JPS62228029A - 薬剤組成物およびその製造方法 - Google Patents
薬剤組成物およびその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明はコラーゲンと抗菌a3よび/もしくは抗炎症剤
との組合せからなり、歯周嚢疾患の治療、特に深い、も
しくは表面的な歯周嚢の治療を目的とする新規な固形薬
剤組成物に関するものである。
との組合せからなり、歯周嚢疾患の治療、特に深い、も
しくは表面的な歯周嚢の治療を目的とする新規な固形薬
剤組成物に関するものである。
(従来の技術および発明が解決しようとする問題点)
歯周とは歯を支持する組織の集合である。これは歯茎、
この深部に位置する歯槽骨、セメント、および両帯から
なる。両帯は歯を歯槽内にしっがりと維持する歯槽靭帯
の集合である。
この深部に位置する歯槽骨、セメント、および両帯から
なる。両帯は歯を歯槽内にしっがりと維持する歯槽靭帯
の集合である。
歯牙−歯茎接合点には厚さ約1 mmの空間が存在する
これは上皮−結膜付着物によって閉鎖される歯肉−歯牙
溝である。この49着物は外界と内界との間の重要な障
壁である。
これは上皮−結膜付着物によって閉鎖される歯肉−歯牙
溝である。この49着物は外界と内界との間の重要な障
壁である。
歯周嚢は歯周炎の結果起こるものであり、歯周深部を構
成する結合組成の変質を招(連続した炎症反応によって
生じる、上皮−粘膜付着物の尖端移動を伴った歯肉−歯
牙温床さの異常な増大の結果であるということができる
。
成する結合組成の変質を招(連続した炎症反応によって
生じる、上皮−粘膜付着物の尖端移動を伴った歯肉−歯
牙温床さの異常な増大の結果であるということができる
。
歯周疾患の主要な病原は歯垢(ブラック)に固着した細
菌に起因するものであることが知られている。
菌に起因するものであることが知られている。
口腔−歯牙衛生習慣の欠除ににつて歯牙−歯茎接合点お
よび歯間腔に歯垢が蓄積する。歯垢の増大は歯肉炎を招
き、歯肉炎は大抵歯周炎に発展する。
よび歯間腔に歯垢が蓄積する。歯垢の増大は歯肉炎を招
き、歯肉炎は大抵歯周炎に発展する。
炎症は歯根に沿って進展する。歯肉炎からの歯周炎への
進行は歯垢細菌叢構成の変化を伴う。
進行は歯垢細菌叢構成の変化を伴う。
歯周嚢の治療は歯肉下の歯垢から局部的な刺激物を除去
し、そこで歯牙周囲に新しい機能が与えられるように骨
質および歯肉の構造を修復することからなる。
し、そこで歯牙周囲に新しい機能が与えられるように骨
質および歯肉の構造を修復することからなる。
歯周嚢中への抗菌成分の投Iゴによって歯肉下の歯垢の
増大を有効に制御することができる。多少とも表面的な
歯周嚢の場合に使用される方法は、有効成分溶液によっ
て歯周嚢を日常的に洗浄し、有効成分を含有し長時間(
数り間〜数日間)有効成分を放出し続けることができる
中空繊維もしくはポリマーフィルムを歯周嚢中に導入す
ることからなる。
増大を有効に制御することができる。多少とも表面的な
歯周嚢の場合に使用される方法は、有効成分溶液によっ
て歯周嚢を日常的に洗浄し、有効成分を含有し長時間(
数り間〜数日間)有効成分を放出し続けることができる
中空繊維もしくはポリマーフィルムを歯周嚢中に導入す
ることからなる。
この方法は細菌学的および臨床的な観点においては有効
なものであるとしても以下の点において不都合である。
なものであるとしても以下の点において不都合である。
すなわち、洗浄は器用さと患者の順守を前提とし、ポリ
マーフィルムと中空繊維は吸収性がないために有効成分
の放出後は嚢から引出さなければならず、この際に組成
に傷をつける危険がある。
マーフィルムと中空繊維は吸収性がないために有効成分
の放出後は嚢から引出さなければならず、この際に組成
に傷をつける危険がある。
重大な疾患の場合、歯周の修復は大抵、機能しない組織
を除去し残りの組織を再配置する外科技術を用いること
になる。
を除去し残りの組織を再配置する外科技術を用いること
になる。
ある場合には充填材が骨質上病変部に導入される。材料
の選択は骨質形成材および組織再生材の偶発的な導入に
基づいている。
の選択は骨質形成材および組織再生材の偶発的な導入に
基づいている。
これらの製品は調製、保存、および取扱いにおいて不都
合なものである。
合なものである。
すなわち、現在に至るまで組織の損傷を招くことなく表
面的な歯周嚢を治療したり外科手術をさらに必要とする
ようなより深い歯周嚢を治療することができるような組
成物は存在していなかった。
面的な歯周嚢を治療したり外科手術をさらに必要とする
ようなより深い歯周嚢を治療することができるような組
成物は存在していなかった。
一方、歯槽靭帯、上皮−結膜イ」名物、および、より一
般的な表現として、歯周を構成する組織の集合は大部分
がコラーゲンカ曹うなることが知られている。
般的な表現として、歯周を構成する組織の集合は大部分
がコラーゲンカ曹うなることが知られている。
コラーゲンは糖蛋白の1種であり、成人体内の蛋白質の
約40%を占めている。コラーゲンは3重螺旋構造を有
し、多数の水素結合おJζびファンデルワールス結合が
構成アミノ酸をqいに連結しているため、極めて安定し
ており、したがって結合組織に顕著な機械特性をイ」!
