WO2023191003A1 - 医療用材料 - Google Patents

医療用材料 Download PDF

Info

Publication number
WO2023191003A1
WO2023191003A1 PCT/JP2023/013420 JP2023013420W WO2023191003A1 WO 2023191003 A1 WO2023191003 A1 WO 2023191003A1 JP 2023013420 W JP2023013420 W JP 2023013420W WO 2023191003 A1 WO2023191003 A1 WO 2023191003A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
bromfenac
metal salt
collagen
dental
divalent metal
Prior art date
Application number
PCT/JP2023/013420
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
涼香 家本
Original Assignee
センジュ ユーエスエー、インコーポレイテッド
涼香 家本
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by センジュ ユーエスエー、インコーポレイテッド, 涼香 家本 filed Critical センジュ ユーエスエー、インコーポレイテッド
Publication of WO2023191003A1 publication Critical patent/WO2023191003A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/15—Compositions characterised by their physical properties
    • A61K6/19—Self-expanding, e.g. for filling teeth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/60—Preparations for dentistry comprising organic or organo-metallic additives
    • A61K6/69—Medicaments
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/70—Preparations for dentistry comprising inorganic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present disclosure relates to a dental preparation used to treat tissue defects such as tooth extraction sockets.
  • tissue defects such as tooth extraction sockets
  • block-shaped filling materials or sheet-like coverings have been used to stop bleeding, promote tissue regeneration, prevent contractures, and prevent infection. covered with wood.
  • These fillers and dressings function as scaffolds for tissue regeneration, but they also need to be absorbed by the body and replaced with tissue during tissue regeneration, so they must be biocompatible and bioabsorbable. material is used.
  • Patent Document 1 describes that a biological tissue filler made of a composite material of a collagen sponge and a biodegradable and absorbable polymer material causes less tissue reaction, promotes the proliferation of fibroblasts, and maintains its shape over a long period of time. It is stated that the strength is maintained.
  • Patent Document 2 states that absorbable biomaterials made of thermally crosslinked chitin or its derivatives have excellent compatibility with living organisms, exhibit appropriate decomposition and absorption rates in living organisms, and can be used as fillers and covering materials. is listed.
  • the present inventor has developed a molded product obtained by drying an aqueous solution to which (A) collagen and/or gelatin, (B) free bromfenac and/or alkali metal salt, and (C) water-soluble divalent metal salt are added.
  • the shaped body has a high release rate of bromfenac for at least 3 hours after application to tissue defects such as tooth extraction sockets, and can continuously release bromfenac for at least 7 days after application, resulting in a suitable drug release. It has been found that it is possible to have a profile.
  • a divalent metal salt of bromfenac and a free bromfenac and/or an alkali metal salt coexist in a matrix formed of collagen and/or gelatin, and tissues such as tooth extraction sockets and the like coexist.
  • the free form and/or alkali metal salt of bromfenac is mainly released for at least 3 hours after application to the defective area, and the bromfenac constituting the divalent metal salt of bromfenac is sustainedly released for at least 7 days.
  • the drug release profile described above is possible.
  • the molded article can improve the stability of bromfenac during long-term storage or heat exposure. The present disclosure has been completed through further studies based on this knowledge.
  • a dental preparation and a method for producing the same are provided in the following aspects.
  • Section 1-1. (A) collagen and/or gelatin, (B) free bromfenac and/or alkali metal salt, and (C) water-soluble divalent metal salt. formulations for use.
  • Section 1-2. The dental preparation according to item 1-1, wherein the free form and/or alkali metal salt of bromfenac (B) is bromfenac sodium.
  • the water-soluble divalent metal salt (C) is at least one selected from the group consisting of water-soluble calcium salts, water-soluble magnesium salts, and water-soluble zinc salts. dental preparations. Section 1-4.
  • Section 1-10 In the raw material aqueous solution, per 1 Eq of free form equivalent of (B) bromfenac and/or alkali metal salt, (C) water-soluble divalent metal salt is about 0.01 to 5 Eq in terms of divalent metal atom equivalent.
  • Section 1-11. The dental preparation according to any one of Items 1-1 to 1-10, wherein the content of collagen and/or gelatin per 1 g of the molded product is about 10 to 990 mg.
  • Section 1-12. The dental preparation according to any one of Items 1-1 to 1-11, wherein the content of bromfenac per 1 g of the molded product is about 1 to 800 mg in terms of free bromfenac.
  • the dental preparation according to any one of Items 1-1 to 1-12, wherein the molded product is a porous body. Section 1-14. Item 1-14.
  • Section 1-15. The dental preparation according to any one of Items 1-1 to 1-14, which is used as a filling material or coating material for tissue defects in the dental field.
  • Section 1-16. Item 16. The dental preparation according to Item 1-15, wherein the tissue defect is a tooth extraction socket.
  • Section 1-17. (A) Collagen and/or gelatin, (B) free form of bromfenac and/or alkali metal salt, and (C) water-soluble divalent metal salt. Method for manufacturing a formulation for use.
  • a dental preparation of the following aspect is provided.
  • Section 2-1 A dental preparation comprising a free form of bromfenac and/or an alkali metal salt and a divalent metal salt of bromfenac in a matrix formed of collagen and/or gelatin.
  • Section 2-2 The dental preparation according to item 2-1, wherein the free form and/or alkali metal salt of bromfenac is bromfenac sodium.
  • Section 2-3 The dental use according to item 2-1 or 2-2, wherein the divalent metal salt of bromfenac is at least one selected from the group consisting of a calcium salt of bromfenac, a magnesium salt of bromfenac, and a zinc salt of bromfenac. formulation.
  • Section 2-4 The dental preparation according to any one of Items 2-1 to 2-3, wherein the collagen and/or gelatin is atelocollagen. Section 2-5. 5. The dental preparation according to item 2-4, wherein the atelocollagen type is type I or type III. Section 2-6. The dental preparation according to any one of Items 2-1 to 2-5, wherein the collagen and/or gelatin is porcine-derived atelocollagen or bovine-derived atelocollagen. Section 2-7. The dental preparation according to any one of Items 2-1 to 2-6, wherein the content of collagen and/or gelatin per gram of the dental preparation is about 10 to 990 mg. Section 2-8.
  • Section 2-9. The dental preparation according to any one of Items 2-1 to 2-8, which is a porous body.
  • Section 2-11. The dental preparation according to any one of Items 2-1 to 2-10, which is used as a filling material or coating material for tissue defects in the dental field.
  • Section 3-1 Dental products, including molded products obtained by drying raw material aqueous solutions containing (A) collagen and/or gelatin, (B) free bromfenac and/or alkali metal salts, and (C) water-soluble divalent metal salts.
  • a method for treating a tissue defect in a dental area comprising the step of filling or covering the tissue defect in a dental area with a preparation.
  • Item 3-2 The treatment method according to Item 3-1, wherein the tissue defect area is a tooth extraction socket.
  • Item 3-3 The treatment method according to Item 3-1, wherein the tissue defect area is a tooth extraction socket.
  • a treatment method of the following aspect is provided.
  • Item 4-1 Applying a dental preparation containing a free bromfenac and/or an alkali metal salt and a divalent metal salt of bromfenac to a tissue defect in the dental area in a matrix formed of collagen and/or gelatin.
  • a method for treating a tissue defect including a filling or covering step.
  • Item 4-2. The treatment method according to Item 4-1, wherein the tissue defect area is a tooth extraction socket.
  • Item 4-3 The treatment method according to item 4-1 or 4-2, wherein the dental preparation releases an effective amount of bromfenac and maintains its shape for at least 7 days.
  • Item 4-4 The treatment method according to any one of Items 4-1 to 4-3, wherein pain associated with tissue loss is alleviated by anti-inflammatory and analgesic effects and wound surface protection effects.
  • Section 5-1 Dental products, including molded products obtained by drying raw material aqueous solutions containing (A) collagen and/or gelatin, (B) free bromfenac and/or alkali metal salts, and (C) water-soluble divalent metal salts.
  • a method for treating pain associated with tissue defects comprising the step of filling or covering a tissue defect in a dental area with a preparation.
  • Item 5-2 The treatment method according to Item 5-1, wherein the tissue defect area is a tooth extraction socket.
  • Item 5-3 The treatment method according to Item 5-1, wherein the tissue defect area is a tooth extraction socket.
  • Section 6-1 Applying a dental preparation containing a free form of bromfenac and/or an alkali metal salt and a divalent metal salt of bromfenac to a tissue defect in the dental area in a matrix formed of collagen and/or gelatin.
  • a method for treating pain associated with tissue defects comprising the step of filling or covering.
  • Item 6-2. The treatment method according to Item 6-1, wherein the tissue defect area is a tooth extraction socket.
  • Item 6-3 The method of treatment according to item 6-1 or 6-2, wherein the dental preparation releases an effective amount of bromfenac and maintains its shape for at least 7 days.
  • Item 6-4 The treatment method according to any one of Items 6-1 to 6-3, which is based on anti-inflammatory analgesic effect and wound surface protection effect.
  • the release rate of bromfenac is high for at least 3 hours after application to a tissue defect (such as an extraction socket) in a dental area, and the release rate of bromfenac is sustained for at least 7 days after application.
  • a dental formulation is provided that can be released into the patient's body.
  • bromfenac is rapidly released at a release rate of 3.6 ⁇ g/hour or more for up to at least 3 hours after application to the tissue defect in the dental area, and for at least 7 days after application.
  • bromfenac is able to continuously release bromfenac at a release rate of 0.36 ⁇ g/hour or more, effectively relieving not only the strong pain felt when the anesthesia wears off after surgery, but also the excruciating pain that lasts for about 7 days afterwards. can do.
  • the dental preparation can maintain its shape stably even 7 days after it is applied to a tissue defect in the dental area, so it can sufficiently function as a scaffold for tissue regeneration. I can do it. Furthermore, since the dental preparation of the present disclosure has biocompatibility and bioabsorbability, it is absorbed and disappears within the body after fulfilling its function as a scaffold for tissue regeneration, so it can be removed after surgery. There is no need for this, and the burden on the patient can be reduced.
  • FIG. 2 is a diagram showing changes over time in the amount of bromfenac released per unit time for the collagen sponge preparations of Examples 1 and 2 and Comparative Example 1.
  • FIG. 3 is a graph showing changes over time in the amount of bromfenac released per unit time for the collagen sponge preparations of Examples 3 to 6.
  • FIG. 3 is a graph showing changes over time in the amount of bromfenac released per unit time for the collagen sponge preparations of Example 7 and Comparative Examples 2 and 3. This is a photograph of the collagen sponge preparations of Examples 1 to 7 and Comparative Examples 1 to 3, when the shape retention properties were evaluated.
  • FIG. 3 is a graph showing changes over time in the amount of bromfenac released per unit time for the collagen sponge preparations of Examples 8 to 12.
  • FIG. 3 is a graph showing changes over time in the amount of bromfenac released per unit time for the collagen sponge preparations of Examples 8 to 12.
  • FIG. 7 is a graph showing changes over time in the amount of bromfenac released per unit time for the collagen sponge preparations of Examples 13 and 14.
  • FIG. 7 is a diagram showing changes over time in the amount of ibuprofen released per unit time for the collagen sponge preparations of Comparative Examples 4 and 5.
  • the collagen sponge preparation of Example 15 was implanted in the extraction sockets of the left and right fourth premolars of a beagle dog, and 2 hours or 72 hours later, the bromfenac concentration in the gingival tissue around the site where the collagen sponge preparation was implanted was measured.
  • FIG. 3 is a diagram showing the measured results.
  • dental formulation refers to formulations used in the dental field.
  • a "molded product” refers to a solid material having a three-dimensional structure with a predetermined shape.
  • a matrix formed of collagen and/or gelatin refers to a three-dimensional structure composed of at least one of collagen and gelatin.
  • bromphenac refers to bromfenac free acid in the form of a salt.
  • bromphenac includes all of the free form of bromfenac, its alkali metal salts, and its divalent metal salts.
  • the "free form equivalent amount of bromfenac” refers to the amount in the case of the free form of bromfenac, and the amount of the alkali metal salt of bromfenac.
  • the amount of the alkali metal salt of bromfenac is converted into the free amount of bromfenac, and in the case of the divalent metal salt of bromfenac, it refers to the value converted from the divalent metal salt of bromfenac as the free amount of bromfenac.
  • equivalent is a value (Eq, equivalent) obtained by multiplying the number of moles of a component by the ion valence.
  • the "free form equivalent” refers to the free form of bromfenac, its alkali metal salt, and its divalent metal salt. This is the value converted as the free body equivalent of . Since the ionic valence of the free form of bromfenac is 1, 1 mole of the free form of bromfenac, 1 mole of the alkali metal salt of bromfenac, and 1 mole of the divalent metal salt of bromfenac each have an equivalent equivalent in terms of the free form of 1 Eq.
  • the "divalent metal atom equivalent” is the value obtained by converting the water-soluble divalent metal salt into the equivalent of the divalent metal atom. Since the number of ionizations of divalent metal atoms is 2, 1 mole of the water-soluble divalent metal salt has an equivalent equivalent of 2 Eq in terms of divalent metal atoms.
  • an effective amount of bromfenac is released means that an amount of bromfenac effective for alleviating pain is released.
  • An example of a manner in which an effective amount of bromfenac is released is an immediate release of bromfenac at a release rate of 3.6 ⁇ g/hour or more for at least 3 hours after application to the tissue defect, and 0.36 ⁇ g bromfenac for at least 7 days after application. Examples include sustained release at a release rate of /hour or more.
  • shape is maintained means that the shape is retained to the extent that the function as a filler or coating material can be maintained. For example, after being immersed in PBS (-) and shaking at 37°C for 168 hours, the appearance observation and image area evaluation showed that the disintegration of the formulation was found to be lower than that of the same formulation except that no water-soluble divalent metal salt was used. If the degree is small, it is determined that the shape is maintained.
  • dental preparations used as filling materials for tissue defects are made of biocompatible polymers that form a matrix into the desired shape, so although they are biocompatible, they do not suppress pain and inflammation. I can't.
  • bromfenac has an anti-inflammatory and analgesic effect, it is expected that the dental preparation will have an anti-inflammatory and analgesic effect by containing a non-steroidal anti-inflammatory drug.
  • strong pain usually occurs 2 to 3 hours after the surgical procedure as the anesthesia wears off, and then the strong pain subsides.
  • its drug elution profile When used as a dressing, its drug elution profile has a high release rate for nonsteroidal anti-inflammatory drugs until at least 3 hours after surgery and a high release rate for nonsteroidal anti-inflammatory drugs until at least 7 days after surgery. It is desirable to release it continuously.
  • bromfenac is a type of phenylacetic acid nonsteroidal anti-inflammatory drug, and is effective in alleviating pain after oral surgery.
  • bromfenac has been widely used in the form of sodium salt (bromphenac sodium), but the present inventor has developed a molded product in which bromfenac sodium is supported within a matrix made of a biocompatible polymer under specific conditions.
  • bromfenac sodium sodium salt
  • the anti-inflammatory and analgesic effect lasts for a short time, and an excessive amount of bromfenac is released at once, which poses a safety risk.
  • bromfenac when a dental preparation containing bromfenac is used to treat a tissue defect such as a tooth extraction socket, bromfenac is not used for at least 3 hours after application to the tissue defect such as a tooth extraction socket. It is an object of the present invention to provide a formulation technology that provides a drug elution profile that has a high release rate and allows sustained release of bromfenac for at least 7 days after application.
  • the present inventor conducted intensive studies to solve the above problems and found that (A) collagen and/or gelatin, (B) free form of bromfenac and/or alkali metal salt, and (C) water-soluble divalent metal.
  • the molded product obtained by drying the raw material aqueous solution to which salt has been added has a high bromfenac release rate for at least 3 hours after application to tissue defects such as tooth extraction sockets, and continuously releases bromfenac for at least 7 days after application. It has been found that the drug can be released and has a suitable drug release profile as a dental formulation for use in the treatment of tissue defects.
  • the concentration of bromfenac in the tissue defect remains at the 50% effective concentration (EC 50 ) for at least 3 hours after the surgical procedure. It is particularly preferred that the concentration of bromfenac in the tissue defect remains at EC 50 or higher for at least 7 days after the surgical procedure, while at least 10 times the concentration of bromfenac to alleviate strong pain when the anesthesia wears off. It can be said. It has been reported that the local 50% effective concentration EC 50 of bromfenac for pain after oral surgery is 0.36 ⁇ g/mL (Soong T. Chiang et. al., Pharmacotherapy, Vol. 16, No.
  • the release rate of bromfenac of 3.6 ⁇ g/hour or more is the release rate estimated to be necessary to increase the bromfenac concentration in the tissue defect to 10 times the EC 50 or more, and the release rate of bromfenac is 0.36 ⁇ g/hour. /hour or more is the release rate estimated to be necessary to bring the concentration of bromfenac in the tissue defect to EC 50 or higher.
