CN1919182A - 粘膜递送片剂 - Google Patents

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Y·张
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Abstract

粘膜粘附片剂具有凸面，直径和凹陷深度之比为4－20，以及凹陷深度与边缘厚度之比为0.75以上，其很快地粘附到所接触的组织并与所接触的组织贴实。所述片剂被用于给予活性物诸如，例如苯佐卡因。

Description

粘膜递送片剂
                    技术领域
【1】本发明涉及一种生物粘附性片剂(bioadhesive tablet)，其被成型以提供改进的对粘膜的粘附，尤其对口腔粘膜的粘附。
                    背景技术
【2】生物粘附性制剂被设计用于粘膜粘附。最普遍使用的生物粘附性剂型是糊剂、软膏剂、锭剂、片剂、贴剂和凝胶剂。在治疗全身性疾病或口咽疾病或人体的其它部分的疾病中，这类制剂被用于增强药物的局部作用或全身性作用。
【3】用于局部口腔或全口腔药物递送的生物粘附性片剂被优选地置于齿龈上，例如，以使口腔运动带来的应力或与舌和齿接触带来的应力最小化。然而，存在一些症状，例如溃疡或唇疱疹，其中药剂必须直接被施用于所述疮处，无论其发生在口腔内的任何位置。在这种情况下，常规的平面片剂或杯状片剂易于因口腔运动而无意识地脱离。因此，在本领域中存在对缓解这个问题的片剂剂型的需求。本发明着眼于该需求。
                    发明内容
【4】本发明提供了具有薄边的杯状片剂或凸面片剂(cupped orconvex-shaped tablet)。使用这样的片剂设计减少了与舌或齿的接触并提供了在其周边的快速水合作用，以很快地粘附于接触的组织并与接触的组织贴实。同时，在制造、包装、分发和操作的过程中，该杯状形状耐脆性破裂。
【5】本发明的一个实施方案提供了特殊成型的片剂。该特殊成型的片剂在一面或两面具有凸起的(杯状的)表面，并且与常规的片剂设计相比，基本上减小了边缘的厚度。本发明片剂的片剂直径D与凹陷深度(cup depth)d之比(D/d)为4-20和凹陷深度d与边缘厚度h之比(d/h)为0.75以上。本发明的片剂特别适合作为生物粘附性片剂，用于活性剂的全身性给药和/或局部给药。在这个实施方案的一个方面中，该特殊成型的片剂包括药剂、营养保健品(nutraceutical)或药用化妆品。在一方面所述片剂含苯佐卡因。在另一方面所述片剂含口腔清洁剂。本发明的片剂将包括以足够的量存在的活性成分，其在施用所述片剂的单一剂型后足以给予期望的作用或剂量。
【6】本发明用于粘膜粘附(mucoadhesion)和用于将活性物给予粘膜的优选的片剂将包括生物粘附性载体(bioadhesive carrier)和将被传递的活性物。优选的生物粘附性载体包括多糖和聚羧酸酯化的聚合物。更优选地，所述生物粘附性载体包括以重量计约5％到以重量计约95％的至少一种合成的聚羧酸酯化聚合物，以及以重量计约5％到以重量计约95％的至少一种多糖。甚至更加优选地，所述生物粘附性载体将包括以重量计约75％到以重量计约95％的淀粉，以及以重量计约5％到以重量计约25％的交联聚(丙烯酸)。在本发明的一个特别优选的实施方案中，这些聚合物溶液被共喷雾干燥，以形成这些组分的均质混合物。
【7】本发明的另一个实施方案涉及制备药物递送系统的方法，其包括将生物粘附性载体组合物和活性成分混合在一起，以及施用压力，以形成片剂，所述片剂的片剂直径D与凹陷深度d之比(D/d)为4-20和凹陷深度d和边缘厚度h之比(d/h)为0.75以上。优选地，用于制备所述药物递送系统的生物粘附性组合物成粉末形式。
【8】仍然是本发明的另一个实施方案，提供了通过这种特殊成型的片剂递送药物或药剂到需要该药物或药剂的个体的方法。本发明提供了将活性成分给予需要或期望该活性物的个体的方法。所述方法包括将含活性物的片剂施用于个体的粘膜，其后活性物被释放。所述活性成分在片剂中以足够的量存在，以在施用所述含活性物片剂的单一剂型后给予期望的作用或递送预先确定的剂量。
【9】仍然是本发明的另一个实施方案提供了治疗口腔内的疮的方法，其通过将含活性剂的特殊成型的生物粘附性片剂置于与所述疮接触而进行。所述活性剂可以是，例如，局部麻醉剂如苯佐卡因、抗真菌剂如制霉菌素或抗病毒剂如阿昔洛韦(acyclovir)。
                    附图说明
【10】图1显示了根据本发明的两面凸形片剂的外形。
【11】图2显示了根据本发明的一面凸形片剂的外形。
【12】图3是常规凸面片剂和平面斜边片剂的外形图。
                    具体实施方式
【13】尽管常规的平状生物粘附片剂在被放置在例如齿龈上时可以提供足够的粘附，但是当病症要求置于口腔内别处时常规的平面片剂或杯状片剂易于因口腔运动而无意识地脱离。
【14】现在已经发现，使用带有薄边的杯状片剂减少了与舌或齿的接触并提供了在其周边的快速水合作用，以即刻粘附于接触的组织并与接触的组织贴实。同时，在制造、包装、分发和操作的过程中，该杯状耐脆性破裂。