うする。ざらに、コラーゲンは癒創過稈において一力で
は粘着性の増加および血小板の集合を招くことによって
止血を促進し、他方では特に組織の再生を可能にするフ
ィブロブラストのような細胞が内部で成長する肉芽組織
を形成する。また、生体を構成する物質の大多数と同様
にコラーゲンは恒久的に再生される。
約40%を占めている。コラーゲンは3重螺旋構造を有
し、多数の水素結合おJζびファンデルワールス結合が
構成アミノ酸をqいに連結しているため、極めて安定し
ており、したがって結合組織に顕著な機械特性をイ」!
うする。ざらに、コラーゲンは癒創過稈において一力で
は粘着性の増加および血小板の集合を招くことによって
止血を促進し、他方では特に組織の再生を可能にするフ
ィブロブラストのような細胞が内部で成長する肉芽組織
を形成する。また、生体を構成する物質の大多数と同様
にコラーゲンは恒久的に再生される。
コラーゲンの代謝は加齢および絹fili差によって変
化する。歯周靭帯の場合には5日間であり、真皮の場合
よりも15倍も速い。
化する。歯周靭帯の場合には5日間であり、真皮の場合
よりも15倍も速い。
また、生体内にもたらされた外因性コラーゲン(例えば
ウシ由来のコラーゲン)も内因性コラーゲンの代謝に巻
き込まれる。したがって、この物質は完全に吸収可能で
ある。例えば止血剤として用いられる未変性天然コラー
ゲンの平均吸収時間は3週間である。コラーゲンの吸収
時間はコラーゲンが網状であると増大することがある。
ウシ由来のコラーゲン)も内因性コラーゲンの代謝に巻
き込まれる。したがって、この物質は完全に吸収可能で
ある。例えば止血剤として用いられる未変性天然コラー
ゲンの平均吸収時間は3週間である。コラーゲンの吸収
時間はコラーゲンが網状であると増大することがある。
ざらに、他の蛋白質と比較して、コラーゲンの免疫性は
弱く、例えばヒトコラーゲンが有する抗原決定基中のあ
るものはウシ由来の1つのコラーゲンのそれに対して9
5%の何「立で重ねることができる。
弱く、例えばヒトコラーゲンが有する抗原決定基中のあ
るものはウシ由来の1つのコラーゲンのそれに対して9
5%の何「立で重ねることができる。
コラーゲンの安定性、組織再生促進性、再吸収性および
耐性はこの巨大分子に、損傷した生ぎている組織と密接
かつ長時間接触さUるために用いられる有効成分の支持
祠および担体として使用できる生体適合性を付与してい
る。
耐性はこの巨大分子に、損傷した生ぎている組織と密接
かつ長時間接触さUるために用いられる有効成分の支持
祠および担体として使用できる生体適合性を付与してい
る。
(問題点を解決するための手段および作用〉上記に鑑み
、本発明は歯周嚢を治療するためにその嚢中に導入する
ためのものであって、担体として用いられるコラーゲン
ど有効成分として用いられる少イ(りとも1種の抗菌剤
おj:び/もしくは抗炎症剤からなることを特徴とする
固形薬剤組成物を提供づる。
、本発明は歯周嚢を治療するためにその嚢中に導入する
ためのものであって、担体として用いられるコラーゲン
ど有効成分として用いられる少イ(りとも1種の抗菌剤
おj:び/もしくは抗炎症剤からなることを特徴とする
固形薬剤組成物を提供づる。
この組合せの利点は非常に重要である。
畳下病変部中にコラーゲンを投与することは有益である
。なぎなら、この]ララーンは細胞増殖用の基盤と間菓
細胞分化後におtプる1′1織再生の可能性とをもたら
すからである。。
。なぎなら、この]ララーンは細胞増殖用の基盤と間菓
細胞分化後におtプる1′1織再生の可能性とをもたら
すからである。。
抗菌成分の伺加により手術部位を一時的に無菌状態にし
、炎症に」:って引き起こされる生体防御細胞の多大な
出血による物質の急速な劣化を防ぐことができる。抗菌
成分としては例えばメトロニダゾール(metroni
dazole )もしくはクロロヘキシジン(chlo
rhexidinc )のような様々な物質を用いるこ
とができる。
、炎症に」:って引き起こされる生体防御細胞の多大な
出血による物質の急速な劣化を防ぐことができる。抗菌
成分としては例えばメトロニダゾール(metroni
dazole )もしくはクロロヘキシジン(chlo
rhexidinc )のような様々な物質を用いるこ
とができる。
本発明による薬剤組成物は有効成分として好ましくはク
ロロへキシジンもしくはその塩、特にジアセテート、ジ
グルコネート、ジクロロハイドレートから選ばれ、抗菌
性に加えて抗炎症性を示すものを含んでいる。
ロロへキシジンもしくはその塩、特にジアセテート、ジ
グルコネート、ジクロロハイドレートから選ばれ、抗菌
性に加えて抗炎症性を示すものを含んでいる。
クロロヘキシジンは塩基性分子であり、ダラム陽性菌お
よび陰性菌に対して広範な抗菌スペク1〜ルを示す。
よび陰性菌に対して広範な抗菌スペク1〜ルを示す。
クロロヘキシジンは生体内にd5いて長時間にわたる抗
ブラック性を示す。この特性は歯に含まれる水酸化燐灰
石へのクロロへキシジンの吸収性およびその蛋白質やム
チンのような唾液化合物との相互作用によるものである
。したがって、クロロヘキシジンは吸収されると歯およ
び粘膜の表面におりる細菌の繁殖を阻止する。クロロへ
キシジンは漸進的に広がり、ざらに抗菌性を発揮する。
ブラック性を示す。この特性は歯に含まれる水酸化燐灰
石へのクロロへキシジンの吸収性およびその蛋白質やム
チンのような唾液化合物との相互作用によるものである
。したがって、クロロヘキシジンは吸収されると歯およ
び粘膜の表面におりる細菌の繁殖を阻止する。クロロへ
キシジンは漸進的に広がり、ざらに抗菌性を発揮する。
抗生物質と異なり、クロロヘキシジンは細菌に耐性を誘
発せず、患者にアレルギー症状を起こすこともない。ク
