CN110922544A - 含双键的六臂星型聚合物及其制备方法和制成的二硒交联胶束/纳米金体系 - Google Patents

含双键的六臂星型聚合物及其制备方法和制成的二硒交联胶束/纳米金体系 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，公开了一种含双键的六臂星型聚合物及其制备方法和制成的二硒交联胶束/纳米金体系。该含双键的六臂星型聚合物具有如式(一)所示结构，x＝6～18，y＝6～15，z＝6～15，n＝5～8。该聚合物易于调控各嵌段的比例，能够制备结构稳定、粒径小的交联胶束。本发明还提供了基于上述聚合物交联胶束体系原位制备粒径小、稳定性好的金纳米粒子，这种二硒交联胶束/纳米金体系有望作为纳米载体应用于诊疗一体化体系。
Figure DDA0002255910190000011
R4为：

Description

含双键的六臂星型聚合物及其制备方法和制成的二硒交联胶 束/纳米金体系
技术领域
本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，特别涉及一种含双键的六臂星型聚合物及其制备方法和制成的二硒交联胶束/纳米金体系。
背景技术
癌症诊疗一体化体系是将治疗癌症的药物与造影剂同时靶向输送到病灶部位，主要用于癌症的早起诊断和治疗，为癌症患者提供低毒副作用、治疗效果明显的治疗方法。硒(Se)是氧族的第三号元素，相比氧和硫，硒的金属性增强而非金属性减弱，具有独特的氧化还原性质，研究发现有机硒化合物与其聚合物在荧光探针、高分子自组装和药物释放、光电材料、催化剂以及有机合成特别是天然产物的合成等方面具有丰富而独特的应用前景。硒元素虽较早被发现，但因其易被氧化、部分化合物毒性较大等性质，相关研究进展较慢，而且受到合成方法和鉴定手段的限制，传统的有机硒化学主要研究有机硒试剂的合成和应用。硒是人体必需要的微量元素，它影响机体的许多生理和病理过程，如氧化应激、DNA修复和免疫调节等。近年来，一些含硒聚合物等生物材料由于其优良的氧化还原反应行为而被开发成为控制给药生物材料。
纳米金具有良好的CT成像效果和生物相容性，与传统造影剂碘普罗胺相比，对X-射线的衰减强度更好，所以其作为新型造影剂有很好的发展前景。由于纳米表面积能大容易聚集，目前纳米金的制备多采用外加还原剂(如硼氢化钠、柠檬酸钠、水合肼和四丁基硼胺(TBAB)等)还原的方式使其变得稳定。但是，如果用于诊疗体系，外加还原剂不但增加后处理过程，还可能造成体系的毒副作用。专利申请CN105017445A、CN105778021A、CN107652410A等公布了利用聚合物嵌段自带基团(如氨基)原位还原制备纳米金。但因氨基还原性太弱，使制得的纳米金的稳定性不够或者需要设计成复杂聚合物分子结构(如单分子胶束)来增大空间位阻使其稳定，而且氨基本身对于细胞也有较大毒性。研究者研究过巯基结构对金盐溶液的还原性，得到了较好的效果。硒的电负性低于硫，原子半径比硫更接近金，使其成为一种很有前景的还原剂。许等人报道了小分子硒醚化合物载金体系(ACSAppl.Mater.Interfaces2016,8:22106-22112)。前不久，杨等报道了硒醚封端的PEG2000作为AuNPs的稳定剂(Sci.ChinaChem2019,62:1869-1870)。但这些体系的长期稳定性有待考究。而且，针对硒含量，聚合物分子量、浓度等对于纳米金的稳定性及诊疗一体化性能的影响并没有深入系统的研究。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种含双键的六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6。该聚合物是二季戊四醇、ε-CL、HMTETA、PEGMA依次聚合得到双键修饰的六臂星型(PCL-PHEMA-PPEGMA)6。