  • the present inventor has proposed a method for forming a molded product obtained by drying a raw material aqueous solution to which (B) a free form of bromfenac and/or an alkali metal salt and (C) a water-soluble divalent metal salt have been added.
  • the drug release profile described above can be provided to effectively alleviate pain in tissue defects in the dental field.
  • the free form of bromfenac and/or the alkali metal salt is ion-exchanged with divalent metal ions and is considered to be converted into the divalent metal salt of bromfenac. Therefore, in the raw material aqueous solution, a part of the free form and/or alkali metal salt of bromfenac added (B) is ion-exchanged with divalent metal ions derived from the water-soluble divalent metal salt (C), It is believed that bromfenac has been converted into a divalent metal salt, and the molded product obtained by drying the raw material aqueous solution contains the free form and/or alkali metal salt of bromfenac and the divalent metal salt of bromfenac.
  • the drug release profile is made possible by having a structure in which the mixed salt is supported on collagen and/or gelatin. it is conceivable that.
  • the molded product collapses 7 days after application to the tissue defect. There is a tendency that the shape cannot be maintained.
  • the present inventor dried a raw material aqueous solution to which (A) collagen and/or gelatin, (B) free bromfenac and/or alkali metal salt, and (C) water-soluble divalent metal salt was added. It has been found that the molded product obtained by this method can maintain its shape stably even 7 days after application to the tissue defect, and can sufficiently function as a scaffold for tissue regeneration.
  • a raw material aqueous solution to which (A) collagen and/or gelatin, (B) free bromfenac and/or alkali metal salt, and (C) water-soluble divalent metal salt are added is dried.
  • a dental preparation comprising a molded article obtained by the method is provided. The dental preparation of the present disclosure will be described in detail below.
  • the raw material aqueous solution is an aqueous solution to which (A) collagen and/or gelatin, (B) bromfenac and/or an alkali metal salt, and (C) a water-soluble divalent metal salt are added.
  • the raw material aqueous solution may be in the form of suspension, colloid, or slurry depending on the amount of each component added and the preparation conditions, and all of these are included.
  • collagen examples include telocollagen, atelocollagen, acid-soluble collagen, alkali-extracted collagen, enzyme-solubilized collagen, insoluble collagen, derivatives and precursors thereof, and the like.
  • collagen derivatives include chemically modified collagens such as acylated collagen, succinylated collagen, and alkylated collagen (eg, methylated collagen, ethylated collagen, etc.).
  • collagen precursors include procollagen.
  • atelocollagen is a preferable example. These collagens may be used alone or in combination of two or more.
  • the type of collagen is type I, type II, type III, type IV, type V, type VI, type VII, type VIII, type IX, type X, type XI, type XV, type XVII, etc. It may also be a combination of two or more types. Among these types, type I and type III are preferred, and type I is more preferred.
  • the origin of collagen is not particularly limited, and includes, for example, the dermis of animals (pig, cow, chicken, etc.), tendon, peritoneum, pericardium, cornea, vitreous body, muscle, cartilage, basement membrane, amniotic membrane, fish skin. , fish scales, etc.
  • collagen from one type of collagen may be used alone, or collagen from two or more types of collagen may be used in combination.
  • those derived from animal dermis are preferably derived, more preferably those derived from pig dermis or bovine dermis, and still more preferably those derived from pig dermis.
  • animal dermis-derived type I atelocollagen and animal dermis-derived type III atelocollagen are preferred, from the viewpoint of having good moldability and properties of stably maintaining the shape after application to a tissue defect.
  • type I atelocollagen derived from porcine dermis type I atelocollagen derived from bovine dermis
  • type III atelocollagen derived from bovine dermis
  • type I atelocollagen derived from porcine dermis is preferred, from the viewpoint of having good moldability and properties of stably maintaining the shape after application to a tissue defect.
  • type I atelocollagen derived from porcine dermis derived from bovine dermis
  • type III atelocollagen derived from bovine dermis
  • type I atelocollagen derived from porcine dermis preferably type I atelocollagen derived from porcine dermis.
  • gelatin examples include alkali-treated gelatin, acid-treated gelatin, and derivatives thereof.
  • gelatin derivatives include cationized gelatin and succinylated gelatin. These gelatins may be used alone or in combination of two or more.
  • the type of animal from which the gelatin used in the present disclosure is derived is not particularly limited, but includes, for example, the dermis, tendon, peritoneum, pericardium, cornea, vitreous body, muscle, etc. of animals (pig, cow, chicken, etc.).
  • Examples include cartilage, basement membrane, amniotic membrane, fish skin, and fish scales.
  • collagen or gelatin may be used alone, or they may be used in combination.
  • the amount of collagen and/or gelatin added to the raw material aqueous solution may be appropriately set depending on the amount of collagen and/or gelatin to be included in the molded product, and is preferably about 0.01 to 3 w/v%, for example. is about 0.1 to 2.5 w/v%, more preferably about 0.25 to 2 w/v%.
  • the free form and/or alkali metal salt of bromfenac added is partially generated by divalent metal ions derived from the water-soluble divalent metal salt. It undergoes ion exchange and is converted into a divalent metal salt of bromfenac.
  • the carboxyl group of bromfenac is ion-exchanged by the divalent metal ion derived from the water-soluble divalent metal salt to become the divalent metal salt of bromfenac.
  • alkali metal salt of bromfenac is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include sodium salt and potassium salt. Among these, sodium salt (bromphenac sodium) is preferred. Furthermore, the free form and/or alkali metal salt of bromfenac may be in the form of a solvate such as a hydrate. Furthermore, either the free form of bromfenac or the alkali metal salt may be added to the aqueous raw material solution, or a combination of these may be added. Among the free form of bromfenac and its alkali metal salts, preferably an alkali metal salt of bromfenac, more preferably bromfenac sodium.
  • bromfenac sodium can be purchased from Sigma-Aldrich, Inc. (USA), Sigma-Aldrich Japan G.K. (Japan), etc.
  • the ratio of collagen and/or gelatin to the free bromfenac and/or alkali metal salt added to the raw material aqueous solution is not particularly limited, but for example, the ratio of free bromfenac to 100 parts by weight of the total collagen and/or gelatin
  • the total amount of salt and/or alkali metal salt is about 0.1 to 1000 parts by weight, about 0.1 to 100 parts by weight, about 2 to 700 parts by weight, about 5 to 400 parts by weight, about 10 to 200 parts by weight, 20 Examples include about 180 parts by weight, about 30 to 100 parts by weight, about 2 to 95 parts by weight, about 5 to 90 parts by weight, about 10 to 90 parts by weight, or about 30 to 90 parts by weight.
  • the ratio of collagen and/or gelatin to the free bromfenac and/or alkali metal salt added to the raw material aqueous solution is preferably about 2 to 700 parts by weight, more preferably about 5 to 400 parts by weight, and even more preferably 10 parts by weight. About 200 parts by weight, particularly preferably about 20 to 180 parts by weight, most preferably about 30 to 100 parts by weight.
  • the amount of free bromfenac and/or alkali metal salt added in the raw material aqueous solution may be appropriately set depending on the amount of bromfenac to be contained in the molded product, and for example, about 0.01 to 10 w/v%, 0. About .03 to 5 w/v%, about 0.05 to 3.5 w/v%, about 0.01 to 2 w/v%, about 0.1 to 2 w/v%, 0.1 to 1.5 w/v %, about 0.2 to 1.5 w/v%, about 0.2 to 1.2 w/v%, about 0.3 to 1.2 w/v%, or 0.3 to 1.1 w/v% can be mentioned.
  • the amount of free bromfenac and/or alkali metal salt added in the raw material aqueous solution is preferably about 0.03 to 5 w/v%, more preferably about 0.05 to 3.5 w/v%, and even more preferably 0.
  • the amount is preferably about 1 to 2 w/v%, particularly preferably about 0.2 to 1.5 w/v%, and most preferably about 0.3 to 1.2 w/v%.
  • a part of the free bromfenac and/or alkali metal salt added is converted into the divalent metal salt of bromfenac, but the free bromfenac and/or bromfenac described here is converted into the divalent metal salt of bromfenac.
  • the amount of alkali metal salt added is the amount of the free form and/or alkali metal salt of bromfenac added to the raw material aqueous solution, and the amount of the substance present as the free form and/or alkali metal salt of bromfenac in the raw material aqueous solution. do not have.
  • water-soluble divalent metal salt is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include water-soluble calcium salts, water-soluble magnesium salts, water-soluble zinc salts, and the like.
  • water-soluble divalent metal salts include halides such as chlorides and bromides; sulfates, sulfites, hydrogen sulfates, thiosulfates, lauryl sulfates, nitrates, edetates, sorbates, acetates, Cyanide salts, tetraborates, permanganates, carbonates, bicarbonates, oxide salts, hydroxide salts, stearates, silicates, polycarbophil salts, iodide salts, fluoride salts, permanganate salts, Inorganic acid salts such as oxide salts, nitride salts, hypochlorites, chlorites, perchlorates; gluconate salts, tartrates, acetates,
  • water-soluble divalent metal salts include calcium chloride, calcium tetraborate, calcium acetate, calcium citrate, calcium thiosulfate, calcium sulfate, calcium gluconate, calcium chlorate, magnesium phosphate, and hydrogen carbonate.
  • examples include magnesium, magnesium thiosulfate, magnesium chloride, magnesium sulfate, magnesium acetate, magnesium benzoate, zinc sulfate, zinc chloride, zinc bromide, zinc nitrate, zinc phosphate, and the like.
  • the water-soluble divalent metal salt may be in the form of a solvate such as a hydrate. These water-soluble divalent metal salts may be used alone or in combination of two or more.
  • the water-soluble divalent metal salts are preferably divalent metal halides, divalent metal sulfates; more preferably calcium chloride, calcium acetate, calcium citrate, Magnesium chloride, magnesium acetate, zinc chloride, zinc sulfate; more preferably calcium chloride, calcium acetate, magnesium chloride, magnesium acetate, zinc chloride, zinc sulfate; most preferably calcium chloride.
  • the higher the ratio of the water-soluble divalent metal salt added to the free form of bromfenac and/or the alkali metal salt added the greater the amount of the divalent metal salt of bromfenac produced.
  • the release rate of bromfenac is a tendency for the release rate of bromfenac to become lower for up to 3 hours after application to the tissue defect.
  • the lower the ratio of the water-soluble divalent metal salt added to the free form of bromfenac and/or the alkali metal salt added the smaller the amount of the divalent metal salt of bromfenac produced.
  • the amount of water-soluble divalent metal salt added to the raw material aqueous solution depends on the amount of free bromfenac and/or alkali metal salt added, the type of water-soluble divalent metal salt used, etc. to achieve the desired drug release. It is desirable to set it to be a profile.
  • the equivalent of divalent metal atom of water-soluble divalent metal salt is about 0.01 to 5 Eq, If the amount of water-soluble divalent metal salt added is adjusted so as to satisfy a ratio of preferably about 0.02 to 4.5 Eq, more preferably about 0.03 to 4 Eq, even more preferably about 0.05 to 3 Eq. good.
  • the release rate of bromfenac is high for at least 3 hours after application to the tissue defect, and it becomes possible to continuously release bromfenac for 7 days after application.
  • bromfenac is immediately released at a release rate of 3.6 ⁇ g/hour or more for at least 3 hours after application, and bromfenac is released at 0.0 ⁇ g/hour for at least 7 days after application.
  • drug release profile A a drug elution profile that releases the drug continuously at a release rate of 36 ⁇ g/hour or more.
  • the drug release profile A is provided by adjusting the ratio of the free form and/or alkali metal salt of bromfenac added to the raw material aqueous solution and the water-soluble divalent metal salt. becomes possible.
  • the equivalent of the water-soluble calcium salt in terms of calcium atom is about 0.01 to 5 Eq, preferably about 0.05 to 4 Eq, more preferably about 0.1 to 3 Eq, even more preferably.
  • the amount of water-soluble calcium salt to be added may be adjusted so that the ratio is about 0.2 to 2 Eq, most preferably about 0.3 to 1.5 Eq.
  • the equivalent of bromfenac in free form and/or the alkali metal salt in terms of free form satisfies 0.2 to 2 Eq in terms of calcium atom
  • the shape of the molded product will change after application to the tissue defect.
  • the effect of stably maintaining this can be enhanced.
  • the equivalent of the water-soluble calcium salt in terms of calcium atom satisfies 0.5 to 1.3 Eq or 0.5 to 0.8 Eq per 1 Eq of the free form of bromfenac and/or the free form equivalent of the alkali metal salt.
  • the free form of bromfenac and/or the alkali metal salt added in the raw material aqueous solution may be So as to satisfy a ratio of about 0.01 to 5 Eq, preferably about 0.1 to 4 Eq, more preferably about 0.3 to 3 Eq, in terms of magnesium atom equivalent of water-soluble magnesium salt per 1 Eq of free body equivalent, The amount of water-soluble magnesium salt added may be adjusted.
  • the free form of bromfenac and/or the alkali metal salt added in the raw material aqueous solution may be So as to satisfy a ratio of about 0.01 to 5 Eq, preferably about 0.1 to 4 Eq, more preferably about 0.3 to 3 Eq, in terms of zinc atom equivalent of water-soluble zinc salt per 1 Eq of free body equivalent, The amount of water-soluble zinc salt added may be adjusted.
  • pharmacological components and/or additives may be added to the raw material aqueous solution as necessary.
  • the pharmacological components and/or additives added to the raw material aqueous solution remain in the molded product and can be included in the dental preparation of the present disclosure.
  • pharmacological components include antibacterial agents, antibiotics, blood circulation improving agents, steroids, bone morphogenetic proteins, fibroblast growth factors, transforming growth factors, insulin-like growth factors, platelet-derived growth factors, and vascular endothelium.
  • examples include cell growth factors, hemostatic agents, plasma concentrates, and various vitamins.
  • additives examples include buffers, stabilizers, dispersants (suspending agents), pH adjusters, antioxidants, tonicity agents, thickeners, plasticizers, sweeteners, and flavoring agents. agents, preservatives, coating agents, disintegrants, foaming agents, etc.
  • the pH of the raw material aqueous solution should be adjusted as appropriate within a range that allows dissolving (A) collagen and/or gelatin, (B) free bromfenac and/or alkali metal salt, and (C) water-soluble divalent metal salt.
  • the pH may be about 3 to 10, preferably about 4 to 9.6, more preferably about 4.5 to 9.3, and even more preferably about 5 to 9.
  • the pH of the raw material aqueous solution can be adjusted using a pH adjuster.
  • Raw material aqueous solution is prepared by adding (A) collagen and/or gelatin, (B) free form of bromfenac and/or alkali metal salt, (C) water-soluble divalent metal salt, and as necessary to purified water. It is prepared by adding and dissolving other pharmacological ingredients and/or additives.
  • the method for preparing the raw material aqueous solution is not particularly limited, but as an example, aqueous solution A in which (A) collagen and/or gelatin is added and dissolved in purified water, and (B) free form of bromfenac and/or in purified water.
  • an aqueous solution B is prepared by adding and dissolving an alkali metal salt and (C) a water-soluble divalent metal salt, and a predetermined amount of the aqueous solution A and the aqueous solution B are mixed.
  • Other pharmacological components and/or additives added as necessary may be added to either the aqueous solution A or the aqueous solution B.
  • dissolving collagen some collagen dissolves in aqueous solutions in a neutral range, but dissolution can also be promoted by adjusting the pH of the aqueous solution to acidic.
  • heating can also be performed when dissolving collagen and gelatin.
  • the dental preparation of the present disclosure includes a molded article obtained by drying the raw material aqueous solution.
  • the raw material aqueous solution can be dried to obtain a molded article by a known method such as freeze drying or drying under atmospheric pressure. Further, if necessary, before drying the raw material aqueous solution, collagen and/or gelatin may be crosslinked by heat treatment, addition of a crosslinking agent, ultraviolet treatment, electron beam treatment, etc.
  • the molded article used in the dental preparation of the present disclosure includes a free form of bromfenac and/or an alkali metal salt, a divalent metal salt of bromfenac, and optionally a matrix formed of collagen and/or gelatin. It may be a three-dimensional structure supporting other pharmacological components and/or additives added accordingly.
  • the divalent metal salt of bromfenac that can be contained in the molded product is a salt of bromfenac and a divalent metal derived from the water-soluble divalent metal salt added to the raw material aqueous solution.
  • a salt is added, the divalent metal salt of bromfenac that can be included in the molding is the calcium salt of bromfenac.
  • the content of collagen and/or gelatin in the molded article depends on the amount of collagen and/or gelatin added to the raw material aqueous solution, but for example, the content of collagen and/or gelatin per 1 g of the molded article is preferably about 10 to 990 mg. is about 50 to 900 mg, more preferably about 100 to 800 mg, still more preferably about 150 to 750 mg, particularly preferably about 350 to 650 mg.
  • the content of bromfenac in the molded product depends on the amount of free bromfenac and/or the alkali metal salt and water-soluble divalent metal salt added to the raw material aqueous solution, but for example, the content of free bromfenac per 1 g of the molded product
  • the body equivalent amount is about 1 to 800 mg, or about 10 to 800 mg, preferably about 15 to 750 mg, more preferably about 20 to 700 mg, even more preferably about 25 to 650 mg, particularly preferably about 30 to 600 mg, most preferably 100 mg. -600mg or about 300-600mg.
  • the content of bromfenac in the molded product is the total amount of free bromfenac, its alkali metal salt, and its divalent metal salt in the molded product.
  • the shape of the molded product may be any shape as long as it can be filled into a tissue defect, and examples thereof include block, granule, particle, sheet, and film shapes.