ロロへキシジンの毒性は非常に弱く、その有効成分は血
液中に吸収されない。
発せず、患者にアレルギー症状を起こすこともない。ク
ロロへキシジンの毒性は非常に弱く、その有効成分は血
液中に吸収されない。
この物質をコラーゲンと組合せることにより、適用部位
内の極く限定された場所のみに長時間にわたって薬効性
を発現させることができる。
内の極く限定された場所のみに長時間にわたって薬効性
を発現させることができる。
この組合せは好ましくはコラーゲン/ククロヘキシジン
の重量比を1〜3とすることによって実現される。本発
明の好ましい態様に」;ればコラーゲン/クロロへキシ
ジンの重量比は約2である。
の重量比を1〜3とすることによって実現される。本発
明の好ましい態様に」;ればコラーゲン/クロロへキシ
ジンの重量比は約2である。
歯茎下のブラックを制御づ−るため、あるいは骨質上歯
周病変部を埋めるたるに歯周嚢に導入される薬剤の形態
はいくつかの基準を満たずことが望ましい。すなわら、
移植されるものであるために無菌でなりればならず、刺
激や不快感を誘発しないように柔軟でな(づれば<Eら
ず、嚢の寸法形状は多様であるために様々なfi)にで
きるものでなければならず、また容易に取扱いのできる
もので7.1(ブればならない。
周病変部を埋めるたるに歯周嚢に導入される薬剤の形態
はいくつかの基準を満たずことが望ましい。すなわら、
移植されるものであるために無菌でなりればならず、刺
激や不快感を誘発しないように柔軟でな(づれば<Eら
ず、嚢の寸法形状は多様であるために様々なfi)にで
きるものでなければならず、また容易に取扱いのできる
もので7.1(ブればならない。
様々な形態のものによって上記の基準を満たJ−ことが
できる。本発明による組成物は好ましくはフィルム状も
しくは凍結乾燥物状である。フィルムは好ましくは小葉
状で、柔軟性および強さを有し、この平均厚さば約12
0/1mである、1凍結乾燥物は々了ましくは柔軟性お
よび圧縮性を同様に有する飴玉形状を呈する。
できる。本発明による組成物は好ましくはフィルム状も
しくは凍結乾燥物状である。フィルムは好ましくは小葉
状で、柔軟性および強さを有し、この平均厚さば約12
0/1mである、1凍結乾燥物は々了ましくは柔軟性お
よび圧縮性を同様に有する飴玉形状を呈する。
フィルムおよび凍結乾燥物の使用は外科手術と組合わせ
ることができ、医師はこれらを所望の場所に適用するこ
とができる。これらの形態は外科手術を行なうことなく
歯周嚢の清浄後に使用することもできる。すなわち、こ
れらは適当な器具を用いる医師によって病変部に導入さ
れる。これらはm茎下における細菌ブラックの発達を制
御する役割を果だ寸。
ることができ、医師はこれらを所望の場所に適用するこ
とができる。これらの形態は外科手術を行なうことなく
歯周嚢の清浄後に使用することもできる。すなわち、こ
れらは適当な器具を用いる医師によって病変部に導入さ
れる。これらはm茎下における細菌ブラックの発達を制
御する役割を果だ寸。
これらのフィルムもしくは凍結乾燥物は大抵移植物とし
て使用される。
て使用される。
これらの形態はその使用法に拘らず、すなわち外科手術
との組合せの有無を問わず、移植物状であると定義する
ことができる。なぜなら、これらは正常な衛生状態にお
いて外界の状態から独立した生きている組織と長時間接
触するからである。
との組合せの有無を問わず、移植物状であると定義する
ことができる。なぜなら、これらは正常な衛生状態にお
いて外界の状態から独立した生きている組織と長時間接
触するからである。
形態のいかんを問わず、本発明による薬剤組成物は単位
量あたり0.5mg〜5 /nflの有効成分を含有し
ている。この含有量はより好ましくは約2.5#1gで
ある。
量あたり0.5mg〜5 /nflの有効成分を含有し
ている。この含有量はより好ましくは約2.5#1gで
ある。
本発明による組成物中に用いられるコラーゲンは好まし
くは網状性を保ったウシ由来コラーゲンである。
くは網状性を保ったウシ由来コラーゲンである。
また、本発明は上記薬剤組成物の製造法に関するもので
ある。この方法は以下の3工程からイすることを特徴と
するものである。
ある。この方法は以下の3工程からイすることを特徴と
するものである。
a)溶液100gに対して0.5g〜1.5gのコラー
ゲンが含有されるような濃度のコラーゲン溶液が得られ
るようにコラーゲンを耐酸に溶解する工程。
ゲンが含有されるような濃度のコラーゲン溶液が得られ
るようにコラーゲンを耐酸に溶解する工程。
b)溶液100gに対して1g〜2gの有効成分が含有
されるようなFa度の溶液が得られるように有効成分を
蒸留水に溶解する工程。
されるようなFa度の溶液が得られるように有効成分を
蒸留水に溶解する工程。
C)T程a)およびb)で得た2つの溶液を混合し、次
いで溶媒を除去する工程。
いで溶媒を除去する工程。
T稈C)で得た混合物は例えば、平らな底を有する容器
に流しこんで溶媒を蒸発させることによってフィルム状
にするか、あるいはフラスコ中に分配して凍結乾燥する
。
に流しこんで溶媒を蒸発させることによってフィルム状
にするか、あるいはフラスコ中に分配して凍結乾燥する
。
さらに、本発明はコラーゲンとクロロへキシジンもしく
はその塩のような有効成分との組合せを局所的な歯周疾
忠治療用組成物の製造に使用することに関するものであ
る。
はその塩のような有効成分との組合せを局所的な歯周疾
忠治療用組成物の製造に使用することに関するものであ
る。
フィルムおよび凍結乾燥物の実施態様は以下の実施例を
参照することによって、より良く理解されるであろう。
参照することによって、より良く理解されるであろう。
