JP2003119156A - コラーゲンを含有する口腔用剤、医薬品および医薬部外品 - Google Patents

コラーゲンを含有する口腔用剤、医薬品および医薬部外品

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 コラーゲンまたはゼラチンを含有する新規な
口腔用剤、並びに有効成分の吸着剤としてコラーゲンを
含有する医薬品及び医薬部外品を提供する。 【解決手段】 コラーゲンまたはゼラチンを含有した口
腔用剤、並びに繊維性コラーゲン、架橋処理された架橋
コラーゲン、架橋処理及び石灰化処理された石灰化架橋
コラーゲン、酵素処理をした分子量３００，０００以下
のコラーゲン、または前記各コラーゲンからなるゼラチ
ン、酵素分解或は加水分解したゼラチンを含有する医薬
品及び医薬部外品。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、コラーゲンを含有
する新規な口腔用剤に関する。また、本発明は有効成分
の吸着剤として特異なコラーゲンを含有する新規な医薬
品及び医薬部外品に関する。
【０００２】
【従来の技術】コラーゲンは皮膚の成分であるため、保
湿性及び皮膚との親和性を高める効果が得られている。
また、飲食品としてゼラチンの形態で摂取されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】コラーゲンは生体適合
性が高いと考えられており、医薬品や医薬部外品への応
用が期待されている。また、コラーゲンの高い生体適合
性を利用して、新たな用途の開発も進められている。
【０００４】口腔や皮膚等に適用される医薬品や医薬部
外品では、有効成分が洗い流されたりこすり落されたり
して短期間で消失してしまい、十分な効果が得られない
場合が多い。また、口腔では患部に高濃度の薬効成分を
適応することが難しい。体内においても、医薬品の有効
成分が早期に代謝されて、長時間作用できず十分な効果
を挙げることができない場合がある。
【０００５】本発明は、このような状況に鑑みてなされ
たものであり、コラーゲンの新たな用途としての口腔用
剤を提供するものであり、同時に有効成分を患部に長く
的確に作用させるために有効成分の吸着剤としてコラー
ゲンを用いた、医薬品、医薬部外品及びそれらの製造方
法を提供することを目的としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本願は、以下のようなコ
ラーゲンの薬理効果と関係する特性、即ち皮膚や骨組織
中のコラーゲンと親和性が高く容易に結合する、細胞と
の親和性が高く、細胞のインテグリンレセプターと容易
に結合する、架橋処理で容易にハイドロキシアパタイト
を形成し、薬剤分子を結合しやすい、成形が容易で小顆
粒状や微粒子状のコラーゲン粒を調製できることを見出
しなされたものである。即ち、上記目的を達成するため
に、本発明は、コラーゲンまたはゼラチンを含有するこ
とを特徴とする口腔用剤を提供する。特に前記コラーゲ
ンが繊維性コラーゲン、架橋コラーゲン、石灰化架橋コ
ラーゲン、酵素処理をした分子量３００，０００以下の
コラーゲンであることが好ましい。
【０００７】また、本発明は、アテロコラーゲン、繊維
性コラーゲン、架橋コラーゲン、石灰化架橋コラーゲ
ン、酵素処理をした分子量３００，０００以下のコラー
ゲン、または前記各コラーゲンからなるゼラチン、酵素
分解或は加水分解したゼラチンを有効成分の吸着剤とし
て含有することを特徴とする医薬品並びに医薬部外品を
提供する。
【０００８】更に、本発明は、アテロコラーゲン、繊維
性コラーゲン、架橋コラーゲン、石灰化架橋コラーゲ
ン、酵素処理をした分子量３００，０００以下のコラー
ゲン、または前記各コラーゲンからなるゼラチン、酵素
分解或は加水分解したゼラチンと、口腔用剤、医薬品ま
たは医薬部外品の各有効成分とを混合することを特徴と
する口腔用剤、医薬品または医薬部外品の製造方法を提
供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】以下、本発明に関して詳細に説明
する。
【００１０】（口腔用剤）本発明の口腔用剤には従来の
口腔用剤が全て対象となり、その成分としてコラーゲン
もしくはゼラチンが配合される。コラーゲンの型は制限
されるものではなく、吸着させる有効成分に応じて適宜
選択される。また、Ｉ型〜Ｖ型或はそれ以外の何れのコ
ラーゲンを配合しても良い。口腔用剤は、例えば、洗口
剤、液体歯磨き、練り歯磨き、入れ歯安定剤、ガム等に
応用できる。従来の口腔用剤が、口内を清浄化する機能
などしか持たないのに対し、本発明の口腔用剤は、清浄
化に加えてコラーゲンによる頬粘膜や歯肉、歯根膜の保
護、修復、再生を誘発する機能を付加することができ
る。更に、口腔用剤中の有効成分がコラーゲンやゼラチ
ンに吸着され、口腔に適用した際に、有効成分が吸着し
たコラーゲンやゼラチンが口腔内の粘膜に結合し、有効
成分が長期間、効果的に作用する。
【００１１】コラーゲンの中でも、繊維性コラーゲン、
架橋コラーゲン、石灰化架橋コラーゲン、酵素処理をし
た分子量３００，０００以下等の吸着力が強いコラーゲ
ンを用いることが好ましい。これらの処理を施したコラ
ーゲンを用いることにより上記した各機能がより高ま
る。
【００１２】架橋処理は、例えば、コラーゲンの抽出液
をエアーブラシ（霧吹き）等を用いて高濃度の塩溶液中
に噴霧することで、再繊維化した微粒子を形成し、０．
２％グルタールアルデヒド溶液中にて２週間程度攪拌す
ることにより実施できる。また、グルタールアルデヒド
溶液に代えて、ヘキサメチレンジイソシアネート溶液や
カルボンジイミド溶液も使用できる。
【００１３】また、石灰化処理は架橋処理したコラーゲ
ンを培養液、擬似体液或は海水に２〜３週間浸漬するこ
とにより、コラーゲン表層にリン酸カルシウムよりなる
アパタイトを形成させることにより、実施できる。
【００１４】また、酵素処理はコラゲナーゼやゼラチナ
ーゼ、ストロメライシン等のコラーゲンを分解可能な酵
素を用いて行う。例えば、コラーゲネース処理は、繊維
性コラーゲンやアテロコラーゲン等を間質コラーゲネー
ス（マトリックスメタロプロテイネース−１）で処理す
ることにより得られ、限外ろ過等の膜を用いた環流装置
を用いることにより、コラーゲンの分子量は好ましい範
囲である３００，０００以下に調製することができる。
【００１５】更に、本発明では、ゼラチンの酵素分解に
より得られる水溶性コラーゲンを使用することもでき
る。上記の各コラーゲンまたはゼラチンの口腔用剤中の
含有量は０．０１〜３０重量％、特に０．１〜１０重量
％が好ましい。コラーゲンまたはゼラチンの含有量が前
記下限値を下回る場合には本発明の効果が十分に発揮さ
れず、一方前記上限値を上回る場合には粘度が高く取り
扱いにくくなり、それぞれ好ましくない。
【００１６】本発明の口腔用剤においては、コラーゲン
以外の成分は特に制限されるものではなく、使用感の低
下を招いたり、発明の効果を損なわない限り、従来より
口腔用剤に配合されている各種成分を適宜選択して配合
することができる。下記に他の成分を例示する。
【００１７】口腔用剤には、従来より、殺菌剤、抗炎症
剤、香料、洗浄剤等が一般的に配合されており、本発明
においてもこれらを配合することができる。具体例を示
すと下記のとおりである。
【００１８】殺菌剤としては、塩化デカリニウム、塩化
ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピ
リジニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩
酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ト
リクロサン、イソプロピルメチルフェノール等が挙げら
れる。
【００１９】抗炎症剤としては、アミノカプロン酸、ア
ラントイン及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその
誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、アスコルビ
ン酸及びその塩、ビタミンＥ（トコフェロール）、塩化
リゾチーム等の消炎酵素等が挙げられる。
【００２０】香料としては、ペパーミントオイル、ハッ
カ油、メントール、カルバクロール、ユーカリオイル、
オイゲノール等が挙げられる。
【００２１】洗浄剤は界面活性剤が一般的であり、具体
的には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシ
エチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポ
リオキシエチレン・ポリオキシプロピレンアルキルエー
テル、ポリオキシエチレン・アルキルエーテル、ポリオ
キシエチレン・アルキルフェニルエーテル、ポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高級アル
コールエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロ
ピレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸
エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノラウレート、グリセリン脂肪酸エス
テル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリ
コール脂肪酸エステル等の非イオン系界面活性剤；ラウ
リル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、ポリ
オキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、ラウロイルサ
ルコシナトリウム、ミリストイルサルコシンナトリウ
ム、アルキルエーテルカルボン酸塩、アルキルリン酸
塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、Ｎ
−アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエー
テルリン酸・リン酸塩、スルホン酸塩等のアニオン系界
面活性剤；塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化
ジアルキルジメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニ
ウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ポ
リオキシエチレンアルキルアミン・脂肪酸アミド等のカ
チオン系界面活性剤を挙げることができる。
【００２２】また、フッ化ナトリウム、フルオロリン酸
塩、フルオロホウ酸塩等のフッ素イオン源、リン酸カル
シウム、ハイドロキシアパタイト等の歯面強化作用のあ
る物質；グリセリン、プロピレングリコール、ソルビッ
ト等の湿潤剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の発泡剤；ス
テビアサイド、キシリトール、エリスリトール、ソルビ
トール、サッカリンナトリウム等の甘味料；パラヒドロ
キシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等の防腐剤
を配合してもよい。
【００２３】更に、色素を含有していてもよい。色素と
しては、ニトロ系色素、アゾ染料、ニトロソ染料、トリ
フェニルメタン染料、キノリン染料、アントラキノン染
料、インジゴ染料等の法定色素が挙げられる。これらの
中でも水溶性のものが好ましく、具体的には、青色１
号、黄色４号、赤色１０２号、緑色２０１号等が挙げら
れる。
【００２４】残部は水であり、通常５０〜９５重量％と
される。
【００２５】また、リン酸水素カルシウム、水酸化アル
ミニウム、無水ケイ酸、炭酸カルシウム等の研磨剤を配
合することもでき、その場合、練歯磨き剤として使用す
ることができる。本発明は、この練歯磨き剤をも包含す
る。また、洗口剤、液体歯磨とすることもでき、本発明
はこれらをも包含する。
【００２６】（医薬品）本発明の医薬品は、従来の医薬
品が全て対象となり、予め薬効成分を吸着させたコラー
ゲンを含有することにより調製される。コラーゲンの型
は制限されるものではなく、Ｉ型〜Ｖ型或はそれ以外の
何れのコラーゲンを配合しても良い。医薬品は、例えば
抗菌剤、抗生物質、止血剤、絆創膏、口腔粘膜治療薬、
副腎ホルモン製剤、ホルモン製剤、フッ素添加用製剤、
にきび治療薬、水虫治療薬、歯周病治療の軟膏や注射
薬、局所麻酔剤、抗悪性腫瘍用薬、抗ガン剤、化学療法
剤、筋肉内や皮下注射薬、経口薬全般等に応用できる。
また、軟膏基剤、注射薬の基剤あるいは錠剤の基剤も含
まれる。生体はコラーゲンを分解する特殊な数種類のマ
トリックスメタロプロテイネース（ＭＭＰ）という酵素
を持っており、このＭＭＰが存在しない部位では、コラ
ーゲンは約１週間〜１ヶ月かけてゆっくりと分解する。
また、ＭＭＰは転移性のガンや歯周組織に特に多く存在
している。従って、本発明に従い、コラーゲンを用いた
ＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）を抗ガン剤や抗
生物質で作り、投与すると、ガン組織や歯周組織以外の
部位では薬剤が殆ど溶出させず、ガン組織や歯周組織に
至るとＭＭＰの作用により急速に薬剤が放出される。こ
のように、本発明は、医薬品の中でも抗ガン剤や抗生物
質に特に適したものといえる。
【００２７】その際、コラーゲンとして、アテロコラー
ゲン、繊維性コラーゲン、架橋コラーゲン、石灰化架橋
コラーゲン、酵素処理をした分子量３００，０００以下
のコラーゲン、または前記各コラーゲンからなるゼラチ
ン、酵素分解或は加水分解したゼラチンに代替する。
尚、架橋コラーゲン、石灰化架橋コラーゲン、酵素処理
コラーゲンについては口腔用剤で使用したものと同等で
ある。
【００２８】本発明が特に対象とする医薬品の調合例を
以下に示すが、コラーゲン及びゼラチンの含有量は医薬
品の種類に応じて適宜選択される。
【００２９】即ち、ヨウ素、ヨードホルム、オキシドー
ル、イソプロパノール、塩化ベンザルコニウム、尿素等
の外皮用殺菌消毒薬、スルファメトキサゾール等の化膿
性疾患用薬、サリチル酸メチル、ジフェンヒドラミン、
硫酸亜鉛、次硝酸ビスミス、吉草酸ベタメタゾン、フル
オシノロンアセトニド等の外皮用鎮痛、鎮痒、収斂、消
炎薬、サリチル酸、クロトリマゾール、イオウサリチル
酸タントール等の抗真菌薬、グアヤコールスルホン酸カ
リウム、三酸化ヒ素、パラホルムアルデヒド等の歯科用
薬、トラネキサム酸、硫酸プロタミン等の止血薬、シク
ロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、フルオロウ
ラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン等の抗悪
性腫瘍用薬、スルファメトキサゾール、スルファメチゾ
ール、サラゾスルファピリジン等の化学療法剤、アミノ
安息香酸エチル、塩酸テトラカイン、塩酸プロカイン、
塩酸メピバカイン、リドカイン等の局所麻酔薬、酢酸コ
ルチゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、ベタメ
タゾン、プレドニゾロン等の副腎ホルモン製剤、成長ホ
ルモン、卵胞刺激ホルモン、バソプレッシン（抗利尿ホ
ルモン）、サイロキシン、カルシトニン、パラソルモ
ン、アルドステロン（男性ホルモン）、アドレナリン、
インシュリン、エストロゲン、コレシストキニン等のホ
ルモン製剤、アセトアミノフェン、アスピリン、エテン
ザミド、アンチピリン、スルピリン、インドメタシン、
メフェナム酸等の解熱鎮痛抗炎症剤、アモキシシリン、
アンピシリン、ジクロキサシリンナトリウム、フェネチ
シリンカリウム、ベンジルペニシリンカリウム等のペニ
シリン系抗生物質、セファゾリンナトリウム、セファロ
リジン、セファレキシン等のセフェム系抗生物質、セフ
ォキシチンナトリウム等のセファマイシン系抗生物質、
硫酸カナマイシン、硫酸ジベカシン、硫酸ストレプトマ
イシン等のアミノグリコシド系抗生物質、塩酸ジフェン
ヒドラミン、塩酸プロメタジン、マレイン酸クロルフェ
ニラミン等の抗ヒスタミン薬等に、それぞれ適当量のコ
ラーゲンまたはゼラチンを含有させる。
【００３０】（医薬部外品）本発明の医薬部外品は、従
来の医薬部外品が全て対象となり、予め有効成分を吸着
させたコラーゲンを含有することにより調製される。コ
ラーゲンの型は制限されるものではなく、Ｉ型〜Ｖ型或
はそれ以外の何れのコラーゲンを配合しても良い。医薬
部外品は、例えば、洗口剤、歯磨き粉、虫除けスプレー
や軟膏、日焼け止めクリーム、美白剤、皮膚軟化剤、入
浴剤、皮膚洗浄剤、消毒石鹸、皮膚用塗料、洗顔剤、洗
眼剤、シェービングローション、ハイドロキシアパタイ
ト等のリン酸カルシウム製剤、パヒューム軟膏等に応用
できる。
【００３１】その際、コラーゲンとして、アテロコラー
ゲン、繊維性コラーゲン、架橋コラーゲン、石灰化架橋
コラーゲン、酵素処理をした分子量３００，０００以下
のコラーゲン、または前記各コラーゲンからなるゼラチ
ン、酵素分解或は加水分解したゼラチンに代替する。
尚、架橋コラーゲン、石灰化架橋コラーゲン、酵素処理
コラーゲンについては口腔用剤で使用したものと同等で
ある。
【００３２】本発明が特に対象とする医薬部外品の調合
例を以下に示すが、コラーゲン及びゼラチンの含有量は
医薬部外品の種類に応じて適宜選択される。
【００３３】即ち、ＤＥＥＴ（Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−
トルアミド）等の害虫忌避成分、オリーブオイル、コメ
胚芽油等の日焼け止め成分、甘草エキス、ビタミンＣ、
ソーハクヒ、クロレラエキス、プラセンタエキス、ヒア
ルロン酸、エラスチン、スクワラン、アロエ等の美白成
分、イオウ等の皮膚軟化剤、炭酸塩や硫酸塩等の無機塩
類、生薬等を含む入浴剤成分、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エ
ステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナト
リウム、塩化ベンザルコニウム等の界面活性剤、ヨウ
素、ヨードホルム、オキシドール、イソプロパノール、
塩化ベンザルコニウム、尿素等の外皮用殺菌剤、アルフ
ァーＴＣＰ、ベーターＴＣＰ、ハイドロキシアパタイト
等のリン酸カルシウム製剤、香料や香水の原料等に、そ
れぞれ適当量のコラーゲンまたはゼラチンを含有させ
る。
【００３４】上記した各コラーゲンまたはゼラチン含有
口腔用剤、医薬品、医薬部外品は、それぞれ通常の形態
で使用することができる。その際、コラーゲンまたはゼ
ラチンが存在することにより、患部における有効成分の
持続性が高くなる。
【００３５】
【実施例】以下、実施例によって本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
【００３６】〔実施例１；洗口剤〕 （１）豚皮膚を脱毛し、上皮組織及び皮下の結合組織を
除去して、真皮の部分だけを集め、冷水にて洗浄後１ｃ
ｍ角に細切し、１ｍＭのＮ−エチルマレイミドとフェニ
ルメチルスルフォニルフルオライド等のプロテアーゼ阻
害剤を含む０．５Ｍ酢酸で数日間、−４０℃にて保存す
る。 （２）その後、真皮を融解して、鋏でミンチして８００
０×ｇ、３０分間遠心分離を行い、数回冷水にて洗浄す
る。 （３）真皮５０ｇに対して１リットルの割合で０．５Ｍ
ＮａＣｌ、０．０５ＭＥＤＴＡ、０．２Ｍβ−メルカ
プトエタノールを含む、０．１Ｍトリス塩酸（ｐＨ７．
８）溶液中にて４℃、３日間コラーゲンを抽出する。 （４）抽出液は５３０００×ｇ、２時間遠心分離を行
い、上清を透析後１００００×ｇ、３０分間遠心分離を
行い、沈殿を凍結乾燥して繊維性コラーゲンを得る。 （５）繊維性コラーゲンを０．５Ｍ ＮａＣｌ、０．０
５Ｍ ＥＤＴＡ、０．２Ｍβ−メルカプトエタノールを
含む、０．１Ｍトリス塩酸（ｐＨ７．８）溶液に再溶解
し、間質コラーゲネース（マトリックスメタロプロテイ
ネース−１）を結合させたカラムを通すことにより調製
されたコラーゲン溶液から、限外ろ過装置を用いて分子
量３００，０００以下の低分子コラーゲンを得る。或
は、ゼラチンを同様の方法で酵素処理することにより、
分子量１００，０００以下の低分子ゼラチンを得る。 （６）この低分子コラーゲン或はゼラチンに、適応濃度
の１００倍量の殺菌剤である塩化ベンゼトニウムと抗炎
症剤であるアミノカプロン酸を加えて攪拌することによ
り、有効成分を吸着させる。 （７）有効成分を吸着させた低分子コラーゲン或はゼラ
チン溶液に、その他の界面活性剤や香料、色素等を添加