  • the block shape includes a cannonball shape (a cylindrical shape in which one top part forms a curved surface such as a hemispherical or semielliptical shape), a cylindrical shape, a disk shape, a spherical shape, an ellipsoidal shape, etc. Can be mentioned.
  • a block shape preferably a bullet shape or a cylindrical shape can be mentioned.
  • a bullet-shaped molded product is particularly preferable from the viewpoint of easy filling into a tissue defect such as a tooth extraction socket and ease of implantation.
  • the weight per molded product is, for example, about 5 to 300 mg, preferably about 10 to 250 mg, more preferably about 15 to 200 mg, and even more preferably 20 to 150 mg. The degree is mentioned.
  • the height (length in the major axis direction) is about 5 to 50 mm, preferably about 6 to 40 mm, more preferably about 7 to 35 mm, and even more preferably 8 to 8 mm. ⁇ 30 mm
  • the diameter (in the case of a bullet type, the diameter of the cylindrical part) is about 4 to 20 mm, preferably about 5 to 18 mm, more preferably about 6 to 16 mm, and still more preferably about 7 to 15 mm. It will be done.
  • the weight per molded product is, for example, about 5 to 500 mg, preferably about 10 to 400 mg, more preferably about 15 to 300 mg, and still more preferably about 20 to 200 mg. Can be mentioned.
  • the thickness is preferably about 0.1 to 50 mm, preferably about 0.3 to 40 mm, more preferably about 0.5 to 35 mm, and even more preferably about 1 to 30 mm. It will be done.
  • the length and width directions are each about 3 to 400 mm, preferably about 4 to 350 mm, more preferably about 5 to 300 mm, and still more preferably about 6 to 250 mm. .
  • the molded product when the molded product is block-shaped, its density is, for example, about 3 to 200 mg/cm 3 , preferably about 5 to 175 mg/cm 3 , more preferably about 7 to 150 mg/cm 3 , and even more preferably Examples include about 9 to 125 mg/cm 3 .
  • a raw material aqueous solution may be filled into a mold corresponding to the desired shape and dried, or the obtained molded product may be cut.
  • the molded product is preferably a porous body such as a sponge in order to facilitate impregnation with body fluids when embedded in a tissue defect.
  • a sponge-like molded product such as a collagen sponge or gelatin sponge can be obtained.
  • the dental preparation of the present disclosure can be used as a filling material or a covering material for a tissue defect in the dental field to relieve pain, stop bleeding, and promote tissue regeneration by being embedded in or covering the tissue defect. or used for purposes such as infection prevention.
  • the dental formulations of the present disclosure when applied to a tissue defect, can release bromfenac at a high rate of release for up to at least 3 hours after application, and can release bromfenac sustainably for at least 7 days after application, particularly in tissue defects. It can have an excellent alleviating effect on pain in the defect area.
  • the dental preparation of the present disclosure has the effects of both a suitable drug release profile and shape-retaining properties, so it can be particularly effective as a dental preparation for treatment methods that promote pain relief in tissue defect areas. Furthermore, the dental preparation of the present disclosure can maintain its shape for at least 7 days even after being implanted or covered in a tissue defect. As described above, the dental preparation of the present disclosure has both a suitable drug release profile and shape maintenance properties, and has two effects: an anti-inflammatory and analgesic effect due to the release of bromfenac, and a wound surface protection effect. , it becomes possible to treat tissue defects in the dental field, especially treatments that promote pain relief in tissue defects.
  • the type of tissue defect to which the dental preparation of the present disclosure is applicable is not particularly limited.
  • the target tissue defect is a tissue defect accompanied by inflammation.
  • the tissue defect area to which it is applied is a tooth extraction socket.
  • the target tissue defect is a tooth to which a guided bone regeneration method or a guided tissue regeneration method is applied in the dental field. Examples include peripheral tissue defects.
  • the amount of the dental preparation of the present disclosure to be applied to the tissue defect may be appropriately set depending on the size of the tissue defect, but for example, the weight of the molded product is about 5 to 300 mg, preferably 10 to 300 mg. The amount is about 250 mg, more preferably about 15 to 200 mg, and still more preferably about 20 to 150 mg. Further, as another example of the amount of the dental preparation of the present disclosure to be applied to the tissue defect, the free form equivalent amount of bromfenac contained in the applied dental preparation is approximately 25.9 ⁇ g to 32 mg or 70.2 ⁇ g to An example is about 16 mg.
  • the dental preparation of the present disclosure After the dental preparation of the present disclosure is embedded or covered in a tissue defect, suturing may be performed to hold the dental material, if necessary.
  • suturing is performed using a primary closure method, thereby further improving the sustained release of bromfenac.
  • the primary closure method is a method in which a wound filled with a dental preparation is sutured so that there is no gap.
  • the molded article contains a free form of bromfenac and/or an alkali metal salt and a divalent metal salt of bromfenac in a matrix formed of collagen and/or gelatin, and based on the characteristics of the molded article, Therefore, the release rate of bromfenac is high for at least 3 hours after application to the tissue defect, and it is possible to continuously release bromfenac for at least 7 days after application. That is, in another embodiment of the present disclosure, a dental preparation is provided that includes a free form of bromfenac and/or an alkali metal salt and a divalent metal salt of bromfenac in a matrix formed of collagen and/or gelatin. be done.
  • the alkali metal salt of bromfenac, the divalent metal salt of bromfenac, composition, shape, use, etc. are as described in the column of "1. Dental preparation (1)” above. Further, the dental preparation can be produced in the same manner as the molded product described in the section "1. Dental Preparation (1)” above, but is not limited thereto.
  • Test example 1 Production of bullet-shaped collagen sponge preparation Collagen (type I atelocollagen derived from bovine dermis, Kouken Co., Ltd. (Japan), manufacturer product number CLP-01) was immersed in water, then an appropriate amount of 1 mol/L hydrochloric acid was added and stirred. , a solution A in which 1.5 w/v% collagen was dissolved was obtained.
  • Collagen type I atelocollagen derived from bovine dermis, Kouken Co., Ltd. (Japan), manufacturer product number CLP-01
  • bromfenac sodium hemihydrate manufactured by Regis Technologies, Inc.
  • trometamol manufactured by Kanto Kagaku Co., Ltd.
  • a water-soluble metal salt calcium chloride dihydrate: Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Zinc sulfate heptahydrate Merck KGaA
  • aluminum chloride hexahydrate Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • a raw material aqueous solution was obtained by mixing solution A and solution B, adjusting the amount of each component per collagen sponge preparation shown in Tables 1 to 3 to be contained in 1 mL of purified water. Fill 1 mL of the obtained raw material aqueous solution into a 2 mL polypropylene container with a round bottom, freeze it at -30°C overnight, and then lyophilize it to obtain a bullet-shaped collagen sponge preparation (shell-shaped sponge-like molded product, cylindrical part). (diameter of about 10 mm and height of about 20 mm) was obtained.
  • ⁇ Evaluation of release characteristics of bromfenac> a "The amount of bromfenac released per unit time is 3.6 ⁇ g/hour or more until the release time is 3 hours, and the amount of bromfenac released per unit time is 0.36 ⁇ g/hour or more until the release time is around 168 hours.
  • the image area at a release time of 168 hours is 10% or more and less than 50% of the image area at a release time of 0 hours.
  • 3 The image area at a release time of 168 hours is less than 10% of the image area at a release time of 0 hours.
  • - The collagen sponge preparation collapsed at the release time of 168 hours, and the image area could not be determined.
  • B One of the evaluation based on appearance observation (including elasticity) and the evaluation using image area was 1 and the other was 2.
  • C Both evaluation by appearance observation (including elasticity) and evaluation using image area are 2.
  • D 3 or - in at least one of the evaluation based on appearance observation (including elasticity) and the evaluation using image area.
  • a collagen sponge preparation (Comparative Example 1) formed using a raw material aqueous solution to which collagen and bromfenac sodium hemihydrate were added
  • the release rate of bromfenac up to 3 hours was 3.6 ⁇ g/hour or more.
  • the release rate of bromfenac was below 0.36 ⁇ g/hour.
  • the shape could not be stably maintained not only at around the release time of 168 hours but also at around the release time of 52 hours when the release of bromfenac was completed.
  • collagen sponge preparations formed using raw material aqueous solutions containing collagen, bromfenac sodium hemihydrate, and calcium chloride dihydrate had a release time of 3.
  • the release rate of bromfenac was 3.6 ⁇ g/hour or more until the release time was 168 hours, and the release rate of bromfenac was maintained at 0.36 ⁇ g/hour or more until the release time was 168 hours.
  • the release rate was high, and a sufficient amount of bromfenac could be continuously released for 168 hours after the start of use.
  • Example 1 the shape was stably maintained even after a release time of 168 hours, and in particular, the calcium atom equivalent was maintained per 1 Eq of free form equivalent of bromfenac sodium hemihydrate Collagen sponge preparations (Examples 1 and 4) formed from raw material aqueous solutions to which 0.52 to 0.78 Eq of calcium chloride dihydrate were added had significantly superior shape stability at a release time of 168 hours. Ta.
  • the release rate of bromfenac was high for 3 hours after the start of use, and A sufficient amount of bromfenac could be continuously released for 7 days from the start, and the shape stability was also good at the release time of 168 hours.
  • the release rate of bromfenac in molded products obtained by drying a raw material aqueous solution containing collagen, an alkali metal salt of bromfenac, and a water-soluble divalent metal salt is low for up to 3 hours after the start of use. It was found that bromfenac can be released continuously for 7 days from the start of use, and has a drug release profile suitable for use as a dental preparation used in the treatment of tissue defects in the dental field.
  • Test example 2 Collagen sponge preparations were prepared using collagens of different origins and types, and bromfenac release characteristics and shape maintenance characteristics were evaluated. Specifically, using the collagen shown in Table 5, a bullet-shaped collagen sponge preparation (a bullet-shaped sponge-like molded product, the diameter of the cylindrical portion (approximately 10 mm and height approximately 20 mm) was prepared. Regarding the obtained collagen sponge preparation, the amount of bromfenac released per unit time was measured in the same manner as in Test Example 1, and the bromfenac release characteristics were evaluated. Furthermore, the shape retention properties of the obtained collagen sponge preparation were evaluated in the same manner as in Test Example 1 above.
  • Test example 3 Collagen sponge preparations were prepared with varying contents of bromfenac sodium hemihydrate, and bromfenac release characteristics were evaluated. Specifically, a bullet-shaped collagen sponge preparation (shell-shaped sponge-like molded product, cylindrical portion diameter of about 10 mm, height of about 20 mm) having the composition shown in Table 6 was prepared in the same manner as in Test Example 1 above. Prepared. Regarding the obtained collagen sponge preparation, the amount of bromfenac released per unit time was measured in the same manner as in Test Example 1, and the bromfenac release characteristics were evaluated. Furthermore, the shape retention properties of the obtained collagen sponge preparation were evaluated in the same manner as in Test Example 1 above.
  • Test example 4 Production of bullet-shaped collagen sponge preparation Collagen (type I atelocollagen derived from bovine dermis, Kouken Co., Ltd. (Japan), manufacturer product number CLP-01) was immersed in water, then an appropriate amount of 1 mol/L hydrochloric acid was added and stirred. , a solution A containing 1.5 w/v% collagen was obtained.
  • Collagen type I atelocollagen derived from bovine dermis, Kouken Co., Ltd. (Japan), manufacturer product number CLP-01
  • ibuprofen sodium manufactured by Sigma-Aldrich Japan GK
  • trometamol manufactured by Kanto Kagaku Co., Ltd.
  • a water-soluble metal salt calcium chloride dihydrate: manufactured by Tomita Pharmaceutical Co., Ltd., aluminum chloride hexahydrate
  • Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd. was weighed out, mixed with an appropriate amount of purified water, and then adjusted to approximately pH 8 to obtain solution B.
  • a raw material aqueous solution was obtained by mixing solution A and solution B with the amounts of each component per collagen sponge preparation shown in Table 7 adjusted so as to be contained in 1 mL of purified water.
  • FIG. 7 shows the change over time in the amount of ibuprofen released per unit time ( ⁇ g/h).
  • Test example 5 Production of bullet-shaped collagen sponge preparation Collagen (type I atelocollagen derived from pig dermis, manufactured by Nitta Gelatin Co., Ltd., manufacturer product number BM-PS1047) was immersed in water, then water was added and stirred to 1.5w/ A solution A was obtained in which v% of collagen was dissolved. Separately, specified amounts of bromfenac sodium hemihydrate (manufactured by Regis Technologies, Inc.), trometamol (manufactured by Kanto Kagaku Co., Ltd.), calcium chloride dihydrate (manufactured by Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.), and a stabilizer.
  • Collagen type I atelocollagen derived from pig dermis, manufactured by Nitta Gelatin Co., Ltd., manufacturer product number BM-PS1047
  • Solution B A raw material aqueous solution was obtained by mixing solution A and solution B with the amounts of each component per collagen sponge preparation shown in Table 8 adjusted so that they were contained in 1 mL of purified water. Fill 1 mL of the obtained raw material aqueous solution into a 2 mL polypropylene container with a round bottom, freeze it at -30°C overnight, and then lyophilize it to obtain a bullet-shaped collagen sponge preparation (shell-shaped sponge-like molded product, cylindrical part). (diameter of about 10 mm and height of about 20 mm) was obtained.
  • Implantation test method for beagle dogs Four beagle dogs (TOYO Beagle, Kitayama Labes Co., Ltd.) aged 9 to 11 months (individuals A to D) were placed in a 2-hour group (individuals A and B) and a 72-hour group (individuals A and B). Two animals each were distributed to individuals C and D). Two fourth premolars (P4) from the left and right mandibles of a beagle dog were manually extracted. Collagen sponge preparations were implanted in the two extraction sockets, and the gingiva was sutured. One of the extraction sockets in which the collagen sponge preparation was implanted was sutured using the primary closure method, and the other was sutured using the secondary closure method.
  • the primary closure method is a method in which the wound where the collagen sponge preparation was implanted is sutured so that there is no gap
  • the secondary closure method is the method where the wound where the collagen sponge preparation was implanted is This is a method of suturing to leave a gap of 4 mm.
  • Table 9 shows the suturing conditions for each beagle dog.
  • the primary closure of the right fourth premolar tooth extraction socket was insufficiently sutured, leaving a large gap at the wound site.
  • the reason for this is that in the gingival tissue around the extraction socket of the right fourth premolar in individual C in the 72-hour group, the gingival tissue sampled for blank measurement before administering the collagen sponge preparation was more likely to be present than in other extraction sockets.
  • the tissue was large and the collagen sponge preparation administered to the extraction socket could not be completely covered by the gingival tissue around the extraction socket, and the suturing conditions could not be said to be in a state of primary closure. Therefore, the collagen sponge preparation administered to the extraction socket of the right fourth premolar in individual C could not be appropriately compared with the results of collagen sponge preparations administered to other extraction sockets.
  • the collagen sponge preparation was implanted only once, and the time of implantation was set as 0 hours.
  • animals were sacrificed 2 hours later, and gingival tissue (buccal and lingual) was collected from the area where the collagen sponge preparation was implanted.
  • gingival tissue was collected in the same manner.
  • the concentration of bromfenac in the collected gingival tissues was determined by the internal standard method using LC-MS/MS according to the following conditions.
  • a gingiva homogenate was prepared by mixing the gingival tissue with a water-containing methanol solution (methanol:water volume ratio: 1:1) and homogenizing the mixture. An appropriate amount of methanol was added to this gingival homogenate solution, thoroughly stirred, and then centrifuged. The supernatant after centrifugation was collected and diluted with water to obtain a sample solution. The obtained sample solution was measured using LC-MS/MS under the following conditions.
  • the concentration of bromfenac in the gingival tissue was more than 10 times the EC 50 (360 ng/mL) of bromfenac two hours after implantation of the collagen sponge preparation, and immediately after tooth extraction. The concentration was high enough to suppress the strong pain felt in patients.
  • the concentration of bromfenac in the gingival tissue exceeded the EC 50 of bromfenac under both primary and secondary closure suture conditions 72 hours after implantation of the collagen sponge preparation; However, they were able to sustain the release of an effective amount of bromfenac.
  • Test example 6 Production of bullet-shaped collagen sponge preparation Using collagen (type I atelocollagen derived from bovine dermis, Kouken Co., Ltd. (Japan), manufacturer product number CLP-01), the procedure is shown in Table 10 in the same manner as in Test Example 1 above.
  • a bullet-shaped collagen sponge preparation (shell-shaped sponge-like molded product, cylindrical portion diameter of about 10 mm, height of about 20 mm) was prepared.
  • Example 16 it is clear that if appropriate evaluation is performed in Example 3, the amount of bromfenac related substances produced will be lower than in Comparative Example 1.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