(実 施 例)
(1)フィルムおよび凍結乾燥物調製に関する慨【
これら2つの形状物は所定量の有効成分を有する単体状
あるいは必要に応じて全体もしくは一部を使用すること
ができるように均一に有効成分を分配した[ばら荷j状
のものとすることができる。
あるいは必要に応じて全体もしくは一部を使用すること
ができるように均一に有効成分を分配した[ばら荷j状
のものとすることができる。
形状物の有効成分濃度は歯垢から分離された細菌に対し
てフィルム中に含まれる様々な固のクロロへキシジンが
示す抗菌性を調べた後に決定した1゜培養の阻止はフィ
ルム中のクロロヘキシジン濃度が約2.5mg/cMに
なった時に達成された。
てフィルム中に含まれる様々な固のクロロへキシジンが
示す抗菌性を調べた後に決定した1゜培養の阻止はフィ
ルム中のクロロヘキシジン濃度が約2.5mg/cMに
なった時に達成された。
この濃度は実用上最適であると判断され、フィルムおよ
び凍結乾燥物において同様に保持された。
び凍結乾燥物において同様に保持された。
しかしながら、ある場合においては例えば0.51ng
/ ctiの濃度でも生体内において充分に有効である
ことが確認された。
/ ctiの濃度でも生体内において充分に有効である
ことが確認された。
したがって、後述のフィルムおよび′a度乾燥物の調製
例は単体中の有効成分が0 、5 mg〜5 myの間
にある組成物に適合するものである。
例は単体中の有効成分が0 、5 mg〜5 myの間
にある組成物に適合するものである。
コラーゲン/クロロヘキシジンの重邑比は2/1に固定
した。このようにして使用された量は柔軟性および強さ
を有するフィルムおにび凍結乾燥物を1qることを可能
にするものであった。
した。このようにして使用された量は柔軟性および強さ
を有するフィルムおにび凍結乾燥物を1qることを可能
にするものであった。
(2〉フィルム製造の実施例
■程1:コラーゲンの溶解
使用したコラーゲンは繊組状態を呈し、網状性を失なっ
ていないウシ由来の入熱コラーゲンである。これらの繊
組を、2時間にねって磁力攪拌を行ないながら、0.I
Mの酢酸溶液中に分散および溶解してコラーゲン潤度1
型量%の溶液を得た。
ていないウシ由来の入熱コラーゲンである。これらの繊
組を、2時間にねって磁力攪拌を行ないながら、0.I
Mの酢酸溶液中に分散および溶解してコラーゲン潤度1
型量%の溶液を得た。
■程2:有効成分の添加
コラーゲン/クロロへキシジン比を2/1とするに必要
な闇のクロロへキシジンジアセテートを秤量した。
な闇のクロロへキシジンジアセテートを秤量した。
このクロロヘキシジン酢酸塩テ−1へをその溶液中の濃
度を1.5重M%とするに充分な吊の蒸留水中に添加し
て溶液とした。
度を1.5重M%とするに充分な吊の蒸留水中に添加し
て溶液とした。
こうして得たクロロヘキシジンジアセテート溶液を約1
0分間離ツノ攪拌しながら上記コラーゲン溶液と混合し
た。
0分間離ツノ攪拌しながら上記コラーゲン溶液と混合し
た。
■程3:フィルムの入手
このようにして得た混合物を完全に平坦な所定の表面を
底面に有する容器中に流し込み、最終製品中のクロロヘ
キシジンジアセテート溶液が2.5mg/ crjとな
るようにした。この際には例えば表面が約55 、4
triである殺菌されたベトリ皿を用いることかできる
。
底面に有する容器中に流し込み、最終製品中のクロロヘ
キシジンジアセテート溶液が2.5mg/ crjとな
るようにした。この際には例えば表面が約55 、4
triである殺菌されたベトリ皿を用いることかできる
。
■程C)で得た混合物が300 mgのコラーゲンフィ
ルムを0.IMの酢酸中に分散してなる307の分散系
と150mgのクロロヘキシジン酢酸塩が予め溶解され
ている10−の蒸留水とによって構成される総体積40
In!!のちのである場合に得られたフィルムのクロロ
へキシジン含量は2 、7rrfJ / cMであった
。
ルムを0.IMの酢酸中に分散してなる307の分散系
と150mgのクロロヘキシジン酢酸塩が予め溶解され
ている10−の蒸留水とによって構成される総体積40
In!!のちのである場合に得られたフィルムのクロロ
へキシジン含量は2 、7rrfJ / cMであった
。
この混合物を入れた容器は内部の温度が30℃となるよ
うな温度で通風乾燥した。
うな温度で通風乾燥した。
=15−
フィルムが溶媒の蒸発にJ:って得られた。この操作に
必要な時間は2〜3日間であった。
必要な時間は2〜3日間であった。
得られたフィルムは秤量した3、フィルムから1cnf
の表面を有する方形片を切取り、それぞれガラスフラス
:1中で秤量および検査した。
の表面を有する方形片を切取り、それぞれガラスフラス
:1中で秤量および検査した。
(3)凍結乾燥物の製造
凍結乾燥物の製造工程1および2はフィルムの製造と同
一である。
一である。
■程3:凍結乾燥物の入手
得られた混合物をピペットによって5戒の凍結乾燥フラ
スコ中に分配した。採取した混合物の体積は最終形状物
中のタロロヘキシジン量を約2.5mgとするような量
とした。この場合、例えば上記工程C)で得た混合物的
0.727を採取することができる。この混合物が上述
のフィルム製造時と同一の組成を有している場合、得ら
れる凍結乾燥物のクロロヘキシジン含量は単位量当たり
2.7mgである。
スコ中に分配した。採取した混合物の体積は最終形状物
中のタロロヘキシジン量を約2.5mgとするような量
とした。この場合、例えば上記工程C)で得た混合物的
0.727を採取することができる。この混合物が上述
のフィルム製造時と同一の組成を有している場合、得ら
れる凍結乾燥物のクロロヘキシジン含量は単位量当たり
2.7mgである。
