。乾燥工程中に製造された固体は、好ましくは約１３重量％未満、好ましくは約９重量％未満の水分を有する。特に好ましい方法は噴霧乾燥である。

本発明に係る生体付着組成物の製造に使用する条件は、充分に穏やかであり、そして／または有害副産物を誘導し得る望ましくない化学反応が回避された、充分迅速な加工である。したがって、そのような成分を除去するための精製工程が不要である。
所望により生体付着組成物を、例えば活性成分の配合前に既知の手段で中和してもよい。

本発明の実施において特に有用な合成ポリカルボキシ化ポリマーは、修飾してあっても修飾していなくてもよく、少なくとも１０,０００ダルトン、より典型的には少なくとも約１００,０００ダルトン、さらに典型的には約１,０００,０００ダルトン以上の重量平均分子量を有する。修飾には、架橋、中和、加水分解および部分エステル化が包含され得る。

本発明に使用できる合成ポリカルボキシ化ポリマーの例は、ポリ（アクリル酸）、架橋ポリ（アクリル酸）、長鎖アクリル酸アルキルで修飾したポリ（アクリル酸）、長鎖アクリル酸アルキルで修飾した架橋ポリ（アクリル酸）を包含するがこれらに限定される訳ではない。本発明に係る典型的な合成ポリカルボキシ化ポリマーは、アルキルスクロースで架橋したアクリル酸ポリマー、スクロースのアリルエーテル、アリルペンタエリトリトール、ペンタエリトリトールまたはジビニルグリコールを包含する。このようなポリマーは、CARBOPOL（登録商標）、NOVEON（登録商標）およびPEMULEN（登録商標）なる商品名でNOVEONから入手できる。医薬品等級CARBOPOL（登録商標） 971P、CARBOPOL（登録商標） 934PおよびCARBOPOL（登録商標） 974Pが特に好適である。これらの例は限定的なものではなく、本発明に係る多糖類は事実上任意の合成ポリカルボキシ化ポリマーと組み合わせて使用できる。

有用な多糖類は、植物、動物および微生物原料を包含する天然物から誘導できる。多糖類の例は、澱粉、セルロースおよびゴム、例えばガラクトマンナンを包含する。多糖類澱粉は、マイズ（maize）またはトウモロコシ、ワキシーマイズ（waxy maize）、馬鈴薯、カッサバ、タピオカおよびコムギデンプンを包含する。その他の澱粉には、種々のコメ、ワキシーライス、エンドウマメ、サゴ、エンバク、オオムギ、ライムギ、アマランス（amaranth）、サツマイモ、および、常套的植物育種から得られるハイブリッド澱粉、例えばアミロース含有量が４０％またはそれ以上のハイブリッド高アミロース澱粉、例えば高アミロースコーンスターチがある。遺伝子操作された澱粉、例えば高アミロース馬鈴薯およびワキシーポテトデンプンもまた有用である。この多糖類は、例えばエーテル化、エステル化、酸加水分解、デキストリン化、架橋、予備糊化または酵素処理（例えば、α‐アミラーゼ、β‐アミラーゼ、プルラナーゼ、イソアミラーゼ、またはグルコアミラーゼ）によって修飾または誘導体化できる。特に好ましいのはワキシー澱粉である。本明細書中使用する「ワキシー」（waxy）という語は、少なくとも約９５重量％のアミロペクチンを含有する澱粉の包含を意図している。

好ましい多糖類は、少なくとも１０,０００ダルトン、より好ましくは少なくとも約１００,０００ダルトン、さらに好ましくは約５００,０００ダルトン以上、そして最も好ましくは約１,０００,０００ダルトンより大きな重量平均分子量を有する。ワキシー澱粉の分子量は測定困難であるが、本発明の実施に使用できるワキシー澱粉は、１０,０００,０００ダルトンまたはそれ以上の重量平均分子量を有し得る。

本発明に係る錠剤は、例えば可塑剤、乳化剤、湿潤剤、界面活性剤、着色剤、蛋白、香料、香気強化剤、甘味料、およびマスキング剤といったその他所望による成分を含んでいてもよい。或る態様において香料および／または甘味料が活性であって、一方別の態様においては香料および／または甘味料が例えばマスキング剤として使用されることがあるという事は理解できるであろう。