本開示の目的は、組織欠損部の治療に使用される新規な歯科用製剤を提供することである。　(A)コラーゲン及び／又はゼラチン、(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩、並びに(C)水溶性２価金属塩を含む原料水溶液を乾燥させることによ り得られる成形物を含む、歯科用製剤。

Description

医療用材料
　本開示は、抜歯窩等の組織欠損部の治療に使用される歯科用製剤に関する。
　従来、抜歯窩等の組織欠損部の治療では、止血、組織の再生促進、拘縮防止、感染防止等の目的で、組織欠損部にブロック状の充填材を埋入したり、シート状の被覆材で被覆している。このような充填材や被覆材は、組織再生の足場としての機能も果たしつつ、組織再生と共に生体に吸収されて組織と置き換わることが必要になるため、生体親和性と生体吸収性がある生体適合性材料が使用されている。
　従来、生体適合性材料を使用した充填材や被覆材について、種々報告されている。例えば、特許文献１には、コラーゲンスポンジと生体分解吸収性高分子材料との複合材料からなる生体組織用充填材は、組織反応が少なく、且つ、線維芽細胞の増殖を促すと共に、長期にわたって形状、強度が維持されることが記載されている。また、特許文献２には、熱架橋したキチン又はその誘導体からなる吸収性生体材料は、生体との親和性に優れ、生体内で適度な分解吸収速度を示し、充填材や被覆材として使用できることが記載されている。
特開平３－２３８６４号公報 特開平７－１１６２４１号公報
　本発明者は、(A)コラーゲン及び／又はゼラチン、(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩、並びに(C)水溶性２価金属塩を添加した水溶液を乾燥させることにより得られる成形物（shaped body）は、抜歯窩等の組織欠損部に適用後少なくとも３時間まではブロムフェナクの放出速度が高く、適用後少なくとも７日間はブロムフェナクを持続的に放出することができ、好適な薬物放出プロファイルを備え得ることを見出した。また、前記成形物は、コラーゲン及び／又はゼラチンで形成されたマトリックス内に、ブロムフェナクの２価金属塩と、ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩とが共存しており、抜歯窩等の組織欠損部に適用後少なくとも３時間まではブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩が主に放出され、ブロムフェナクの２価金属塩を構成しているブロムフェナクが少なくとも７日間に亘って徐放されることにより、前記薬物放出プロファイルが可能になっているという知見を得た。更に、前記成形物は、長期にわたる保管又は熱暴露によるブロムフェナクの安定性を向上できることも知得した。本開示は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
　本開示の一実施形態では、下記態様の歯科用製剤及びその製造方法が提供される。
項1-1．　(A)コラーゲン及び／又はゼラチン、(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩、並びに(C)水溶性２価金属塩を含む原料水溶液を乾燥させることにより得られる成形物を含む、歯科用製剤。
項1-2．　前記(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩が、ブロムフェナクナトリウムである、項1-1に記載の歯科用製剤。
項1-3．　前記(C)水溶性２価金属塩が、水溶性カルシウム塩、水溶性マグネシウム塩、及び水溶性亜鉛塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項1-1又は1-2に記載の歯科用製剤。
項1-4．　前記(C)水溶性２価金属塩が、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、及び硫酸亜鉛よりなる群から選択される少なくとも１種である、項1-1～1-3のいずれかに記載の歯科用製剤。
項1-5．　前記(A)コラーゲン及び／又はゼラチンが、アテロコラーゲンである、項1-1～1-4のいずれかに記載の歯科用製剤。
項1-6．　前記アテロコラーゲンのタイプが、Ｉ型又はＩＩＩ型である、項1-5に記載の歯科用製剤。
項1-7．　前記(A)コラーゲン及び／又はゼラチンが、ブタ由来のアテロコラーゲン又はウシ由来のアテロコラーゲンである、項1-1～1-6のいずれかに記載の歯科用製剤。
項1-8．　前記原料水溶液における(A)コラーゲン及び／又はゼラチンの添加量が０．０１～３ｗ／ｖ％程度である、項1-1～1-7のいずれかに記載の歯科用製剤。
項1-9．　前記原料水溶液における(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩の添加量が０．０１～５ｗ／ｖ％程度である、項1-1～1-8のいずれかに記載の歯科用製剤。
項1-10．　前記原料水溶液において、(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩のフリー体換算当量１Ｅｑ当たり、(C)水溶性２価金属塩が２価金属原子換算当量で０．０１～５Ｅｑ程度の比率を満たすように添加されている、項1-1～1-9のいずれかに記載の歯科用製剤。
項1-11．　前記成形物１ｇ当たりのコラーゲン及び／又はゼラチンの含有量が１０～９９０ｍｇ程度である、項1-1～1-10のいずれかに記載の歯科用製剤。
項1-12．　前記成形物１ｇ当たりのブロムフェナクの含有量が、ブロムフェナクのフリー体換算量で１～８００ｍｇ程度である、項1-1～1-11のいずれかに記載の歯科用製剤。
項1-13．　前記成形物が多孔質体である、項1-1～1-12のいずれかに記載の歯科用製剤。
項1-14．　前記成形物の形状が砲弾型である、項1-1～1-13のいずれかに記載の歯科用製剤。
項1-15．　歯科領域における組織欠損部の充填材又は被覆材として使用される、項1-1～1-14のいずれかに記載の歯科用製剤。
項1-16．　前記組織欠損部が抜歯窩である、項1-15に記載の歯科用製剤。
項1-17．　(A)コラーゲン及び／又はゼラチン、(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩、並びに(C)水溶性２価金属塩を含む原料水溶液を乾燥させ、成形物を得る工程を含む、歯科用製剤の製造方法。
　また、本開示の他の一実施形態では、下記態様の歯科用製剤が提供される。
項2-1．　コラーゲン及び／又はゼラチンで形成されたマトリックスに、ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩と、ブロムフェナクの２価金属塩とを含む、歯科用製剤。
項2-2．　前記ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩が、ブロムフェナクナトリウムである、項2-1に記載の歯科用製剤。
項2-3．　前記ブロムフェナクの２価金属塩が、ブロムフェナクのカルシウム塩、ブロムフェナクのマグネシウム塩、及びブロムフェナクの亜鉛塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項2-1又は2-2に記載の歯科用製剤。
項2-4．　前記コラーゲン及び／又はゼラチンが、アテロコラーゲンである、項2-1～2-3のいずれかに記載の歯科用製剤。
項2-5．　前記アテロコラーゲンのタイプが、Ｉ型又はＩＩＩ型である、項2-4に記載の歯科用製剤。
項2-6．　前記コラーゲン及び／又はゼラチンが、ブタ由来のアテロコラーゲン又はウシ由来のアテロコラーゲンである、項2-1～2-5のいずれかに記載の歯科用製剤。
項2-7．　歯科用製剤１ｇ当たりのコラーゲン及び／又はゼラチンの含有量が１０～９９０ｍｇ程度である、項2-1～2-6のいずれかに記載の歯科用製剤。
項2-8．　歯科用製剤１ｇ当たりのブロムフェナクの含有量が、ブロムフェナクのフリー体換算量で１～８００ｍｇ程度である、項2-1～2-7のいずれかに記載の歯科用製剤。
項2-9．　多孔質体である、項2-1～2-8のいずれかに記載の歯科用製剤。
項2-10．　砲弾型である、項2-1～2-9のいずれかに記載の歯科用製剤。
項2-11．　歯科領域における組織欠損部の充填材又は被覆材として使用される、項2-1～2-10のいずれかに記載の歯科用製剤。
項2-12．　前記組織欠損部が抜歯窩である、項2-11に記載の歯科用製剤。
　また、本開示の更に他の一実施形態では、下記態様の治療方法が提供される。
項3-1．　(A)コラーゲン及び／又はゼラチン、(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩、並びに(C)水溶性２価金属塩を含む原料水溶液を乾燥させることにより得られる成形物を含む歯科用製剤を、歯科領域の組織欠損部に充填又は被覆する工程を含む、組織欠損部の治療方法。
項3-2.　前記組織欠損部が抜歯窩である、項3-1に記載の治療方法。
項3-3.　前記歯科用製剤が少なくとも７日間にわたって、有効量のブロムフェナクが放出され、かつ形状が維持される、項3-1又は3-2に記載の治療方法。
項3-4.　消炎鎮痛効果及び創面保護効果によって組織欠損に伴う疼痛が緩和される、項3-1～3-3のいずれかに記載の治療方法。
　また、本開示の更に他の一実施形態では、下記態様の治療方法が提供される。
項4-1.　コラーゲン及び／又はゼラチンで形成されたマトリックスに、ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩と、ブロムフェナクの２価金属塩とを含む歯科用製剤を、歯科領域の組織欠損部に充填又は被覆する工程を含む、組織欠損部の治療方法。
項4-2.　前記組織欠損部が抜歯窩である、項4-1に記載の治療方法。
項4-3.　前記歯科用製剤が少なくとも７日間にわたって、有効量のブロムフェナクが放出され、かつ形状が維持される、項4-1又は4-2に記載の治療方法。
項4-4.　消炎鎮痛効果及び創面保護効果によって組織欠損に伴う疼痛が緩和される、項4-1～4-3のいずれかに記載の治療方法。
　また、本開示の更に他の一実施形態では、下記態様の治療方法が提供される。
項5-1．　(A)コラーゲン及び／又はゼラチン、(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩、並びに(C)水溶性２価金属塩を含む原料水溶液を乾燥させることにより得られる成形物を含む歯科用製剤を、歯科領域の組織欠損部に充填又は被覆する工程を含む、組織欠損に伴う疼痛の治療方法。
項5-2.　前記組織欠損部が抜歯窩である、項5-1に記載の治療方法。
項5-3.　前記歯科用製剤が少なくとも７日間にわたって、有効量のブロムフェナクが放出され、かつ形状が維持される、項5-1又は5-2に記載の治療方法。
項5-4.　消炎鎮痛効果及び創面保護効果によるものである、項5-1～5-3のいずれかに記載の治療方法。
　また、本開示の更に他の一実施形態では、下記態様の治療方法が提供される。
項6-1.　コラーゲン及び／又はゼラチンで形成されたマトリックスに、ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩と、ブロムフェナクの２価金属塩とを含む歯科用製剤を、歯科領域の組織欠損部に充填又は被覆する工程を含む、組織欠損に伴う疼痛の治療方法。
項6-2.　前記組織欠損部が抜歯窩である、項6-1に記載の治療方法。
項6-3.　前記歯科用製剤が少なくとも７日間にわたって、有効量のブロムフェナクが放出され、かつ形状が維持される、項6-1又は6-2に記載の治療方法。
項6-4.　消炎鎮痛効果及び創面保護効果によるものである、項6-1～6-3のいずれかに記載の治療方法。
　本開示の歯科用製剤の一実施形態によれば、歯科領域の組織欠損部（抜歯窩等）に適用後少なくとも３時間まではブロムフェナクの放出速度が高く、適用後少なくとも７日間はブロムフェナクを持続的に放出することができる歯科用製剤が提供される。また、本開示の歯科用製剤の好適な一実施形態では、歯科領域の組織欠損部に適用後少なくとも３時間まではブロムフェナクを３．６μg／時間以上の放出速度で速放し、適用後少なくとも７日間はブロムフェナクを０．３６μg／時間以上の放出速度で持続的に放出できるので、外科手術後には麻酔が切れた際に感じる強い疼痛だけでなく、その後、７日間程度続く耐え難い疼痛も効果的に緩和することができる。
　また、本開示の歯科用製剤の一実施形態によれば、歯科領域の組織欠損部に適用してから７日後でも形状を安定に維持できるので、組織再生の足場としての機能を十分に果たすことができる。また、本開示の歯科用製剤は、生体親和性及び生体吸収性を備えているので、組織再生の足場としての機能を果たした後には、生体内で吸収されて消失するので、術後の除去の必要がなく、患者の負担を軽減することができる。
　また、本開示の歯科用製剤の一実施形態によれば、長期にわたる保管又は熱暴露によるブロムフェナクの分解も抑制でき、優れた保存安定性を備えることができる。
実施例１及び２並びに比較例１のコラーゲンスポンジ製剤について、単位時間当たりのブロムフェナクの放出量の経時変化を示す図である。 実施例３～６のコラーゲンスポンジ製剤について、単位時間当たりのブロムフェナクの放出量の経時変化を示す図である。 実施例７並びに比較例２及び３のコラーゲンスポンジ製剤について、単位時間当たりのブロムフェナクの放出量の経時変化を示す図である。 実施例１～７及び比較例１～３のコラーゲンスポンジ製剤について、形状維持特性を評価した際の写真である。 実施例８～１２のコラーゲンスポンジ製剤について、単位時間当たりのブロムフェナクの放出量の経時変化を示す図である。 実施例１３及び１４のコラーゲンスポンジ製剤について、単位時間当たりのブロムフェナクの放出量の経時変化を示す図である。 比較例４及び５のコラーゲンスポンジ製剤について、単位時間当たりのイブプロフェンの放出量の経時変化を示す図である。 ビーグル犬の左右の第４前臼歯の抜歯窩に、実施例１５のコラーゲンスポンジ製剤を埋植し、２時間後又は７２時間後に、コラーゲンスポンジ製剤を埋植した部位周辺の歯肉組織におけるブロムフェナク濃度を測定した結果を示す図である。
１．定義
　本開示において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語及び科学技術用語は、本開示に関する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本開示（定義を含めて）が優先する。
　本開示において、「歯科用製剤」とは、歯科分野で使用される製剤を指す。
　本開示において、「成形物」とは、所定形状の三次元構造を有する固体材料を指す。
　本開示において、「コラーゲン及び／又はゼラチンで形成されたマトリックス」とは、コラーゲン及びゼラチンの少なくとも一方で構成された三次元構造物を指す。
　本開示において、「ブロムフェナクのフリー体」とは、塩の形態ではブロムフェナク（bromfenac free acid）を指す。また、本開示において、「ブロムフェナク」と表記している場合には、ブロムフェナクのフリー体、そのアルカリ金属塩、及びその二価金属塩の全てが包含される。
　本開示において、ブロムフェナクのフリー体、そのアルカリ金属塩、及びその２価金属塩に関し、「ブロムフェナクのフリー体換算量」とは、ブロムフェナクのフリー体の場合にはその量、ブロムフェナクのアルカリ金属塩の場合にはブロムフェナクのアルカリ金属塩量をブロムフェナクのフリー体量として換算した値、ブロムフェナクの２価金属塩の場合にはブロムフェナクの２価金属塩をブロムフェナクのフリー体量として換算した値を指す。
　本開示において、「当量」とは、成分のモル数にイオン価数を乗じた値（Ｅｑ、ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）である。
　本開示において、ブロムフェナクのフリー体、そのアルカリ金属塩、及びその２価金属塩に関し、「フリー体換算当量」とは、ブロムフェナクのフリー体、そのアルカリ金属塩、及びその２価金属塩を、ブロムフェナクのフリー体の当量として換算した値である。ブロムフェナクのフリー体のイオン価数は１であるので、ブロムフェナクのフリー体１モル、ブロムフェナクのアルカリ金属塩１モル、及びブロムフェナクの２価金属塩１モルは、それぞれフリー体換算当量は１Ｅｑになる。
　水溶性２価金属塩に関し、「２価金属原子換算当量」とは、水溶性２価金属塩を、２価金属原子の当量として換算した値である。２価金属原子のイオン化数は２であるので、水溶性２価金属塩１モルは、２価金属原子換算当量は２Ｅｑになる。
　本開示において、「有効量のブロムフェナクが放出される」とは、疼痛の緩和に有効な量のブロムフェナクが放出されることである。有効量のブロムフェナクが放出される態様の一例として、組織欠損部に適用後少なくとも３時間まではブロムフェナクを３．６μg／時間以上の放出速度で速放し、適用後少なくとも７日間はブロムフェナクを０．３６μg／時間以上の放出速度で持続的に放出することが挙げられる。
　本開示において、「形状が維持される」とは、充填材又は被覆材としての機能を維持できる程度に形状が保持されることである。例えば、ＰＢＳ（－）に浸漬して３７℃で１６８時間振とうした後に外観観察及び画像面積による評価において、水溶性２価金属塩を使用しないこと以外は同じ製剤に比べて、製剤の崩壊の程度が少ない場合には、形状が維持されると判断される。
２．好ましい実施形態の説明
　以下に好ましい実施形態の説明を記載するが、この実施形態は本開示の例示であり、本開示の範囲はそのような好ましい実施形態に限定されないことが理解されるべきである。当業者はまた、以下のような好ましい実施例を参考にして、本開示の範囲内にある改変、変更などを容易に行うことができることが理解されるべきである。これらの実施形態について、当業者は適宜、任意の実施形態を組み合わせ得る。
３．歯科用製剤（１）
　従来、組織欠損部用の充填材として使用されている歯科用製剤は、生体適合性高分子でマトリクスを形成して所望の形状にしているため、生体適合性があるものの、痛みや炎症を抑制することはできない。一方、ブロムフェナクには消炎鎮痛効果があるため、前記歯科用製剤に非ステロイド性抗炎症薬を含有させることにより消炎鎮痛効果を備えさせることが期待される。また、通常、外科手術の２～３時間後には麻酔が切れて強い疼痛が生じ、その後、強い疼痛は治まるので、非ステロイド性抗炎症薬を含む歯科用製剤を組織欠損部用の充填材又は被覆材として使用する場合、その薬物溶出プロファイルは、外科手術から少なくとも３時間後までは非ステロイド性抗炎症薬の放出速度が高く、外科手術後少なくとも７日目までには非ステロイド性抗炎症薬を持続的に放出することが望ましい。