フラスコは凍結乾燥した。この操作は48時間継続した
。
。
その第1段階は製品の凍結であり、継続時間6時間30
分、周温−50℃、製品中心温度−45°Cであった。
分、周温−50℃、製品中心温度−45°Cであった。
その第2段階は溶媒除去であって、継続時間24時間で
あり、加熱することなく凍結を停止し、溶媒の蒸発が開
始するように減圧し、次いで温度を35℃まで上着させ
ながら高真空とした。
あり、加熱することなく凍結を停止し、溶媒の蒸発が開
始するように減圧し、次いで温度を35℃まで上着させ
ながら高真空とした。
〈4)殺 菌
フィルムおよび凍結乾燥物調製の最後の操作は殺菌であ
る。
る。
殺菌技術は例えば酸化エチレン殺菌によるものである。
殺菌は製品を変化させないような条件下で行なわれた。
すなわち、温度35°C〜40℃、湿度60%、大気圧
よりもやや低い圧力、操作時間14時間、混合ガス組成
:空気50%と酸化エチレン50%の各条件を用いた。
よりもやや低い圧力、操作時間14時間、混合ガス組成
:空気50%と酸化エチレン50%の各条件を用いた。
殺菌後、フラスコは密閉した。
(5)検 査
フィルムおよび凍結乾燥物を検査したところ、殺菌状態
および酸化エチレン残存mは満足のいくものであった。
および酸化エチレン残存mは満足のいくものであった。
フィルムJ3よび凍結乾燥物についてインヴイトロ(i
n v:tro)にお(プる耐酸クロロへキシジンの遊
離を試験した。
n v:tro)にお(プる耐酸クロロへキシジンの遊
離を試験した。
秤量した製品は恒温槽内で37℃に保たれる容器中に保
持した。これに対して、7時間にわたって流m O15
mRZ分の液体を流した。その液体は唾液に似せた一8
電解液であり、その組成は以下の通りである。
持した。これに対して、7時間にわたって流m O15
mRZ分の液体を流した。その液体は唾液に似せた一8
電解液であり、その組成は以下の通りである。
Ca C9Lz O,8m MNa
H2PO4・2l−1z○ 1.8mM1−ICQ、
1mMPI−1:
7.4この液体を回収し、フールプルツ
ク(1−1oolbr00k)の比色法によってFll
酸クロりヘキシジン邑を測定した。
H2PO4・2l−1z○ 1.8mM1−ICQ、
1mMPI−1:
7.4この液体を回収し、フールプルツ
ク(1−1oolbr00k)の比色法によってFll
酸クロりヘキシジン邑を測定した。
結果を下表に示す。
〈6)臨床試験
下記の臨床試験から特に明らかとなるように、本発明に
よる組成物は歯周疾患の治療において優れた効能を発揮
する。
よる組成物は歯周疾患の治療において優れた効能を発揮
する。
ヒトに対するこの予備臨床試験は歯周炎に対する上述の
系の利点を証明り−る目的で行なった。その利点とは、
クロ[コヘキシジンの遊離による薬剤形状物の抗菌性、
歯周の岐創および再生にお(プるコラーゲンの関与、物
質の吸収性、耐性である。
系の利点を証明り−る目的で行なった。その利点とは、
クロ[コヘキシジンの遊離による薬剤形状物の抗菌性、
歯周の岐創および再生にお(プるコラーゲンの関与、物
質の吸収性、耐性である。
3サンプルが試験されたが、そのうち2サンプルは凍結
乾燥物の使用に関し、1サンプルはフィルムの使用に関
するものである。
乾燥物の使用に関し、1サンプルはフィルムの使用に関
するものである。
これら3サンプルは断片切除による外科手術を必要とす
る複合歯周炎の例である。
る複合歯周炎の例である。
患者ta同様の手法で病変部の清浄化処理および表面処
理からなる初期処置を受けた。
理からなる初期処置を受けた。
ブラックの制御はオレアリ指数(1′ 肖)diced
’ oleary)を10%以下とし、純粋な0.2%
クロロへキシジンジグルコネート溶液を用いて1日3回
2分間行なった。
’ oleary)を10%以下とし、純粋な0.2%
クロロへキシジンジグルコネート溶液を用いて1日3回
2分間行なった。
各サンプルの写真、X線写真、嚢の測定、ブラック指数
(PI 1)および炎症指数(GJ)を8日日、15
日目、3カ月目および6力月目に記録した。
(PI 1)および炎症指数(GJ)を8日日、15
日目、3カ月目および6力月目に記録した。
実施例1
リンプルNo、 1−7力月の試験
1.1−治療および結果
使用製品:コラーゲン−クロロへキシジン凍結乾燥物
患者:40歳の男性
治療病変部:第26歯、タイプ■の近心、遠心およびト
顎の歯根間性病変(16sion 1nterradi
culaire da type l[m6sial
dislale at palatine )歯茎境界
部はエナメル−セメント接合部で維持され、嚢は6〜7
mmであり、ナベールゾンデ(lasonde N
abers )は全ての表面から分岐部を侵入させた。
顎の歯根間性病変(16sion 1nterradi
culaire da type l[m6sial
dislale at palatine )歯茎境界
部はエナメル−セメント接合部で維持され、嚢は6〜7
mmであり、ナベールゾンデ(lasonde N
abers )は全ての表面から分岐部を侵入させた。
初期処置の後のPI IおよびGIはゼロであった。
歯の易動性は■であった。
第26歯と相対しT11%片Jim (lambeau
curetage)を行なった。切口は溝下で組織除
去を伴わないものであった。肉芽組織を辺縁切除し、計
質■病変部を露出させた。歯根部表面をpH1のクエン
酸溶液を用いて機械的および化学的に処理した。骨質部
病変の最も悪化した領域にコラーゲン−クロロへ・キシ
ジンの凍結乾燥物を配置し、次いで前記処置された領域
の上において上部密封法によって断片を縫合した。前庭
表面および上顎表面上にコーパック(Coil Pa
