JPS6193113A - 持続性口腔製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、口腔粘膜（口内のほお、歯ぐき部分）に付貯
させて用いられる口腔内用薬剤、特仲放性口腔内用薬剤
に関する。

本発明の口腔内用薬剤は、薬剤（例えば強心用架、血圧
降下用薬、性ホ！モン等）を、口腔粘膜に付着させ、薬
剤を長時間にわたって均一かつ連続的に放出させて、口
腔粘膜又は消化管よシ薬物を吸収させることができる。

従来技術及び発明が解決しようとする問題点口腔粘膜に
付着させて用いられるある種の薬剤は公知である。例え
ば、口腔粘膜よシ薬物を吸収させ、その全身効果を発揮
させる口腔投与剤として、数種類の投与剤がおる。その
一つとして、舌下錠があげられる。これは、ニトログリ
セリンのように即効性を期待するような薬物に用いられ
るが、長時間、錠剤を舌下に保持することかで色ないの
で、例えば、ビー・ダブリュー・アームストロング（Ｐ
、　ＩＫ　Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ　　）などが報告Ｃ−キ
ュレイシａ　ン（Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　）　５９　
、５８５　（１９７９））しているように、その持続的
な効果が得られる投与剤ではない。

又口腔内に比較的長時間、薬物を作用させる通称バッカ
ル剤（例えば、頬と歯ぐきの間に錠剤をはさんで保持す
る投与剤）といわれるものがある。

このバッカル剤は、錠剤の崩壊時間を調節することによ
って舌下錠で得られない持続性効果が期待できる。しか
し、例えば、ジエー・ジー・ノＡ−ディ（Ｊ、Ｇ、Ｈａ
ｒｄｙ　）などが報告（ジャーナル・オプ・ファーマシ
ューチカル・アンド・ファーマコｐジー（Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　）　３３　、９１　（１９
８２））しているように、錠剤の崩壊時間が投与する方
法や、投与される個体間で一定とはならない等の問題点
がある。というのはダエキの分泌具合で錠剤の崩壊時間
が容易に変動し、会話や食事といった行為をともなう場
合には、投与部位で錠剤が安定に保持されないからであ
る。

さらに、錠剤を上部前歯ぐきに投与するようなパツカ／
Ｉ／錠が提案されている。二本（Ｌ　Ｆｕｔａｋｉ　）
などが報告（耳鼻臨床　宸、１０５９（１９８３）’）
する投与剤や特開昭５８−２１００７号公報に記載され
ているような錠剤の崩壊時間を制御した投与剤がそれで
ある。これらは、その投与部位である上部前歯ぐきが、
奥歯ぐきにくらべて、はるかにダエキの分泌が少ない点
と会話や食事にともなう動きが少ないことに着目して、
錠剤を投与しているために、錠剤の崩壊時間が、前述の
ものにくらべてよシ安定することと、会話や食事などの
行為によっても錠剤の投与部位への保持があまり損表わ
れない点にある。しかし、これらの投与剤においても、
口腔内に錠剤をより長時間とどめようとすると錠剤の崩
壊にともなう投与部位からのたれ下りが生じ、会話や食
事に支障をきたす。

このほかバッカル剤としては、例えば、特開昭５８−２
１３７０９号公報に記載されるごとく、歯ぐきへの付着
性貼付剤があげられる。しかし、ここにあげられるどの
一つの製剤をとっても、薬物を特に長い時間にわたって
定量的に口腔内に放出し、一定の薬物吸収を長時間にわ
たって維持させることはできない。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、口腔内への長時間にわたる薬剤の付着保
持の点で、優れ、ｄ為り長時間にわたる定量的な薬物の
放出を維持し得る口腔内用薬剤を得るため、鋭意研究し
た結果、口腔内面に長時間接着適合するような粘着性の
高分子物質を含有するフィルムと水では容易に壊れない
高分子物質からなるフィルムで薬物をはさみ込むか、被
服し該フィルムの少なくとも一方に１個または２個以上
の孔をあけた製剤が上記目的を満足し得ることを見い出
し、本発明を完成するに至った。