　一方、ブロムフェナクは、フェニル酢酸系の非ステロイド性抗炎症薬の１種であり、口腔外科手術後の疼痛の緩和に有効である。従来、ブロムフェナクはナトリウム塩（ブロムフェナクナトリウム）の形態で汎用されているが、本発明者は、特定の条件においてブロムフェナクナトリウムを生体適合性高分子で形成したマトリクス内に担持させた成形物では、組織欠損部に適用すると、ブロムフェナクが急速に放出され、消炎鎮痛効果の持続時間が短く、また過量のブロムフェナクが一度に放出されることによる安全性のリスクを生じるという課題があり、前述する薬物溶出プロファイルを実現できないことを知得した。
　そこで、本開示の一実施態様では、ブロムフェナクを含む歯科用製剤において、抜歯窩等の組織欠損部の治療に使用する際に、抜歯窩等の組織欠損部に適用後少なくとも３時間まではブロムフェナクの放出速度が高く、適用後少なくとも７日間はブロムフェナクを持続的に放出できる薬物溶出プロファイルを備えさせる製剤技術を提供することを課題とする。
　本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、(A)コラーゲン及び／又はゼラチン、(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩、並びに(C)水溶性２価金属塩を添加した原料水溶液を乾燥することにより得られる成形物は、抜歯窩等の組織欠損部に適用後少なくとも３時間まではブロムフェナクの放出速度が高く、適用後少なくとも７日間はブロムフェナクを持続的に放出でき、組織欠損部の治療に使用される歯科用製剤として、好適な薬物放出プロファイルを備え得ることを見出した。
　また、ブロムフェナクを含む歯科用製剤を組織欠損部用の充填材又は被覆材として使用する場合、外科手術から少なくとも３時間後までは組織欠損部でのブロムフェナクの濃度が５０％効果濃度（ＥＣ50）の１０倍以上にすることにより麻酔が切れた際の強い疼痛を緩和しつつ、外科手術後少なくとも７日間は組織欠損部でのブロムフェナクの濃度がＥＣ50以上になるように持続することが特に好適といえる。口腔外科手術後の疼痛に対するブロムフェナクの局所における５０％効果濃度ＥＣ50は０．３６μｇ／ｍＬであることが報告されている（Soong T.Chiang et. al., Pharmacotherapy, Vol.16, No.6, 1996, p.1179-1187）。また、歯肉や歯根膜組織における体液の滞留時間は１時間程度であり、抜歯窩等の組織欠損部の容積は１ｃｍ3程度であると考える。そのため、ブロムフェナクを含む歯科用製剤を組織欠損部用の充填材又は被覆材として使用する場合、その薬物溶出プロファイルは、組織欠損部に適用後少なくとも３時間まではブロムフェナクを３．６μg／時間以上の放出速度で速放し、適用後少なくとも７日間はブロムフェナクを０．３６μg／時間以上の放出速度で持続的に放出することが好適であるといえる。ここで、ブロムフェナクの放出速度３．６μg／時間以上は、組織欠損部におけるブロムフェナク濃度をＥＣ50の１０倍量以上にするのに必要と推算される放出速度であり、ブロムフェナクの放出速度０．３６μg／時間以上は、組織欠損部におけるブロムフェナク濃度のＥＣ50以上にするのに必要と推算される放出速度である。これに対して、本発明者は、(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩、並びに(C)水溶性２価金属塩を添加した原料水溶液を乾燥することにより得られる成形物の一態様では、前記薬物放出プロファイルを備えることができ、歯科分野における組織欠損部の疼痛を効果的に緩和し得ることを見出した。
　また、水溶液中で、ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩は、２価金属イオンとイオン交換されて、ブロムフェナクの２価金属塩に変換されると考えられる。そのため、前記原料水溶液では、添加された(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩の一部が、(C)水溶性２価金属塩に由来する２価金属イオンとイオン交換されて、ブロムフェナクの２価金属塩に変換されており、前記原料水溶液を乾燥させた成形物には、ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩と、ブロムフェナクの２価金属塩とが含まれていると考えられる。例えば、一つの実施形態として、前記原料水溶液を乾燥させた成形物において、前記混合塩の形態でコラーゲン及び／又はゼラチンに担持される構造になることにより、前記薬物放出プロファイルが可能になっていると考えられる。
　また、コラーゲン及び／又はゼラチンで形成されたマトリックス内に、単にブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩内に担持させた成形物では、組織欠損部適用から７日後には、当該成形物が崩壊して形状を維持できなくなる傾向が現れる。これに対して、本発明者は、(A)コラーゲン及び／又はゼラチン、(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩、並びに(C)水溶性２価金属塩を添加した原料水溶液を乾燥することにより得られる成形物では、組織欠損部適用から７日後でも、形状を安定に維持でき、組織再生の足場としての機能を十分に果し得ることを見出した。
　即ち、本開示の一実施形態では、(A)コラーゲン及び／又はゼラチン、(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩、並びに(C)水溶性２価金属塩を添加した原料水溶液を乾燥することにより得られる成形物を含む歯科用製剤が提供される。以下、本開示の歯科用製剤について詳述する。
［原料水溶液］
　原料水溶液は、(A)コラーゲン及び／又はゼラチン、(B)ブロムフェナク及び／又はアルカリ金属塩、並びに(C)水溶性２価金属塩が添加された水溶液である。原料水溶液は、各成分の添加量や調製条件によって、懸濁状、コロイド状、又はスラリー状になる場合があるが、これらの全てが含まれる。
(A)コラーゲン及び／又はゼラチン
　原料水溶液に添加されたコラーゲン及び／又はゼラチンは、成形物の三次元構造を形成するマトリックス基材になる。
　コラーゲンとしては、具体的には、テロコラーゲン、アテロコラーゲン、酸可溶性コラーゲン、アルカリ抽出コラーゲン、酵素可溶化コラーゲン、不溶性コラーゲン、これらの誘導体及び前駆体等が挙げられる。コラーゲンの誘導体としては、例えば、アシル化コラーゲン、サクシニル化コラーゲン、アルキル化コラーゲン（例えば、メチル化コラーゲン、エチル化コラーゲン等）等の化学修飾コラーゲンが挙げられる。コラーゲンの前駆体としては、例えば、プロコラーゲンが挙げられる。これらのコラーゲンの中でも、好適な一例としてアテロコラーゲンが挙げられる。これらのコラーゲンは、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　コラーゲンのタイプについては、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型、ＶＩＩＩ型、ＩＸ型、Ｘ型、ＸＩ型、ＸＶ型、ＸＶＩＩ型等のいずれであってもよく、また２つ以上のタイプの組み合わせであってもよい。これらのタイプの中でも、好ましくはＩ型及びＩＩＩ型、より好ましくはＩ型が挙げられる。
　また、コラーゲンの由来については、特に制限されず、例えば、動物（ブタ、ウシ、鶏等）の真皮、腱、腹膜、心膜、角膜、硝子体、筋肉、軟骨、基底膜、羊膜、魚皮、魚鱗等が挙げられる。本開示において、コラーゲンは、１種の由来のものを単独で使用してもよく、また２種以上の由来のものを組み合わせて使用してもよい。これらの中でも、好ましくは動物真皮由来、より好ましくはブタ真皮又はウシ真皮由来、更に好ましくはブタ真皮由来が挙げられる。
　これらのコラーゲンの中でも、成形性、及び組織欠損部への適用後に形状を安定に維持する特性を好適に備えさせるという観点から、好ましくは動物真皮由来Ｉ型アテロコラーゲン及び動物真皮由来ＩＩＩ型アテロコラーゲン、より好ましくはブタ真皮由来Ｉ型アテロコラーゲン、ウシ真皮由来Ｉ型アテロコラーゲン、及びウシ真皮由来ＩＩＩ型アテロコラーゲン、更に好ましくはブタ真皮由来Ｉ型アテロコラーゲンが挙げられる。
　ゼラチンとしては、具体的には、アルカリ処理ゼラチン、酸処理ゼラチン、これらの誘導体等が挙げられる。ゼラチン誘導体としては、例えば、カチオン化ゼラチン、及びサクシニル化ゼラチン等が挙げられる。これらのゼラチンは、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、本開示で使用されるゼラチンの由来動物の種類については、特に限定されないが、例えば、動物（ブタ、ウシ、鶏等）の真皮、腱、腹膜、心膜、角膜、硝子体、筋肉、軟骨、基底膜、羊膜、魚皮、魚鱗等が挙げられる。
　本開示の歯科用製剤において、コラーゲン及びゼラチンの中のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。
　原料水溶液におけるコラーゲン及び／又はゼラチンの添加量は、成形物中に含有させるコラーゲン及び／又はゼラチンの量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０１～３ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．１～２.５ｗ／ｖ％程度、より好ましくは０．２５～２ｗ／ｖ％程度が挙げられる。
(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩
　原料水溶液において、添加されたブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩は、その一部が水溶性２価金属塩に由来する２価金属イオンによってイオン交換され、ブロムフェナクの２価金属塩に変換される。例えば、原料水溶液にブロムフェナクのフリー体が添加されている場合、ブロムフェナクのカルボキシル基が水溶性２価金属塩に由来する２価金属イオンによってイオン交換されて、ブロムフェナクの２価金属塩になる。また、原料水溶液にブロムフェナクのアルカリ金属塩が添加されている場合、ブロムフェナクのアルカリ金属イオンが水溶性２価金属塩に由来する２価金属イオンと交換されて、ブロムフェナクの２価金属塩になる。
　ブロムフェナクのアルカリ金属塩の種類については、薬学的に許容されることを限度として特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。これらの中でも、好ましくはナトリウム塩（ブロムフェナクナトリウム）が挙げられる。また、ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。また、原料水溶液には、ブロムフェナクのフリー体及びアルカリ金属塩の中のいずれか一方を単独で添加してもよく、これらを組み合わせて添加してもよい。ブロムフェナクのフリー体及びそのアルカリ金属塩の中でも、好ましくはブロムフェナクのアルカリ金属塩、より好ましくはブロムフェナクナトリウムが挙げられる。ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩は、公知の方法で製造したものを用いてもよく、試薬として販売されているものをそのまま使用することもできる。例えば、ブロムフェナクナトリウムはSigma-Aldrich, Inc. (米国)やSigma-Aldrich Japan G.K. (日本)などから購入することができる。
　原料水溶液に添加されるコラーゲン及び／又はゼラチンとブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩との比率については、特に限定されないが、例えば、コラーゲン及び／又はゼラチンの総量１００重量部当たり、ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩が総量で０．１～１０００重量部程度、０．１～１００重量部程度、２～７００重量部程度、５～４００重量部程度、１０～２００重量部程度、２０～１８０重量部程度、３０～１００重量部程度、２～９５重量部程度、５～９０重量部程度、１０～９０重量部程度、又は３０～９０重量部程度が挙げられる。原料水溶液に添加されるコラーゲン及び／又はゼラチンとブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩との比率として、好ましくは２～７００重量部程度、より好ましくは５～４００重量部程度、更に好ましくは１０～２００重量部程度、特に好ましくは２０～１８０重量部程度、最も好ましくは３０～１００重量部程度が挙げられる。
　原料水溶液におけるブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩の添加量は、成形物中に含有させるブロムフェナク量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０１～１０ｗ／ｖ％程度、０．０３～５ｗ／ｖ％程度、０．０５～３．５ｗ／ｖ％程度、０．０１～２ｗ／ｖ％程度、０．１～２ｗ／ｖ％程度、０．１～１．５ｗ／ｖ％程度、０．２～１．５ｗ／ｖ％程度、０．２～１．２ｗ／ｖ％程度、０．３～１．２ｗ／ｖ％程度、又は０．３～１．１ｗ／ｖ％が挙げられる。原料水溶液におけるブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩の添加量として、好ましくは０．０３～５ｗ／ｖ％程度、より好ましくは０．０５～３．５ｗ／ｖ％程度、更に好ましくは０．１～２ｗ／ｖ％程度、特に好ましくは０．２～１．５ｗ／ｖ％程度、最も好ましくは０．３～１．２ｗ／ｖ％程度が挙げられる。前述の通り、原料水溶液中では、添加されたブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩の一部は、ブロムフェナクの２価金属塩に変換されるが、ここで記載するブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩の添加量は、原料水溶液に添加するブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩の量であり、原料水溶液中でブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩として存在している物質量ではない。
(C)水溶性２価金属塩
　原料水溶液において、添加された水溶性２価金属塩は、少なくともその一部の２価金属イオンが、ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩とイオン交換され、ブロムフェナクの２価金属塩を生成させる。原料水溶液に添加された水溶性２価金属塩は、組織欠損部への適用後のブロムフェナクの放出速度を制御するとともに、ブロムフェナクの保存安定性を向上させる役割を果たす。
　水溶性２価金属塩の種類については、薬学的に許容されることを限度として特に限定されないが、例えば、水溶性カルシウム塩、水溶性マグネシウム塩、水溶性亜鉛塩等が挙げられる。また、水溶性２価金属塩は、塩化物、臭化物等のハロゲン化物；硫酸塩、亜硫酸塩、硫酸水素塩、チオ硫酸塩、ラウリル硫酸塩、硝酸塩、エデト酸塩、ソルビン酸塩、酢酸塩、シアン化塩、四ホウ酸塩、過マンガン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、酸化塩、水酸化塩、ステアリン酸塩、ケイ酸塩、ポリカルボフィル塩、ヨウ化塩、フッ化塩、過酸化塩、窒化塩、次亜塩素酸塩、亜塩素酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；グルコン塩、酒石酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リンゴ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、ピロリン酸塩、安息香酸塩、ギ酸塩等の有機酸塩等であればよい。水溶性２価金属塩としては、具体的には、塩化カルシウム、四ホウ酸カルシウム、酢酸カルシウム、クエン酸カルシウム、チオ硫酸カルシウム、硫酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩素酸カルシウム、リン酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、チオ硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、安息香酸マグネシウム、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、硝酸亜鉛、リン酸亜鉛等が挙げられる。また、水溶性２価金属塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。これらの水溶性２価金属塩は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。より好適な薬物放出プロファイルを備えさせるという観点から、水溶性２価金属塩として、好ましくは２価金属のハロゲン化物、２価金属の硫酸塩；より好ましくは塩化カルシウム、酢酸カルシウム、クエン酸カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛；更に好ましくは塩化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛；最も好ましくは塩化カルシウムが挙げられる。
　原料水溶液において、添加されるブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩に対して添加される水溶性２価金属塩の比率が高くなる程、ブロムフェナクの２価金属塩の生成量が多くなり、ブロムフェナクの放出の持続性が高まると共に、組織欠損部適用後３時間までのブロムフェナクの放出速度が低くなる傾向が現れる。また、原料水溶液において、添加されるブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩に対して添加される水溶性２価金属塩の比率が低くなる程、ブロムフェナクの２価金属塩の生成量が少なくなり、ブロムフェナクの放出の持続性が低下すると共に、組織欠損部適用後３時間までのブロムフェナクの放出速度が高くなる傾向が現れる。そのため、原料水溶液への水溶性２価金属塩の添加量は、ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩の添加量、使用する水溶性２価金属塩の種類等に応じて、所望の薬物放出プロファイルになるように設定することが望ましい。