ck )タイプの外科包帯を配した。純粋な0.2%ク
ロロへキシジンジグルコネート溶液を1日3回の割合で
2分間処方した。
curetage)を行なった。切口は溝下で組織除
去を伴わないものであった。肉芽組織を辺縁切除し、計
質■病変部を露出させた。歯根部表面をpH1のクエン
酸溶液を用いて機械的および化学的に処理した。骨質部
病変の最も悪化した領域にコラーゲン−クロロへ・キシ
ジンの凍結乾燥物を配置し、次いで前記処置された領域
の上において上部密封法によって断片を縫合した。前庭
表面および上顎表面上にコーパック(Coil Pa
ck )タイプの外科包帯を配した。純粋な0.2%ク
ロロへキシジンジグルコネート溶液を1日3回の割合で
2分間処方した。
8日目に縫合線を除去したところ、歯茎はいがなる炎症
の症状による損害も受けず、完全に歯根部表面に適合し
ており、後退は示さなかった。ブラックおにび炎症の各
指数はゼロであった。易動性は少し増大した。
の症状による損害も受けず、完全に歯根部表面に適合し
ており、後退は示さなかった。ブラックおにび炎症の各
指数はゼロであった。易動性は少し増大した。
155日目a5いては歯茎組織の炎症の状況は継続して
おり、歯茎のわずがな後退が生じ、易動性は■1であり
、上記指数は維持された。
おり、歯茎のわずがな後退が生じ、易動性は■1であり
、上記指数は維持された。
手術後7力月までの定期検査においては易動性の総体的
な減少と結果の維持が認められた。分岐領域の後退が明
らかとなったが、3本の歯根の各々は完全に歯茎組織に
保持されており、出血を誘発することなく2mmを超え
る法論を行なうことはできなかった。ブラックの制御は
綿密に行なわれた。
な減少と結果の維持が認められた。分岐領域の後退が明
らかとなったが、3本の歯根の各々は完全に歯茎組織に
保持されており、出血を誘発することなく2mmを超え
る法論を行なうことはできなかった。ブラックの制御は
綿密に行なわれた。
1.2−サンプルNo、 1の考察
この最初のサンプルは7力月の試験中、短期および長期
にわたってコラーゲン−クロロへキシジン凍結乾燥物に
完全な耐性を示した。
にわたってコラーゲン−クロロへキシジン凍結乾燥物に
完全な耐性を示した。
従来のタイプの治療法と比較J−ると、癒創が加速され
、「ガイドされた」後退によって残存する嚢の#11持
が妨げられた。
、「ガイドされた」後退によって残存する嚢の#11持
が妨げられた。
そのままの状態(肖)situ )でり1」口へキシジ
ンを広めるコラーゲンは骨質の凹部の底まで上皮のIl
l道をさえぎるにうな痩痕形成に寄与したものと考えら
れる。これは歯根表面の酸処理および縫合の密閉性とは
関連しない。
ンを広めるコラーゲンは骨質の凹部の底まで上皮のIl
l道をさえぎるにうな痩痕形成に寄与したものと考えら
れる。これは歯根表面の酸処理および縫合の密閉性とは
関連しない。
この物質はメルヂャ−(M elcher)の領域理論
によって歯根表面と断片腹面との間に挿入され、歯茎接
合組織と生体適合性を右する歯根表面どを直接互いに接
触することのないように保護する。
によって歯根表面と断片腹面との間に挿入され、歯茎接
合組織と生体適合性を右する歯根表面どを直接互いに接
触することのないように保護する。
これは、したがってリントとカーリング(L 1ndh
fli & Kerring)の研究(1985)に
示されるように少なくとも非常に小さな規模の接合靭帯
を形成するのに適した歯靭帯起源の細胞が手術部位に侵
入するのを促進し1qるものであった。
fli & Kerring)の研究(1985)に
示されるように少なくとも非常に小さな規模の接合靭帯
を形成するのに適した歯靭帯起源の細胞が手術部位に侵
入するのを促進し1qるものであった。
2.1−治療および結果
使用製品:コラーゲン−クロロへキシジン凍結乾燥物
患者:幼若用歯周炎を有する24歳の男性治療病変部:
第36歯−骨質下歯相間性病変試験法は幼若用歯周炎に
おける古典的な抗生療法の付加(DOXYCLINE
4日、10日投”r、20日停止、反復)および病変
部中への人口充填物質の適用(IIn!Jのものを2回
投与)を除いて同様のものであり、コラーゲン−クロロ
へキシジン凍結乾燥物は吸収性充填物質の挿入後に舌側
の歯根間病変部に配し、断片の腹面をティシココル(T
issucol :ヒトのフィブリノーゲン)により
接着し、次いで縫合した。
第36歯−骨質下歯相間性病変試験法は幼若用歯周炎に
おける古典的な抗生療法の付加(DOXYCLINE
4日、10日投”r、20日停止、反復)および病変
部中への人口充填物質の適用(IIn!Jのものを2回
投与)を除いて同様のものであり、コラーゲン−クロロ
へキシジン凍結乾燥物は吸収性充填物質の挿入後に舌側
の歯根間病変部に配し、断片の腹面をティシココル(T
issucol :ヒトのフィブリノーゲン)により
接着し、次いで縫合した。
この部位の嚢は6力月で5 mmから2 mmに変化し
、易動性は■1から王に変化し、6力月までいかなる炎
症もブラックも生じることがなく、患者は完全にブラッ
クを制限し、ブラックを閉止した状態を維持した。
、易動性は■1から王に変化し、6力月までいかなる炎
症もブラックも生じることがなく、患者は完全にブラッ
クを制限し、ブラックを閉止した状態を維持した。
2.2−サンプルNo、 2の考察
GT2は「シンソゲラフ (3ynthograf )
Jの使用とフィブリン接着剤に関連し、製品をηいに
ポテンシャル化するようである3゜ 歯根間病変は従来技術においては最も有害な予後であり
、上記のようなリーンプルが特に好ましいの創を示した
ことは注目される。
Jの使用とフィブリン接着剤に関連し、製品をηいに