【15】在本发明的实践中，使用了凹冲床(concave punch)，因此形成了带有凸面的片剂，并且该片剂边缘厚度被减少到最小，其比在本领域中迄今已知和使用的常规片剂薄得多。
【16】已经发现，较厚的中心降低了脆性而且薄边水合更快速，粘附于口腔并与口腔贴实，并阻止因舌或齿导致的脱离。所述片剂具有凸的外形。凸的外形指当从边缘到边缘观看时，至少一面在形状上为凸的。所述片剂可以在两面都是凸形的，如附图1所示，或仅在一面是凸形的，如附图2所示。
【17】本发明优选的片剂由生物粘附组分结合一些提供治疗效应和/或美容效应的成分制备。这类成分可以是口腔内使用的治疗剂和/或药用化妆品(例如，呼吸清新剂(breath freshening agents))。
【18】生物粘附组分指为生物粘附系统提供生物粘附性质的组分或多种组分。
【19】生物粘附性质指在与动物粘膜或人粘膜、皮肤或肢体组织包括创伤组织(例如，重度烧伤)或植物(vegetable)组织或植物(plant)组织——其中存在一些水或水溶液接触时，粘附性质形成。生物粘附剂类型的非限制性例子包括肠生物粘附剂、鼻生物粘附剂、颊生物粘附剂、舌下生物粘附剂、阴道生物粘附剂、直肠生物粘附剂和眼用生物粘附剂。
【20】生物粘附，正如此处所用的，意欲指物质(合成的或生物学的)粘附到生物组织的能力。生物粘附进程如下概述。首先在生物粘附剂与受体组织之间必须存在紧密接触。这种接触由生物粘附表面的良好润湿产生或从生物粘附剂的溶胀产生。当接触被建立，然后发生生物粘附剂渗透入组织表面的缝隙，或者在生物粘附链(bioadhesivechains)和粘液的生物粘附链中存在相互渗透，并且在缠绕的链间形成弱化学键。生物粘附的一般描述可以在Marcel Dekker出版的Bioadhesive Drug Delivery Systems，1999，pp.1-10中找到。
【21】本发明的生物粘附组合物作为包括生物粘附组分和活性成分的持续或受控释放制剂特别有用。生物粘附组合物可以用于活性成分的全身性给药和局部给药。
【22】本发明的控释制剂在将治疗剂给予需要或期望该治疗剂的个体中有用。术语“个体”以其最宽的含义用于此，包括动物(人类和非人类，包括伴侣动物如狗、猫和马和家畜如牛和猪)和植物(农业应用和园艺应用)。
【23】受控释放，如此处所使用，意欲指使活性成分为宿主的生物系统可用的方法和组合物。受控释放包括使用瞬时释放、延迟释放和持续释放。“瞬时释放”指立即释放到宿主生物系统。“延迟释放”指活性成分在给药后延迟一段时间之前不为宿主可用。“持续释放”一般指宿主可用的活性成分水平在一段时间内维持在某个水平的活性成分释放。影响每种释放类型的方法可以不同。例如，活性成分可以与表面活性剂、螯合剂等进行物理联合和/或化学键合。可选地，活性成分可以用包衣、层状物等掩蔽。不管提供期望释放方式的方法，本发明考虑受控释放系统的递送，其使用一种或多种“释放”方法和组分。而且，本发明可以是释放方法和/或组分的一个要素，尤其是对于持续释放系统而言。
【24】本发明的生物粘附组合物可以吸收并可控释放活性组分如药物。活性组分可以使用现有技术中描述的任何已知方法添加，并且这种添加可以在制造生物粘附组合物的过程中和/或之后进行。典型的活性成分可以包括，但不限于，治疗性物质或药学活性剂如药物；非治疗性物质如化妆品、呼吸清新剂及其类似物；局部或全身麻醉剂或镇痛剂；或鸦片制剂；疫苗；抗原；微生物；杀菌物质；避孕组分；蛋白质或肽如胰岛素或降血钙素；杀虫剂；除草剂；激素如生长激素或种子萌芽激素；类固醇；毒素或标记物。使用本发明的片剂，可以给予的活性物的类别包括α-肾上腺素受体激动剂、β-肾上腺素受体激动剂、α-肾上腺素受体阻滞剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、合成代谢剂(anabolics)、止痛剂(麻醉剂和非麻醉剂)、雄激素、麻醉剂、抗过敏剂、抗雄激素物质、抗心绞痛剂、抗心律不齐剂、抗糖尿病剂、抗组织胺药、抗偏头痛剂、支气管扩张药(bronchodialators)、孕酮和血管舒张剂。包括用于镇静、失眠、牙齿疾病和齿龈疾病、运动病、催吐、尼古丁成瘾、排尿控制和中枢神经系统疾病的活性物。
【25】可能的活性成分的非限制性列表包括氢氯噻嗪、乙酰唑磺胺、乙酰水杨酸、别嘌呤醇、阿普洛尔、氨氯吡咪、抗心律不齐剂、抗生素、抗糖尿病剂、抗癫痫药、抗凝血剂、抗真菌药、阿替洛尔(atenolol)、苄氟噻嗪、苯溴香豆酮、苯佐卡因、苄噻嗪、倍他米松、支气管扩张药、苯丙酚胺、氯甲苯心安、降血钙素、化疗剂、氯氮草、氯喹、氯噻嗪、氯丙嗪、氯噻酮、克仑特罗、氯丙咪嗪、可乐定(clonidine)、双氢麦角毒碱(co-dergocrine)、可的松、地塞米松、右旋丙氧吩、安定、二氮嗪、双氯芬酸、二氯苯二磺酰胺、毛地黄糖苷、双肼屈嗪、双氢麦角胺、地尔硫、铁盐(iron