　例えば、原料水溶液中で、添加されたブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩のフリー体換算当量１Ｅｑ当たり、水溶性２価金属塩の２価金属原子換算当量で、０．０１～５Ｅｑ程度、好ましくは０．０２～４．５Ｅｑ程度、より好ましくは０．０３～４Ｅｑ程度、更に好ましくは０．０５～３Ｅｑ程度の比率を満たすように、水溶性２価金属塩の添加量を調整すればよい。このような比率を充足させることにより、組織欠損部に適用後少なくとも３時間まではブロムフェナクの放出速度が高く、適用後７日間はブロムフェナクを持続的に放出させることが可能になる。
　また、前述の通り、組織欠損部の適用される歯科用製剤では、適用後少なくとも３時間まではブロムフェナクを３．６μg／時間以上の放出速度で速放し、適用後少なくとも７日間はブロムフェナクを０．３６μg／時間以上の放出速度で持続的に放出する薬物溶出プロファイル（以下、「薬物放出プロファイルＡ」と略記することもある）を備えることが好適といえる。本開示の歯科用製剤の一態様では、原料水溶液に添加するブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩と水溶性２価金属塩との比率を調節することにより、前記薬物放出プロファイルＡを備えさせることが可能になる。
　より具体的には、水溶性２価金属塩として水溶性カルシウム塩を使用して、前記薬物放出プロファイルＡを備えさせるには、例えば、原料水溶液中で、添加されたブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩のフリー体換算当量１Ｅｑ当たり、水溶性カルシウム塩のカルシウム原子換算当量で、０．０１～５Ｅｑ程度、好ましくは０．０５～４Ｅｑ程度、より好ましくは０．１～３Ｅｑ程度、更に好ましくは０．２～２Ｅｑ程度、最も好ましくは０．３～１．５Ｅｑ程度の比率を満たすように、水溶性カルシウム塩の添加量を調整すればよい。ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩のフリー体換算当量１Ｅｑ当たり、水溶性カルシウム塩のカルシウム原子換算当量で０．２～２Ｅｑを満たす場合には、組織欠損部への適用後に成形物の形状を安定に維持させる効果を高めることができる。特に、ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩のフリー体換算当量１Ｅｑ当たり、水溶性カルシウム塩のカルシウム原子換算当量で０．５～１．３Ｅｑ又は０．５～０．８Ｅｑを満たす場合には、組織欠損部への適用後に成形物の形状を安定に維持させる効果をより一層高めることもできる。
　また、水溶性２価金属塩として水溶性マグネシウム塩を使用して、前記薬物放出プロファイルＡを備えさせるには、例えば、原料水溶液中で、添加されたブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩のフリー体換算当量１Ｅｑ当たり、水溶性マグネシウム塩のマグネシウム原子換算当量で、０．０１～５Ｅｑ程度、好ましくは０．１～４Ｅｑ程度、より好ましくは０．３～３Ｅｑ程度の比率を満たすように、水溶性マグネシウム塩の添加量を調整すればよい。
　また、水溶性２価金属塩として水溶性亜鉛塩を使用して、前記薬物放出プロファイルＡを備えさせるには、例えば、原料水溶液中で、添加されたブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩のフリー体換算当量１Ｅｑ当たり、水溶性亜鉛塩の亜鉛原子換算当量で、０．０１～５Ｅｑ程度、好ましくは０．１～４Ｅｑ程度、より好ましくは０．３～３Ｅｑ程度の比率を満たすように、水溶性亜鉛塩の添加量を調整すればよい。
その他の成分
　原料水溶液には、前記成分に加えて、必要に応じて、他の薬理成分及び／又は添加剤が添加されていてもよい。原料水溶液に添加された薬理成分及び／又は添加剤は成形物中に残存し、本開示の歯科用製剤に含有させることができる。
　薬理成分としては、具体的には、抗菌剤、抗生物質、血行改善剤、ステロイド剤、骨形成タンパク質、線維芽細胞増殖因子、トランスフォーミング増殖因子、インスリン様成長因子、血小板由来成長因子、血管内皮細胞増殖因子、止血剤、血漿濃縮物、各種ビタミン等が挙げられる。
　添加剤としては、具体的には、緩衝剤、安定化剤、分散剤（懸濁化剤）、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、等張化剤、粘稠剤、可塑剤、甘味剤、矯味剤、保存剤、コーティング剤、崩壊剤、発泡剤等が挙げられる。
ｐＨ
　原料水溶液のｐＨについては、(A)コラーゲン及び／又はゼラチン、(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩、並びに(C)水溶性２価金属塩を溶解可能な範囲内で適宜調整すればよいが、例えば、ｐＨ３～１０程度、好ましくはｐＨ４～９．６程度、より好ましくはｐＨ４．５～９．３程度、更に好ましくはｐＨ５～９程度が挙げられる。原料水溶液のｐＨは、ｐＨ調整剤を用いて調整できる。
原料水溶液の調製方法
　原料水溶液は、精製水に、(A)コラーゲン及び／又はゼラチン、(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩、(C)水溶性２価金属塩、並びに必要に応じてその他の薬理成分及び／又は添加剤を添加して溶解させることにより調製される。原料水溶液の調製方法については、特に限定されないが、一例として、精製水に(A)コラーゲン及び／又はゼラチンを添加して溶解させた水溶液Ａと、精製水に(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩と(C)水溶性２価金属塩を添加して溶解させた水溶液Ｂとを調製し、当該水溶液Ａと水溶液Ｂとを所定量混合する方法が挙げられる。必要に応じて添加される他の薬理成分及び／又は添加剤は、前記水溶液Ａ又は水溶液Ｂのいずれに添加してもよい。なお、コラーゲンを溶解させる際には中性領域の水溶液にも溶解するコラーゲンもあるが、水溶液のｐＨを酸性に調整することで溶解を促進させることもできる。また、コラーゲン及びゼラチンを溶解させる際に加熱を行うこともできる。
［成形物］
　本開示の歯科用製剤は、前記原料水溶液を乾燥させることにより得られる成形物を含む。
　前記原料水溶液を乾燥して成形物を得るには、凍結乾燥、大気圧下での乾燥等の公知の方法で行うことができる。また、必要に応じて、前記原料水溶液の乾燥前に、熱処理、架橋剤の添加、紫外線処理、電子線処理等により、コラーゲン及び／又はゼラチンに対して架橋処理を行ってもよい。
　前記原料水溶液を乾燥すると、コラーゲン及び／又はゼラチンで形成されたマトリックスの三次元構造物に、前記水溶液中のコラーゲン及び／又はゼラチン以外の含有成分が担持された成形物が得られる。即ち、本開示の歯科用製剤で使用される成形物は、コラーゲン及び／又はゼラチンで形成されたマトリックスに、ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩と、ブロムフェナクの２価金属塩と、必要に応じて添加されている他の薬理成分及び／又は添加剤が担持された３次元構造物であり得る。当該成形物に含まれ得るブロムフェナクの２価金属塩は、前記原料水溶液に添加した水溶性２価金属塩に由来する２価金属とブロムフェナクとの塩であり、例えば、前記原料水溶液に水溶性カルシウム塩を添加した場合には、成形物に含まれ得るブロムフェナクの２価金属塩は、ブロムフェナクのカルシウム塩である。
　成形物におけるコラーゲン及び／又はゼラチンの含有量は、前記原料水溶液へのコラーゲン及び／又はゼラチンの添加量に依存するが、例えば、成形物１ｇ当たりコラーゲン及び／又はゼラチンが、１０～９９０ｍｇ程度、好ましくは５０～９００ｍｇ程度、より好ましくは１００～８００ｍｇ程度、更に好ましくは１５０～７５０ｍｇ程度、特に好ましくは３５０～６５０ｍｇ程度が挙げられる。
　成形物におけるブロムフェナクの含有量については、前記原料水溶液へのブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩と水溶性２価金属塩の添加量に依存するが、例えば、成形物１ｇ当たり、ブロムフェナクのフリー体換算量で、１～８００ｍｇ程度又は１０～８００ｍｇ程度、好ましくは１５～７５０ｍｇ程度、より好ましくは２０～７００ｍｇ程度、更に好ましくは２５～６５０ｍｇ程度、特に好ましくは３０～６００ｍｇ程度、最も好ましくは１００～６００ｍｇ程度又は３００～６００ｍｇ程度が挙げられる。ここで、成形物におけるブロムフェナクの含有量とは、成形物中でのブロムフェナクのフリー体、そのアルカリ金属塩、及びその２価金属塩の合計量である。
　成形物の形状については、組織欠損部に充填可能な形状であればよく、例えば、ブロック状、顆粒状、粒子状、シート状、フィルム状等が挙げられる。ブロック状としては、具体的には、砲弾型（一方の頂部が、半球状、半楕円状等の曲面を形成している円筒形）、円筒型、円盤型、球型、楕円球型等が挙げられる。これらの形状の中でも、ブロック状、好ましくは砲弾型又は円筒型が挙げられる。とりわけ、砲弾型の成形物は、抜歯窩等の組織欠損部に充填し易く、埋込容易性の点から特に好ましい。
　成形物が砲弾型又は円筒型である場合、成形物１個当たりの重量としては、例えば、５～３００ｍｇ程度、好ましくは１０～２５０ｍｇ程度、より好ましくは１５～２００ｍｇ程度、更に好ましくは２０～１５０ｍｇ程度が挙げられる。また、成形物が砲弾型又は円筒型である場合、高さ（長軸方向の長さ）が、５～５０ｍｍ程度、好ましくは６～４０ｍｍ程度、より好ましくは７～３５ｍｍ程度、更に好ましくは８～３０ｍｍ程度であり、直径（砲弾型の場合は、円筒部分の直径）が、４～２０ｍｍ程度、好ましくは５～１８ｍｍ程度、より好ましくは６～１６ｍｍ程度、更に好ましくは７～１５ｍｍ程度が挙げられる。
　成形物がシート状である場合は、成形物１個当たりの重量としては、例えば、５～５００ｍｇ程度、好ましくは１０～４００ｍｇ程度、より好ましくは１５～３００ｍｇ程度、更に好ましくは２０～２００ｍｇ程度が挙げられる。また、成形物がシート状である場合、厚さが、０．１～５０ｍｍ程度、好ましくは０．３～４０ｍｍ程度、より好ましくは０．５～３５ｍｍ程度、更に好ましくは１～３０ｍｍ程度が挙げられる。また、成形物がシート状である場合、長さ方向及び幅方向が、それぞれ３～４００ｍｍ程度、好ましくは４～３５０ｍｍ程度、より好ましくは５～３００ｍｍ程度、更に好ましくは６～２５０ｍｍ程度が挙げられる。
　また、成形物がブロック状である場合、その密度としては、例えば、３～２００ｍｇ／ｃｍ3程度、好ましくは５～１７５ｍｇ／ｃｍ3程度、より好ましくは７～１５０ｍｇ／ｃｍ3程度、更に好ましくは９～１２５ｍｇ／ｃｍ3程度が挙げられる。
　成形物を所望の形状にするには、当該所望の形状に対応する型に原料水溶液を充填して乾燥させたり、得られた成形物をカットしたりすればよい。
　本開示の歯科用製剤の一態様では、成形物は、組織欠損部に埋込された際に体液を含浸し易くするために、スポンジ状等の多孔質体であることが好ましい。例えば、前記原料液を凍結乾燥することにより、コラーゲンスポンジ、ゼラチンスポンジ等のスポンジ状の成形物を得ることができる。
［用途・使用方法］
　本開示の歯科用製剤は、歯科領域における組織欠損部の充填材又は被覆材として、組織欠損部に埋入したり、組織欠損部を覆ったりすることにより、疼痛緩和、止血、組織の再生促進、又は感染防止等の目的で使用される。本開示の歯科用製剤では、組織欠損部に適用されると、適用後少なくとも３時間まではブロムフェナクを高い放出速度で放出し、適用後少なくとも７日間はブロムフェナクを持続的に放出できるので、特に組織欠損部の疼痛に対して優れた緩和効果を奏し得る。本開示の歯科用製剤では、好適な薬物放出プロファイルと形状維持特性の両面の効果をもつことにより、特に組織欠損部の疼痛緩和を促す治療方法に対する歯科用製剤として優れた効果を奏し得る。更に、本開示の歯科用製剤は、組織欠損部に埋入又は被覆した後においても、少なくとも７日間は製剤の形状を維持することが可能である。このように、本開示の歯科用製剤では、好適な薬物放出プロファイルと形状維持特性の両面の作用を有し、ブロムフェナクの放出による消炎鎮痛効果と、創面保護効果との２つの効果を奏することにより、歯科領域における組織欠損部の治療、特に組織欠損部の疼痛緩和を促す治療が可能になる。
　本開示の歯科用製剤の適用対象となる組織欠損部の種類については、特に制限されない。本開示の歯科用製剤の一実施形態では、適用対象となる組織欠損部は、炎症を伴う組織欠損部である。また、本開示の歯科用製剤の一実施形態では、適用対象となる組織欠損部は、抜歯窩である。また、本開示の歯科用製剤の一態様では、適用対象となる組織欠損部は、歯科領域において、骨再生誘導（Guided bone regeneration）法又は組織再生誘導（Guided tissue regeneration）法が施される歯周組織欠損部が挙げられる。
　本開示の歯科用製剤の組織欠損部への適用量については、組織欠損部の大きさに応じて適宜設定すればよいが、例えば、前記成形物の重量で５～３００ｍｇ程度、好ましくは１０～２５０ｍｇ程度、より好ましくは１５～２００ｍｇ程度、更に好ましくは２０～１５０ｍｇ程度が挙げられる。また、本開示の歯科用製剤の組織欠損部への適用量の他の例として、適用される歯科用製剤に含まれるブロムフェナクのフリー体換算量で、２５．９μｇ～３２ｍｇ程度又は７０．２μｇ～１６ｍｇ程度が挙げられる。
　本開示の歯科用製剤の組織欠損部に埋入又は被覆した後に、必要に応じて、当該歯科用材料を保持するための縫合を行ってもよい。本開示の歯科用製剤の組織欠損部に埋入して縫合する場合には、一次閉鎖（Primary closure）法により縫合することにより、ブロムフェナクの放出持続性をより一層向上させることができる。本開示において、一次閉鎖法とは、歯科用製剤を充填した創部が間隙が無い状態となるように縫合する手法である。
４．歯科用製剤（２）
　前記成形物には、コラーゲン及び／又はゼラチンで形成されたマトリックスに、ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩と、ブロムフェナクの２価金属塩とが含まれており、かかる成形物の特徴に基づいて、組織欠損部に適用後少なくとも３時間まではブロムフェナクの放出速度が高く、適用後少なくとも７日間はブロムフェナクを持続的に放出することが可能になっている。即ち、本開示の他の一実施形態では、コラーゲン及び／又はゼラチンで形成されたマトリックスに、ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩と、ブロムフェナクの２価金属塩とを含む歯科用製剤が提供される。当該歯科用製剤において、ブロムフェナクのアルカリ金属塩、ブロムフェナクの２価金属塩、組成、形状、用途等については、前記「１．歯科用製剤（１）」の欄に記載の通りである。また、当該歯科用製剤は、前記「１．歯科用製剤（１）」の欄に記載の成形物と同様の方法で製造することができるが、これに限定されるものではない。
　以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
試験例１
１．砲弾型のコラーゲンスポンジ製剤の製造
　コラーゲン（ウシ真皮由来I型アテロコラーゲン、株式会社高研（日本）、メーカー品番ＣＬＰ－０１）を水に浸漬させた後、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を適量加えて攪拌し、１．５ｗ／ｖ％のコラーゲンを溶解させた溶液Ａを得た。別途、規定量のブロムフェナクナトリウム１．５水和物（Regis Technologies, Inc.製）、トロメタモール（関東化学株式会社製）、及び水溶性金属塩（塩化カルシウム２水和物: 富田製薬株式会社製、硫酸亜鉛７水和物: Merck KGaA製、塩化アルミニウム６水和物: 富士フイルム和光純薬製）を秤取し、適量の精製水に混合した後に約ｐＨ８に調整し、溶液Ｂを得た。表１～３に示すコラーゲンスポンジ製剤1個当たりの各成分量が精製水１ｍＬに含まれるように調節して、溶液Ａと溶液Ｂを混合することにより原料水溶液を得た。得られた原料水溶液１ｍＬを丸底の２ｍＬ容ポリプロピレン容器に充填し、－３０℃で一晩冷凍した後に凍結乾燥を行い、砲弾型のコラーゲンスポンジ製剤（砲弾型のスポンジ状の成形物、円筒部分の直径約１０ｍｍ、高さ約２０ｍｍ）を得た。
２．ブロムフェナク放出特性及び形状維持特性の評価方法
　５ｍＬ容ポリプロピレンチューブに、前記コラーゲンスポンジ製剤１個を入れ、更に放出液としてＰＢＳ（－）１ｍＬを入れて、ポリプロピレンチューブの蓋をし、直ちに３７℃に加温した振とう機（５０ｒｐｍ）に入れた。この時点を放出時間０時間（ｔ＝0）とした。経時的に、ポリプロピレンチューブ内の溶液をサンプリングした。サンプリングの際には、ポリプロピレンチューブ内の溶液０．５ｍＬをサンプリングし、直ちに同量のＰＢＳ（－）をポリプロピレンチューブ内に入れて、３７℃に加温した振とう機（５０ｒｐｍ）に戻した。サンプリングした液中のブロムフェナクの濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定し、下記式に従って、単位時間当たりのブロムフェナクの放出量（μg／ｈ)を求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　各サンプリング時における単位時間当たりのブロムフェナクの放出量の測定結果から、以下の判定基準に従って、ブロムフェナクの放出特性を評価した。
＜ブロムフェナクの放出特性の評価＞
　ａ：「放出時間３時間までの単位時間当たりのブロムフェナクの放出量が３．６μg／時間以上であり、且つ放出時間１６８時間付近まで、単位時間当たりのブロムフェナクの放出量が０．３６μg／時間以上を維持している」を満たしている。
　ｂ：「放出時間３時間までの単位時間当たりのブロムフェナクの放出量が３．６μg／時間以上であり、且つ放出時間１６８時間付近まで、単位時間当たりのブロムフェナクの放出量が０．３６μg／時間以上を維持している」を満たしていない。