した溶液を加えて洗口剤とする。
【００３７】〔実施例２；液体歯磨き剤〕 （１）実施例１の（１）〜（４）までの方法に従って繊
維性コラーゲンを得る。 （２）繊維性コラーゲンは０．５Ｍ ＮａＣｌ、０．０
５Ｍ ＥＤＴＡ、０．２Ｍβ−メルカプトエタノールを
含む、０．１Ｍトリス塩酸（ｐＨ７．８）溶液に再溶解
し、エアーブラシ（霧吹き）等を用いて高濃度の塩溶液
中に噴霧することで、再繊維化した微粒子を形成し、
０．２％グルタールアルデヒド溶液中にて２週間攪拌す
ることにより微粒子状の架橋コラーゲンを得る。 （３）この微粒子状の架橋コラーゲンに、殺菌剤である
塩化セチルピリジニウムと抗炎症剤であるグリチルリチ
ン酸の適応濃度の１００倍量を加えて、攪拌後凍結乾燥
する。或は、乾燥せず、そのまま（４）の溶液を加え
る。 （４）乾燥後、ハイドロキシアパタイトとポリオキシエ
チレン等の界面活性剤を添加した溶液に懸濁し、液体歯
磨き剤とする。
【００３８】〔実施例３；練り歯磨き剤〕 （１）実施例１の（１）〜（４）までの方法に従って繊
維性コラーゲンを得る。 （２）繊維性コラーゲンをそのまま、０．２％グルター
ルアルデヒド溶液にて４℃、２週間攪拌し、洗浄後凍結
乾燥する。 （３）架橋コラーゲンは、α−ＭＥＭ溶液中にて４℃、
３週間攪拌後、よく洗浄することにより石灰化架橋コラ
ーゲンを得る。 （４）石灰化架橋コラーゲンに、殺菌剤である塩化セチ
ルピリジニウムと抗炎症剤であるグリチルリチン酸の適
応濃度の１００倍量を加えて、攪拌後凍結乾燥する。 （５）乾燥後、粉砕しポリオキシエチレン等の界面活性
剤を含んだ練り歯磨きの原料と混合し練り歯磨き剤とす
る。
【００３９】〔実施例４；医薬品−水虫治療薬〕 （１）実施例１の（１）〜（５）までの方法に従って低
分子コラーゲン或はゼラチンを得る。 （２）低分子コラーゲン或はゼラチンに抗真菌薬である
クロトリマゾールを適応濃度の１００倍量を加えて、攪
拌後凍結乾燥する。 （３）乾燥後、１，３−ブチレングリコール（分散剤）
とともにエチルアルコール（溶媒）に溶解して耐圧性容
器に入れ、さらにＬＰＧ（噴射剤）を添加して噴霧式の
水虫治療薬として用いる。
【００４０】〔実施例５；医薬品−抗癌剤〕 （１）実施例２の（１）と（２）の方法に従って微粒子
状の架橋コラーゲンを得る。 （２）この微粒子状の架橋コラーゲンに、抗癌剤である
ブスルファンの適応濃度の１００倍量を加えて、攪拌後
凍結乾燥する。或は、乾燥せず、そのまま（３）の操作
を行なう。 （３）乾燥後、希釈し懸濁液として、患部に直接注射す
ることにより抗癌剤の注射剤として用いる。
【００４１】〔実施例６；医薬品−抗生物質軟膏〕 （１）実施例３の（１）〜（３）までの方法に従って石
灰化架橋コラーゲンを得る。 （２）石灰化架橋コラーゲンに、抗生物質であるアンピ
シリンか或はセファロリジンを適応量の１００倍量を加
えて、攪拌後凍結乾燥する。 （３）乾燥後、粉砕し、軟膏基材を加えて錬和すること
により、抗生物質軟膏とする。 （４）先端がやわらかい注射器で、直接抗生物質軟膏を
歯周ポケットに注入することにより、歯科における歯周
病治療薬として用いる。
【００４２】〔実施例７；医薬部外品−虫除けスプレ
ー〕 （１）実施例１の（１）〜（５）までの方法に従って低
分子コラーゲン或はゼラチンを得る。 （２）低分子コラーゲン或はゼラチンに、害虫忌避成分
であるＤＥＥＴを適応濃度の１００倍量を加えて、攪拌
後凍結乾燥する。 （３）乾燥後、１，３−ブチレングリコール（分散剤）
とともにエチルアルコール（溶媒）に溶解して耐圧性容
器に入れ、さらにＬＰＧ（噴射剤）を添加して噴霧式の
虫除けスプレーとして用いる。
【００４３】〔実施例８；医薬部外品−入浴剤〕 （１）豚の真皮部分或は魚の皮や骨等のコラーゲン含有
量の多い組織を集め、水で煮込みゼラチン成分を抽出す
る。 （２）抽出液をろ過し、プロテアーゼを結合させたカラ
ムを通すことにより、調製されたゼラチン溶液から限外
ろ過装置を用いて、分子量１０００００以下の低分子コ
ラーゲンを得る。 （３）低分子コラーゲンに、硫酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、サリチリ酸、色素及び香料を含有する入浴
主剤を添加して、入浴剤として用いる。
【００４４】〔実施例９；医薬部外品−日焼け止めクリ
ーム〕 （１）実施例２の（１）と（２）の方法に従って微粒子
状の架橋コラーゲンを得る。 （２）この微粒子状の架橋コラーゲンに、ヒアルロン
酸、エラスチン、スクワランの適応濃度の１００倍量を
加えて、攪拌後凍結乾燥する。或は、乾燥せずそのまま
（３）の操作を行う。 （３）乾燥後、クリーム用剤に懸濁して希釈し、日焼け
止めクリームとして用いる。
【００４５】〔実施例１０；医薬部外品−パヒューム軟
膏〕 （１）実施例３の（１）〜（３）までの方法に従って石
灰化架橋コラーゲンを得る。 （２）石灰化架橋コラーゲンに、メントールや香水成分
等の香料を適応量の１００倍となるように加えて、攪拌
後凍結乾燥する。 （３）乾燥後、粉砕し、軟膏基材を加えて錬和すること
により、パヒューム軟膏とする。
【００４６】〔吸着性の検証〕以下に述べる試験によ
り、コラーゲンの吸着性を更に検証した。 （試験−１）Ｉ・III型コラーゲンを結合させた９６穴
プレート（コラーゲン結合プレート）と、コラーゲンを
結合させない９６穴プレート（コラーゲン非結合プレー
ト）とを用意した。また、青インク、墨汁、ヘマトキシ
リン、ファーストグリーン（それぞれ化学式は下記に示
すとおり）を０．１％、１％に希釈した試験液を用意し
た。
【００４７】
【化１】
【００４８】そして、コラーゲン結合プレート及びコラ
ーゲン非結合プレートに試験液を５０μlずつ分注し、
約５分後あるいは１２時間後にそれぞれの試験液を回収
し、PBS緩衝液にて２回洗浄後、自然乾燥した。乾燥
後、プレートリーダーを用いて波長４０５ｎｍまたは６
２０ｎｍの吸光度を測定した。
【００４９】結果を図１〜図４に示すが、コラーゲン非
結合プレートに対して、コラーゲン結合プレートでは、
青インクについては０．１％溶液で約３．２倍、１%溶
液で約３．４倍に吸光度が増加した（図１）。同じく墨
汁については０．１%溶液で約１．９倍、１%溶液で約
１．２倍に増加した（図２）。同じくヘマトキシリンに
ついては０．１％溶液で約３．８倍、１%溶液で約４．
２倍に増加した（図３）。同じくファーストグリーンに
ついては０．１%溶液で約６倍、１%溶液で３３．４倍ま
で増加した（図４）。尚、試験液との接触時間の差（５
分と１２時間）は認められなかった。このことから、コ
ラーゲンが優れた吸着性能を有することが確認された。
【００５０】（試験−２）Ｉ、III型コラーゲン及びII
型コラーゲンの３%溶液を９６穴プレートに５０μｌづ
つ加えて、乾燥後冷蔵庫にて保管し、コラーゲン結合プ
レートを作製した。対照として、何もコートしない９６
穴プレート（コラーゲン非結合プレート）を用意した。
また、青インクの原液及び１０倍希釈液、ファーストグ
リーンの１％、０．１％溶液、アリザリンレッドＲ（化
学式を下記に示す）の１％、０．１％溶液を試験液とし
て用意した。
【００５１】
【化２】
【００５２】そして、コラーゲン結合プレート及びコラ
ーゲン非結合プレートに各試験液を５０μlずつ分注
し、１２時間後に各試験液を回収してPBS緩衝液にて２
回洗浄後、自然乾燥した。乾燥後、プレートリーダーを
用いて波長４０５ｎｍまたは６２０ｎｍの吸光度を測定
した。
【００５３】結果を図５〜図７に示すが、青インクにつ
いては、II型コラーゲンで特に強く、Ｉ,III型コラーゲ
ンで強い吸光度を示し、ともに高濃度の溶液で強い吸光
度を示した（図５）。また、ファーストグリーンについ
ては、II型コラーゲン及びＩ,III型コラーゲンが、１%
試験液に対して強い吸光度の上昇が認められた（図
６）。また、アリザリンレッドＳについては、II型コラ
ーゲンは０．１％試験液と１％試験液の両方、Ｉ,III型
コラーゲンは１%試験液に対して強い吸光度の上昇がみ
られた（図７）。
【００５４】化学式で示したように、ファーストグリー
ンはかなり大きな分子であり、高濃度液に対してＩ,III
型コラーゲン及びII型コラーゲンは共に高い吸着性を示
している。また、アリザリンレッドＳは比較的小さい分
子であるが、II型コラーゲンは濃度に関わらず高い吸着
性を示しているのに対し、Ｉ,III型コラーゲンは高濃度
液では高い吸着性を示す。このように、コラーゲンの種
類による若干の吸着性の違いがあり、本発明においては
吸着させる対象物（有効成分）に応じてコラーゲンを選
択することが望ましいといえる。
【００５５】
【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
コラーゲンを含有する新規な口腔用剤が提供される。ま
た、特異なコラーゲンを用いることにより、従来よりも
効能が向上した、口腔用剤、医薬品及び医薬部外品が提
供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験−１において、青インクに対するコラーゲ
ンの吸着性能を吸光度から評価した結果を示すグラフで
ある。
【図２】試験−１において、墨汁に対するコラーゲンの
吸着性能を吸光度から評価した結果を示すグラフであ
る。
【図３】試験−１において、ヘマトキシリンに対するコ
ラーゲンの吸着性能を吸光度から評価した結果を示すグ
ラフである。
【図４】試験−１において、ファーストグリーンに対す
るコラーゲンの吸着性能を吸光度から評価した結果を示
すグラフである。
【図５】試験−２において、コラーゲンの違いによる青
インクに対する吸着性能を吸光度から評価した結果を示
すグラフである。
【図６】試験−２において、コラーゲンの違いによるフ
ァーストグリーンに対する吸着性能を吸光度から評価し
た結果を示すグラフである。
【図７】試験−２において、コラーゲンの違いによるア
リザリンレッドＳに対する吸着性能を収光度から評価し
た結果を示すグラフである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１４年５月２８日（２００２．５．２
８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 コラーゲンを含有する医薬品及び医薬
部外品
【特許請求の範囲】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、有効成分の吸着剤
として特異なコラーゲンを含有する新規な医薬品及び医