即ち本発明は、 （１，）水で壊れないフィルムと口腔内面への接着フイ
μふとで薬物を持持し、該フィルムの少なくとも一方に
１個または２個以上の孔をあけてなる口腔内用薬剤及び
（１）水で壊れないフイμふと口腔内面への接着フィル
ムとで薬物を持持し、該フィルムの少なくとも一方に１
個または２個以上の孔をもうけ、薬物の露出部分を水崩
壊性物質でおおってなる口腔内用薬剤に関する。

本発明の口腔内用薬剤は長時間にわたって一定の放出速
度で薬物が放出されるので、薬物の頻ばんな投与のわず
られしさがない。しかも本発明の薬剤を口腔内面（例え
ば前歯ぐきの外面）に接着投与した場合、長時間薬剤を
とどめ置いても薬剤の口唇部へのひろがシ、たれ下シな
どが起らず、投与時の適合性に優れている。

さらに、孔を有するフィルムを通して水分が吸収され、
薬物が徐々に崩壊して、孔を通して薬物が口腔内に放出
される速度は、会話や食事に伴なう口の動き、ダエキの
分泌量等によって影響されず、パラツキのない、安定な
放出速度が達成される。ま丸薬物の放出速度が、薬物に
混合される添　。

加物（例えば、微結晶セルロース、ハイドロキシプリピ
ルセルロース等の賦形剤）による調節以外に、フィルム
にもうけられた孔の大きさ、孔の数によって任意に調節
できるという優れた特徴を有している。

本発明の口腔内用薬剤の具体的な例をあげれば、例えば
第１図−人（薬物が薄形の円形錠剤からなシ錠剤を持持
する水で壊れないフィルムが錠剤面との接触部分で錠剤
の外径よりも小さい１個の孔を有する口腔内用薬剤及び
第１図−Ｂ（薬物が薄形の円形錠剤からなり、錠剤を持
持する水で壊れないフィルムが錠剤面との接触部分で錠
剤の外径よシも小さな複数の孔を有する口腔内用薬剤）
等である。このうち、特に第１図−Ａで示される口腔内
用薬剤が好ましい。

本発明の薬物は、例えば通常用いられる賦形剤に薬物を
含有させ、通常の方法で製造される錠剤、ワックス成形
体あるいは薬物を吸着せしめた薬物支持体として用いら
れる。さらに非粘着性で崩壊性の層と粘Ｈ＞’１１の二
層からなシ、少なくともどちらかに薬物を含有させた医
薬組成物として用いることができる。

薬物の形状は、円形、楕円形、正方形、オプロング（長
方形）等いずれでも良く又薬物の厚さは薄いものが好ま
しい。例えば円形の場合、直径かのものが好ましい。薬
物のｆｆｉ量は通常約５五ノ〜３００１’ｌ’ｌの範囲
のものが用いられる。

本発明の口腔内用薬剤は口腔内面に接着投与するだめの
製剤であり、投与部位での異物感をなくすため、薬物の
厚みおよび外形は出来るだけ小さくなるよう薬物の重設
を設定するのが好ましい。

本発明で用いられる水で壊れないフィルムとしては、例
えば、ポリエチレン、塩化ビニル、ポリエステμ、ナイ
ワン、ポリプロピレン、ビニロン、セロハン、エチレン
−酢酸ビニμ共重合体からなる高分子物質のフィルムや
、その他の柔軟性を有するデツスチックフイルム及びセ
フツク、エチルセルロース、プロピ〃セルロース、オイ
トフジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　）■、セμロースアセ
テートフタレート、ハイドロキシプロピ〃セ〃ロースフ
タレート、ホリビニμア〃コーμフタレート、スチレン
無水マレイン酸共重合体などの通常の腸溶性フィルム等
があげられる。

上記フィルムの形状は、薬物の大きさと同じか、あるい
はそれよシも大きく、例えば円形であれば、その直径が
２０ｗ以下、オプロングであれば、短径が１５ａｍ以下
、長径が２５＋＋ｕ＋＋以下の範囲で用いられる。フィ
ルムの厚みは、α００５〜０．５０醋の範囲で用いられ
る。好ましくは厚みの薄い（０、００５〜０．０１ｍｍ
の範囲）ものが用いられる。