ポテンシャル化するようである3゜ 歯根間病変は従来技術においては最も有害な予後であり
、上記のようなリーンプルが特に好ましいの創を示した
ことは注目される。
実施例3
]ノンプルNo、 3−1年間の試験
3.1−治 療
使用製品:含量0−5mg/ciのコラーゲン−クロロ
へキシジンフィルム 患者二60歳の女性 治療病変部:第26歯−骨下嚢 歯根表面に接近でるとともに手術部位を高度に密閉しな
がら歯周嚢の治療を可能とする「アクセスエステティッ
ク片型(type Iambeau esth6tiq
ue d ’ acc6s ) Jの断片を用いて処置
した。
へキシジンフィルム 患者二60歳の女性 治療病変部:第26歯−骨下嚢 歯根表面に接近でるとともに手術部位を高度に密閉しな
がら歯周嚢の治療を可能とする「アクセスエステティッ
ク片型(type Iambeau esth6tiq
ue d ’ acc6s ) Jの断片を用いて処置
した。
嚢の測深とラジオグラフィーの組合げにより、近心(m
i+5ial) 8mm、前庭(vestibulai
re) 5mm。
i+5ial) 8mm、前庭(vestibulai
re) 5mm。
遠心(distal) 4mm、上顎法(le son
dage palatin) 3#l#lの骨下嚢の存
在が認められた。
dage palatin) 3#l#lの骨下嚢の存
在が認められた。
PbiおよびSBiはゼロであり、歯の易動性は■(前
庭−上顎方向にお(プる中軸の双方向に1 mm以上)
であった。
庭−上顎方向にお(プる中軸の双方向に1 mm以上)
であった。
処置は前庭および上顎のムコ骨膜を切除した後の肉芽組
織掻爬、およびキュレットによる歯根の機械的処理なら
びにpH1の飽和クエン酸溶液適用によるセメント質表
面の化学的処理からなるものであった。
織掻爬、およびキュレットによる歯根の機械的処理なら
びにpH1の飽和クエン酸溶液適用によるセメント質表
面の化学的処理からなるものであった。
骨下近心−前庭病変の辺縁切除手術からなる特別の処置
により、タイプ■の近心歯根間病変の存在が認められた
。ゾンデは分岐部を近心面がら2mm侵入させた。コラ
ーゲンクロ[lヘキシジンフィルムは腹面を処置済の歯
根前庭表面に適用する一方、その断片を歯根間病変部に
挿入した。
により、タイプ■の近心歯根間病変の存在が認められた
。ゾンデは分岐部を近心面がら2mm侵入させた。コラ
ーゲンクロ[lヘキシジンフィルムは腹面を処置済の歯
根前庭表面に適用する一方、その断片を歯根間病変部に
挿入した。
断片の再適用および垂直7トラセ編み(pointde
matelassier verticaux)によ
る近位間縫合によって維持された前庭側部と上顎側部と
の親密な接合の後、コーパックタイプの外Fl包帯を8
日間配置し、0.2%のクロロヘキシジングルコネート
を用いて1日3回2分間、口内洗浄した。
matelassier verticaux)によ
る近位間縫合によって維持された前庭側部と上顎側部と
の親密な接合の後、コーパックタイプの外Fl包帯を8
日間配置し、0.2%のクロロヘキシジングルコネート
を用いて1日3回2分間、口内洗浄した。
3.2−結 果
処置4日後に包帯を除去したところ、[コラーゲン−ク
ロロヘキシジンフィルム」は頚部内に認められ、繊維−
粘膜は前庭および近心領域中の歯根部に気密には付着さ
れていイfかった。
ロロヘキシジンフィルム」は頚部内に認められ、繊維−
粘膜は前庭および近心領域中の歯根部に気密には付着さ
れていイfかった。
いかなる炎症の徴候も認められず、ゾンデ探診によれば
細菌ブラックの蓄積も認められなかった。
細菌ブラックの蓄積も認められなかった。
口臭もなかった。歯の易動性は増大した。
患者は痛みも不快感も口にしなかった。
縫合線を除去し、いかなる包帯も元に戻さず、注意深い
衛生操作をクロ「]ヘヘキシンによる口内洗浄が継続さ
れるように反復した。
衛生操作をクロ「]ヘヘキシンによる口内洗浄が継続さ
れるように反復した。
処置15日後に吸収もしくは機械的除去によってフィル
ムが病変部から消失した。フィルムの挿入部位に凹状構
造(architecturCn6gativc )の
癒創が認められた。この部位には軽い炎症と痛みがあり
、歯垢が生じていた。
ムが病変部から消失した。フィルムの挿入部位に凹状構
造(architecturCn6gativc )の
癒創が認められた。この部位には軽い炎症と痛みがあり
、歯垢が生じていた。
処置3力月後、近心領域を除いて凹状構造は消失した。
前庭への断片は完全に再適用されたが、その辺縁部は3
mm後退し、嚢の深さは2 mmに減少した。
mm後退し、嚢の深さは2 mmに減少した。
分岐部に達する近心位におりる嚢の深さは8 mmから
6閾に減少した。易動性はARP八尺への■に減少した
。
6閾に減少した。易動性はARP八尺への■に減少した
。
1年目において第26歯の易動性は生理的なものであっ
た。
た。
嚢の深さは前庭において2 mmであり、近心において
は4 mmに維持され、歯茎構造に乳頭状突起の欠損が
認められた。ブラック指数(PIJ)および炎症指数(
Gl)はゼロであった。
は4 mmに維持され、歯茎構造に乳頭状突起の欠損が
認められた。ブラック指数(PIJ)および炎症指数(
Gl)はゼロであった。
(発明の効果)
これらの予備臨床試験は嚢の埋塞に用いられるコラーゲ
ン−クロロへキシジン凍結乾燥物の完全な耐性を明らか
にするものである。コラーゲンは処置された病変部の疲
創を改善J−るものであり、新規な組成構造の構築に関
与するものと考えられる。
ン−クロロへキシジン凍結乾燥物の完全な耐性を明らか
にするものである。コラーゲンは処置された病変部の疲