薬部外品に関する。但し、本発明においては、これらの
医薬品及び医薬部外品として、口腔用剤は除くものとす
る。
【０００２】
【従来の技術】コラーゲンは皮膚の成分であるため、保
湿性及び皮膚との親和性を高める効果が得られている。
また、飲食品としてゼラチンの形態で摂取されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】コラーゲンは生体適合
性が高いと考えられており、医薬品や医薬部外品への応
用が期待されている。
【０００４】皮膚等に適用される医薬品や医薬部外品で
は、有効成分が洗い流されたりこすり落されたりして短
期間で消失してしまい、十分な効果が得られない場合が
多い。また、体内においても、医薬品の有効成分が早期
に代謝されて、長時間作用できず十分な効果を挙げるこ
とができない場合がある。
【０００５】本発明は、このような状況に鑑みてなされ
たものであり、有効成分を患部に長く的確に作用させる
ために有効成分の吸着剤としてコラーゲンを用いた、医
薬品、医薬部外品及びそれらの製造方法を提供すること
を目的としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本願は、以下のようなコ
ラーゲンの薬理効果と関係する特性、即ち皮膚や骨組織
中のコラーゲンと親和性が高く容易に結合する、細胞と
の親和性が高く、細胞のインテグリンレセプターと容易
に結合する、架橋処理で容易にハイドロキシアパタイト
を形成し、薬剤分子を結合しやすい、成形が容易で小顆
粒状や微粒子状のコラーゲン粒を調製できることを見出
しなされたものである。
【０００７】即ち、上記目的を達成するために、本発明
は、アテロコラーゲン、繊維性コラーゲン、架橋コラー
ゲン、石灰化架橋コラーゲン、酵素処理をした分子量３
００，０００以下のコラーゲン、または前記各コラーゲ
ンからなるゼラチン、酵素分解或は加水分解したゼラチ
ンを有効成分の吸着剤として含有することを特徴とする
医薬品並びに医薬部外品を提供する。
【０００８】また、本発明は、アテロコラーゲン、繊維
性コラーゲン、架橋コラーゲン、石灰化架橋コラーゲ
ン、酵素処理をした分子量３００，０００以下のコラー
ゲン、または前記各コラーゲンからなるゼラチン、酵素
分解或は加水分解したゼラチンと、医薬品または医薬部
外品の各有効成分とを混合することを特徴とする医薬品
または医薬部外品の製造方法を提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】以下、本発明に関して詳細に説明
する。
【００１０】（医薬品）本発明の医薬品は、従来の医薬
品が全て対象となり、予め薬効成分を吸着させたコラー
ゲンを含有することにより調製される。コラーゲンの型
は制限されるものではなく、吸着させる有効成分に応じ
て適宜選択ざれる。また、Ｉ型〜Ｖ型或はそれ以外の何
れのコラーゲンを配合しても良い。医薬品は、例えば抗
菌剤、抗生物質、止血剤、絆創膏、副腎ホルモン製剤、
ホルモン製剤、フッ素添加用製剤、にきび治療薬、水虫
治療薬、局所麻酔剤、抗悪性腫瘍用薬、抗ガン剤、化学
療法剤、筋肉内や皮下注射薬、経口薬全般等に応用でき
る。また、軟膏基剤、注射薬の基剤あるいは錠剤の基剤
も含まれる。生体はコラーゲンを分解する特殊な数種類
のマトリックスメタロプロテイネース（ＭＭＰ）という
酵素を持っており、このＭＭＰが存在しない部位では、
コラーゲンは約１週間〜１ヶ月かけてゆっくりと分解す
る。また、ＭＭＰは転移性のガンや歯周組織に特に多く
存在している。従って、本発明に従い、コラーゲンを用
いたＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）を抗ガン剤
や抗生物質で作り、投与すると、ガン組織や歯周組織以
外の部位では薬剤が殆ど溶出させず、ガン組織や歯周組
織に至るとＭＭＰの作用により急速に薬剤が放出され
る。このように、本発明は、医薬品の中でも抗ガン剤や
抗生物質に特に適したものといえる。
【００１１】その際、コラーゲンとして、アテロコラー
ゲン、繊維性コラーゲン、架橋コラーゲン、石灰化架橋
コラーゲン、酵素処理をした分子量３００，０００以下
のコラーゲン、または前記各コラーゲンからなるゼラチ
ン、酵素分解或は加水分解したゼラチンに代替する。
【００１２】架橋処理は、例えば、コラーゲンの抽出液
をエアーブラシ（霧吹き）等を用いて高濃度の塩溶液中
に噴霧することで、再繊維化した微粒子を形成し、０．
２％グルタールアルデヒド溶液中にて２週間程度攪拌す
ることにより実施できる。また、グルタールアルデヒド
溶液に代えて、ヘキサメチレンジイソシアネート溶液や
カルボンジイミド溶液も使用できる。
【００１３】また、石灰化処理は架橋処理したコラーゲ
ンを培養液、擬似体液或は海水に２〜３週間浸漬するこ
とにより、コラーゲン表層にリン酸カルシウムよりなる
アパタイトを形成させることにより、実施できる。
【００１４】また、酵素処理はコラゲナーゼやゼラチナ
ーゼ、ストロメライシン等のコラーゲンを分解可能な酵
素を用いて行う。例えば、コラーゲネース処理は、繊維
性コラーゲンやアテロコラーゲン等を間質コラーゲネー
ス（マトリックスメタロプロテイネース−１）で処理す
ることにより得られ、限外ろ過等の膜を用いた環流装置
を用いることにより、コラーゲンの分子量は好ましい範
囲である３００，０００以下に調製することができる。
【００１５】更に、本発明では、ゼラチンの酵素分解に
より得られる水溶性コラーゲンを使用することもでき
る。
【００１６】本発明が特に対象とする医薬品の調合例を
以下に示すが、コラーゲン及びゼラチンの含有量は医薬
品の種類に応じて適宜選択される。
【００１７】即ち、ヨウ素、ヨードホルム、オキシドー
ル、イソプロパノール、塩化ベンザルコニウム、尿素等
の外皮用殺菌消毒薬、スルファメトキサゾール等の化膿
性疾患用薬、サリチル酸メチル、ジフェンヒドラミン、
硫酸亜鉛、次硝酸ビスミス、吉草酸ベタメタゾン、フル
オシノロンアセトニド等の外皮用鎮痛、鎮痒、収斂、消
炎薬、サリチル酸、クロトリマゾール、イオウサリチル
酸タントール等の抗真菌薬、トラネキサム酸、硫酸プロ
タミン等の止血薬、シクロホスファミド、チオテパ、ブ
スルファン、フルオロウラシル、メトトレキサート、メ
ルカプトプリン等の抗悪性腫瘍用薬、スルファメトキサ
ゾール、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン
等の化学療法剤、アミノ安息香酸エチル、塩酸テトラカ
イン、塩酸プロカイン、塩酸メピバカイン、リドカイン
等の局所麻酔薬、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、
デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン等の副
腎ホルモン製剤、成長ホルモン、卵胞刺激ホルモン、バ
ソプレッシン（抗利尿ホルモン）、サイロキシン、カル
シトニン、パラソルモン、アルドステロン（男性ホルモ
ン）、アドレナリン、インシュリン、エストロゲン、コ
レシストキニン等のホルモン製剤、アセトアミノフェ
ン、アスピリン、エテンザミド、アンチピリン、スルピ
リン、インドメタシン、メフェナム酸等の解熱鎮痛抗炎
症剤、アモキシシリン、アンピシリン、ジクロキサシリ
ンナトリウム、フェネチシリンカリウム、ベンジルペニ
シリンカリウム等のペニシリン系抗生物質、セファゾリ
ンナトリウム、セファロリジン、セファレキシン等のセ
フェム系抗生物質、セフォキシチンナトリウム等のセフ
ァマイシン系抗生物質、硫酸カナマイシン、硫酸ジベカ
シン、硫酸ストレプトマイシン等のアミノグリコシド系
抗生物質、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジ
ン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬
等に、それぞれ適当量のコラーゲンまたはゼラチンを含
有させる。
【００１８】（医薬部外品）本発明の医薬部外品は、従
来の医薬部外品が全て対象となり、予め有効成分を吸着
させたコラーゲンを含有することにより調製される。コ
ラーゲンの型は制限されるものではなく、Ｉ型〜Ｖ型或
はそれ以外の何れのコラーゲンを配合しても良い。医薬
部外品は、例えば、虫除けスプレーや軟膏、日焼け止め
クリーム、美白剤、皮膚軟化剤、入浴剤、皮膚洗浄剤、
消毒石鹸、皮膚用塗料、洗顔剤、洗眼剤、シェービング
ローション、ハイドロキシアパタイト等のリン酸カルシ
ウム製剤、パヒューム軟膏等に応用できる。
【００１９】その際、コラーゲンとして、アテロコラー
ゲン、繊維性コラーゲン、架橋コラーゲン、石灰化架橋
コラーゲン、酵素処理をした分子量３００，０００以下
のコラーゲン、または前記各コラーゲンからなるゼラチ
ン、酵素分解或は加水分解したゼラチンに代替する。
尚、架橋コラーゲン、石灰化架橋コラーゲン、酵素処理
コラーゲンについては医薬品で使用したものと同等であ
る。
【００２０】本発明が特に対象とする医薬部外品の調合
例を以下に示すが、コラーゲン及びゼラチンの含有量は
医薬部外品の種類に応じて適宜選択される。
【００２１】即ち、ＤＥＥＴ（Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−
トルアミド）等の害虫忌避成分、オリーブオイル、コメ
胚芽油等の日焼け止め成分、甘草エキス、ビタミンＣ、
ソーハクヒ、クロレラエキス、プラセンタエキス、ヒア
ルロン酸、エラスチン、スクワラン、アロエ等の美白成
分、イオウ等の皮膚軟化剤、炭酸塩や硫酸塩等の無機塩
類、生薬等を含む入浴剤成分、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エ
ステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナト
リウム、塩化ベンザルコニウム等の界面活性剤、ヨウ
素、ヨードホルム、オキシドール、イソプロパノール、
塩化ベンザルコニウム、尿素等の外皮用殺菌剤、アルフ
ァーＴＣＰ、ベーターＴＣＰ、ハイドロキシアパタイト
等のリン酸カルシウム製剤、香料や香水の原料等に、そ
れぞれ適当量のコラーゲンまたはゼラチンを含有させ
る。
【００２２】上記した各コラーゲンまたはゼラチン含有
医薬品、医薬部外品は、それぞれ通常の形態で使用する
ことができる。その際、コラーゲンまたはゼラチンが存
在することにより、患部における有効成分の持続性が高
くなる。
【００２３】