salt)、麦角胺、利尿酸、乙炔基雌二醇、乙氧苯唑胺、非诺特罗、氟氢可的松、羟哌氟丙嗪、呋塞米(fluorosemide)、加洛帕米、呱乙啶、荷尔蒙、氢氯噻嗪、氢化可的松、氢氟噻嗪、胰岛素、免疫抑制剂、异丁苯丙酸、丙咪嗪、吲哚美辛(indomethacine)、冠状动脉治疗剂(coronartherapeutic)、左多巴、锂盐、镁盐、甲羟孕酮醋酸酯、manadione、甲喹酮、8-甲氧基补骨酯素、甲基氯噻嗪(methylclothiazide)、甲基多巴、甲泼尼龙、甲睾酮、甲硫氧嘧啶、甲基黄嘌呤、美替洛尔(metipranolol)、硝酸咪康唑、吗多明、吗啡、甲氧萘丙酸、烟碱、尼麦角林(nicergline)、硝苯吡啶、去甲苯福林、羟布宗、罂粟碱、parmathasone、戊巴比妥、奋乃静、苯巴比妥、保泰松、维生素K1、哌仑西平、泊利噻嗪、哌唑嗪、泼尼松龙、泼尼松、丙磺舒、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶、瑞西那明、利血平、仲丁比妥、司可巴比妥、螺内酯、柳氮磺胺吡啶、胺磺酰、睾酮、茶碱、硫利达嗪、曲安西龙(triamcinolon)、氨苯蝶啶(triamteren)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、三氟拉嗪、三氟丙嗪、抗结核病药、维拉帕米、抑制病毒药、zytostatics、溴隐亭、溴必利、卡比多巴、卡波罗孟、奎宁、氯普噻吨、西咪替丁、氯贝丁酯(clofibrat)、赛克力嗪、地昔帕明、双硫仑、多潘立酮、多塞平(doxepine)、芬布芬、氟芬那酸(flufenamine acid)、氟桂利嗪、吉非贝齐(gemfibrocil)、氟哌啶醇、酮洛芬、拉贝洛尔、地洛西泮、甲芬那酸(mefenamine acid)、美哌隆、甲氧氯普胺、去甲替林、那可丁、羟甲烯龙、氧烯洛尔、喷他佐辛、哌替啶、司坦唑醇、舒林酸、舒必利、替沃噻吨(tiotixen)。
【26】使用本发明的片剂，可以被给予的常见的营养保健活性物包括，但不限于，功能性食物、膳食补充剂、草本产品，包括抗氧化剂、免疫增强剂、心血管健康增强剂、健康关节和软骨增强剂、记忆和精神增强剂、妇女健康增强剂、心情(mood)和情绪(emotional)增强剂以及重量减轻增强剂。这些包括，但不限于咖啡因、叶酸、β-胡萝卜素、番茄红素、缬草、人参、维他命E、草本茶(例如，绿茶)以及天然的生物学植物群(biological flora)。
【27】使用本发明的片剂，也可以给予调味剂(flavorings)。这些调味剂可以选自合成香精油和香味芳香剂，和/或油类、精油树脂以及来自植物、叶、花、果等的提取物，以及其组合。代表性的香精油(flavoroil)包括：薄荷(spearmint)油、肉桂油、椒薄荷(peppermint)油、丁香油、月桂油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油以及苦杏仁油。人工的、自然的或合成的果类香精也是有用的，例如香草、巧克力、咖啡、可可和柑桔类油，包括柠檬、桔、葡萄、橙和柚，以及水果香精，包括苹果、梨、桃、草莓、悬钩子、樱桃、李、波萝、杏等等。这些调味剂可以单独使用或混合使用。通常使用的香精包括薄荷如胡椒薄荷、人工香草、肉桂衍生物和多种水果香精，或者单独使用或者混合使用。调味剂例如醛类和酯类，包括乙酸肉桂酯、肉桂醛、柠檬醛、二乙基乙缩醛、乙酸二氢香芹酯、乙酸丁子香酚酯、对甲基茴香醚(p-methylanisole)等也可以被使用。通常地，可以使用任何调味剂或食物添加剂，例如在Chemicals Used in Food Processing，publication 1274 by the National Academy of Sciences，pages 63-258中描述的那些。醛类调味剂的进一步例子包括，但不限于乙醛(苹果)；苯甲醛(樱桃、杏仁)；肉桂醛(肉桂)；柠檬醛，即，α柠檬醛(柠檬、橙)；橙花醛，即，β柠檬醛(柠檬、橙)；癸醛(桔、柠檬)；乙基香兰素(香草、乳酪)；天芥菜精，即，胡椒醛(香草、乳酪)；香草醛(香草、乳酪)；α-戊基肉桂醛(芳香的水果香精)；丁醛(黄油、干酪)；戊醛(黄油、干酪)；香茅醛(改性品(modifies)，许多类型)；癸醛(柑桔类水果)；醛C-8(柑桔类水果)；醛C-9(柑桔类水果)；醛C-12(柑桔类水果)；2-乙基丁醛(浆果)；己烯醛，即，反-2(浆果)；甲苯醛(樱桃、杏仁)；藜芦醛(香草)；2，6-二甲基-5-庚烯醛，即，甜瓜醛(甜瓜)；2，6-二甲基辛醛(绿色水果)；和2-十二醛(柑橘、桔)；樱桃、葡萄；及其混合物，或其类似物。
【28】使用的调味剂的量通常是针对如下因素的优选主题：香精类型、个体香精、期望的强度以及所需的味觉掩蔽剂。因此，为了在最终产物中得到期望的结果，所述量可以变化。这种改变在本领域的普通技术人员的能力范围之内，且无需过多的实验。
【29】以这样的量加入活性物，使得最终的含活性物的单一剂量片剂包括预先确定的有效量。有效量是指活性剂以给予期望的作用或治疗剂量所需的量存在，例如期望的器官感觉效应、生理学效应、治疗效果、营养效果或调味效果。活性物以足够的量存在——在此处也指有效量——以便带来期望的结果，例如，在治疗病症中的期望治疗效果。药物的有效量，例如，指药物的无毒性但足够的量，以在特定的时间段或特定剂量数量上提供了所选择的效果。
【30】可以理解的是，根据掺入片剂的特定活性物、症状和/或所治疗的病症的严重程度、与所选的活性物共同施用的任何其它活性物、片剂的其它成分、期望的治疗持续时间和优选的剂量单位数、片剂所施用的个体的年龄、片剂的大小及其类似因素，构成有效量的量可以变化。