本发明另一目的在于提供一种上述含双键的六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6的制备方法。该方法首先用对季戊四醇的羟基引发己内酯发生开环聚合，合成一段PCL嵌段的共聚物，得到(PCL)6，接着让其与2-溴异丁酰溴反应，对其末端功能化得到(PCL-Br)6，然后依次与亲水甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(HEMA)和大分子单体甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)进行电子转移活化再生原子转移自由基聚合反应(ARGETATRP)聚合，得到(PCL-PHEMA-PPEGMA)6，然后在此基础上，加入甲基丙烯酰氯将PHEMA嵌段末端接上双键，得到的产物即(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6。
本发明再一目的在于提供一种基于上述含双键的六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6的胶束。本发明含双键的六臂星型嵌段聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6，溶于溶剂中与小分子交联剂硒代苯胱胺进行反应可制备得含双硒六臂星型聚合物交联胶束。
本发明再一目的在于提供一种基于上述胶束的原位稳定的二硒交联胶束/纳米金体系。本发明的含双键六臂星型聚合物交联胶束中，双键结构可以原位还原氯金酸，制备稳定纳米金，并且大分子聚合物起到稳定纳米金的作用，最终形成稳定的二硒交联胶束/纳米金体系。
本发明再一目的在于提供上述稳定的二硒交联胶束/纳米金体系在体外CT成像中的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种含双键的六臂星型聚合物，具有如下式(一)所示结构：
Figure BDA0002255910170000031
其中，R4为：
Figure BDA0002255910170000041
x＝6～18，y＝6～15，z＝6～15，n＝5～8。
上述的含双键的六臂星型聚合物的制备方法，包括以下具体步骤：
(1)制备(PCL)6：将二季戊四醇放入反应容器中，密封然后抽真空-通氩气三次；在惰性气体的环境中，先加入单体ε-己内酯(ε-CL)再通过液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在油浴中反应得到产物(PCL)6；
(2)制备(PCL-Br)6：将步骤(1)所制得的(PCL)6溶于溶剂中，通氩气后用密封，注入三乙胺，放到冰水浴中冷却；再加入2-溴异丁酰溴，冰浴反应后再置于室温反应后得到(PCL-Br)6；
(3)制备六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6：将步骤(2)所制得的(PCL-Br)6和催化剂放入反应容器中，密封后抽真空-通氩气，依次加入溶剂、亲水甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(HEMA)、配体六甲基三亚乙基四胺(HMTETA),充分搅拌，再加入还原剂，搅拌后进行油浴反应，再加入第二单体甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)；反应完成后，加入40mL四氢呋喃溶解，然后经过柱、旋蒸、沉淀、真空干燥后，得到六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6；
(4)制备含双键的六臂星型聚合物(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6：将步骤(3)所制得的六臂星型聚合物溶解溶剂中，密封搅拌至溶解，再加入三乙胺，然后冰浴，加入甲基丙烯酰氯，冰浴反应后，继续室温反应；反应完成后得到含双键的六臂星型聚合物(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6。
所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：
二季戊四醇 1份
ε-己内酯 36～108份；
