CN107652410A - β‑环糊精基21臂星形聚合物及其制备方法和制成的单分子胶束/金纳米粒子杂化材料 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，公开了一种β‑环糊精基21臂星形聚合物及其制备方法，及基于其的单分子胶束/金纳米粒子杂化材料体系与成像应用。该聚合物具有如下式(一)所示结构，其中，x＝4～20，y＝4～15，z＝5～25。该聚合物易于调控各嵌段的比例，能够制备结构稳定、粒径小的单分子胶束。本发明还提供了基于上述聚合物单分子胶束体系原位制备粒径小、稳定性好的金纳米粒子，实现体外CT成像，为将来诊疗一体化体系提供有价值的制备技术。

Description

β-环糊精基21臂星形聚合物及其制备方法和制成的单分子胶 束/金纳米粒子杂化材料
技术领域
本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，特别涉及一种两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物及其制备方法，及基于其的单分子胶束/金纳米粒子杂化材料体系与成像应用。
背景技术
随着纳米医药的快速发展，聚合物载体在针对小分子抗癌药物缺陷(水溶性差、药代动力学差、毒副作用严重等)取得了瞩目的进展。其中，线形聚合物及其自组装胶束载体的研究较多，但由于自组装胶束在水介质中与单个的嵌段共聚物分子链存在热力学平衡，是一种“动态”聚集稳定结构，易受剪切力、稀释作用、温度、pH和盐效应等影响而被破坏，导致药物突释，极大的限制了其作用。而单分子胶束是每个聚合物分子为一个胶束，不会因介质稀释或是其它环境因素变化发生结构解体，同时也可根据需要调控胶束尺寸或对其表面功能化，因此，构筑聚合物单分子胶束是解决自组装胶束结构不稳定问题的一个有效途径。目前研究较多的是利用Boltorn型超支化聚酯Hx(x＝20,30和40)为核心的单分子胶束载药体系。如Gong课题组合成了H40-BPLP-PEG-cRGD，H40和BPLA都是可降解的聚酯，作为疏水内核包载药物；PEG作为亲水外壳用来稳定胶束；cRGD作为肿瘤靶向配体。结果表明，该聚合物在水溶液形成粒径52nm的球形单分子胶束(Biomaterials,2015,47,41-50)。专利申请CN201410483558.X公布了一种叶酸受体介导的自组装单分子胶束H40-聚(丙交酯-乙交酯)-MPEG/PEG-FA制剂及其制备方法，利用叶酸的主动靶向作用实现药物在肿瘤部位的控释。尽管H40超支化聚酯体系合成方法较为简单，控制好浓度也能形成单分子胶束，但聚合物结构不规整、可控性较差、分子量分布较宽，不利于单分子胶束的结构调控。
AuNPs具有良好的生物相容性和CT成像效果，与传统造影剂碘普罗胺相比，粒径为30nm的AuNPs的X-射线(120kVp)衰减强度增加5.7倍，且AuNPs的粒径越小，成像效果越好。彭琛等人主要研究树状大分子的模板和稳定纳米颗粒的性质，用G5.NH2-mPEG20作为模板合成第五代树状大分子包裹的纳米金颗粒，同时表明纳米金颗粒可以作为一种高效的造影剂用于CT成像(Biomaterials,2012,33,1107-1119)。目前，单分子胶束原位制备AuNPs最常用方法是化学还原法，即在金盐溶液中添加还原剂，如硼氢化钠、柠檬酸钠、水合肼和四丁基硼胺(TBAB)等，还原金离子得到AuNPs。如Lin课题组利用系列21臂星形聚合物[如β-CD-聚(4-乙烯嘧啶)-b-P(甲基丙烯酸)-b-聚(苯乙烯)(β-CD-P4VP-b-PAA-b-PS)、β-CD-聚(甲基丙烯酸)-b-聚(苯乙烯)(β-CD-PAA-b-PS)和β-CD-聚(甲基丙烯酸)-b-聚(乙二醇)(β-CD-PAA-b-PEO)]的单分子胶束添加还原剂TBAB原位制得20nm左右的AuNPs(Nat.Nanotechno.2013,8,426)。但这种方法存在一些不足之处，比如反应过程中产生小分子副产物，制约着后续的生物医学医用。同时，有关胶束和聚合物结构如何影响AuNPs的分布，以及粒子大小、形貌的调控机制等科学问题还有待深入研究。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物；该聚合物的结构为：β-环糊精、还原性功能嵌段甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和亲水甲基丙烯酸-2-羟基乙酯和甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯依次聚合得到两亲性21臂星形聚合物。
本发明另一目的在于提供一种上述两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物的制备方法。该方法首先用酰化剂将21臂β-CD上所有末端羟基酰化得到大分子引发剂β-CD-(Br)21；接着用该大分子引发剂依次引发甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMA)、亲水甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(HEMA)和大分子单体甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)进行电子转移活化再生原子转移自由基聚合反应(ARGET ATRP)聚合，得到最终含还原性功能嵌段DMA的聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21。
本发明再一目的在于提供一种基于上述两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物的单分子胶束系统。本发明的两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物，溶于溶剂中可制备得到内层为β-环糊精连接的还原性功能嵌段、外壳为亲水嵌段的纳米级聚合物单分子胶束系统。
本发明再一目的在于提供一种基于上述单分子胶束系统的原位制备的稳定的胶束/金纳米粒子杂化材料。本发明的两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物中，聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMA)链段由于分子链中含有叔胺基，具有还原性，N原子上的孤对电子可作为还原剂和捕获剂，捕获金离子，将金离子原位还原为金原子，最终形成稳定的胶束/金纳米粒子杂化材料。