本発明に用いられる接着フィルムとしては、フィルムと
しての形を支持させる機能と口腔内面への長時間にわた
る接着適合の機能を有さねばならない。適当なフィルム
としては、上記した水で壊れないフィルムの表面に口腔
内面に薬剤を長時間接着させる粘着性高分子物質を塗付
したものが用いられる。適当な粘着性高分子物質として
は、天然ゴム、ポリアクリμ酸及びそのエステル系の接
くし 着剤等で、服用しても人及び哺乳動物無害なものが月い
られる。フィルムの形状は、持持される薬物の大きさと
同じか、多るいはそれよシも大きく、円形であれば、そ
の直径が２０１１ＩＩ１１以下、オプロングであれば、
短径が１５ＩｆｉＩ１１以下、長径が２５闘以下の範囲
で用いられる。フィルムの厚みは、ｏ、ｏｏｓ〜０．５
０　ｌｌｌｌ１１の範囲で用いられる。好ましくは厚み
の薄い（０，００５〜０．０１０順）ものが用いられる
。

薬物を持持するフィルム、即ち水で壊れないフィルムと
４’２　＞ａフィルムにはどちらか一方、或いは両方に
孔をあけ薬物をダ液と接触させて、薬物を口腔内に少し
ずつ放出させる。フィルムの孔の数は１個あるいは２個
以上の複数個であっても良い。

フィルムの孔の数が１個である場合、孔の直径は、薬物
が円形または正方形の場合その直径または長さよシ小さ
く、薬物が楕円形、オプロングの場合、その長径よシ小
さく、かつその孔の面積が、錠剤の上面の面積の１０％
以上が用いられる。また、そのような孔の位置は孔の中
心が錠剤の中心と一致することが好ましく’４←今台う
。孔の数が複数である場合の孔の直径は、錠剤の外径よ
シも小さく、孔の数は任意である。又、孔はフィルムと
錠剤面とが接触する部分で一様に分布することが好まし
い。該フィルムの孔は水崩壊性物質（例えばゼラチン、
乳糖、果糖、スターチ、ヒドロキシプロピ〃七ｐロース
等）によシおおつておいても良い。

本発明の口腔内用薬剤は、自体公知の方法によシ製造さ
れる。例えば薬物を水で壊れないフィルムと口腔内面へ
の接着フィルムとで持持させ、該フィルムの少なくとも
一方に孔をあけるか、あるいはあらかじめ水で壊れない
フィルムと口腔内面への接貯フイ〃ムのいずれか一方に
孔をあけたのち、該フィルムで薬物を持持させることに
よシ製造される。得られる口腔内用薬剤の孔（薬剤の露
出部分）はさらに水崩壊性物質でおおっても良く、又あ
らかじめ水崩壊性物質でおおった有孔性フィルムを用い
てもよい。

本発明における薬物の組成としては、薬物が錠剤あるい
はワックス成形体からなる場合には、通常゛の錠剤ある
いは全列のｌ／！ｉ成に用いられる賦形剤が用いられる
。この他に、口腔内での薬物の苦味をマスクするような
添加物あるいは、清涼凪を与えるような添加物も使用可
能である。上記賦形剤としては、乳糖、果糖、微結晶セ
ルロース、スターチ、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
、ポリアクリ／Ｌ’Ｅ’ｔ２樹脂、ヒドロキシプロビル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチＡ／−にμロース
、カーポワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル、植物油あ
るいはそれらの二種類以上の混合物等が使用される。

また、その製造方法は、公知の錠剤製造方法あるいは全
列の製造方法に従うものである。一方、このことは別に
薬物が薬物を吸着せしめた薬物支持体からなる場合は、
その支持体として、薬物を容易に吸着するものであれば
、高分子フィルムであってもあるいは繊維状のものであ
ってもよい。