所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：
(PCL)6 1份
三乙胺 6～10份
2-溴异丁酰溴 6～10份；
所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配方如下：
Figure BDA0002255910170000051
所述步骤(4)中反应物的摩尔份数配方如下：
六臂星型聚合物 1份
三乙胺 36～90份
甲基丙烯酰氯 36～90份。
步骤(1)中所述的油浴反应是指加热到130～150℃反应24～48h。
步骤(2)中所述的冰浴反应是指反应4～6h，室温反应是指反应24～48h；步骤(3)中所述的油浴反应是指加热到50～80℃反应24～48h；
步骤(4)中所述的冰浴反应是指反应2～5h，继续室温反应是指反应22～24h。
步骤(2)和(4)中所述的溶剂用于提供溶液反应环境，可为本领域常用有机溶剂即可，如四氢呋喃或二氯甲烷。
步骤(3)中所述的催化剂为本领域常用二价铜催化剂即可，如CuBr2，其用量为催化量即可。
步骤(3)中所述还原剂为本领域常用还原剂即可，如Sn(Oct)2或抗坏血酸，其用量与配体用量一致即可。
步骤(3)中所述的溶剂用于提供溶液反应环境，可为本领域常用有机溶剂即可，如甲苯或苯甲醚。
步骤(1)反应完成后，优选将反应体系纯化、干燥，得到纯化后的产物。所述的纯化优选指采用减压蒸馏的方法将甲苯蒸出，然后溶于四氢呋喃后，最后旋蒸浓缩，加入10倍体积的0℃甲醇沉淀。
步骤(2)反应完成后，优选将反应体系纯化、干燥，得到纯化后的产物。所述的纯化优选指利用中性氧化铝过柱除掉季铵盐，最后旋蒸浓缩，加入10倍体积的0℃甲醇沉淀。
步骤(3)和(4)反应完成后，优选将反应体系冷却、纯化、干燥，得到纯化后的产物。所述的纯化优选指先将产物溶解于四氢呋喃，然后过中性氧化铝层析柱除去催化剂，最后旋蒸浓缩，加入10倍体积的0℃正己烷沉淀。
优选地，上述反应均在惰性气体保护和无水条件下进行。
一种基于上述的含双键的六臂星型聚合物的胶束系统，该胶束系统通过将含双键的六臂星型聚合物溶于溶剂中与小分子交联剂硒代苯胱胺进行反应制备得到。
一种基于上述的含双键的六臂星型聚合物的胶束系统的二硒交联胶束/纳米金体系，该体系通过将含双键的六臂星型聚合物和可水溶性金盐分别溶于同一种溶剂中后，将可水溶性金盐溶液加入含双键的六臂星型聚合物溶液中混合搅拌，得到二硒交联胶束/纳米金体系。
所述的可水溶性金盐可为氯金酸等。所述混合搅拌后可通过过滤分离，滤渣干燥后即得到复合材料。所述的溶剂优选为水。
上述的二硒交联胶束/纳米金体系在体外CT成像中的应用。
本发明的原理是：
本发明利用对季戊四醇作引发剂开环聚合(ROP)和ARGETATRP的方法得到了适合分子量两亲性嵌共聚物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6，加入甲基丙烯酰氯将PHEMA嵌段末端接上双键，得到的产物即(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6,再利用双键与氨基的Michael加成反应，与分子两边末端各带有一个氨基的硒代苯胱胺交联，最后，得到含双硒键6臂星型聚合物即(PCL-(PHEMA-Se-Se-PHEMA)-PPEGMA)6，最后用双硒键将HAuCl4还原为金原子，使聚合物对金纳米粒子起稳定作用这种二硒交联胶束/纳米金体系有望作为纳米载体应用于诊疗一体化体系。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明的制备方法反应条件温和，操作简单，易于调控星形聚合物各嵌段的聚合度，分子量在较宽的范围内可调。
(2)本发明制备得到的含双硒键六臂星型聚合物交联胶束能够原位制备稳定性好、粒径小的金纳米粒子，无需外加还原剂。
(3)本发明制备得到的含双硒键六臂星型聚合物交联胶束，可以高效还原稳定金纳米粒子，实现肿瘤成像诊断，为将来诊疗一体化系统提供有价值的制备技术。
附图说明
图1为实施例1中(PCL)6的核磁氢谱。
图2为实施例1中(PCL-Br)6的核磁氢谱。
图3为实施例1中(PCL-PHEMA-PPEGMA)6的核磁氢谱。