本发明再一目的在于提供上述稳定的胶束/金纳米粒子杂化材料在体外CT成像中的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物，具有如下式(一)所示结构：
其中，x＝4～20，y＝4～15，z＝5～25。
本发明的两亲性β-环糊精基星形聚合物命名为β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21。
优选地，本发明的两亲性β-环糊精基星形聚合物的数均分子量为130999～307777g/mol。
本发明提供了一种所述两亲性β-环糊精基星形聚合物的制备方法，包括以下具体步骤：
(1)制备大分子引发剂(β-CD-(Br)21)：将β-环糊精(β-CD)溶于溶剂中，冰浴下加入三乙胺(TEA)和引发剂2-溴异丁酰溴(BIBB)冰浴反应后，继续室温反应，得大分子引发剂(β-CD-(Br)21)。
(2)制备含还原性功能嵌段的聚合物β-CD-(PDMA)21：将步骤(1)所制得的的大分子引发剂和催化剂溶于溶剂中，加入单体甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMA)、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺(HMTETA)，混合均匀后加入还原剂加热反应，得到还原性功能嵌段的聚合物β-CD-(PDMA)21。
(3)制备前驱两亲性星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA)21：将步骤(2)所制得的带还原性功能嵌段的聚合物、甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(HEMA)、配体HMTETA以及催化剂溶于溶剂中，混合均匀后加入还原剂，加热反应，得到前驱两亲性星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA)21。
(4)制备两亲性星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21：将步骤(3)所制得的前驱两亲性星形聚合物、甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)、配体HMTETA以及催化剂溶于溶剂中，混合均匀后加入还原剂，加热反应，得到两亲性星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21。
所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：
β-CD 1份
三乙胺 21～84份
2-溴异丁酰溴 21～84份；
所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：
大分子引发剂(β-CD-(Br)21) 1份
甲基丙烯酸二甲氨基乙酯 84～420份
1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺 1.6～8份；
所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配方如下：
含还原性功能嵌段的聚合物 1份
甲基丙烯酸-2-羟基乙酯 84～315份
1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺 2.4～4.8份；
所述步骤(4)中反应物的摩尔份数配方如下：
前驱两亲性星形聚合物 1份
甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯 105～525份
1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺 4～8份。
步骤(1)中所述的冰浴反应优选指反应2～5h，继续室温反应优选指反应24～48h。
步骤(1)中所述的溶剂用于提供溶液反应环境，可为本领域常用有机溶剂即可，如四氢呋喃或二氯甲烷。
步骤(2)中所述的加热反应优选指加热到50～80℃反应6～8h。
步骤(3)中所述的加热反应优选指加热到50～80℃反应24～48h。
步骤(4)中所述的加热反应优选指加热到50～80℃反应48～96h。
步骤(2)-(4)中所述的催化剂为本领域常用二价铜催化剂即可，如CuBr2，其用量为催化量即可。
步骤(2)-(4)中所述还原剂为本领域常用还原剂即可，如Sn(Oct)2或抗坏血酸，其用量与配体用量一致即可。
步骤(2)-(4)中所述的溶剂用于提供溶液反应环境，可为本领域常用有机溶剂即可，如甲苯或苯甲醚。
优选地，步骤(1)反应完成后，优选将反应体系纯化、干燥，得到纯化后的产物。所述的纯化优选指先旋蒸除去溶剂，然后将产物溶解于氯仿，并依次用NaHCO3和NaCl溶液萃取，所得有机相用Na2SO4干燥后过滤，最后将洗脱液旋蒸浓缩得到纯化后产物。
步骤(2)-(4)反应完成后，优选将反应体系冷却、纯化、干燥，得到纯化后的产物。所述的纯化优选指先将产物溶解于四氢呋喃，然后过中性氧化铝层析柱除去催化剂，最后旋蒸浓缩，加入10倍体积的0℃正己烷沉淀。
优选地，上述反应均在惰性气体保护和无水条件下进行。
本发明还提供了一种基于上述两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物的单分子胶束系统。该胶束系统通过将两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物溶于溶剂中得到。
本发明还提供了一种基于上述单分子胶束系统原位制备的稳定的胶束/金纳米粒子杂化材料。该杂化材料通过将两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物和可水溶性金盐分别溶于同一种溶剂中后，将可水溶性金盐溶液加入两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物溶液中混合搅拌，得到胶束/金纳米粒子杂化材料。
所述的可水溶性金盐可为氯金酸等。
上述混合搅拌后可通过过滤分离，滤渣干燥后即得到复合材料。所述的溶剂优选为水。
本发明上述稳定的胶束/金纳米粒子杂化材料可应用于CT成像中。
本发明的机理为：