本発明に用いられる薬物は、口腔内疾患治療用あるいは
全身疾患治療用医薬品などが挙げられる。

さらに具体的には、例えば、次のようなものがあげられ
る。

リドカイン、塩酸デロカイン、塩酸テトフカイン、ペン
シカイン、塩酸ジプカインなどの局所麻酔薬；ニトログ
リセリン、モノニトロイソソμビット、ジニＦロイソソ
μビット、七！シドミン。

塩酸ババペリン、ジピリダモー！、乳酸プレニラミン、
ニフェジピンなどの強心用薬；塩酸アμプレノロール、
ビンドローμなどの抗不整脈薬；Ｎ−（Ｎ−（１−（Ｓ
）−エトキシカ〜ボニ／Ｉ／−３−フエ二μプロピ〃）
−Ｌ−アラ二μ）−Ｎ−（インダン−２−イ／Ｌ／）り
ｌＪシン・Ｎｅｔｒ　Ｖセμピン、塩酸クロニジン、ト
リクロρメチアジド。

ジヒドロエ！ゴクリスチンメタンスρホネート。

カプトプリｐなどの血圧降下用薬；塩酸イソプレテレノ
ー／Ｉ／、硫酸す〃ブタモールなどのｇ　管支拡張薬；
アセトアミノフェン、ツェナセチン。アスピリン、アミ
ノビリン、スルピリン、フエ二μブタシン、メフェナム
酸、フルフェナム酸、イブフェナック、イブプロフェン
、インドメタシン、コｙとチン、プロペネシツドなどの
鎮痛消炎薬；α−キモトプレドニゾン、プレドニゾロン
、トリアムシノロンアセトナイド、デキサタゾン、ペン
タメタシンなどの消炎ステロイド類；テストステロン、
メチルテストステロン、プロゲステロン、オキセンドロ
ン、クロ〃マジノンアセテート、７μエチンドロン、エ
チニμエストヲジオ−μなどの性ホルモン類；塩酸ジフ
エンヒドツミン、マレイン酸りロルフェニラミンなどの
抗ヒスタミン薬；塩酸テトラサイクリン、ロイコマイシ
ン、フラジオマイシン、ペニシリンおよびその誘導体、
セファロスポリン誘導体、エリスロマイシンなどの抗生
物質膜１薬；ス／Ｉ／７アチアゾー！、ニトロフッシン
などの化学療法薬；リン酸コディンなどの鎮咳去たん薬
；塩酸クロμヘキシジン、ヘキシμレゾμシン、ｊ１ｉ
化デカリニウム、エタクリジン、アズレンなどの口内殺
菌薬；ベグスタチン、フェノバリン〉よびビタミンＵな
どの消化器官用薬Ｎ塩化リゾチーム、デキストツナーゼ
、セラチオプロテアーゼなどの酵素ｉその他止血薬、血
糖降下薬、鎮静薬など。

これらの薬物の中でも、特に薬理効果の発現において血
中内薬物濃度が長時間維持されなければならない薬物、
あるいは経口投与では効果が得られにくい薬物（即ち、
経口投与すれば、消化管から吸収され、血中に移行後肝
臓を通るが、この際肝臓等で分解される薬物）がより好
ましく配合される。例えば、これらの薬物として、ニト
ログリセリン、ジニトロイソソμビットなどの冠血管拡
張薬；テストステロン、メチルテストステロン、プロゲ
ステレン、オキセンドロン、ノルエチンドロン、エチニ
ルエストラジオ−ｐなどの性ホルモン類ｉ物があげられ
る。

これらの薬物の組成中の割合は薬物の種類によりその必
要量が異なるために、−概には言えないが、一般的には
、錠剤中に８０％以下で配合されるのが好ましい。

本発明の口腔内用薬剤を口腔内投与する場合、薬物のパ
イオアベイツビリテイは、経口投与時に比べて数倍〜数
十倍高くなるので成人１人あた夛の１日投与量は経口投
与の数分の−でよく、又投与回数は１日１〜２回程度で
良い。例えば高血圧症の治療及び予防のために、Ｎ−（
Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカμボニ／ｌ／−３−フエ
ニμプロピｆｉ／）−Ｌ−アヲニＡ／）　−Ｎ　−（イ
ンダン−２−イＡ／）グリシン・塩酸塩やジニトロソμ
ビットを１８成人１人あたシ薬理玲性成分として５〜１
００ツを１〜２回にわけて投与する。