图4为实施例1中(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6的核磁氢谱。
图5为实施例1中(PCL-(PHEMA-Se-Se-PHEMA)PPEGMA)6的核磁氢谱。
图6为实施例4中含硒小分子交联剂硒代苯胱胺的核磁氢谱。
图7为实施例4中聚合物空白胶束(a)、小分子交联剂(b)、聚合物/纳米金([聚合物]：[HAuCl4]摩尔比为2:1)(c)的UV-vis光谱。
图8为实施例5中(PCL-(PHEMA-Se-Se-PHEMA)PPEGMA)6:[HAuCl4]的摩尔比分别为2：1金纳米粒子形貌图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下列实施例中所用试剂来源均可从市场购得。
实施例1：含双键的六臂星型聚合物(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6的制备
(1)制备大分子引发剂(PCL)6：称取二季戊四醇(0.0381g，0.15mmol)与搅拌子一起加入100mL茄形瓶中，用橡胶塞密封。然后抽真空-通氩气三次；在惰性气体的环境中，先加入单体ε-CL(43.2g,7.2mmol)，接着加入0.0432g辛酸亚锡，再通过液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在150℃的油浴中反应24h；24h后等茄形瓶冷却到室温后，采用减压蒸馏的方法将甲苯蒸出，然后溶于75mL的四氢呋喃中，等完全溶解后，利用旋转蒸发仪除去四氢呋喃，得到的液体逐滴加入500mL冷甲醇中沉淀，最后真空干燥干燥24h，得到产物(PCL)6。合成反应式见公式(1)。利用核磁对(PCL-Br)6的分子结构和组成进行分析，结果见图1。
Figure BDA0002255910170000091
其中，R1为：
Figure BDA0002255910170000092
(2)制备(PCL-Br)6：先把搅拌子放入250mL的三颈烧瓶中，依次加入称量好的(PCL)6(9g，1.5mmol)和100mL经过蒸馏除水的四氢呋喃溶剂，通氩气10min后用封口膜封住烧瓶瓶口，向烧瓶中加入经处理的三乙胺(2.1mL,15mmol)，放到冰水浴中冷却到0℃后；将2-溴异丁酰溴(1.25mL，10mmol)逐滴加入到烧瓶中；继续反应5h后再置于室温反应24h；接着利用中性氧化铝过柱除掉季铵盐，再通过旋转蒸发仪蒸发溶剂，得到的液体逐滴加入冷甲醇中沉淀后，将沉淀物放入真空干燥箱干燥24h后得到白色物质(PCL-Br)6。合成反应见公式(2)，利用核磁对(PCL-Br)6的分子结构和组成进行分析，结果见图2。
Figure BDA0002255910170000093
其中，R1为：
Figure BDA0002255910170000094
R2为：
Figure BDA0002255910170000101
(3)制备六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6：首先将搅拌子放入100mL茄形瓶中，再放入称量好的(PCL-Br)6(648mg,0.09mmol)和溴化铜(2.01g，0.009mmol)，用封口膜封住瓶口后抽真空-通氩气三次，除掉空气中水的影响；用注射器按顺序加入18ml甲苯、HEMA(47g,5.4mmol)、HMTETA(171uL,0.32mmol),充分搅拌；再将辛酸亚锡(205uL,0.32mmol)溶解于2ml甲苯中，作为还原剂参与反应；搅拌5分钟后，将茄形瓶放在油浴锅中，将反应温度调到60℃，继续搅拌保持反应持续；等反应进行到80％时，再用注射器加入第二单体PEGMA(72mL,4.32mmol)；反应完成后，冷却到室温，再加入50mL四氢呋喃溶解，充分搅拌至完全溶解，通过中性氧化铝层析柱除去残余的催化剂；得到的溶液经过旋转蒸发仪蒸发溶剂四氢呋喃，再用胶头滴管逐滴加入到冷正己烷中沉淀，最后真空干燥24h得到产物六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6。合成反应式见公式(3)。利用核磁对(PCL-PHEMA-PPEGMA)6的分子结构和组成进行分析，结果见图3。