【31】单一剂型通常是单一片剂，但可以指在基本上相同的时间施用的多片剂。在这点上，在医学领域里通常建议一个或两个片剂作为单一剂量施用，例如，取决于体重、年龄及其类似因素。
【32】本发明的片剂被用于施用期望的预先确定的物质，在此处是指“活性物”、“活性成分”、“活性剂”及其类似物，其给予水平是足够的或有效的，以给予期望的作用或特定的目标剂量。术语活性物，在此处也是指活性成分，被用于指任何“药物”、“生物活性剂”、“制剂”、“药品(medicament)”、“治疗剂”、“生理药剂(physiologicalagent)”、“营养保健剂”、“香精”或“药剂(pharmaceutical agent)”，并包括在病症或疾病状态的诊断、治愈、缓和、阻止、治疗和预防中使用的物质或用于影响身体的结构或功能的物质。膳食补充剂、功能性食物(例如，姜、绿茶、黄体素、大蒜、蕃茄红素、辣椒素及其类似物)也属于此术语的范畴。
【33】含生物粘附组合物和药物或其它活性物的片剂具有从约0.01％到约80％的药物含量，更典型地从0.1％到约70％，甚至更典型地从约1％到约60％，其可以被制造并用于传递活性剂到所述片剂施用的个体上。可以理解的是，药物含量取决于所使用的药物和生物粘附剂。例如，苯佐卡因的含量一般为约7.5％。
【34】此处使用的术语“生物粘附系统(bioadhesive system)”包括任何系统或产品，包括本文中描述的片剂，所述系统或产品包括生物粘附组分(bioadhesive composition)和将被递送的活性剂(一种或多种)。
【35】用于制备本发明片剂的生物粘附组合物包括淀粉和合成聚合物或其它优化制剂所需的赋形剂的混合物，淀粉优选为预胶化或者物理、化学或酶法改性的淀粉，赋形剂诸如，例如，聚丙烯酸、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、羟甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
【36】淀粉可以被预胶化，立即用于制备生物粘附剂，或可选地，淀粉可以被预胶化并然后储存，以后用于制备生物粘附剂。所述淀粉可以喷射蒸煮(jet cooked)或分批蒸煮(batch cooked)。
【37】制备用于制备本发明片剂的生物粘附组合物的方法在本领域中是已知的。例如，可以通过制备溶液得到生物粘附组合物，所述溶液通过将至少一种溶剂，优选水，以及聚合物混合物，如多糖和天然的和/或合成的聚羧酸酯聚合物的混合物，装料进反应容器中而得到。为了部分或完全溶解所述混合物，可以短时间加热并搅拌所述溶液。然后，通过常规方法，包括，但不限于，喷雾干燥、冷冻干燥、风干、转鼓式干燥和压出干燥法，可以干燥所述混合物，以提供固体。聚羧酸酯聚合物可以用阳离子处理以实现pH和/或粘度的改变，这对于本领域的普通技术人员将是显而易见的。组分聚合物溶液的浓度仅通过考虑溶解度以及方便混合和随后处理的粘度来确定，这对于本领域的普通技术人员将是显而易见的。
【38】用于制备本发明片剂的优选的生物粘附组合物是通过干燥聚羧酸酯聚合物和多糖而制备的生物粘附组合物，其在形成它们的均质混合物的条件下进行，这与仅仅物理混合相反。
【39】此处，均质混合物(intimate mixture)是指这样的混合物，其中每个颗粒都包括例如淀粉和聚(丙烯酸)的混合物。这与物理混合物形成对比，物理混合物是指包括例如淀粉和聚(丙烯酸)的离散颗粒的混合物。
【40】共喷雾干燥聚合物混合物已被发现在制备此类均质混合物中有用。这样的方法在美国专利申请公开号US2003/0143277中被描述。
【41】优选地，溶液混合物中聚合物的比率在约5份(基于干重)多糖加95份聚羧酸酯聚合物到约95份多糖加5份聚羧酸酯聚合物的范围之内。优选地，所述比率在约25份多糖加75份聚羧酸酯聚合物到约95份多糖加5份聚羧酸酯聚合物的范围之内。更优选地，对于施用于粘膜表面，所述比率在约65份多糖加35份聚羧酸酯聚合物到约95份多糖加5份聚羧酸酯聚合物的范围之内。甚至更优选地，所述比率在约75份多糖加25份聚羧酸酯聚合物到约95份多糖加5份聚羧酸酯聚合物的范围之内。然而，也已经发现，所述混合物的部分中和防止肽和蛋白质如胰岛素的变性以及允许使用高水平(例如75％)的聚羧酸酯聚合物而不引起刺激。
【42】然后，所述混合物通过常规方法干燥，包括，但不限于，喷雾干燥、冷冻干燥、风干、转鼓式干燥和压出干燥法，以提供固体(例如，粉末)。在所述干燥阶段中产生的固体将优选地具有以重量计约13％以下的含湿量，优选地以重量计为9％以下。特别优选的方法是喷雾干燥。
【43】用于制备本发明的生物粘附组合物的条件足够温和和/或加工过程足够迅速，使得避免可导致有害副产物的不需要的化学反应。因此，不需要纯化步骤以除去这类组分。
【44】生物粘附组合物，例如，在与活性成分混合前，如果需要，可以用已知的方法中和。
【45】在本发明的实践中特别有用的合成的聚羧酸酯聚合物可以是修饰或非修饰的，并且具有至少10,000道尔顿的重均分子量，更典型地至少约100,000道尔顿，甚至更典型地约1,000,000道尔顿以上。修饰可以包括，但不限于交联、中和、水解和部分酯化。