本発明において、口腔内への薬物の放出速度は、薬物が
水を吸収して、崩壊し、薬物を放出するためのフィルム
の孔の大きさ、す表わち孔の面積と薬物が水を吸収して
崩壊する性質によって決まる。

一般的には薬物が錠剤からなる場合には、薬物Ｏ崩壊時
間は、錠剤中組成物として、乳糖を多く用いると速く、
ヒドロキシプロピ！セルロースなどの水溶性高分子を多
く用いると連くなるので、そのような組成物の配合を変
えることにより、薬物の放出速度を調節することができ
る。

以上に詳述した如く、本発明の持続性口腔製剤は口腔内
において好適に使用され、かつ薬物に持効性をもたせた
優れた製剤である。

実施例 以下実施例を示し、本発明をさらに詳述する。

なお実施例等で用いる％は特記しない限＃）重量％を示
す。

実施例１ ジニトロイソソルビットの乳１．１倍散末（４倍散）４
ｇと乳［６ｆさらにハイドロキシデｐビμセ〃ロース（
ＨＰＣ−Ｌ）１０ｇおよびステアリン酸マグネシウム微
量を混合し、その混合物１００ｑを直径８ｍの臼および
片面が平面で他方がすみ九の杵で圧縮し、錠剤を得た。

これを直径１５ｎｍの円形のポリエチレンフィルム（厚
み０．０２ａ＋■）で、その中心に直径６．５市の円形
の孔を有するフィルムと、エチレン酢酸ビニル共重合体
（酢酸含量１４％）からなる直径１５ｍｍの円形フィル
ム（厚みα０４ａ＋）で被覆し、酢酸ビニμ共重合体フ
イｐム面にポリアクリμ酸系接着剤を塗布することによ
）ジニトロイソソルビットの持続性（徐放性）口腔内用
薬剤を得た。

実施例２ ジニトロイソソルビットの乳糖倍散末（４倍散）４ｆ！
：ハイドロキシプロピμセμロース（ＲＰＣ−Ｌ）Ｉｇ
およびステアリン酸マグネシウム微量を混合し、その混
合物２５１ｇを直径５順の臼および片面が平面で他方が
すみ丸の杵で圧縮し、錠剤を得た。これを直径１０−の
円形のポリエチレンフィルム（厚みα０２＋１）で、そ
の中心に直径３、５　ｍ＋ｓの円形の孔を有するフィル
ムと、エチレン酢酸ビニル共重合体（酢酸含量１４％）
からなる直径１０帥の円形フィルム（厚み０．０４順）
で被覆し、エチレン酢酸ビニル共重合体フイ〜ム面にポ
リアクリ！酸系接着剤を塗付することにより、ジニトロ
イソソルビットの持続性口腔内用薬剤を得た。

実施例３ ニトログリセリンの乳糖倍敗末（１０倍散）４ｆとハイ
ドロキシプロピμ七μロース（ＲＰＣ−Ｌ）４９および
ステアリン酸マグネシウムｅｔをログリセリンの持続性
口腔内用薬剤を得た。

実施例４ 実施例３で得たニトログリセリンの錠剤を直径１５門の
円形のセロファンフィルム（厚み０．０２ｍｍ）で複数
個の直径１ｍｎ＋の円形の孔を有し、その孔配列がｌｍ
ｎｌＸ１ｍ＋１１の格子模様でらるフィルムと、エチル
七〃ロースから々る円形のフィルム（厚ミ０．０４ｍｍ
）でポリアクリル酸系接着剤を塗付したフィルムの間に
、はさんで被覆することにより、ニトログリセリンの持
続性口腔内用薬剤を得た。