Figure BDA0002255910170000102
其中，R2为：
Figure BDA0002255910170000103
R3为：
Figure BDA0002255910170000111
(4)制备含双键的六臂星型聚合物(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6：把(PCL-PHEMA-PPEGMA)6产物溶解在无水溶剂四氢呋喃(45mL)中密封搅拌至溶解，再用注射器逐滴滴加4.155mL三乙胺；然后搭建冰浴装置，逐滴加入甲基丙烯酰氯(3mL)后在冰浴中反应3h，然后转移到室温条件下继续反应23h。反应完成后通过中性氧化铝层析柱过柱，旋蒸除去部分四氢呋喃，然后逐滴到10倍量冷正己烷中沉淀、静置分层倒去上层溶液，在真空干燥箱中干燥24h，得到酰化产物含双键的六臂星型聚合物(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6。合成反应式见公式(4)。利用核磁对最终产物的分子结构和组成进行分析，结果图4。
Figure BDA0002255910170000112
其中，R3为：
Figure BDA0002255910170000113
R4为：
Figure BDA0002255910170000114
(公式中x＝8，y＝10，z＝8，n＝8)
实施例2：双键修饰的六臂星型聚合物(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6的制备
(1)制备大分子引发剂(PCL)6：称取二季戊四醇(0.0381g，0.15mmol)与搅拌子一起加入100mL茄形瓶中，用橡胶塞密封。然后抽真空-通氩气三次。在惰性气体的环境中，先加入单体ε-CL(32.4g,5.4mmol),接着加入0.0324g辛酸亚锡,再通过液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在130℃的油浴中反应24h。24h后等茄形瓶冷却到室温后，采用减压蒸馏的方法将甲苯蒸出，然后溶于75mL的四氢呋喃中，等完全溶解后，利用旋转蒸发仪除去四氢呋喃，得到的液体逐滴加入500mL冷甲醇中沉淀，最后真空干燥干燥24h，得到产物(PCL)6。合成反应式见公式(1)。
(2)制备(PCL-Br)6：先把搅拌子放入250mL的三颈烧瓶中，依次加入称量好的(PCL)6(9g，1.5mmol)和100mL经过蒸馏除水的四氢呋喃溶剂，通氩气10min后用封口膜封住烧瓶瓶口，向烧瓶中加入经处理的三乙胺(2.1mL,15mmol),放到冰水浴中冷却到0℃后。将2-溴异丁酰溴(1.25mL，10mmol)逐滴加入到烧瓶中。继续反应4h后再置于室温反应24h。接着利用中性氧化铝过柱除掉季铵盐，再通过旋转蒸发仪蒸发溶剂，得到的液体逐滴加入冷甲醇中沉淀后，将沉淀物放入真空干燥箱干燥24h后得到白色物质(PCL-Br)6。合成反应见公式(2)。
(3)制备六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6：首先将搅拌子放入100mL茄形瓶中，再放入称量好的(PCL-Br)6(648mg,0.09mmol)和溴化铜(2.01g，0.009mmol)，用封口膜封住瓶口后抽真空-通氩气三次，除掉空气中水的影响。用注射器按顺序加入18ml甲苯、HEMA(70.5g,8.1mmol)、HMTETA(288uL,0.54mmol),充分搅拌。再将辛酸亚锡(346uL,0.54mmol)溶解于2ml甲苯中，作为还原剂参与反应。搅拌5分钟后，将茄形瓶放在油浴锅中，将反应温度调到80℃，继续搅拌保持反应持续。等反应进行到80％时，再用注射器加入第二单体PEGMA(135mL,8.1mmol)。反应完成后，冷却到室温，再加入60mL四氢呋喃溶解，充分搅拌至完全溶解，通过中性氧化铝层析柱除去残余的催化剂。得到的溶液经过旋转蒸发仪蒸发溶剂四氢呋喃，再用胶头滴管逐滴加入到冷正己烷中沉淀，最后真空干燥24h得到产物六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6。合成反应式见公式(3)。