【46】可以用于本发明的示例性的合成聚羧酸酯聚合物不受限制地包括聚(丙烯酸)、交联聚(丙烯酸)、通过长链丙烯酸烷基酯修饰的聚(丙烯酸)和通过长链丙烯酸烷基酯修饰的交联聚(丙烯酸)。本发明典型的合成聚羧酸酯聚合物包括与烯丙基蔗糖、蔗糖的烯丙醚、烯丙基季戊四醇、季戊四醇或联乙烯乙二醇交联的丙烯酸聚合物。这些聚合物可以从NOVEON以商标名CARBOPOL，NOVEON和PEMULEN获得。药物级CARBOPOL971P，CARBOPOL934P和CARBOPOL974P是特别适合的。这些例子是非限制性的，并且根据本发明的多糖可以与几乎任何合成的聚羧酸酯聚合物联合使用。
【47】有用的多糖可以衍生自天然产物，包括植物来源、动物来源和微生物来源。多糖的实例包括淀粉、纤维素和树胶，例如半乳甘露聚糖。多糖淀粉包括玉米(maize)或玉米(corn)淀粉、蜡质种玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯(cassava)淀粉、木薯淀粉(tapioca)和小麦淀粉。其它淀粉包括多种水稻、蜡质种水稻、豌豆、西米、燕麦、大麦、黑麦、苋菜红、甘薯和从常规植物培育得到的杂种淀粉，例如直链淀粉含量为40％或更高的杂种高直链淀粉，诸如高直链淀粉玉米淀粉。遗传工程的淀粉如高直链淀粉马铃薯淀粉和高直链淀粉蜡质种马铃薯淀粉也是有用的。这些多糖可以被修饰或衍生化，例如通过醚化、酯化、酸解、糊精化、交联、预糊化或酶处理(例如，用α-淀粉酶、β-淀粉酶、支链淀粉酶、异淀粉酶或葡糖淀粉酶)。特别优选蜡质淀粉。如此处所使用的，术语“蜡质”意欲包括含以重量计至少约95％支链淀粉的淀粉。
【48】优选的多糖将具有至少10,000道尔顿的重均分子量，更优选至少约100,000道尔顿，甚至更优选约500,000道尔顿以上，以及最优选约1,000,000道尔顿以上。尽管蜡质淀粉的分子量难以确定，但是可以在本发明实践中使用的蜡质淀粉可以具有10,000,000道尔顿或更高的重均分子量。
【49】本发明的片剂也可以包括其它任选的成分如增塑剂、乳化剂、润湿剂、表面活性剂、着色剂、蛋白质、香精、香味增强剂、增甜剂和掩蔽剂。可以理解的是，香精和/或增甜剂可以在一个实施方案中是活性物，而在其它实施方案中香精和/或增甜剂被用作例如掩蔽剂。
【50】由于各种原因可以添加其它任选的成分包括但不限于，增甜剂，天然的或人工的；乳化剂如多乙氧基醚(Polysorbate 80)；润湿剂；表面活性剂；掩蔽剂例如调味剂；着色剂，更特别地是食品级色素；蛋白质例如明胶；以及除香精外还有的香味增强剂。片剂的另一种任选成分是胶凝剂。胶凝剂包括，但不限于鹿角菜胶、结冷胶(gellangums)、刺槐豆胶、黄蓍胶、瓜耳胶、金合欢胶以及阿拉伯树胶。这些任选的成分一般以少量添加，特别是基于最终配制的产物总重量，以重量计总量为约30％以下。
【51】本发明的片剂十分适合应用于粘膜。所述片剂可以粘附于口腔，或其它粘膜表面，在其上所述片剂释放药物活性剂或美容活性剂。所述片剂十分适合用于通过患者的粘膜尤其是颊粘膜递送各种药物活性成分。尤其十分适合的是由于溶解度限制、在胃-肠道中降解或泛代谢(extensive metabolism)而表现出吸收问题的治疗剂。
【52】生物粘附剂可以用于传递治疗有效量的产品到患者的粘膜，传递治疗有效量的药物通过患者的粘膜，或传递治疗有效量的产品到片剂的相邻处(例如，口腔)。片剂可以用于正常的粘膜，或者损伤的或受刺激的或疾病性的粘膜组织。
【53】术语生物粘附剂施用是指将粘膜用作局部应用的药物施用的入口或者作为诊断方法例如血液化学监测法的入口。局部应用的药物进入和/或通过粘膜。该术语广泛用于指在局部起作用的药物的局部施用，即，在粘膜的表面或粘膜内诸如，例如，用于治疗口腔内疮的贴剂，以及用于指经皮肤扩散并进入血流而全身性起作用的药物的局部应用。
【54】可以理解的是，所述生物粘附片剂的组分可以被选择，以控制随时间的侵蚀时间和侵蚀程度(degree)或侵蚀范围(extent)。特别优选的生物粘附片剂是完全可生物侵蚀的。
【55】本发明片剂的形状通过所述片剂的直径D与凹陷深度d的比率(D/d)以及凹陷深度d与边缘厚度h的比率(d/h)来限定。图1和图2是直径(D)为0.4375英寸、深度(d)为0.040英寸和边缘厚度(h)为0.01英寸的片剂的放大图。在图1的片剂中，边缘厚度以h＝t-2d计算。在图2的片剂中，边缘厚度以h＝t-d计算。
【56】在本发明的实践中使用的片剂要求D/d在4-20的范围之内，更优选4-14，以及要求d/h为0.75以上，更优选为0.90以上。在一个实施方案中，片剂的d/h约1.00以上。与平面外形的片剂相比，具有这种形状的片剂在粘附的可靠性和耐久性上显示出显著的提高，并且在口腔里更加舒适。
【57】非圆形的片剂，例如椭圆形、接近椭圆形或卵形或带有圆角的矩形，也包括在本发明中。为本发明的目的，所述片剂的直径D被定义为沿椭圆或相似形状的长轴和短轴测量的直径的几何平均值。例如，椭圆形片剂具有等于6mm的半长轴以及等于4mm的半短轴，则其D＝√(12mm×8mm)＝9.80mm。
【58】图1显示了对称的、双面凸形的片剂。然而，不需要两面具有相同的深度d，只要至少一面满足d/h为0.75以上的条件。