【実施例】以下、実施例によって本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
【００２４】〔実施例１；医薬品−水虫治療薬〕 （１）豚皮膚を脱毛し、上皮組織及び皮下の結合組織を
除去して、真皮の部分だけを集め、冷水にて洗浄後１ｃ
ｍ角に細切し、１ｍＭのＮ−エチルマレイミドとフェニ
ルメチルスルフォニルフルオライド等のプロテアーゼ阻
害剤を含む０．５Ｍ酢酸で数日間、−４０℃にて保存す
る。 （２）その後、真皮を融解して、鋏でミンチして８００
０×ｇ、３０分間遠心分離を行い、数回冷水にて洗浄す
る。 （３）真皮５０ｇに対して１リットルの割合で０．５Ｍ
ＮａＣｌ、０．０５ＭＥＤＴＡ、０．２Ｍβ−メルカ
プトエタノールを含む、０．１Ｍトリス塩酸（ｐＨ７．
８）溶液中にて４℃、３日間コラーゲンを抽出する。 （４）抽出液は５３０００×ｇ、２時間遠心分離を行
い、上清を透析後１００００×ｇ、３０分間遠心分離を
行い、沈殿を凍結乾燥して繊維性コラーゲンを得る。 （５）繊維性コラーゲンを０．５Ｍ ＮａＣｌ、０．０
５Ｍ ＥＤＴＡ、０．２Ｍβ−メルカプトエタノールを
含む、０．１Ｍトリス塩酸（ｐＨ７．８）溶液に再溶解
し、間質コラーゲネース（マトリックスメタロプロテイ
ネース−１）を結合させたカラムを通すことにより調製
されたコラーゲン溶液から、限外ろ過装置を用いて分子
量３００，０００以下の低分子コラーゲンを得る。或
は、ゼラチンを同様の方法で酵素処理することにより、
分子量１００，０００以下の低分子ゼラチンを得る。 （６）低分子コラーゲン或はゼラチンに抗真菌薬である
クロトリマゾールを適応濃度の１００倍量を加えて、攪
拌後凍結乾燥する。 （７）乾燥後、１，３−ブチレングリコール（分散剤）
とともにエチルアルコール（溶媒）に溶解して耐圧性容
器に入れ、さらにＬＰＧ（噴射剤）を添加して噴霧式の
水虫治療薬として用いる。
【００２５】〔実施例２；医薬品−抗癌剤〕 （１）実施例１の（１）〜（４）までの方法に従って繊
維性コラーゲンを得る。 （２）繊維性コラーゲンは０．５Ｍ ＮａＣｌ、０．０
５Ｍ ＥＤＴＡ、０．２Ｍβ−メルカプトエタノールを
含む、０．１Ｍトリス塩酸（ｐＨ７．８）溶液に再溶解
し、エアーブラシ（霧吹き）等を用いて高濃度の塩溶液
中に噴霧することで、再繊維化した微粒子を形成し、
０．２％グルタールアルデヒド溶液中にて２週間攪拌す
ることにより微粒子状の架橋コラーゲンを得る。 （３）この微粒子状の架橋コラーゲンに、抗癌剤である
ブスルファンの適応濃度の１００倍量を加えて、攪拌後
凍結乾燥する。或は、乾燥せず、そのまま（４）の操作
を行なう。 （４）乾燥後、希釈し懸濁液として、患部に直接注射す
ることにより抗癌剤の注射剤として用いる。
【００２６】〔実施例３；医薬品−抗生物質軟膏〕 （１）実施例１の（１）〜（４）までの方法に従って繊
維性コラーゲンを得る。 （２）繊維性コラーゲンをそのまま、０．２％グルター
ルアルデヒド溶液にて４℃、２週間攪拌し、洗浄後凍結
乾燥する。 （３）架橋コラーゲンは、α−ＭＥＭ溶液中にて４℃、
３週間攪拌後、よく洗浄することにより石灰化架橋コラ
ーゲンを得る。 （４）石灰化架橋コラーゲンに、抗生物質であるアンピ
シリンか或はセファロリジンを適応量の１００倍量を加
えて、攪拌後凍結乾燥する。 （５）乾燥後、粉砕し、軟膏基材を加えて錬和すること
により、抗生物質軟膏とする。 （６）先端がやわらかい注射器で、直接抗生物質軟膏を
歯周ポケットに注入することにより、歯科における歯周
病治療薬として用いる。
【００２７】〔実施例４；医薬部外品−虫除けスプレ
ー〕 （１）実施例１の（１）〜（５）までの方法に従って低
分子コラーゲン或はゼラチンを得る。 （２）低分子コラーゲン或はゼラチンに、害虫忌避成分
であるＤＥＥＴを適応濃度の１００倍量を加えて、攪拌
後凍結乾燥する。 （３）乾燥後、１，３−ブチレングリコール（分散剤）
とともにエチルアルコール（溶媒）に溶解して耐圧性容
器に入れ、さらにＬＰＧ（噴射剤）を添加して噴霧式の
虫除けスプレーとして用いる。
【００２８】〔実施例５；医薬部外品−入浴剤〕 （１）豚の真皮部分或は魚の皮や骨等のコラーゲン含有
量の多い組織を集め、水で煮込みゼラチン成分を抽出す
る。 （２）抽出液をろ過し、プロテアーゼを結合させたカラ
ムを通すことにより、調製されたゼラチン溶液から限外
ろ過装置を用いて、分子量１０００００以下の低分子コ
ラーゲンを得る。 （３）低分子コラーゲンに、硫酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、サリチリ酸、色素及び香料を含有する入浴
主剤を添加して、入浴剤として用いる。
【００２９】〔実施例６；医薬部外品−日焼け止めクリ
ーム〕 （１）実施例１の（１）〜（４）までの方法に従って繊
維性コラーゲンを得る。 （２）繊維性コラーゲンは０．５Ｍ ＮａＣｌ、０．０
５Ｍ ＥＤＴＡ、０．２Ｍβ−メルカプトエタノールを
含む、０．１Ｍトリス塩酸（ｐＨ７．８）溶液に再溶解
し、エアーブラシ（霧吹き）等を用いて高濃度の塩溶液
中に噴霧することで、再繊維化した微粒子を形成し、
０．２％グルタールアルデヒド溶液中にて２週間攪拌す
ることにより微粒子状の架橋コラーゲンを得る。 （３）この微粒子状の架橋コラーゲンに、ヒアルロン
酸、エラスチン、スクワランの適応濃度の１００倍量を
加えて、攪拌後凍結乾燥する。或は、乾燥せずそのまま
（４）の操作を行う。 （４）乾燥後、クリーム用剤に懸濁して希釈し、日焼け
止めクリームとして用いる。
【００３０】〔実施例７；医薬部外品−パヒューム軟
膏〕 （１）実施例３の（１）〜（３）までの方法に従って石
灰化架橋コラーゲンを得る。 （２）石灰化架橋コラーゲンに、メントールや香水成分
等の香料を適応量の１００倍となるように加えて、攪拌
後凍結乾燥する。 （３）乾燥後、粉砕し、軟膏基材を加えて錬和すること
により、パヒューム軟膏とする。
【００３１】〔吸着性の検証〕以下に述べる試験によ
り、コラーゲンの吸着性を更に検証した。 （試験−１）Ｉ・III型コラーゲンを結合させた９６穴
プレート（コラーゲン結合プレート）と、コラーゲンを
結合させない９６穴プレート（コラーゲン非結合プレー
ト）とを用意した。また、青インク、墨汁、ヘマトキシ
リン、ファーストグリーン（それぞれ化学式は下記に示
すとおり）を０．１％、１％に希釈した試験液を用意し
た。
【００３２】
【化１】
【００３３】そして、コラーゲン結合プレート及びコラ
ーゲン非結合プレートに試験液を５０μlずつ分注し、
約５分後あるいは１２時間後にそれぞれの試験液を回収
し、PBS緩衝液にて２回洗浄後、自然乾燥した。乾燥
後、プレートリーダーを用いて波長４０５ｎｍまたは６
２０ｎｍの吸光度を測定した。
【００３４】結果を図１〜図４に示すが、コラーゲン非
結合プレートに対して、コラーゲン結合プレートでは、
青インクについては０．１％溶液で約３．２倍、１%溶
液で約３．４倍に吸光度が増加した（図１）。同じく墨
汁については０．１%溶液で約１．９倍、１%溶液で約
１．２倍に増加した（図２）。同じくヘマトキシリンに
ついては０．１％溶液で約３．８倍、１%溶液で約４．
２倍に増加した（図３）。同じくファーストグリーンに
ついては０．１%溶液で約６倍、１%溶液で３３．４倍ま
で増加した（図４）。尚、試験液との接触時間の差（５
分と１２時間）は認められなかった。このことから、コ
ラーゲンが優れた吸着性能を有することが確認された。
【００３５】（試験−２）Ｉ、III型コラーゲン及びII
型コラーゲンの３%溶液を９６穴プレートに５０μｌづ
つ加えて、乾燥後冷蔵庫にて保管し、コラーゲン結合プ
レートを作製した。対照として、何もコートしない９６
穴プレート（コラーゲン非結合プレート）を用意した。
また、青インクの原液及び１０倍希釈液、ファーストグ
リーンの１％、０．１％溶液、アリザリンレッドＲ（化
学式を下記に示す）の１％、０．１％溶液を試験液とし
て用意した。
【００３６】
【化２】
【００３７】そして、コラーゲン結合プレート及びコラ
ーゲン非結合プレートに各試験液を５０μlずつ分注
し、１２時間後に各試験液を回収してPBS緩衝液にて２
回洗浄後、自然乾燥した。乾燥後、プレートリーダーを
用いて波長４０５ｎｍまたは６２０ｎｍの吸光度を測定
した。
【００３８】結果を図５〜図７に示すが、青インクにつ
いては、II型コラーゲンで特に強く、Ｉ,III型コラーゲ
ンで強い吸光度を示し、ともに高濃度の溶液で強い吸光
度を示した（図５）。また、ファーストグリーンについ
ては、II型コラーゲン及びＩ,III型コラーゲンが、１%
試験液に対して強い吸光度の上昇が認められた（図
６）。また、アリザリンレッドＳについては、II型コラ
ーゲンは０．１％試験液と１％試験液の両方、Ｉ,III型
コラーゲンは１%試験液に対して強い吸光度の上昇がみ
られた（図７）。
【００３９】化学式で示したように、ファーストグリー
ンはかなり大きな分子であり、高濃度液に対してＩ,III
型コラーゲン及びII型コラーゲンは共に高い吸着性を示
している。また、アリザリンレッドＳは比較的小さい分
子であるが、II型コラーゲンは濃度に関わらず高い吸着
性を示しているのに対し、Ｉ,III型コラーゲンは高濃度
液では高い吸着性を示す。このように、コラーゲンの種
類による若干の吸着性の違いがあり、本発明においては
吸着させる対象物（有効成分）に応じてコラーゲンを選
択することが望ましいといえる。
【００４０】
【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
特異なコラーゲンを用いることにより、従来よりも効能
が向上した医薬品及び医薬部外品が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験−１において、青インクに対するコラーゲ
ンの吸着性能を吸光度から評価した結果を示すグラフで
ある。
【図２】試験−１において、墨汁に対するコラーゲンの
吸着性能を吸光度から評価した結果を示すグラフであ
る。
【図３】試験−１において、ヘマトキシリンに対するコ
ラーゲンの吸着性能を吸光度から評価した結果を示すグ
ラフである。
【図４】試験−１において、ファーストグリーンに対す
るコラーゲンの吸着性能を吸光度から評価した結果を示
すグラフである。
【図５】試験−２において、コラーゲンの違いによる青
インクに対する吸着性能を吸光度から評価した結果を示
すグラフである。
【図６】試験−２において、コラーゲンの違いによるフ
ァーストグリーンに対する吸着性能を吸光度から評価し