甘味料（天然および人工の両者）；ポリソルベート８０のような乳化剤；湿潤剤；界面活性剤；香料のようなマスキング剤；着色剤、より具体的には食品用色素；ゼラチンのような蛋白；および香料に添加する香気強化剤を包含する（但しこれらに限定されない）、その他所望による構成成分を、様々な理由から添加してもよい。この錠剤の、もう１つの所望による構成成分は、ゲル化剤である。ゲル化剤は、カラギーナン、ジェランガム、イナゴマメ（locust bean）、トラガカント（tragacanth）ガム、グアガム、アカシアガムム、およびアラビアガムを包含するが、これらに限定される訳ではない。これら所望による構成成分は、典型的には少量、特に最終的調合製品の重量を基準にして合計約３０重量％未満を添加する。

本発明に係る錠剤は、粘膜への適用に適している。この錠剤は、口腔、またはその他の粘膜表面に付着し、そこで薬学上または化粧品学上活性な物質を放出する。この錠剤は、患者の粘膜、特に頬粘膜を介して広範囲の薬学上活性な成分をデリバリーするのに適している。溶解性の制約、胃腸管での分解、または過度の代謝に起因する吸収の問題を示す治療薬には、特に適している。

この生体付着性物質は、治療有効量の生成物を患者の粘膜にデリバリーするため、または治療有効量の薬物を患者の粘膜を横切ってデリバリーするため、または治療有効量の生成物を該錠剤の近傍（例えば口腔）にデリバリーするために使用できる。この錠剤は、正常粘膜に、または損傷もしくは刺激されたもしくは罹患した粘膜組織に適用できる。

生体付着性投与（bioadhesive administration）という語は、粘膜を、局所投与による薬物投与の入り口として使用すること、または、血液化学の監視といった診断方法のために使用することを指す。局所適用された薬物は、粘膜の中に入り、そして／または粘膜を通過する。この用語は、局所的、即ち粘膜の表面または内部で作用する薬物、例えば口内の疼痛処置に用いる貼付剤、ならびに皮膚を通って拡散し血流に入ることにより全身に作用する薬物の局所適用を広範に指すために使用する。

この生体付着性錠剤の構成成分を選択して、浸食の時間および度合いまたは程度を経時的に制御できるということが理解できるであろう。特に好ましい生体付着性錠剤は、完全に生物学的浸食性（bioerodable）である。
本発明に係る錠剤の形状を、錠剤直径Ｄ対カップ深さｄの比（Ｄ／ｄ）およびカップ深さｄ対縁部厚みｈの比（ｄ／ｈ）によって規定する。図１および２は、直径（Ｄ）が０．４３７５インチ、深さ（ｄ）が０．０４０インチ、そして縁部厚み（ｈ）が０．０１インチの錠剤の拡大図である。図１の錠剤において、縁部厚みはｈ＝ｔ−２ｄとして算出できる。図２の錠剤では、縁部厚みはｈ＝ｔ−ｄとして算出できる。

本発明の実施において使用する錠剤は、４〜２０、より好ましくは４〜１４の範囲のＤ／ｄを必要とし、そして、０．７５より大きい、より好ましくは、０．９０より大きいｄ／ｈを必要とする。或る態様では、この錠剤は約１．００より大きなｄ／ｈを有する。この形状の錠剤は、平坦な外形の錠剤に比較して、付着の信頼性および耐久性に著しい改善を示し、且つ、口内でより快適である。

非円形形状、例えば楕円形、ほぼ楕円形もしくは卵形または丸い角の長方形である錠剤もまた本発明に包含される。本発明の目的のため、錠剤の直径Ｄは、楕円形または類似形状の長軸および短軸に沿って測定した直径の幾何平均であると定義する。例えば、６ｍｍに相当する半長軸および４ｍｍに相当する半短軸を持つ楕円形錠剤は、Ｄ＝√（１２ｍｍ×８ｍｍ）＝９．８０ｍｍを有する。