【59】可以理解的是，所述片剂的大小和重量可以变化，这取决于传递的部位和所治疗的个体(例如，人、狗、马)。片剂通常在20mg到约2,000mg的范围之内。颊传递的片剂通常在约100mg到约200mg的重量范围之内，更通常在约130mg到约200mg的范围之内，且具有含Amioca和Carbopol的生物粘附成分。所述Carbopol的含量优选在10wt％到30wt％之间，更优选在15wt％到25wt％之间。特别优选的生物粘附成分将包括以重量计比例为75∶25的Amioca和Carbopol。必要时可加入已知的操作助剂(processing aids)，例如助流剂(flowaid)，诸如热解法二氧化硅，或润滑剂如硬脂酸镁。
【60】常规形状的片剂具有这样的外形，其几何形状在美国药物协会(American Pharmaceutical Association)的Tableting SpecificationManual(TSM)中定义。下述的常规片剂的外形在附图3中示出：浅杯、标准杯、深杯、特深杯(extra deep cup)、修改的球(modified ball)以及平面斜边(摘自美国药物协会的TSM，第6版，2003，第52页)。
【61】对于附图1的可变曲率的冲床(punch)，冲头(punch tip)的尺寸和冲床直径D/深度d的比率的计算被示于表1-5中。
              表1
             (浅杯)
  直径D(mm)   深度d(mm)   D/d
  3.175   0.127   25.000
  3.970   0.178   22.303
  4.763   0.203   23.463
  5.555   0.229   24.258
  6.350   0.254   25.000
  7.142   0.305   23.416
  7.938   0.330   24.055
  8.730   0.356   24.522
  9.525   0.406   23.461
  10.318   0.432   23.884
  11.113   0.457   24.317
  11.905   0.508   23.435
  12.700   0.533   23.827
  13.493   0.559   24.138
  14.288   0.610   23.423
  15.080   0.635   23.748
  15.875   0.66   24.053
  17.463   0.737   23.695
  19.050   0.787   24.206
  20.638   0.864   23.887
  22.225   0.94   23.644
  23.813   0.991   24.029
  25.400   1.607   23.805
             表2
           (标准杯)
 直径D(mm)  深度d(mm)   D/d
  3.175   0.432   7.350
  3.970   0.533   7.448
  4.763   0.635   7.501
  5.555   0.737   7.537
  6.350   0.787   8.069
  7.142   0.838   8.523
  7.938   0.864   9.188
  8.730   0.889   9.820
  9.525   0.914   10.421
  10.318   0.965   10.692
  11.113   1.016   10.938
  11.905   1.041   11.436
  12.700   1.092   11.630
  13.493   1.143   11.805
  14.288   1.168   12.233
  15.080   1.219   12.371
  15.875   1.270   12.500
  17.463   1.372   12.728
  19.050   1.473   12.933
  20.638   1.549   13.323
  22.225   1.651   13.462
  23.813   1.753   13.584
  25.400   1.854   13.700
              表3
             (深杯)
  直径D(mm)   深度d(mm)   D/d
  3.175   0.610   5.205
  3.970   0.762   5.210
  4.763   0.914   5.211
  5.555   1.067   5.206
  6.350   1.143   5.556
  7.142   1.168   6.115
  7.938   1.194   6.648
  8.730   1.245   7.012
  9.525   1.270   7.500
  10.318   1.321   7.811
  11.113   1.372   8.100
  11.905   1.422   8.372