た結果を示すグラフである。
【図７】試験−２において、コラーゲンの違いによるア
リザリンレッドＳに対する吸着性能を吸光度から評価し
た結果を示すグラフである。 ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１４年８月１２日（２００２．８．１
２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 コラーゲンを含有する口腔用剤、
医薬品および医薬部外品
【特許請求の範囲】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、コラーゲンを含有
する新規な口腔用剤に関する。また、本発明は、有効成
分の吸着剤として特異なコラーゲンを含有する新規な医
薬品および医薬部外品に関する。
【０００２】
【従来の技術】コラーゲンは皮膚の成分であるため、保
湿性および皮膚との親和性を高める効果が得られてい
る。また、飲食品としてゼラチンの形態で摂取されてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】コラーゲンは生体適合
性が高いと考えられており、医薬品や医薬部外品への応
用が期待されている。また、コラーゲンの高い生体適合
性を利用して、新たな用途の開発も進められている。
【０００４】口腔や皮膚等に適用される医薬品や医薬部
外品では、有効成分が洗い流されたりこすり落されたり
して短期間で消失してしまい、十分効果が得られない場
合が多い。また、口腔では患部に高濃度の薬効成分を適
応することが難しい。体内においても、医薬品の有効成
分が早期に代謝されて、長時間作用できず十分な効果を
挙げることができない場合がある。
【０００５】本発明はかかる事情に鑑み、コラーゲンの
新たな用途としての口腔用剤を提供するものであり、同
時に有効成分を患部に長く的確に作用させるために有効
成分の吸着剤としてコラーゲンを用いた、医薬品、医薬
部外品およびそれらの製造方法を提供することを目的と
する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本願は、以下のようなコ
ラーゲンの薬理効果と関係する特性、すなわち皮膚や骨
組織中のコラーゲンと親和性が高く容易に結合する、細
胞との親和性が高く、細胞のインテグリンセレプターと
容易に結合する、架橋処理で容易にハイドロキシアパタ
イトを形成し、薬剤分子を結合しやすい、成形が容易で
小顆粒状や微粒子状のコラーゲン粒を調製できることを
見出しなされたものである。すなわち、上記目的を達成
するために、本発明は、コラーゲンまたはゼラチンを含
有することを特徴とする口腔用剤を提供する。特に前記
コラーゲンが繊維性コラーゲン、架橋コラーゲン、石灰
化架橋コラーゲン、酵素処理をした分子量300,000以下
のコラーゲンであることが好ましい。
【０００７】また、本発明は、アテロコラーゲン、繊維
性コラーゲン、架橋コラーゲン、石灰化架橋コラーゲ
ン、酵素処理をした分子量300,000以下のコラーゲン、
または前記各コラーゲンからなるゼラチン、酵素分解あ
るいは加水分解したゼラチンを有効成分の吸着剤として
含有することを特徴とする医薬品並びに医薬部外品を提
供する。
【０００８】さらに、本発明は、アテロコラーゲン、繊
維性コラーゲン、架橋コラーゲン、石灰化架橋コラーゲ
ン、酵素処理をした分子量300,000以下のコラーゲン、
または前記各コラーゲンからなるゼラチン、酵素分解あ
るいは加水分解したゼラチンと、口腔用剤、医薬品また
は医薬部外品の各有効成分とを混合することを特徴とす
る口腔用剤、医薬品または医薬部外品の製造方法を提供
する。
【０００９】
【発明の実施の形態】以下、本発明に関して詳細に説明
する。
【００１０】（口腔用剤）本発明の口腔用剤には従来の
口腔用剤が全て対象となり、その成分としてコラーゲン
もしくはゼラチンが配合される。コラーゲンの型は制限
されるものではなく、吸着させる有効成分に応じて適宜
選択される。また、Ｉ型〜Ｖ型あるいはそれ以外の何れ
のコラーゲンを配合してもよい。口腔用剤は、例えば、
洗口剤、液体歯磨き、練り歯磨き、入れ歯安定剤、ガム
等に応用できる。従来の口腔用剤が、口内を洗浄化する
機能などしか持たないのに対し、本発明の口腔用剤は、
清浄化に加えてコラーゲンによる頬粘膜や歯肉、歯根膜
の保護、修復、再生を誘発する機能を付加することがで
きる。さらに、口腔用剤中の有効成分がコラーゲンやゼ
ラチンに吸着され、口腔に適用した際に、有効成分が吸
着したコラーゲンやゼラチンが口腔内の粘膜に結合し、
有効成分が長期間、効果的に作用する。
【００１１】コラーゲンの中でも、繊維性コラーゲン、
架橋コラーゲン、石灰化架橋コラーゲン、酵素処理をし
た分子量300,000以下等の吸着力が強いコラーゲンを用
いることが好ましい。これらの処理を施したコラーゲン
を用いることにより上記した各機能がより高まる。
【００１２】架橋処理は、例えば、コラーゲンの抽出液
をエアーブラシ（霧吹き）等を用いて高濃度の塩溶液中
に噴霧することで、再繊維化した微粒子を形成し、0.2
％グルタールアルデヒド溶液中にて２週間程度撹拌する
ことにより実施できる。また、グルタールアルデヒド溶
液に代えて、ヘキサメチレンジイソシアネート溶液やカ
ルボンジイミド溶液も使用できる。
【００１３】また、石灰化処理は架橋処理したコラーゲ
ンを培養液、擬似体液あるいは海水に２〜３週間浸漬す
ることにより、コラーゲン表層にリン酸カルシウムより
なるアパタイトを形成させることにより実施できる。
【００１４】また、酵素処理はコラゲナーゼやゼラチナ
ーゼ、ストロメライシン等のコラーゲンを分解可能な酵
素を用いて行う。例えば、コラーゲネース処理は、繊維
性コラーゲンやアテロコラーゲン等を間質コラーゲネー
ス（マトリックスメタロプロテイネース−１）で処理す
ることにより得られ、限外ろ過等の膜を用いた還流装置
を用いることにより、コラーゲンの分子量は好ましい範
囲である300,000以下に調製することができる。
【００１５】さらに、本発明では、ゼラチンの酵素分解
により得られる水溶性コラーゲンを使用することもでき
る。上記の各コラーゲンまたはゼラチンの口腔用剤中の
含有量は0.01〜３０重量％、特に0.1 〜１０重量％が好
ましい。コラーゲンまたはゼラチンの含有量が前記下限
値を下回る場合には本発明の効果が十分に発揮されず、
一方前記上限値を上回る場合には粘度が高く取り扱いに
くくなり、それぞれ好ましくない。
【００１６】本発明の口腔用剤においては、コラーゲン
以外の成分は特に制限されるものではなく、使用感の低
下を招いたり、発明の効果を損なわない限り、従来より
口腔用剤に配合されている各種成分を適宜選択して配合
することができる。下記に他の成分を例示する。
【００１７】口腔用剤には、従来より、殺菌剤、抗炎症
剤、香料、洗浄剤等が一般的に配合されており、本発明
においてもこれらを配合することができる。具体例を示
すと下記のとおりである。
【００１８】殺菌剤としては、塩化デカリニウム、塩化
ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピ
リジニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩
酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ト
リクロサン、イソプロピルメチルフェノール等が挙げら
れる。
【００１９】抗炎症剤としては、アミノカプロン酸、ア
ラントインおよびその誘導体、グリチル酸およびその誘
導体、グリチルレチン酸およびその誘導体、アスコルビ
ン酸およびその塩、ビタミンＥ（トコフェロール）、塩
化リゾチーム等の消炎酵素等が挙げられる。
【００２０】香料としては、ペパーミントオイル、ハッ
カ油、メントール、カルバクロール、ユーカリオイル、
オイゲノール等が挙げられる。
【００２１】洗浄剤は界面活性剤が一般的であり、具体
的には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシ
エチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポ
リオキシエチレン・ポリオキシプロピレンアルキルエー
テル、ポリオキシエチレン・アルキルエーテル、ポリオ
キシエチレン・アルキルフェニルエーテル、ポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高級アル
コールエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロ
ピレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸
エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノラウレート、グリセリン脂肪酸エス
テル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリ
コール脂肪酸エステル等の非イオン系界面活性剤；ラウ
リル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、ポリ
オキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、ラウロイルサ
ルコシナトリウム、ミリストイルサルコシンナトリウ
ム、アルキルエーテルカルボン酸塩、アルキルリン酸
塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、Ｎ
−アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエー
テルリン酸・リン酸塩、スルホン酸塩等のアニオン系界
面活性剤；塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化
ジアルキルジメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニ
ウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ポ
リオキシエチレンアルキルアミン・脂肪酸アミド等のカ
チオン系界面活性剤を挙げることができる。
【００２２】また、フッ化ナトリウム、フルオロリン酸
塩、フルオロホウ酸塩等のフッ素イオン源、リン酸カル