(4)制备双键修饰的六臂星型聚合物(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6：把(PCL-PHEMA-PPEGMA)6产物溶解在无水溶剂四氢呋喃(45mL)中密封搅拌至溶解，再用注射器逐滴滴加4.155mL三乙胺；然后搭建冰浴装置，逐滴加入甲基丙烯酰氯(3mL)后在冰浴中反应5h，然后转移到室温条件下继续反应24h。反应完成后通过中性氧化铝层析柱过柱，旋蒸除去部分四氢呋喃，然后逐滴到10倍量冷正己烷中沉淀、静置分层倒去上层溶液，在真空干燥箱中干燥24h，得到酰化产物双键修饰的六臂星型聚合物(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6。合成反应式见公式(4)，其中公式中x＝6，y＝15，z＝15，n＝5。
实施例3：双键修饰的六臂星型聚合物(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6的制备
(1)制备大分子引发剂(PCL)6：称取二季戊四醇(0.0381g，0.15mmol)与搅拌子一起加入100mL茄形瓶中，用橡胶塞密封。然后抽真空-通氩气三次。在惰性气体的环境中，先加入单体ε-CL(81g,13.5mmol),接着加入0.081g辛酸亚锡,再通过液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在130℃的油浴中反应48h。48h后等茄形瓶冷却到室温后，采用减压蒸馏的方法将甲苯蒸出，然后溶于75mL的四氢呋喃中，等完全溶解后，利用旋转蒸发仪除去四氢呋喃，得到的液体逐滴加入500mL冷甲醇中沉淀，最后真空干燥干燥24h，得到产物(PCL)6。合成反应式见公式(1)。
(2)制备(PCL-Br)6：先把搅拌子放入250mL的三颈烧瓶中，依次加入称量好的(PCL)6(9g，1.5mmol)和100mL经过蒸馏除水的四氢呋喃溶剂，通氩气10min后用封口膜封住烧瓶瓶口，向烧瓶中加入经处理的三乙胺(2.1mL,15mmol),放到冰水浴中冷却到0℃后。将2-溴异丁酰溴(1.25mL，10mmol)逐滴加入到烧瓶中。继续反应6h后再置于室温反应24h。接着利用中性氧化铝过柱除掉季铵盐，再通过旋转蒸发仪蒸发溶剂，得到的液体逐滴加入冷甲醇中沉淀后，将沉淀物放入真空干燥箱干燥24h后得到白色物质(PCL-Br)6。合成反应见公式(2)。
(3)制备六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6：首先将搅拌子放入100mL茄形瓶中，再放入称量好的(PCL-Br)6(648mg,0.09mmol)和溴化铜(2.01g，0.009mmol)，用封口膜封住瓶口后抽真空-通氩气三次，除掉空气中水的影响。用注射器按顺序加入18ml甲苯、HEMA(28.2g,3.24mmol)、HMTETA(115uL,0.22mmol),充分搅拌。再将辛酸亚锡(138uL,0.22mmol)溶解于2ml甲苯中，作为还原剂参与反应。搅拌5分钟后，将茄形瓶放在油浴锅中，将反应温度调到50℃，继续搅拌保持反应持续。等反应进行到80％时，再用注射器加入第二单体PEGMA(54mL,3.24mmol)。反应完成后，冷却到室温，再加入40mL四氢呋喃溶解，充分搅拌至完全溶解，通过中性氧化铝层析柱除去残余的催化剂。得到的溶液经过旋转蒸发仪蒸发溶剂四氢呋喃，再用胶头滴管逐滴加入到冷正己烷中沉淀，最后真空干燥24h得到产物六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6。合成反应式见公式(3)。