実施例５ Ｎ−（Ｎ−（１−（Ｓ　）−二Ｆキシカ〃ボニ〜−３−
フエ二μプｐピ／Ｌ／）−Ｌ−アフニ〜）−Ｎ−（イン
ダン−２−イμ）グリシン塩酸塩５ｆとα−シクロデキ
ストリン１２ｇとさらにハイドロキシプロピ〃セμロー
ス（ＨＰＣ−Ｌ）２９およし、さらに実施例１で示され
るポリエチレンフィルムの代シにセルロースアセテート
フタレートからなるフィルム（厚み０．０２ｍｙｉ）を
用い、それ以外は実施例１で示す方法と全く同じ方法で
フィルムを被覆し、ｘ−（ｍ−（１−（Ｓ　）−エトキ
シカルボニｆｉ／−３−フエ二〜プロピ／Ｓ’）−Ｌ−
アフ二、ｕ）−Ｎ−（インダン−２−イ〃）グリシン塩
ｉ！！６続性。腔内用薬剤を、状。

実施例６ 実施例５で得られたＮ−（Ｎ−（１−（Ｓ　）　−エト
キシカμボニ／Ｌ’−３−フェニルプロピ／Ｌ／）−Ｌ
−アツニ、ｕ）−Ｎ−（インダン−２−イ〜）グリシン
塩酸塩の混合物１００ｊｌＦを実施例４で示すとし望し
リー涙四し 方法で錠剤鉦　イ　　で被服することによシ、ｘ−（−
Ｎ−（１−（８）−エトキシカルボニル−３−フエ二〃
プｐビ／ｌ／）−Ｌ−アラニ〜〕−Ｎ−（インダン−２
−イ／Ｌ／）グリシン塩酸塩の持続性口腔内用薬剤を得
た。

実施例７ モμシドミン１ｇ、カーボワックス（ＰＥＧ−６０００
）６ｆ、ステアリン酸５９．乳糖７ｇおよびステアリン
酸マグネシウム微量を混合し、そ被覆することによって
七μシドミンの持続性口腔内用薬剤を得た。

実施例８ オキセンドロン５Ｆ、乳糖５ｇ、ハイドロキシプロピμ
セμロース（ＨＰＣ−Ｌ　）　３９を湿式造粒後乾燥し
て得られる顆粒にステアリン酸マグネシウムを微量混合
し、その混合物１３０１１ｇを短径６關、長径１２ｍｍ
のオブロング状の臼および片面が平面で他方がすみ丸の
杵で圧縮し錠剤を得た。

これを短径１５−１長径２０＋ｏｓ＋のオプロング状の
エチμセｌＬ／ａ−スからなるフィルム（厚みα０２Ｉ
Ｉｍ）で、その中心に短径４−９長径ｂロング状Ｏ孔を
有するフィルムと短径１５ＩＩＩＩｍ、長径２０　ｒｙ
ｔｘのオプロング状のエチ〃七μローヌからなるフィル
ム（厚み０．０４ｍ）で被覆し、エチμセμロースにポ
リアクリル酸系接着剤を塗付することによシ、オキセン
ドロンの持続性口腔内用薬剤を得た。

実施例９ ジニトロイソソルビットを５％含有するウイテプゾー１
ｖＷ−３５の溶融物を成形機に入れ冷却し、重量ｉｏｏ
＊、タ直径８ｔｎｒａＯ円形の成形体を得た。

さらに、それに実施例４に示す方法でフィルムを被覆す
ることによってジニトロイソソルビットの持続性口腔内
用薬剤を得た。

実施例１０ ニトログリセリンを１０％含有するエチμ七μロースフ
イμムから、゛重量５０＃の直径８ＩＩ１１１の円幕ｔ
Ｔ＋　５８２　Ｍｍ　＜−尺−ｈ−シ　ムｆ　　Ｊ−柄
１ｆ虫猿ｍ１Ｊｌｆ’；；−）方法でフイ〃ふを被覆す
ることにより、ジニトロイソソルビットの持続性口腔内
用薬剤を得た。