図１は、対称的な両面凸状錠剤を示す。しかしながら、少なくとも片面でｄ／ｈが０．７５より大であるという条件を満たしている限り、両面が同じ深さｄを持つ必要はない。
錠剤の大きさと重量は、デリバリーの部位および処置される個体（例えば、ヒト、イヌ、ウマ）に応じて変わるということが理解できるであろう。錠剤は一般に、２０〜約２,０００ｍｇの範囲である。バッカル（buccal）デリバリー用錠剤は一般に、約１００〜約２００ｍｇ重量、より典型的には約１３０〜約２００ｍｇの範囲であり、AmiocaおよびCarbopolを含有する生体付着成分を伴う。Carbopol含有量は好ましくは1０および３０重量％の間、より好ましくは１５および２５重量％の間である。特に好ましい生体付着成分は、AmiocaおよびCarbopolを７５：２５の重量比で含有する。必要に応じて既知の加工補助剤、例えばフュームドシリカのような流動補助剤、またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を添加できる。

従来の形状の錠剤は、その幾何学的外形が、米国薬剤師会のTableting Specification Manual（TSM）に定義される外形を有する。以下のような慣用的な錠剤：浅型カップ、標準型カップ、深型カップ、超深型カップ、変形ボール、および平面はす縁の外形を図３に示す（米国薬剤師会のＴＳＭ第６版、２００３、５２頁に適合）。
図１に示す種々の曲率の打錠機について、打錠機先端の寸法および打錠機直径Ｄ／深さｄの比の計算を表１〜５に示す。

図１から決定した従来の錠剤は、表６に示すｄ／ｈ比を有する。

このデータから、従来の浅型カップ、標準型カップ、深型カップ、超深型カップ、変形ボールまたは平面はす縁錠剤は、いずれも本発明の実施における使用の要件に合致しないことが理解できる。本発明の実施における使用にとって好適な錠剤は、４〜２０の範囲のＤ／ｄ比を持たねばならないため、浅型カップおよび変形ボール錠剤のデザインは本発明の実施における使用から排除される。さらに、本発明の実施における使用にとって好適な錠剤は、０．７５より大きなｄ／ｈを持たねばならないため、浅型カップ、標準型カップ、深型カップ、および超深型カップのデザインは、本発明の実施における使用から排除される。

本発明を以下の実施例においてさらに説明するが、これらは例示目的のために記載するものであり、本発明の範囲の限定を意図するものでは決してない。

実施例１
この実施例は、AmiocaおよびCARBOPOL（登録商標）の混合物を同時噴霧（co-spray）乾燥することにより製造する、生体付着組成物の製造を説明している。
Amiocaのワキシーコーンスターチ（National Starch & Chemical Company（Bridgewater, New Jersey）より入手）１０重量％および水９０％の混合物をスラリーとして製造した。連続ジェットクッカー中、ジャケットで覆った冷却水で調節して温度を１５０℃に維持しつつ、蒸気を２．７５バールの圧力で注入することにより、この混合物を加熱した。少量の試料を１３５℃で２時間加熱することにより測定した澱粉固体の最終含有量は、７．７４％であった。

絶えず攪拌しながら徐々にCARBOPOL（登録商標）を脱イオン水に添加し完全に分散させることにより、CARBOPOL 974P（Noveon, Incより入手）の１％水溶液を作製した。
澱粉およびCARBOPOL溶液を、澱粉対CARBOPOLが望ましい比となるような割合で均一に混合した。例えば、Amioca溶液１０８５ｇをCARBOPOL溶液５６００ｇと混合すると、固体ベースで計算して６０％ Amioca対４０％ CARBOPOLの比となった。この溶液混合物を水浴中で４０℃に加熱し、遠心回転噴霧器を用いて噴霧乾燥した。乾燥中の入り口温度は２０５℃、出口温度は１１０℃であった。得られた生成物は、AmiocaおよびCARBOPOLの緊密な混合物を含む微細な低密度白色粉末であった。

実施例２
８５％ Amioca対１５％ CARBOPOLの噴霧乾燥混合物を用いて、縁部厚みを減らすために質量を低下させた一連の凸型（両面）形状の錠剤を製造した。Ｄ＝０．４３７５”およびｄ＝０．０４０”の標準打錠機を使用した。算出した縁部厚みｈおよび比ｄ／ｈを表７に示す。

* 測定した中央の厚みおよび使用した打錠機のｄからの算出は、ｈ＝ｔ−２ｄまたは０．１２２−（２×０．０４０）＝０．０４２である。

実施例３
質量が１３０ｍｇで微粉化ベンゾカイン１５ｍｇを含有する生体付着性錠剤を製造した。生体付着成分は、ジェットクックしたAmiocaおよびCarbopol 974P NFの同時噴霧（co-spray）乾燥混合物であった。この錠剤の製造に使用した成分を表８に示す。