(4)制备双键修饰的六臂星型聚合物(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6：把(PCL-PHEMA-PPEGMA)6产物溶解在无水溶剂四氢呋喃(45mL)中密封搅拌至溶解，再用注射器逐滴滴加4.155mL三乙胺；然后搭建冰浴装置，逐滴加入甲基丙烯酰氯(3mL)后在冰浴中反应2h，然后转移到室温条件下继续反应22h。反应完成后通过中性氧化铝层析柱过柱，旋蒸除去部分四氢呋喃，然后逐滴到10倍量冷正己烷中沉淀、静置分层倒去上层溶液，在真空干燥箱中干燥24h，得到酰化产物双键修饰的六臂星型聚合物(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6。合成反应式见公式(4)，其中公式中x＝18，y＝6，z6，n＝8。
实施例4：含双硒键的6臂星型嵌段聚合物交联胶束的制备
(1)制备含硒小分子交联剂硒代苯胱胺：取250mL干燥三口瓶，将硒粉(23.55g，45mmol)加入三口瓶中，加入溶剂45mL。在室温下，将硼氢化钠(1.701g，45mmol)逐滴加入22.5mL水，橡皮塞密封。反应2小时后升温至60℃继续反应2h直至出现酒红色的Na2Se2。所得溶液不经分离直接进入下一步实验。将4-溴苯乙胺(9.045g，45mmol)先溶于THF30mL，然后逐滴注射到Na2Se2溶液，60℃过夜反应。反应液用45mL无水DCM萃取1次，分为两层，下层用无水硫酸钠干燥，干燥后用中性氧化铝层析柱过滤，过滤后产物旋蒸除去大部分四氢呋喃，然后放进真空干燥箱干燥24h后得到深褐色产物。合成反应见公式(5)，利用核磁对分子结构和组成进行分析，结果见图5。
Figure BDA0002255910170000161
(2)制备含双键的六臂星型嵌段聚合物交联胶束：采用透析法制备单分子胶束。将实施例1所得的含双键的六臂星型聚合物溶解(60mg)于DCM(30mL)中，搅拌溶解后转入透析袋中，用mPBS(0.05)缓冲液透析24h(前12h内，每3h换一次缓冲液，后12h内，每6h换一次缓冲液)，然后将透析袋内胶束溶液倒入烧杯中，测PH，调节至9。加入硒代苯胱胺(18mg)，室温下搅拌24h，再转入透析袋中，用PH＝9的水透析12h(每3h换一次去离子水)，滤膜过滤后冻干得到含双硒键的六臂星型聚合物交联胶束。合成反应见公式(6)，利用核磁对分子结构和组成进行分析，结果见图6。
Figure BDA0002255910170000162
R4为：
Figure BDA0002255910170000163
R5为：
Figure BDA0002255910170000171
其中公式中x＝8，y＝10，z＝8，n＝8。
实施例5：单分子胶束原位制备稳定的金纳米粒子
室温下，将实施例4所得的含双硒键的六臂星型嵌段聚合物交联胶束(30mg)溶于DCM(20mL)后，逐滴加入去离子水(19mL)于100mL高脚烧杯中搅拌溶解一天；然后将19mL胶束溶液分成三份，每份6.3mL，分别加入0.5mL、0.25mL、0.125mL的HAuCl4溶液(8*10-3mol/L)。在室温下，搅拌避光反应48h。随后溶液经450nm过滤器过滤后，冷冻干燥，隔夜后得到产物二硒交联胶束/纳米金体系。
利用TEM、紫外-可见吸收光谱对所制备的二硒交联胶束/纳米金体系进行表征，聚合物空白胶束、小分子交联剂、聚合物/纳米金([聚合物]：[HAuCl4]摩尔比为2:1)胶束溶液的形态及紫外可见光谱结果如图7所示，其中(a)为聚合物空白胶束，(b)为小分子交联剂硒代苯胱胺溶液，(c)为二硒交联胶束/纳米金体系，即聚合物/纳米金([聚合物]：[HAuCl4]摩尔比为2:1)胶束溶液；聚合物/纳米金([聚合物]：[HAuCl4]摩尔比为2:1)胶束溶液的TEM表征结果如图8所示。从紫外吸收光谱看，空白聚合物胶束溶液及硒代苯胱胺溶液在300nm-800nm内均无最大吸收峰，而聚合物/纳米金的胶束溶液溶液出现最大吸收峰，为541nm。紫外-可见吸收光谱的最大吸收波长为528nm，它是由纳米金粒子等离子共振激发或者带间跃迁引起的，也是球形金纳米粒子特有的表面等离子共振吸收峰。TEM所得到的平均粒径为2.45nm。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种含双键的六臂星型聚合物，其特征在于具有如下式(一)所示结构：
Figure FDA0002255910160000011