実施例１１ トロイソソμビットの持続性口腔内用薬剤を得た。

本発明の効果 以下に実験例を示し、本発明の効果を詳述する七亡そ世
ナラで得られた本発明の薬剤の両者について、それぞれ
ヒトの上歯ぐきに投与し、両製剤の口腔内での崩壊時間
および崩壊途中での投与部位での薬剤の変形、ひろがシ
およびたれさが９の有無を調べた。結果を表１に示す。

表１から明らかなように、本発明の薬剤は、投与部位に
薬剤を約１０時間とどめ置くことが出来る。また崩壊途
中での薬剤のひろがシやたれさが９が全くなく、投与時
、の適合性が著しく数倍された製剤といえる。

実験例２ 実施例１および２で得られた、ジニトロイソソルビット
の持続性口腔内用薬剤をピーグル犬の上歯ぐきに投与し
、血中のジニトロイソソルビットの濃度をガスクロマト
グラフィー（カラム１３％５Ｐ−２４０１，クロモソ〃
プ（ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ　）Ｗ（ＡＷＤＭＣ３）１０
０〜１２０メツシユ、カフム温度ｉ　１４０ｔ：　、検
出器；　ＥＣＤディテクター、Ｍ２ガス流量；　６０　
ｔｘｌ／　ｍｉｎ、）で測定した。

また、対照としては、市販のジニトロイソソルビットの
経口投与錠（２０ダ錠）を経口投与した（図２）。

以上持続した。また、パイオアペイフビリティ傘は経口
投与剤の２０倍であった。このことは、本発明のジニト
ロイソソルビットの持続性口腔製剤は、経口投与剤よシ
も少量の投与量で、よシ長時間血中にジニトロイソソル
ビットを持続させうること金示している。

（以下の実験例においても同じ） 実験例３ 実施例３で得られたニトログリセリンの持続性口腔内用
薬剤をビーブμ犬の上歯ぐきに投与し、血中のニトログ
リセリンの濃度をガスクロマトグラフィー（実験例２と
同じ条件）で測定した。また、対照としては、市販のニ
トログリセリンの経口投与錠（０，５ｑ掟）を４０錠、
一度に経口投与した（図３）。

その結果、本発明のニトログリセリンの持続性口腔内用
薬剤の血中の二）Ｅｌｆグリセリンは、１０時間以上持
続し、また、パイオアベイヲビリテイは経口投与剤の３
０倍であった。このことは、本発明のニトログリセリン
の持続性口腔内用薬剤は、経口投与剤よりも少量の投与
量で、よ）艮時間血中にニトログリセリンを持続させう
ろことを示している。

実験例４ 実施例５で得られたＮ−（Ｎ−（１−（Ｓ）　−エトキ
シカルボニル− Ｌ−アフ二〜）−Ｎ−（インダン−２−イ）ｖ）グリシ
ン・塩酸塩（以下ＣＶ−３３１７と略記）の持続性口腔
内用薬剤をポリアクリｌｖＩ！ｌ！系の接５Ｊ剤を用い
てピーグル犬の上歯ぐきに投与し、血中の活性代謝物で
あるＮ−〔ｘ−（　１−（　Ｓ　）−カルボキシ−３ー
フエ二〜プロピ＃）−Ｌ−アラニル〕−Ｎ−（インダン
−２−イｌｖ）グリシン（以下ＣＶ−３　３　１　７　
−　０００１１と略記）濃度を高速液体クロマトグラフ
ィー（充てん剤，マイクロボンダバックフエニ〃、溶出
溶媒アセトニトリ／％’１０．１ＭＫＨ２ＰＯ４　（　
３　：　７　）　）で測定した。対照としてＣＶ−３３
１７　　５０ｊｌ’Ｆとハイドロキシプロピル七〃ロー
ス５０ダとを混合して製造される錠剤を経口投与した（
図４）。

その結果、本発明のＣＶ−３３１７の持続性口腔内用薬
剤の血中におけるＣ　Ｖ−３　３　１　７　−ＣＯＯＨ
は１０時間以上持続し、バイオアベイラビリティは経口
投与剤と同じであった。このことは、本発明のＣＶ−３
３１７の持続性口腔製剤は、経口投与と同じ投与量でよ
シ長時間血中にＣ　Ｖ−３　３　１　７−　ｃｏｏｎを
持続させうろことを示している。