創を改善J−るものであり、新規な組成構造の構築に関
与するものと考えられる。
移植部位にお(プるクロ[」ヘキシジンの遊離はブラッ
クの発達を妨げ、手術後にa′−3ける病変部の無菌状
態を維持する。
クの発達を妨げ、手術後にa′−3ける病変部の無菌状
態を維持する。
外利手術を必要とする骨上病変部に対するコラーゲン−
クロロへキシジンフィルムの適用の有益性はより少ない
。
クロロへキシジンフィルムの適用の有益性はより少ない
。
これらのフィルムは外利手術を必要としない歯周嚢への
適用に制限することができる。この場合にフィルムはイ
ンヴイトロで1りられた結果から明らかイfように少な
くとも8時間Iff持されるクロロへキシジンの遊離に
につて1東垢の発達を制限する。
適用に制限することができる。この場合にフィルムはイ
ンヴイトロで1りられた結果から明らかイfように少な
くとも8時間Iff持されるクロロへキシジンの遊離に
につて1東垢の発達を制限する。
Claims (9)
- (1)担体として用いられるコラーゲンと、抗菌物質お
よび抗炎症物質からなる群より選ばれた少なくとも1種
の有効成分とからなることを特徴とする、歯周嚢の治療
のために該歯周嚢中に導入される固形薬剤組成物。 - (2)前記有効成分がクロロヘキシジンもしくはそのジ
アセテート、ジグルコネートおよびジクロロハイドレー
トより選ばれた塩であることを特徴とする特許請求の範
囲第1項記載の組成物。 - (3)前記コラーゲン/有効成分の重量比が1〜3であ
ることを特徴とする特許請求の範囲第1項もしくは第2
項記載の組成物。 - (4)形態がフィルム状であることを特徴とする特許請
求の範囲第1項〜第3項のいずれか1項に記載の組成物
。 - (5)形態が凍結乾燥物状であることを特徴とする特許
請求の範囲第1項〜第3項のいずれか1項に記載の組成
物。 - (6)形態が移植物状であることを特徴とする特許請求
の範囲第1項〜第5項のいずれか1項に記載の組成物。 - (7)前記有効成分含量が単位量あたり 0.5mg〜
5mgであることを特徴とする特許請求の範囲第1項〜
第6項のいずれか1項に記載の組成物。 - (8)前記コラーゲンがウシ由来の網状性を保った天然
コラーゲンであることを特徴とする特許請求の範囲第1
項〜第7項のいずれか1項に記載の組成物。 - (9)a)溶液100g中におけるコラーゲン量が0.
53〜1.5gとなるようにコラーゲンを酢酸に溶解し
、 b)溶液100g中における有効成分量が1g〜2gと
なるように有効成分を蒸留水中に溶解し、c)前記2つ
の工程で得た2つの溶液を混合し、次いで溶媒を除去す
ることからなる、担体として用いられるコラーゲンと、
抗菌物質および抗炎症物質からなる群より選ばれた少な
くとも1種の有効成分とからなり、歯周嚢の治療のため
に該歯周嚢中に導入される固形薬剤組成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8519035 | 1985-12-23 | ||
FR8519035A FR2591892B1 (fr) | 1985-12-23 | 1985-12-23 | Association collagene/principe actifantiseptique et/ou anti-inflammatoire a titre de composition, son procede de preparation et son utilisation pour la fabrication d'une composition pharmaceutique |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62228029A true JPS62228029A (ja) | 1987-10-06 |
Family
ID=9326069
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61307569A Pending JPS62228029A (ja) | 1985-12-23 | 1986-12-23 | 薬剤組成物およびその製造方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4789662A (ja) |
EP (1) | EP0233429B1 (ja) |
JP (1) | JPS62228029A (ja) |
AT (1) | ATE95070T1 (ja) |
DE (1) | DE3689117T2 (ja) |
ES (1) | ES2046176T3 (ja) |
FR (1) | FR2591892B1 (ja) |
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-
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- 1986-12-23 AT AT86402920T patent/ATE95070T1/de active
- 1986-12-23 EP EP86402920A patent/EP0233429B1/fr not_active Revoked
- 1986-12-23 JP JP61307569A patent/JPS62228029A/ja active Pending
- 1986-12-23 DE DE86402920T patent/DE3689117T2/de not_active Expired - Fee Related
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