　また、放出時間０時間及び１６８時間の時点でコラーゲンスポンジ製剤を外観観察すると共に、コラーゲンスポンジ製剤の写真を撮影して、当該写真からコラーゲンスポンジ製剤の画像面積を求めた。また、コラーゲンスポンジ製剤をガラス棒などで押した際の弾力性を確認し、以下の基準で形状維持特性を評価した。
＜外観観察（弾力性含む）による評価＞
　１：コラーゲンスポンジ製剤が崩壊しておらず、弾力性（押した時の反発性）が十分である。
　２：コラーゲンスポンジ製剤が崩壊していないが、弾力性が不十分である。
　３：コラーゲンスポンジ製剤が崩壊している。
＜画像面積を用いた評価＞
　１：放出時間０時間における画像面積に対して、放出時間１６８時間における画像面積が５０％以上である。
　２：放出時間０時間における画像面積に対して、放出時間１６８時間における画像面積が１０％以上５０％未満である。
　３：放出時間０時間における画像面積に対して、放出時間１６８時間における画像面積が１０％未満である。
　－：放出時間１６８時間においてコラーゲンスポンジ製剤が崩壊しており、画像面積が求められない。
＜総合判定＞
　Ａ：外観観察（弾力性含む）による評価及び画像面積を用いた評価の双方が１である。
　Ｂ：外観観察（弾力性含む）による評価及び画像面積を用いた評価の一方が１で他方が２である。
　Ｃ：外観観察（弾力性含む）による評価及び画像面積を用いた評価の双方が２である。
　Ｄ：外観観察（弾力性含む）による評価及び画像面積を用いた評価のいずれか少なくとも１つで３又は－である。
３．結果
　得られた結果を表１～３に示す。また、図１～３に単位時間当たりのブロムフェナクの放出量（μｇ／ｈ）の経時変化、図４に放出時間０時間及び１６８時間の時点でコラーゲンスポンジ製剤の外観を撮影した写真を示す。
　コラーゲン及びブロムフェナクナトリウム１．５水和物を添加した原料水溶液を用いて形成したコラーゲンスポンジ製剤（比較例１）では、放出時間３時間までのブロムフェナクの放出速度が３．６μg／時間以上であり、ブロムフェナクを速放できていたが、放出時間が５２時間を超えると、ブロムフェナクは０．３６μg／時間以上の放出速度を下回っていた。また、比較例１のコラーゲンスポンジ製剤では、放出時間１６８時間付近の他、ブロムフェナクの放出が終わる放出時間５２時間付近時点で形状を安定に維持できていなかった。
　これに対して、コラーゲン、ブロムフェナクナトリウム１．５水和物、及び塩化カルシウム２水和物を添加した原料水溶液を用いて形成したコラーゲンスポンジ製剤（実施例１～６）では、放出時間３時間までのブロムフェナクの放出速度が３．６μg／時間以上であり、且つ放出時間１６８時間までは、ブロムフェナクの放出速度が０．３６μg／時間以上を維持できており、使用開始から３時間まではブロムフェナクの放出速度が高く、使用開始から１６８時間は十分量のブロムフェナクを持続的に放出できていた。また、実施例１～６では、放出時間１６８時間の時点でも形状を安定に維持できており、とりわけ、ブロムフェナクナトリウム１．５水和物のフリー体換算当量１Ｅｑ当たり、カルシウム原子換算当量で０．５２～０．７８Ｅｑの塩化カルシウム２水和物を添加した原料水溶液で形成したコラーゲンスポンジ製剤（実施例１及び４）では、放出時間１６８時間の時点での形状安定性が格段に優れていた。
　また、塩化カルシウム２水和物の代わりに硫酸亜鉛７水和物を使用して得られたコラーゲンスポンジ製剤（実施例７）についても、使用開始から３時間まではブロムフェナクの放出速度が高く、使用開始から７日間は十分量のブロムフェナクを持続的に放出できており、放出時間１６８時間の時点での形状安定性も良好であった。
　一方、塩化カルシウム２水和物の代わりに塩化アルミニウム６水和物を使用して得られたコラーゲンスポンジ製剤（比較例２及び３）では、使用開始から３時間まではブロムフェナクの放出速度が高かったが、放出時間が１２０時間を超えると、ブロムフェナクは０．３６μg／時間以上の放出速度を下回っており、ブロムフェナクを持続的に放出できなかった。
　以上の結果から、コラーゲンと、ブロムフェナクのアルカリ金属塩と、水溶性２価金属塩とを添加した原料水溶液を乾燥させることにより得られる成形物は、使用開始から３時間まではブロムフェナクの放出速度が高く、使用開始から７日間はブロムフェナクを持続的に放出でき、歯科分野における組織欠損部の治療に使用される歯科用製剤として、好適な薬物放出プロファイルを備えていることが分かった。また、実施例１～６では、製造時に原料水溶液に添加されたブロムフェナクナトリウムの一部が水溶性２価金属塩に由来する２価金属イオンとイオン交換することによりブロムフェナクの２価金属塩が生じており、コラーゲンスポンジ製剤中に、速放性を示すブロムフェナクナトリウムと、徐放性を示すブロムフェナク２価金属塩が混在していることに基づいて、前記薬物放出プロファイルを示したと考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
試験例２
　由来やタイプが異なるコラーゲンを使用してコラーゲンスポンジ製剤を調製し、ブロムフェナク放出特性及び形状維持特性を評価した。具体的には、表５に示すコラーゲンを用いて、前記試験例１と同様の方法で、表４に示す組成の砲弾型のコラーゲンスポンジ製剤（砲弾型のスポンジ状の成形物、円筒部分の直径約１０ｍｍ、高さ約２０ｍｍ）を調製した。得られたコラーゲンスポンジ製剤について前記試験例１と同様の方法で、単位時間当たりのブロムフェナクの放出量を測定し、ブロムフェナク放出特性を評価した。更に、得られたコラーゲンスポンジ製剤について前記試験例１と同様の方法で、形状維持特性を評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　得られた結果を表５及び図５に示す。この結果、ブタ真皮由来のI型アテロコラーゲン、ウシ真皮由来のI型アテロコラーゲン、及びウシ真皮由来のIII型アテロコラーゲンのいずれを使用しても、コラーゲンスポンジ製剤において、使用開始から３時間まではブロムフェナクの放出速度が高く、使用開始から７日間はブロムフェナクを持続的に放出できる特性を具備できることが確認された。更に、得られたコラーゲンスポンジ製剤は、放出時間１６８時間の時点でも形状を安定に維持できていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
試験例３
　ブロムフェナクナトリウム１．５水和物の含有量を変えてコラーゲンスポンジ製剤を調製し、ブロムフェナク放出特性を評価した。具体的には、表６に示す組成の砲弾型のコラーゲンスポンジ製剤（砲弾型のスポンジ状の成形物、円筒部分の直径約１０ｍｍ、高さ約２０ｍｍ）を、前記試験例１と同様の方法で調製した。得られたコラーゲンスポンジ製剤について前記試験例１と同様の方法で、単位時間当たりのブロムフェナクの放出量を測定し、ブロムフェナク放出特性を評価した。更に、得られたコラーゲンスポンジ製剤について前記試験例１と同様の方法で、形状維持特性を評価した。
　得られた結果を表６及び図６に示す。この結果、コラーゲンスポンジ製剤におけるブロムフェナクナトリウム１．５水和物の含有量を２ｍｇ又は３４.４４ｍｇに代えても、使用開始から３時間まではブロムフェナクの放出速度が高く、使用開始から７日間はブロムフェナクを持続的に放出できる特性を具備できることが確認された。また、いずれのコラーゲンスポンジ製剤においても十分量のブロムフェナクを放出している期間、その形状を安定に維持できていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
試験例４
１．砲弾型のコラーゲンスポンジ製剤の製造
　コラーゲン（ウシ真皮由来I型アテロコラーゲン、株式会社高研（日本）、メーカー品番ＣＬＰ－０１）を水に浸漬させた後、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を適量加えて攪拌し、１．５ｗ／ｖ％のコラーゲンを含む溶液Ａを得た。別途、規定量のイブプロフェンナトリウム（Sigma-Aldrich Japan G.K.製）、トロメタモール（関東化学株式会社製）、及び水溶性金属塩（塩化カルシウム２水和物: 富田製薬株式会社製、塩化アルミニウム６水和物: 富士フイルム和光純薬製）を秤取し、適量の精製水に混合した後に約ｐＨ８に調整し、溶液Ｂを得た。表７に示すコラーゲンスポンジ製剤1個当たりの各成分量が精製水１ｍＬに含まれるように調節して、溶液Ａと溶液Ｂを混合することにより原料水溶液を得た。得られた原料水溶１ｍＬを丸底の２ｍＬ容ポリプロピレン容器に充填し、－３０℃で一晩冷凍した後に凍結乾燥を行い、砲弾型のコラーゲンスポンジ製剤（砲弾型のスポンジ状の成形物、円筒部分の直径約１０ｍｍ、高さ約２０ｍｍ）を得た。
２．イブプロフェン放出特性の評価方法
　前記試験例１と同様の方法で、単位時間当たりのイブプロフェンの放出量を測定し、イブプロフェン放出特性を評価した。なお、サンプリングした液中のイブプロフェンの濃度は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。
３．結果
　得られた結果を表７に示す。また、図７に単位時間当たりのイブプロフェンの放出量（μｇ／ｈ）の経時変化を示す。この結果、コラーゲンと、イブプロフェンナトリウムと、水溶性２価金属塩（塩化カルシウム２水和物）又は水溶性３価金属塩（塩化アルミニウム６水和物）とを添加した原料水溶液を乾燥させることにより得られたコラーゲンスポンジ製剤（比較例４及び５）では、放出時間３時間までのイブプロフェンの放出速度が高く、イブプロフェンを速放できていた。但し、比較例４のコラーゲンスポンジ製剤では、放出時間が９６時間を超えると、０．３６μg／時間以上の放出速度を下回っていた。また、比較例５のコラーゲンスポンジ製剤では、放出時間が９６時間を超えると、イブプロフェンは放出されていなかった。即ち、前記実施例１～１４のコラーゲンスポンジ製剤で認められた薬物放出プロファイルは、非ステロイド性抗炎症薬としてブロムフェナクを選択した場合に認められる特有のものであることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
試験例５
１．砲弾型のコラーゲンスポンジ製剤の製造
　コラーゲン（ブタ真皮由来のＩ型アテロコラーゲン、新田ゼラチン株式会社製、メーカー品番BM-PS1047）を水に浸漬させた後、水を加えて攪拌し、１．５ｗ／ｖ％のコラーゲンを溶解させた溶液Ａを得た。別途、規定量のブロムフェナクナトリウム１．５水和物（Regis Technologies, Inc.製）、トロメタモール（関東化学株式会社製）、塩化カルシウム２水和物（富田製薬株式会社製）、安定化剤、及び分散剤を秤取し、適量の精製水に混合した後に約ｐＨ８に調整し、溶液Ｂを得た。表８に示すコラーゲンスポンジ製剤１個当たりの各成分量が精製水１ｍＬに含まれるように調節して、溶液Ａと溶液Ｂを混合することにより原料水溶液を得た。得られた原料水溶液１ｍＬを丸底の２ｍＬ容ポリプロピレン容器に充填し、－３０℃で一晩冷凍した後に凍結乾燥を行い、砲弾型のコラーゲンスポンジ製剤（砲弾型のスポンジ状の成形物、円筒部分の直径約１０ｍｍ、高さ約２０ｍｍ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
２．ビーグル犬への埋植試験の方法
　９～１１カ月齢のビーグル犬（TOYOビーグル、北山ラベス株式会社）４匹（個体Ａ～Ｄ）を、２時間群（個体Ａ及びＢ）と７２時間群（個体Ｃ及びＤ）にそれぞれ２匹ずつ振り分けた。ビーグル犬の左右下顎骨の第４前臼歯（P4）２本を用手法で抜歯した。当該２ヶ所の抜歯窩にコラーゲンスポンジ製剤を埋植し、歯肉を縫合した。コラーゲンスポンジ製剤を埋入した抜歯窩の一方は一次閉鎖（Primary closure）法により縫合し、他方は二次閉鎖（Secondary closure）法により縫合した。ここで、一次閉鎖法とは、コラーゲンスポンジ製剤を埋入した創部が間隙が無い状態となるように縫合する手法であり、二次閉鎖法とは、コラーゲンスポンジ製剤を埋入した創部が２～４ｍｍの隙間を開けた状態となるように縫合する手法である。各ビーグル犬における縫合条件を表９に示す。但し、実際には、７２時間群の個体Ｃでは、右の第４前臼歯の抜歯窩の一次閉鎖による縫合が不十分であり、創部に隙間が大きく空いた状態になっていた。その理由として、７２時間群の個体Ｃにおける右の第４前臼歯の抜歯窩周辺の歯肉組織では、他の抜歯窩よりも、コラーゲンスポンジ製剤を投与する前にブランク測定のために採取された歯肉組織が大きく、抜歯窩周辺の歯肉組織によって、抜歯窩に投与したコラーゲンスポンジ製剤を完全に覆うことができず、縫合条件として一次閉鎖の状態とはいえなかったことが挙げられる。そのため、個体Ｃにおける右の第４前臼歯の抜歯窩に投与したコラーゲンスポンジ製剤については、他の抜歯窩に投与したコラーゲンスポンジ製剤の結果と適切な対比ができない状態になっていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　コラーゲンスポンジ製剤の埋入は１回のみ行い、埋入した時間を０時間とした。２時間群では２時間後に計画殺し、コラーゲンスポンジ製剤を埋入した部位の歯肉組織（頬側及び舌側）を採取した。また、７２時間群では７２時間後に計画殺し、同様に歯肉組織を採取した。採取した歯肉組織中のブロムフェナク濃度は、下記条件に従い、LC-MS/MSを用いて内標準法により求めた。
＜歯肉組織中のブロムフェナク濃度の測定条件＞
　歯肉組織に含水メタノール液（メタノール：水の容量比は１：１）を混合してホモジナイズし、歯肉ホモジネート液（gingiva homogenate）を調製した。この歯肉ホモジネート液にメタノールを適量加え、十分に撹拌後、遠心分離した。遠心分離後の上澄みを回収して、水で希釈することにより試料溶液を得た。得られた試料溶液を下記の条件でLC-MS/MSを用いて測定した。
LC条件
・装置：ExionLC AD (SCIEX)
・カラム：InertSustain C18 (2.1 mm I.D. × 50 mm, 3 μm, GLSciences)
・移動相：酢酸アンモニウム溶液（Ａ液）／酢酸アンモニウム及びメタノールとの混液（Ｂ液）
・グラジエント条件：移動相Ａ及び移動相Ｂをブロムフェナクを検出できるグラジエント条件にて流した。
MS/MS条件
・装置：QTRAP7500 (SCIEX)
・Scan type：MRM (Multiple Reaction Monitoring)
・Ionization mode：ESI (Electrospray ionization)
・Polarity：Positive
３．結果
　得られた結果を図８に示す。なお、前記の通り、個体Ｃでは、右の第４前臼歯の抜歯窩の一次閉鎖が不完全であったため、個体Ｃの右の第４臼歯の結果は、コラーゲンスポンジ製剤から歯肉組織内に放出されたブロムフェナク濃度を適切に評価できないものであった。また、個体Ｃの左の第４前臼歯では、二次閉鎖の縫合方法として試験プロトコルで指定していた８の字縫合が適切に実施されなかったため、創部の隙間が予定よりも大きくなり、コラーゲンスポンジ製剤からブロムフェナクが唾液中に溶出し易くなっており、これが原因となってＥＣ50（３６０ｎｇ／ｍＬ）を下回ったと考えられる。
　個体Ａ及びＢの結果から分かるように、コラーゲンスポンジ製剤の埋入から２時間後では、歯肉組織中のブロムフェナク濃度は、ブロムフェナクのＥＣ50（３６０ｎｇ／ｍＬ）の１０倍を超えており、抜歯直後に感じる強い疼痛を抑制できる濃度になっていた。また、個体Ｄでは、コラーゲンスポンジ製剤の埋入から７２時間後において、歯肉組織中のブロムフェナク濃度は、一次閉鎖及び二次閉鎖のいずれの縫合条件でもブロムフェナクのＥＣ50を超えており、７２時間後でも有効量のブロムフェナクの放出を持続できていた。また、個体Ａ、Ｂ及びＤの結果から分かるように、コラーゲンスポンジ製剤の埋入後の縫合は、一次閉鎖の方が、二次閉鎖に比べて歯肉組織におけるブロムフェナク濃度を高く維持できていた。これは、二次閉鎖の縫合条件では、コラーゲンスポンジ製剤からブロムフェナクが唾液中に溶出し易くなっていることに起因していると考えられる。
試験例６
１．砲弾型のコラーゲンスポンジ製剤の製造
　コラーゲン（ウシ真皮由来のI型アテロコラーゲン、株式会社高研（日本）、メーカー品番ＣＬＰ－０１）を用いて、前記試験例１と同様の方法で、表１０に示す組成の砲弾型のコラーゲンスポンジ製剤（砲弾型のスポンジ状の成形物、円筒部分の直径約１０ｍｍ、高さ約２０ｍｍ）を調製した。
２．コラーゲンスポンジ製剤中のブロムフェナクの安定性の評価方法
　得られたコラーゲンスポンジ製剤を２ｍＬ容ポリプロピレン容器に収容したままの状態で、８０℃で３日間、及び６０℃で２週間保管した。保管後、ポリプロピレン容器からコラーゲンスポンジ製剤を取り出し、質量を測定後、含水アセトニトリル溶液（アセトニトリル：水の容積比は１：１）を適量加えて加熱し、コラーゲンスポンジ製剤からブロムフェナクを抽出した。得られたブロムフェナクの抽出液を測定に適した濃度になるように希釈し、試料溶液とした。試料溶液中のブロムフェナクの濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定し、製剤中に生成しているブロムフェナクの類縁物質を下記式に従って求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000011
３．結果
　得られた結果を表１０に示す。この結果から、コラーゲンと、ブロムフェナクのアルカリ金属塩と、水溶性２価金属塩とを添加した原料水溶液を乾燥させることにより得られる成形物は、水溶性２価金属塩が添加されていない条件で得られた成形物に比べて、８０℃で３日間及び６０℃で２週間の保管後に、ブロムフェナクの類縁物質の生成量が低減しており、ブロムフェナクの保存安定性が向上することが明らかとなった。なお、実施例３では、８０℃で３日間及び６０℃で２週間の保管後のブロムフェナクの類縁物質量が、比較例１に比べて高くなっているが、これは実施例３の製剤のみ、キャップが緩く密閉性が他と比べて低い状態であったなど、適切な包装形態で保管がされておらず、吸湿など熱暴露以外の要因も付与されたことが原因と推測され、適切な類縁物質量が反映されていないと考えられる。実施例１６と実施例１の結果をみると、実施例３でも適切な評価を行えば、比較例１よりもブロムフェナクの類縁物質の生成量が低減することは明らかである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012