其中，R4为：
Figure FDA0002255910160000012
x＝6～18，y＝6～15，z＝6～15，n＝5～8。
2.根据权利要求1所述的含双键的六臂星型聚合物的制备方法，其特征在于包括以下具体步骤：
(1)制备(PCL)6：将二季戊四醇放入反应容器中，密封然后抽真空-通氩气三次；在惰性气体的环境中，先加入单体ε-己内酯再通过液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在油浴中反应得到产物(PCL)6；
(2)制备(PCL-Br)6：将步骤(1)所制得的(PCL)6溶于溶剂中，通氩气后用密封，注入三乙胺，放到冰水浴中冷却；再加入2-溴异丁酰溴，冰浴反应后再置于室温反应后得到(PCL-Br)6；
(3)制备六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6：将步骤(2)所制得的(PCL-Br)6和催化剂放入反应容器中，密封后抽真空-通氩气，依次加入溶剂、亲水甲基丙烯酸-2-羟基乙酯、配体六甲基三亚乙基四胺，充分搅拌，再加入还原剂，搅拌后进行油浴反应，再加入第二单体甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯；反应完成后，加入40mL四氢呋喃溶解，然后经过柱、旋蒸、沉淀、真空干燥后，得到六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6；
(4)制备含双键的六臂星型聚合物(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6：将步骤(3)所制得的六臂星型聚合物溶解溶剂中，密封搅拌至溶解，再加入三乙胺，然后冰浴，加入甲基丙烯酰氯，冰浴反应后，继续室温反应；反应完成后得到含双键的六臂星型聚合物(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6。
3.根据权利要求2所述的含双键的六臂星型聚合物的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：
二季戊四醇 1份
ε-己内酯 36～108份；
所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：
(PCL)6 1份
三乙胺 6～10份
2-溴异丁酰溴 6～10份；
所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配方如下：
Figure FDA0002255910160000021
所述步骤(4)中反应物的摩尔份数配方如下：
六臂星型聚合物 1份
三乙胺 36～90份
甲基丙烯酰氯 36～90份。
4.根据权利要求2所述的含双键的六臂星型聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的油浴反应是指加热到130～150℃反应24～48h。
5.根据权利要求2所述的含双键的六臂星型聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的冰浴反应是指反应4～6h，室温反应是指反应24～48h；步骤(3)中所述的油浴反应是指加热到50～80℃反应24～48h；
步骤(4)中所述的冰浴反应是指反应2～5h，继续室温反应是指反应22～24h。
6.一种基于权利要求1所述的含双键的六臂星型聚合物的胶束系统，其特征在于该胶束系统通过将含双键的六臂星型聚合物溶于溶剂中与小分子交联剂硒代苯胱胺进行反应制备得到。
7.一种基于权利要求6所述的含双键的六臂星型聚合物的胶束系统的二硒交联胶束/纳米金体系，其特征在于该体系通过将含双键的六臂星型聚合物和可水溶性金盐分别溶于同一种溶剂中后，将可水溶性金盐溶液加入含双键的六臂星型聚合物溶液中混合搅拌，得到二硒交联胶束/纳米金体系。
8.根据权利要求7所述的二硒交联胶束/纳米金体系在体外CT成像中的应用。
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