シウム、ハイドロキシアパタイト等の歯面強化作用のあ
る物質；グリセリン、プロピレングリコール、ソルビッ
ト等の湿潤剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の発泡剤；ス
テビアサイド、キシリトール、エリスリトール、ソルビ
トール、サッカリンナトリウム等の甘味料；パラヒドロ
キシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等の防腐剤
を配合してもよい。
【００２３】さらに、色素を含有していてもよい。色素
としては、ニトロ系色素、アゾ染料、ニトロソ染料、ト
リフェニルメタン染料、キノリン染料、アントラキノン
染料、インジゴ染料等の法定色素が挙げられる。これら
の中でも水溶性のものが好ましく、具体的には、青色１
号、黄色４号、赤色２０１号等が挙げられる。
【００２４】残部は水であり、通常５０〜９５重量％と
される。
【００２５】また、リン酸水素カルシウム、水酸化アル
ミニウム、無水ケイ酸、炭酸カルシウム等の研磨剤を配
合することもでき、その場合、練歯磨き剤として使用す
ることができる。本発明は、この練歯磨き剤をも含有す
る。また、洗口剤、液体歯磨とすることもでき、本発明
はこれらをも包含する。
【００２６】（医薬品）本発明の医薬品は、従来の医薬
品が全て対象となり、予め薬効成分を吸着させたコラー
ゲンを含有することにより調製される。コラーゲンの型
は制限されるものではなく、Ｉ型〜Ｖ型あるいはそれ以
外の何れのコラーゲンを配合してもよい。医薬品は、例
えば抗菌剤、抗生物質、止血剤、絆創膏、口腔粘膜治療
薬、副腎ホルモン製剤、ホルモン製剤、フッ素添加用製
剤、にきび治療薬、水虫治療薬、歯周病治療の軟膏や注
射薬、局所麻酔剤、抗悪性腫瘍用薬、抗ガン剤、化学療
法剤、筋肉内や皮下注射薬、経口薬全般等に応用でき
る。また、軟膏基剤、注射薬の基剤あるいは錠剤の基剤
も含まれる。生体はコラーゲンを分解する特殊な数種類
のマトリックスメタロプルテイナース（ＭＭＰ）という
酵素を持っており、このＭＭＰが存在しない部位では、
コラーゲンは約１週間〜１ヶ月かけてゆっくりと分解す
る。また、ＭＭＰは転移性のガンや歯周組織に特に多く
存在している。したがって、本発明に従い、コラーゲン
を用いたＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）を抗ガ
ン剤や抗生物質で作り、投与すると、ガン組織や歯周組
織以外の部位では薬剤がほとんど溶出させず、ガン組織
や歯周組織に至るとＭＭＰの作用により急速に薬剤が放
出される。このようの、本発明は、医薬品の中でも抗ガ
ン剤や抗生物質に特に適したものといえる。
【００２７】その際、コラーゲンとして、アテロコラー
ゲン、繊維性コラーゲン、架橋コラーゲン、石灰化架橋
コラーゲン、酵素処理をした分子量300,000以下のコラ
ーゲン、または前記各コラーゲンからなるゼラチン、酵
素分解あるいは加水分解したゼラチンに代替する。な
お、架橋コラーゲン、石灰化架橋コラーゲン、酵素処理
コラーゲンについては口腔用剤で使用したものと同等で
ある。
【００２８】本発明が特に対象とする医薬品の調合例を
以下に示すが、コラーゲンおよびゼラチンの含有量は医
薬品の種類に応じて適宜選択される。
【００２９】すなわち、ヨウ素、ヨードホルム、オキシ
ドール、イソプロパノール、塩化ベンザルコニウム、尿
素等の外皮用殺菌消毒薬、スルファメソキサゾール等の
化膿性疾患用薬、サリチル酸メチル、ジフェンヒドラミ
ン、硫酸亜鉛、次硝酸ビスミス、吉草酸ベタメタゾン、
フルオシノロンアセトニド等の外皮用鎮痛、鎮痒、収
斂、消炎薬、サリチル酸、クロトリマゾール、イオウサ
リチル酸タントール等の抗真菌薬、グアヤコールスルホ
ン酸カリウム、三酸化ヒ素、パラホルムアルデヒド等の
歯科用薬、トラネキサム酸、硫酸プロタミン等の止血
薬、シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、フ
ルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン
等の抗悪性腫瘍用薬、スルファメトキサゾール、スルフ
ァメチゾール、サラゾスルファピリジン等の化学療法
剤、アミノ安息香酸エチル、塩酸テトラカイン、塩酸プ
ロカイン、塩酸メピバカイン、リドカイン等の局所麻酔
薬、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾ
ン、ベタメタゾン、プレドニゾロン等の副腎ホルモン製
剤、成長ホルモン、卵胞刺激ホルモン、バソプレッシン
（抗利尿ホルモン）、サイロキシン、カルシトニン、パ
ラソルモン、アルドステロン（男性ホルモン）、アドレ
ナリン、インシュリン、エストロゲン、コレシストキニ
ン等のホルモン製剤、アセトアミノフェン、アスピリ
ン、エテンザミド、アンチピリン、スルピリン、インド
メタシン、メフェナム酸等の解熱鎮痛抗炎症剤、アモキ
シシリン、アンピシリン、ジクロキサシリンナトリウ
ム、フェネチシリンカリウム、ベンジルペニシリンカリ
ウム等のペニシリン系抗生物質、セファゾリンナトリウ
ム、セファロリジン、セファレキシン等のセフェム系抗
生物質、セフォキシチンナトリウム等のセファマイシン
系抗生物質、硫酸カナマイシン、硫酸ジベカシン、硫酸
ストレプトマイシン等のアミノグリコシド系抗生物質、
塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、マレイン
酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬等に、それぞ
れ適当量のコラーゲンまたはゼラチンを含有させる。
【００３０】（医薬部外品）本発明の医薬部外品は、従
来の医薬部外品が全て対象となり、予め有効成分を吸着
させたコラーゲンを含有することにより調製される。コ
ラーゲンの型は制限されるものではなく、Ｉ型〜Ｖ型あ
るいはそれ以外の何れのコラーゲンを配合してもよい。
例えば、洗口剤、歯磨き粉、虫除けスプレーや軟膏、日
焼け止めクリーム、美白剤、皮膚軟化剤、入浴剤、皮膚
洗浄剤、消毒石鹸、皮膚用塗料、洗顔剤、洗眼剤、シェ
ービングローション、ハイドロキシアパタイト等のリン
酸カルシウム製剤、パヒューム軟膏等に応用できる。
【００３１】その際、コラーゲンとして、アテロコラー
ゲン、繊維性コラーゲン、架橋コラーゲン、石灰化架橋
コラーゲン、酵素処理をした分子量300,000以下のコラ
ーゲン、または前記各コラーゲンからなるゼラチン、酵
素分解あるいは加水分解したゼラチンに代替する。な
お、架橋コラーゲン、石灰化架橋コラーゲン、酵素処理
コラーゲンについては口腔用剤で使用したものと同等で
ある。
【００３２】本発明が特に対象とする医薬品の調合例を
以下に示すが、コラーゲンおよびゼラチンの含有量は医
薬品の種類に応じて適宜選択される。
【００３３】すなわち、ＤＥＥＴ（Ｎ，Ｎ−ジエチル−
ｍ−トルアミド）等の害虫忌避成分、オリーブオイル、
コメ胚芽油等の日焼け止め成分、甘草エキス、ビタミン
Ｃ、ソーハクヒ、クロレラエキス、プラセンタエキス、
ヒアルロン酸、エラスチン、スクワラン、アロエ等の美
白成分、イオウ等の皮膚軟化剤、炭酸塩や硫酸塩等の無
機塩類、生薬等を含む入浴剤成分、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレ
ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪
酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸
ナトリウム、塩化ベンザルコニウム等の界面活性剤、ヨ
ウ素、ヨードホルム、オキシドール、イソプロパノー
ル、塩化ベンザルコニウム、尿素等の外皮用殺菌剤、ア
ルファーＴＣＰ、ベーターＴＣＰ、ハイドロキシアパタ
イト等のリン酸カルシウム製剤、香料や香水の原料等
に、それぞれ適当量のコラーゲンまたはゼラチンを含有
させる。
【００３４】上記したコラーゲンまたはゼラチン含有口
腔用剤、医薬品、医薬部外品は、それぞれ通常の形態で
使用することができる。その際、コラーゲンまたはゼラ
チンが存在することにより、患部における含有成分の持
続性が高くなる。
【００３５】
【実施例】以下、実施例によって本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
【００３６】〔実施例１；洗口剤〕 （１）豚皮膚を脱毛し、上皮組織および皮下の結合組織
を除去して、真皮の部分だけを集め、冷水にて洗浄後１
ｃｍ角に細切し、１ｍＭのＮ−エチルマレイミドとフェ
ニルメチルスルフォニルフルオライド等のプロテアーゼ
阻害剤を含む0.5Ｍ酢酸で数日間、−４０℃にて保存す
る。 （２）その後、真皮を融解して、鋏でミンチして8000×
ｇ、３０分間遠心分離を行い、数回冷水にて洗浄する。 （３）真皮５０ｇに対して１リットルの割合で0.5 Ｍ
ＮａＣｌ、0.05Ｍ ＥＤＴＡ、0.2 Ｍβ−メルカプトエ
タノールを含む、0.1 Ｍトリス塩酸（ｐＨ7.8 ）溶液中
にて４℃、３日間コラーゲンを抽出する。 （４）抽出液は53000 ×ｇ、２時間遠心分離を行い、上
清を透析後10000 ×ｇ、３０分間遠心分離を行い、沈殿
を凍結乾燥して繊維性コラーゲンを得る。 （５）繊維性コラーゲンを0.5 Ｍ ＮａＣｌ、0.05Ｍ
ＥＤＴＡ、0.2 Ｍβ−メルカプトエタノールを含む、0.
1 Ｍトリス塩酸（ｐＨ7.8 ）溶液に再溶解し、間質コラ
ーゲネース（マトリックスメタロプロテイネース−１）
を結合させたカラムを通すことにより調製されたコラー
ゲン溶液から、限外ろ過装置を用いて分子量300,000 以
下の低分子コラーゲンを得る。あるいは、ゼラチンを同
様の方法で酵素処理することにより処理することにより
分子量100,000 以下の低分子ゼラチンを得る。 （６）この低分子コラーゲンあるいはゼラチンに、適応
濃度の100 倍の殺菌剤である塩化ベンゼトニウムと抗炎
症剤であるアミノカプロン酸を加えて撹拌することによ
り、有効成分を吸着させる。 （７）有効成分を吸着させた低分子コラーゲンあるいは
ゼラチン溶液に、その他の界面活性剤や香料、色素等を
添加した溶液を加えて洗口剤とする。
【００３７】〔実施例２；液体歯磨き剤〕 （１）実施例１の（１）〜（４）までの方法に従って繊
維性コラーゲンを得る。 （２）繊維性コラーゲンは0.5 Ｍ ＮａＣｌ、0.05Ｍ
ＥＤＴＡ、0.2 Ｍβ−メルカプトエタノールを含む、0.