Claims (14)

  1. 　(A)コラーゲン及び／又はゼラチン、(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩、並びに(C)水溶性２価金属塩を含む原料水溶液を乾燥させることにより得られる成形物を含む、歯科用製剤。
  2. 　前記(C)水溶性２価金属塩が、水溶性カルシウム塩、水溶性マグネシウム塩、及び水溶性亜鉛塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の歯科用製剤。
  3. 　前記原料水溶液において、(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩のフリー体換算当量１Ｅｑ当たり、(C)水溶性２価金属塩が２価金属原子換算当量で０．０１～５Ｅｑの比率を満たすように添加されている、請求項１又は２に記載の歯科用製剤。
  4. 　前記成形物１ｇ当たりのブロムフェナクの含有量が、ブロムフェナクのフリー体換算量で１～８００ｍｇである、請求項１又は２に記載の歯科用製剤。
  5. 　前記(A)コラーゲン及び／又はゼラチンが、アテロコラーゲンである、請求項１又は２に記載の歯科用製剤。
  6. 　前記アテロコラーゲンのタイプが、Ｉ型又はＩＩＩ型である、請求項５に記載の歯科用製剤。
  7. 　前記成形物が多孔質体である、請求項１又は２に記載の歯科用製剤。
  8. 　前記成形物の形状が砲弾型である、請求項１又は２に記載の歯科用製剤。
  9. 　歯科領域における組織欠損部の充填材又は被覆材として使用される、請求項１又は２に記載の歯科用製剤。
  10. 　前記組織欠損部が抜歯窩である、請求項９に記載の歯科用製剤。
  11. 　コラーゲン及び／又はゼラチンで形成されたマトリックスに、ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩と、ブロムフェナクの２価金属塩とを含む、歯科用製剤。
  12. 　(A)コラーゲン及び／又はゼラチン、(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩、並びに(C)水溶性２価金属塩を含む原料水溶液を乾燥させ、成形物を得る工程を含む、歯科用製剤の製造方法。
  13. 　(A)コラーゲン及び／又はゼラチン、(B)ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩、並びに(C)水溶性２価金属塩を含む原料水溶液を乾燥させることにより得られる成形物を含む歯科用製剤を、歯科領域の組織欠損部に充填又は被覆する工程を含む、組織欠損部の治療方法。
  14. 　コラーゲン及び／又はゼラチンで形成されたマトリックスに、ブロムフェナクのフリー体及び／又はアルカリ金属塩と、ブロムフェナクの２価金属塩とを含む歯科用製剤を、歯科領域の組織欠損部に充填又は被覆する工程を含む、組織欠損部の治療方法。
PCT/JP2023/013420 2022-03-31 2023-03-30 医療用材料 WO2023191003A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022060562 2022-03-31
JP2022-060562 2022-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023191003A1 true WO2023191003A1 (ja) 2023-10-05

Family

ID=88202292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2023/013420 WO2023191003A1 (ja) 2022-03-31 2023-03-30 医療用材料

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2023191003A1 (ja)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62223115A (ja) * 1986-03-25 1987-10-01 Rooto Seiyaku Kk 歯周病治療剤
JPS62228029A (ja) * 1985-12-23 1987-10-06 ピエ−ル　フアブル　メデイカマン 薬剤組成物およびその製造方法
JPH07179361A (ja) * 1993-07-28 1995-07-18 Johnson & Johnson Medical Inc 歯周病処置用複合物質

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62228029A (ja) * 1985-12-23 1987-10-06 ピエ−ル　フアブル　メデイカマン 薬剤組成物およびその製造方法
JPS62223115A (ja) * 1986-03-25 1987-10-01 Rooto Seiyaku Kk 歯周病治療剤
JPH07179361A (ja) * 1993-07-28 1995-07-18 Johnson & Johnson Medical Inc 歯周病処置用複合物質

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7955616B2 (en) Absorbable implants and methods for their use in hemostasis and in the treatment of osseous defects
US8105628B2 (en) Absorbable implants and methods for their use in hemostasis and in the treatment of osseous defects
ES2213961T3 (es) Aposito flexible para heridas a base de fibrina y procedimiento para su preparacion.
US8603528B2 (en) Compositions and method for the reduction of post-operative pain
EP0109310B1 (en) Absorbable hemostatic composition
US10342892B2 (en) Absorbable compositions and methods for their use in hemostasis
EP2358356A1 (en) Sustained release systems of ascorbic acid phosphate
CS221526B2 (en) Method of making the shaped material resorbable in the body on the base of colagene
AU2006272663C1 (en) Compositions and methods for the reduction of post-operative pain
WO2004028465A2 (en) Hemostatic compositions and methods
JP3796165B2 (ja) 癒着防止材
WO2023191003A1 (ja) 医療用材料
Eltawila et al. Local treatment of experimental mandibular osteomyelitis with an injectable biomimetic gentamicin hydrogel using a new rabbit model
JP2984112B2 (ja) 骨充填材
ES2343606T3 (es) Matriz de sustancias activas en forma de un vellon poroso bioreabsorbible elaborado de fibrillas de colageno, procedimiento para su fabricacion y su uso.
WO2003094984A1 (fr) Agent permettant d'obtenir une repousse osseuse et agent therapeutique servant a traiter l'osteoporose

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23781011

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1