  12.700   1.499   8.472
  13.493   1.549   8.711
  14.288   1.600   8.930
  15.080   1.676   8.998
  15.875   1.727   9.192
  17.463   1.854   9.419
  19.050   1.981   9.192
  20.638   2.108   9.790
  22.225   2.260   9.830
  23.813   2.388   9.972
  25.400   2.515   10.099
            表4
          (特深杯)
  直径D(mm)   深度d(mm)   D/d
  3.175   0.762   4.162
  3.970   0.914   4.344
  4.763   1.067   4.464
  5.555   1.219   4.557
  6.350   1.270   5.000
  7.142   1.372   5.026
  7.938   1.524   5.209
  8.730   1.676   5.209
  9.525   1.829   5.208
  10.318   1.981   5.208
  11.113   2.134   5.208
  11.905   2.286   5.208
  12.700   2.413   5.263
  13.493   2.565   5.260
  14.288   2.718   5.257
  15.080   2.870   5.254
  15.875   3.023   5.251
  17.463   3.327   5.249
  19.050   3.632   5.245
  20.638   3.937   5.242
  22.225   4.220   5.267
  23.813   4.547   5.237
  25.400   4.851   5.236
               表5
            (修改的球)
  直径D(mm)   深度d(mm)   D/d
  3.175   1.016   3.125
  3.970   1.245   3.189
  4.763   1.499   3.177
  5.555   1.753   3.169
  6.350   2.007   3.164
  7.142   2.261   3.159
  7.938   2.515   3.156
  8.730   2.769   3.153
  9.525   3.023   3.151
  10.318   3.251   3.174
  11.113   3.378   3.290
  11.905   3.759   3.167
  12.700   4.013   3.165
  13.493   4.267   3.162
  14.288   4.521   3.160
  15.080   4.775   3.158
  15.875   5.029   3.157
  17.463   5.512   3.168
  19.050   6.020   3.164
  20.638   6.528   3.161
  22.225   7.036   3.159
  23.813   7.518   3.167
  25.400   8.026   3.165
【62】常规片剂，如从附图1所确定的，具有如表6所示的d/h比率。
       表6
  杯型   d/h
  浅   0.17
  标准   0.32
  深   0.44
  特深   0.72
  修改的球   1.22
【63】从该数据可以看出，常规的浅杯片剂、标准杯片剂、深杯片剂、特深杯片剂、修改球片剂或平面斜边片剂中没有一种符合在本发明实践中使用的要求。由于适合在本发明实践中使用的片剂必须具有在4-20范围之内的D/d比，所以浅杯片剂和修改球片剂设计被排除用于本发明。由于适合在本发明的实践中使用的片剂还必须具有0.75以上的d/h，因此浅杯设计、标准杯设计、深杯设计和特深杯设计被排除用于本发明的实践中。
【64】在下面的实施例中进一步描述本发明，所述实施例被包括用于说明，且不意欲以任何方式对本发明范围进行限制。
                    实施例
                    实施例1
【65】该实施例描述了通过共喷雾干燥Amioca和CARBOPOL的混合物制备的生物粘附组合物的制备。
【66】以重量计10％的Amioca蜡质玉米淀粉(从National Starch &Chemical Company，Bridgewater，New Jersey获得)和90％的水的混合物被制备成浆液。通过在连续喷射蒸煮器中以2.75bar的压力注射蒸汽来加热所述混合物，用夹层的冷却水调节，维持温度在150℃。最终淀粉固体含量，通过在135℃下加热小量样品2小时来测定，为7.74％。
【67】通过将CARBOPOL缓慢加入到去离子水中并不断搅拌直至完全分散，制备CARBOPOL974P(从Noveon，Inc.获得)的1％水溶液。