一対の標準型カップ打錠機（カップ深さ０．０４０”）を用いて３０００ｐｓｉで圧縮することにより、直径０．４３７５”サイズの錠剤を製造した。これにより、中央部で測定した厚みが約０．１０４５”、そして縁部が約０．０２４５”の錠剤が生成した。カップ対縁部深さの比は１．６であった。

本発明に従う両面凸状錠剤の外形を示す。 本発明に従う片面凸状錠剤の外形を示す。 従来の凸状および平面はす縁錠剤の外形図である。

Claims (20)

1. 少なくとも１つの凸状表面を有する錠剤であって、錠剤直径Ｄ対カップ深さｄの比（Ｄ／ｄ）が４〜２０であり、カップ深さｄ対縁部厚みｈの比（ｄ／ｈ）が０．７５より大である、錠剤。
2. 前記錠剤直径Ｄ対カップ深さｄの比（Ｄ／ｄ）が４〜１４であり、前記カップ深さｄ対縁部厚みｈの比（ｄ／ｈ）が０．９０より大である、請求項１に記載の錠剤。
3. 生体付着組成物および活性物質を含む、請求項１に記載の錠剤。
4. 前記生体付着組成物が多糖とポリカルボキシ化ポリマーの混合物を含むものである、請求項３に記載の錠剤。
5. 前記混合物が同時噴霧乾燥された混合物である、請求項４に記載の錠剤。
6. 前記生体付着組成物が、約１５重量％〜約２５重量％の、少なくとも１種の合成ポリカルボキシ化ポリマーを含むものである、請求項４に記載の錠剤。
7. 前記多糖が澱粉であり、前記ポリカルボキシ化ポリマーが架橋されたポリ（アクリル酸）である、請求項６に記載の錠剤。
8. 前記澱粉がワキシー澱粉である、請求項６に記載の錠剤。
9. 少なくとも１種の溶媒およびポリマー混合物（ここで該ポリマー混合物は、少なくとも１種の合成ポリカルボキシ化ポリマー成分と、少なくとも１種の多糖成分を含む）を含む溶液を調製し、該溶液を乾燥して固体を形成させ、そして該固体を圧縮して錠剤を形成させる（ここで該錠剤は、少なくとも１つの凸状表面を持ち、そして錠剤直径Ｄ対カップ深さｄの比（Ｄ／ｄ）が４〜２０であり、カップ深さｄ対縁部厚みｈの比（ｄ／ｈ）が０．７５より大である）ことを含む、生体付着系を生成する方法。
10. 前記溶液が噴霧乾燥により乾燥される、請求項９に記載の方法。
11. 前記溶媒が水であり、前記多糖が澱粉であり、そして前記ポリカルボキシ化ポリマーが架橋されたポリ（アクリル酸）である、請求項１０に記載の方法。
12. 請求項９に記載の方法により製造された生体付着系。
13. 活性成分として薬物をさらに含む、請求項１２に記載の生体付着系。
14. 治療剤を個体に投与する方法であって、該治療物質を含有する請求項１に記載の錠剤を該個体に投与することを含む、方法。
15. 前記錠剤が前記個体の粘膜表面に適用される、請求項１４に記載の方法。
16. 前記錠剤が、頬、腸、鼻、口、舌下、膣または直腸粘膜に投与される、請求項１５に記載の方法。
17. 活性成分を必要とするまたは所望する個体に該活性成分を投与する方法であって、請求項３に記載の活性物質含有錠剤を前記個体の粘膜表面に適用することを含む、方法。
18. 治療物質がベンゾカインである、請求項１７に記載の方法。
19. 生体付着組成物および活性物質を含むバッカルデリバリー錠剤であって、少なくとも１つの凸状表面を有し、該錠剤の直径Ｄ対カップ深さｄの比（Ｄ／ｄ）が４〜２０であり、カップ深さｄ対縁部厚みｈの比（ｄ／ｈ）が０．７５より大である、バッカルデリバリー錠剤。
20. 前記活性物質がベンゾカインである、請求項１９に記載の錠剤。

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