【図面の簡単な説明】 図１−Ａは、１個の孔を有する口腔内用薬剤の平面図、
図１−Ａ′はそれの断面図で■はフィルム、０錠剤の露
出部分、■接着フィルム、０錠剤を示す。図１−Ｂは複
数個の孔を有する口腔内用薬剤の平面図と図１−Ｂ′は
それの断面図で■はフイｐム、■錠剤の露出部分、■錠
剤、■接着フイρムを示す。図２はジニトロイソソルビ
ットのビーブμ犬への投与後の血中濃度曲線でΦは、実
施例１で’４られたジニトロソルビットの口腔内用薬剤
を、ピーグル大の上歯ぐきに投与した場合の血中濃度曲
線、■は実施例２で得られたジニトロソルビットの口腔
内用薬剤をビーブ〃犬の上歯ぐきに投与した場合の血中
濃度曲線、■は市販のジニトロイソソルビットの経口投
与錠２０１１１Ｆを１経口口投与した場合の血中濃度曲
線を示す。図３はニトログリセリンのビーブ〃大への投
与後味の血中濃度曲線でΦは実施例３で得られたニトロ
グリセリンの口腔内用薬剤をビーブρ犬の上歯ぐきに投
与した場合の血中濃度曲線、■は市販のニトログリセリ
ンの経口投与錠（０，５１Ｆ）を４０錠経口投与した場
合の血中濃度曲線を示す。図４はＮ−（Ｎ−（１−（Ｓ
）−エトキシカルボニ１ｖ−３−フエ二μプロピ／Ｓ／
）−Ｌ−アフニル）−Ｎ−（インダン−２−イｆｉ／）
グリシン塩酸塩のビーブρ大への投与後の活性代謝物、
Ｎ−（Ｎ−（１−（Ｓ）　−力！ホキシー３−ツエニル
プロヒ／ｌ／）−Ｌ−アラ二／１／）　−Ｎ　−（イン
ダン−２−イル）グリシンの血中濃度曲線で、■は実施
例５で得られ九Ｎ−（Ｎ−（１−（８）−エトキシ力〃
ポニ、１１／−３−フェニルプロピ／ｌ／）−Ｌ−アラ
二ＩＶ）　−１ｉ　−（インダン−２−イ／Ｉ／）グリ
シン・塩酸塩の口腔内用薬剤をピーグル大の上歯ぐきに
投与した場合の血中の活性代謝物、Ｎ−［：Ｎ−（１−
（Ｓ）−力〃ホキシー３−フエ二ρプロピ１ｖ）−Ｌ−
アフニン〕−Ｎ−（インダン−２−イＡ／）グリシンの
血中濃度曲線、■はＮ−ＣＭ−（１−（Ｓ）−エトキシ
カ〃ボ＝ｆｉ／−３−フエニ〜プロピル）−Ｌ−アラ二
μ）−Ｎ−（インダン−２−イ／Ｌ／）グリシン塩酸塩
５０Ｍｇとハイドロキシプロビルセルロース５０ダとか
ら製造される錠剤を経口投与した場合の上記した活性代
謝物の血中濃度曲線を示す。 図面の浄書（内容に変更なし） 第１図　　　　　第２図 第３図　　　　　　第４図 （ｊ ■ 第５図 で一 時開　（ｈｒ） 第６図 ＝７ 吟Ｍ　（ｈｒ） 電　　Ｉ 吟開　（ｈｒ） 手　　続　　補　　正　　書　くう戸く）昭廂５９年１
０月ｌに日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水で壊れないフィルムと口腔内面への接着フィルム
   とで薬物を矜持し、該フィルムの少なくとも一方に１個
   または２個以上の孔をあけてなる口腔内用薬剤 ２、水で壊れないフィルムと口腔内面への接着フィルム
   とで薬物を矜持し、該フィルムの少なくとも一方に１個
   または２個以上の孔をもうけ、薬物の露出部分を水崩壊
   性物質でおおつてなる口腔内用薬剤