【68】所述淀粉和CARBOPOL的溶液以这样的比例均一地混合，以获得淀粉和CARBOPOL之间期望的比率。例如，将1085g Amioca溶液和5600g CARBOPOL溶液混合，产生基于固体计算的60％Amioca对40％CARBOPOL的比率。所述溶液混合物在水浴中被加热到40℃，并使用离心轮式喷雾器(centrifugal wheel atomizer)进行喷雾干燥。在干燥过程中，入口温度为205℃，出口温度为11O℃。得到的产物是一种精细、低密度的白色粉末，其包括Amioca和CARBOPOL的均质混合物。
                    实施例2
【69】使用喷雾干燥的85％Amioca和15％CARBOPOL的混合物，以折合质量制备一系列凸面(两面)杯状片剂，以减小边缘厚度。使用D＝0.4375″和d＝0.040″的标准冲床。计算出的边缘厚度h和比率d/h被示于表7中。
                    表7
  质量(mg)   测量的中心厚度(in)t   计算出的边缘厚度(in)h   d/h
  196   0.122   0.042*   0.95
  180   0.116   0.036   1.11
  160   0.1125   0.0325   1.23
  140   0.106   0.026   1.54
  120   0.102   0.022   1.82
  130   0.1045   0.0245   1.63
*由测量的中心厚度以及所用冲床的d计算出，为：h＝t-2d或
0.122-(2×0.040)＝0.042
                    实施例3
【70】制备质量为130mg并含15mg微粉化苯佐卡因的生物粘附片剂。生物粘附成分是经喷射蒸煮的Amioca和Carbopol 974P NF的共喷雾干燥混合物。用于制备所述片剂的成分被示于表8中。
            表8
  组分   质量(mg)   质量(wt.％)
  Amioca   86.25   66.35
  Carbopol   28.75   22.11
  苯佐卡因   15.00   11.54
  总量   130.00   100.00
【71】使用一对标准杯的冲床(杯深度0.040″)，在3000psi下冲压，制备直径为0.4375″的片剂尺寸。这产生了在中心测量的厚度约0.1045″和在边缘的厚度约0.0245″的片剂。杯深度与边缘深度的比率为1.6。

Claims (20)

1.一种片剂，其具有至少一个凸面，所述片剂的片剂直径D与凹陷深度d之比(D/d)为4-20和凹陷深度d与边缘厚度h之比(d/h)为0.75以上。
2.权利要求1所述的片剂，其中片剂直径D与凹陷深度d之比(D/d)为4-14，以及凹陷深度d和边缘厚度h之比(d/h)为0.90以上。
3.权利要求1所述的片剂，其包括生物粘附组合物和活性物。
4.权利要求3所述的片剂，其中所述生物粘附组合物包括多糖和聚羧酸酯聚合物的混合物。
5.权利要求4所述的片剂，其中所述混合物是共喷雾干燥的混合物。
6.权利要求4所述的片剂，其中所述生物粘附组合物包括以重量计约15％到以重量计约25％的至少一种合成的聚羧酸酯聚合物。
7.权利要求6所述的片剂，其中所述多糖是淀粉，以及所述聚羧酸酯聚合物是交联聚(丙烯酸)。
8.权利要求6所述的片剂，其中所述淀粉是蜡质淀粉。
9.一种生产生物粘附系统的方法，其包括制备一种溶液，所述溶液包括至少一种溶剂和聚合物混合物，其中所述聚合物混合物包括至少一种合成的聚羧酸酯聚合物组分和至少一种多糖组分，和干燥所述溶液，形成固体，以及压制所述固体，形成片剂，所述片剂具有至少一个凸面，并且片剂直径D与凹陷深度d之比(D/d)为4-20和凹陷深度d与边缘厚度h之比(d/h)为0.75以上。
10.权利要求9所述的方法，其中所述溶液通过喷雾干燥法干燥。
11.权利要求10所述的方法，其中所述溶剂是水，所述多糖是淀粉以及所述聚羧酸酯聚合物是交联聚(丙烯酸)。
12.一种生物粘附系统，其通过权利要求9所述的方法制备。
13.权利要求12所述的生物粘附系统，进一步包括作为活性成分的药物。
14.一种施用治疗剂到个体的方法，其包括对所述个体施用权利要求1所述的片剂，该片剂含有治疗剂。
15.权利要求14所述的方法，其中所述片剂被应用于所述个体的粘膜表面上。
16.权利要求15所述的方法，其中所述片剂被施用于颊粘膜、肠粘膜、鼻粘膜、眼粘膜、舌下粘膜、阴道粘膜或直肠粘膜。
17.一种施用活性成分到需要或期望所述活性成分的个体的方法，其包括将权利要求3所述的含活性物的片剂应用于所述个体的粘膜表面上。
18.权利要求17所述的方法，其中所述治疗剂是苯佐卡因。
19.一种颊部递送片剂，其包括生物粘附组合物和活性剂，具有至少一个凸面的片剂，所述片剂的片剂直径D与凹陷深度d之比(D/d)为4-20和凹陷深度d与边缘厚度h之比(d/h)为0.75以上。
20.权利要求19所述的片剂，其中所述活性剂是苯佐卡因。
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