1 Ｍトリス塩酸（ｐＨ7.8 ）溶液に再溶解し、エアーブ
ラシ（霧吹き）等を用いて高濃度の塩溶液中に噴霧する
ことで、再繊維化した微粒子を形成し、0.2 ％グルター
ルアルデヒド溶液中にて２週間撹拌することにより微粒
子状の架橋コラーゲンを得る。 （３）この微粒子状の架橋コラーゲンに、殺菌剤である
塩化セチルピリジニウムと抗炎症剤であるグリチルリチ
ン酸の適応濃度の100 倍量を加えて、撹拌後凍結乾燥す
る。あるいは、乾燥せず、そのまま（４）の溶液を加え
る。 （４）乾燥後、ハイドロキシアパタイトとポリイオキシ
エチレン等の界面活性剤を添加した溶液に懸濁し、液体
歯磨き剤とする。
【００３８】〔実施例３；練り歯磨き剤〕 （１）実施例１の（１）〜（４）までの方法に従って繊
維性コラーゲンを得る。 （２）繊維性コラーゲンをそのまま、0.2 ％グルタール
アルデヒド溶液にて４℃、２週間撹拌し、洗浄後凍結乾
燥する。 （３）架橋コラーゲンは、α−ＭＥＭ溶液中にて４℃、
３週間撹拌後、よく洗浄することにより石灰化架橋コラ
ーゲンを得る。 （４）石灰化架橋コラーゲンに、殺菌剤である塩化セチ
ルピリジニウムと抗炎症剤であるグリチルリチン酸の適
応濃度の100 倍量を加えて、撹拌後凍結乾燥する。 （５）乾燥後、粉砕しポリオキシエチレン等の界面活性
剤を含んだ練り歯磨きの原料と混合し練り歯磨き剤とす
る。
【００３９】〔実施例４；医薬品−水虫治療薬〕 （１）実施例１の（１）〜（５）までの方法に従って低
分子コラーゲンあるいはゼラチンを得る。 （２）低分子コラーゲンあるいはゼラチンに抗真菌薬で
あるクロトリマゾールを適応濃度の100 倍量を加えて、
撹拌後凍結乾燥する。 （３）乾燥後、１，３−ブチレングリコール（分散剤）
とともにエチルアルコール（溶媒）に溶解して耐圧性容
器に入れ、さらにＬＰＧ（噴射剤）を添加して噴霧式の
水虫治療薬として用いる。
【００４０】〔実施例５；医薬品−抗ガン剤〕 （１）実施例２の（１）と（２）の方法に従って微粒子
状の架橋コラーゲンを得る。 （２）この微粒子状の架橋コラーゲンに、抗ガン剤であ
るブスルファンの適応濃度の100 倍量を加えて、撹拌後
凍結乾燥する。あるいは、乾燥せず、そのまま（３）の
操作を行う。 （３）乾燥後、希釈し懸濁液として、幹部に直接注射す
ることにより抗ガン剤の注射剤として用いる。
【００４１】〔実施例６；医薬品−抗生物質軟膏〕 （１）実施例３の（１）〜（３）までの方法に従って石
灰化架橋コラーゲンを得る。 （２）石灰化架橋コラーゲンに、抗生物質であるアンピ
シリンかあるいはセファロリジンを適応量の100 倍量を
加えて、撹拌後凍結乾燥する。 （３）乾燥後、粉砕し、軟膏基剤を加えて錬和すること
により、抗生物質軟膏とする。 （４）先端がやわらかい注射器で、直接抗生物質軟膏を
歯周ポケットに注入することにより、歯科における歯周
病治療薬として用いる。
【００４２】〔実施例７；医薬部外品−虫除けスプレ
ー〕 （１）実施例１の（１）〜（５）までの方法に従って低
分子コラーゲンあるいはゼラチンを得る。 （２）低分子コラーゲンあるいはゼラチンに、害虫忌避
成分であるＤＥＥＴを適応濃度の100 倍量を加えて、撹
拌後凍結乾燥する。 （３）乾燥後、１，３−ブチレングリコール（分散剤）
とともにエチルアルコール（溶媒）に溶解して耐圧性容
器に入れ、さらにＬＰＧ（噴射剤）を添加して噴霧式の
虫除けスプレーとして用いる。
【００４３】〔実施例８；医薬部外品−入浴剤〕 （１）豚の真皮部分あるいは魚の皮や骨等のコラーゲン
含有量の多い組織を集め、水で煮込みゼラチン成分を抽
出する。 （２）抽出液をろ過し、プロテアーゼを結合させたカラ
ムを通すことにより、調製されたゼラチン溶液から限外
ろ過装置を用いて、分子量100,000以下の低分子コラー
ゲンを得る。 （３）低分子コラーゲンに、硫酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、サリチリ酸、色素および香料を含有する入
浴主剤を添加して、入浴剤として用いる。
【００４４】〔実施例９；医薬部外品−日焼け止めクリ
ーム〕 （１）実施例２の（１）と（２）までの方法に従って微
粒子状の架橋コラーゲンを得る。 （２）この微粒子状の架橋コラーゲンに、ヒアルロン
酸、エラスチン、スクワランの適応濃度の100 倍量を加
えて、撹拌後凍結乾燥する。あるいは、乾燥せずそのま
ま（３）の操作を行う。 （３）乾燥後、クリーム用剤に懸濁して希釈し、日焼け
止めクリームとして用いる。
【００４５】〔実施例１０；医薬部外品−パヒューム軟
膏〕 （１）実施例３の（１）〜（３）までの方法に従って石
灰化架橋コラーゲンを得る。 （２）石灰化架橋コラーゲンに、メントールや香水成分
等の香料を適応量の100倍となるように加えて、撹拌後
凍結乾燥する。 （３）乾燥後、粉砕し、軟膏基材を加えて錬和すること
により、パヒューム軟膏とする。
【００４６】〔吸着性の検証〕以下に述べる試験によ
り、コラーゲンの吸着性をさらに検証した。 （試験−１）Ｉ・III 型コラーゲンを結合させた９６穴
プレート（コラーゲン結合プレート）と、コラーゲンを
結合させない９６穴プレート（コラーゲン非結合プレー
ト）とを用意した。また、青インク、墨汁、ヘマトキシ
リン、ファーストグリーン（それぞれ化学式は下記に示
すとおり）を0.1 ％、１％に希釈した試験液を用意し
た。
【００４７】
【化１】
【００４８】そして、コラーゲン結合プレートおよびコ
ラーゲン非結合プレートに試験液を５０μｌずつ分注
し、約５分後あるいは１２時間後にそれぞれの試験液を
回収し、ＰＢＳ緩衝液にて２回洗浄後、自然乾燥した。
乾燥後、プレートリーダーを用いて波長405 ｎｍまたは
620 ｎｍの吸光度を測定した。
【００４９】結果を図１〜図４に示すが、コラーゲン非
結合プレートに対して、コラーゲン結合プレートでは、
青インクについては0.1 ％溶液で約3.2 倍、１％溶液で
約3.4 倍に吸光度が増加した（図１）。同じく墨汁につ
いては0.1 ％溶液で約1.9 倍、１％溶液で約1.2 倍に増
加した（図２）。同じくヘマトキシリンについては0.1
％溶液で約3.8 倍、１％溶液で約4.2 倍に増加した（図
３）。同じくファーストグリーンについては0.1 ％溶液
で約６倍、１％溶液で約33.4倍にまで増加した（図
４）。なお、試験液との接触時間の差（５分と１２時
間）は認められなかった。このことから、コラーゲンが
優れた吸着性能を有することが確認された。
【００５０】（試験−２）Ｉ・III 型コラーゲンおよび
II型コラーゲンの３％溶液を９６穴プレートに５０μｌ
づつ加えて、乾燥後冷蔵庫にて保管し、コラーゲン結合
プレートを作製した。対照として、何もコートしない９
６穴プレート（コラーゲン非結合プレート）を用意し
た。また、青インクの原液および１０倍希釈液、ファー
ストグリーンの１％、0.1 ％溶液、アリザリンレッドＲ
（化学式を下記に示す）の１％、0.1％溶液を試験液と
して用意した。
【００５１】
【化２】
【００５２】そして、コラーゲン結合プレートおよびコ
ラーゲン非結合プレートに各試験液を５０μｌづつ分注
し、１２時間後に各試験液を回収してＰＢＳ緩衝液にて
２回洗浄後、自然乾燥した。乾燥後、プレートリーダー
を用いて波長405 ｎｍまたは620 ｎｍの吸光度を測定し
た。
【００５３】結果を図５〜図７に示すが、青インクにつ
いては、II型コラーゲンで特に強く、Ｉ，III 型コラー
ゲンで強い吸光度を示し、ともに高濃度の溶液で強い吸
光度を示した（図５）。また、ファーストグリーンにつ
いては、II型コラーゲンおよびＩ，III 型コラーゲン
が、１％試験液に対して強い吸光度の上昇が認められた
（図６）。また、アリザリンレッドＳについては、II型
コラーゲンは0.1 ％試験液と１％試験液の両方、Ｉ，II
I 型コラーゲンは１％試験液に対して強い吸光度の上昇
がみられた（図７）。
【００５４】化学式で示したように、ファーストグリー
ンはかなり大きな分子であり、高濃度液に対してＩ，II
I 型コラーゲンおよびII型コラーゲンは共に高い吸着性
を示している。また、アリザリンレッドＳは比較的小さ
い分子であるが、II型コラーゲンは濃度に関わらず高い
吸着性を示しているのに対し、Ｉ，III 型コラーゲンは
高濃度液では高い吸着性を示す。このように、コラーゲ
ンの種類による若干の吸着性の違いがあり、本発明にお
いては吸着させる対象物（有効成分）に応じてコラーゲ
ンを選択することが望ましいといえる。
【００５５】
【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
コラーゲンを含有する新規な口腔用剤が提供される。ま
た、特異なコラーゲンを用いることにより、従来よりも
効能が向上した、口腔用剤、医薬品および医薬部外品が
提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験−１において、青インクに対するコラーゲ
ンの吸着性能を吸光度から評価した結果を示すグラフで
ある。
【図２】試験−１において、墨汁に対するコラーゲンの
吸着性能を吸光度から評価した結果を示すグラフであ
る。
【図３】試験−１において、ヘマトキシリンに対するコ
ラーゲンの吸着性能を吸光度から評価した結果を示すグ
ラフである。
【図４】試験−１において、ファーストグリーンに対す
るコラーゲンの吸着性能を吸光度から評価した結果を示
すグラフである。
【図５】試験−２において、コラーゲンの違いによる青
インクに対する吸着性能を吸光度から評価した結果を示
すグラフである。
【図６】試験−２において、コラーゲンの違いによるフ
ァーストグリーンに対する吸着性能を吸光度から評価し
た結果を示すグラフである。
【図７】試験−２において、コラーゲンの違いによるア
リザリンレッドＳに対する吸着性能を吸光度から評価し
た結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA11 AA22 BB11 BB31 CC27 CC31 DD37 DD38 EE42 EE43 4C083 AB312 AB352 AB432 AC472 AC622 AC642 AC812 AD042 AD431 AD432 AD532 CC20 CC25 CC41 EE01 EE05 EE31 4C084 AA17 MA05 MA16 MA23 MA63 MA66 ZB26 ZB32

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 コラーゲンまたはゼラチンを含有するこ
    とを特徴とする口腔用剤。
  2. 【請求項２】 前記コラーゲンがアテロコラーゲン、繊
    維性コラーゲン、架橋コラーゲン、石灰化架橋コラーゲ
    ンまたは酵素処理をした分子量３００，０００以下のコ
    ラーゲンであることを特徴とする請求項１記載の口腔用
    剤。
  3. 【請求項３】 前記ゼラチンが、請求項２に記載の各コ
    ラーゲンからなるゼラチン、または酵素分解或は加水分
    解したゼラチンであることを特徴とする請求項１記載の
    口腔用剤。
  4. 【請求項４】 有効成分の吸着剤として、アテロコラー
    ゲン、繊維性コラーゲン、架橋コラーゲン、石灰化架橋
    コラーゲン、酵素処理をした分子量３００，０００以下
    のコラーゲン、または前記各コラーゲンからなるゼラチ
    ン、酵素分解或は加水分解したゼラチンを含有すること
    を特徴とする医薬品。
  5. 【請求項５】 抗ガン剤または抗生物質であることを特
    徴とする請求項４記載の医薬品。
  6. 【請求項６】 有効成分の吸着剤として、アテロコラー
    ゲン、繊維性コラーゲン、架橋コラーゲン、石灰化架橋
    コラーゲン、酵素処理をした分子量３００，０００以下
    のコラーゲン、または前記各コラーゲンからなるゼラチ
    ン、酵素分解或は加水分解したゼラチンを含有すること
    を特徴とする医薬部外品。
  7. 【請求項７】 アテロコラーゲン、繊維性コラーゲン、
    架橋コラーゲン、石灰化架橋コラーゲン、酵素処理をし
    た分子量３００，０００以下のコラーゲン、または前記
    各コラーゲンからなるゼラチン、酵素分解或は加水分解
    したゼラチンと、口腔用剤の有効成分とを混合すること
    を特徴とする口腔用剤の製造方法。
  8. 【請求項８】 アテロコラーゲン、繊維性コラーゲン、
    架橋コラーゲン、石灰化架橋コラーゲン、酵素処理をし
    た分子量３００，０００以下のコラーゲン、または前記
    各コラーゲンからなるゼラチン、酵素分解或は加水分解
    したゼラチンと、医薬品の有効成分とを混合することを
    特徴とする医薬品の製造方法。
  9. 【請求項９】 アテロコラーゲン、繊維性コラーゲン、
    架橋コラーゲン、石灰化架橋コラーゲン、酵素処理をし
    た分子量３００，０００以下のコラーゲン、または前記
    各コラーゲンからなるゼラチン、酵素分解或は加水分解
    したゼラチンと、医薬部外品の有効成分とを混合するこ
    とを特徴とする医薬部外品の製造方法。
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