本发明利用β-环糊精依次连接还原性功能嵌段甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMA)、亲水甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(HEMA)和大分子单体甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)，组合得到两亲性21臂星形聚合物，将其溶于溶剂中，得到以21臂β-CD为核、PDMA为内层、亲水性PHEMA和PPEGMA为外壳的结构稳定的单分子胶束。β-CD生物相容性好，无毒，原料易得，在生物体可降解。PHEMA和PPEGMA被设计为亲水的外壳用于提供紧凑的保护层以保持胶束在循环过程中的稳定。PDMA分子结构中含叔胺基，N原子上的孤对电子具有配位还原性，易于与金属离子形成稳定的胶束/金纳米粒子杂化材料，提高成像效率。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明的制备方法反应条件温和，操作简单，易于调控星形聚合物各嵌段的聚合度，分子量在较宽的范围内可调。
(2)本发明制备得到的两亲性21臂星形聚合物单分子胶束能够原位制备稳定性好、粒径小的金纳米粒子，无需外加还原剂。
(3)本发明制备得到的两亲性21臂星形聚合物单分子胶束系统，可以高效还原稳定金纳米粒子，实现肿瘤成像诊断，为将来诊疗一体化系统提供有价值的制备技术。
(4)与专利ZL 201510377781.X相比，此聚合物是全新的。再者，合成路线不尽相同。ZL 201510377781.X的合成稍容易发生21臂完全与丙交酯发生开环反应；而本体系首先应对环糊精的21个羟基完全溴化，存在难度，但我们证明21臂羟基完全被溴化，这是较之前体系的创新之处。因此虽然现有发明技术中有利用β-环糊精作为核制备两亲性聚合物形成单分子胶束，但是没有21臂羟基首先完全溴化进而接枝成星型聚合物的研究，即如果没有本发明的设计理念是无法想到及做到21臂首先完全被溴化接枝从而获得单分子胶束的。
附图说明
图1为实施例1中大分子引发剂β-CD-(Br)21的核磁氢谱。
图2为实施例1中大分子引发剂β-CD-(Br)21的红外光谱。
图3为实施例1中化合物的核磁氢谱，其中，(A)为β-CD-(PDMA)21，(B)为β-CD-(PDMA-b-PHEMA)21，(C)为β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21。
图4为实施例1中化合物的GPC曲线，其中，(A)β-CD-(PDMA)21，(B)为β-CD-(PDMA-b-PHEMA)21，(C)为β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21。
图5为实施例4中两亲性21臂星形聚合物单分子胶束的DLS图(A)和TEM图(B)。
图6为实施例5中β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21/AuNPs的紫外-可见吸收光谱(A)和TEM图(B)。
图7为实施例6中β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21/AuNPs材料的体外CT成像图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下列实施例中所用试剂来源均可从市场购得。
实施例1：两亲性21臂星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21(结构式如式(一)所示，其中x:y:z＝8:10:8)的制备
(1)制备大分子引发剂β-CD-(Br)21：取250mL三口烧瓶，加入搅拌子，称取β-CD(4.54g，4mmol)加入反应瓶中，加入溶剂无水THF(120mL)后通氩气10分钟，密封烧瓶后将TEA(25mL，180mmol)注入烧瓶中，用冰水浴冷却至0℃，然后用注射器将2-溴异丁酰溴(BIBB)(22.5mL，180mmol)逐滴加入到烧瓶中。先在0℃反应5小时后再在室温下反应24小时。将溶剂通过旋蒸除去，加入100mL二氯甲烷溶解，将反应液转入分液漏斗中，并依次用200mL水、200mL 0.5M的NaHCO3溶液和200mL水萃取，有机相用无水MgSO4干燥后过滤，将溶剂通过旋蒸除去一部分溶剂，得到的白色液体用冷正己烷沉淀，后在45℃、35mb真空干燥24h，得到白色物质。合成反应式见公式(1)。利用核磁和红外对分子结构和组成进行分析，结果见图1和图2。
(2)制备还原性功能聚合物β-CD-(PDMA)21：取100mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取引发剂β-CD-(Br)21(650mg，0.15mmol)、CuBr2(10mg，0.045mmol)置于茄形瓶中然后用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂(20mL)、单体DMA(1956mg，25.2mmol)、配体HMTETA(62μL，0.24mmol)加入瓶中，搅拌10分钟使催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(78μL，0.24mmol)溶于甲苯(1mL)中加入反应瓶中，搅拌5分钟后转入80℃油浴中搅拌反应8h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到产物。合成反应式见公式(2)。利用核磁和GPC对分子结构和组成进行分析，结果见图3和图4，Mn＝29524，Mw/Mn＝1.30。
(3)制备两亲性星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA)21：取100mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取引发剂β-CD-(PDMA)21(1476mg，0.05mmol)、CuBr2(10mg，0.045mmol)置于茄形瓶中然后用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂(30mL)、单体HEMA(1640mg，10.5mmol)、配体HMTETA(62μL，0.24mmol)加入瓶中，搅拌10分钟使催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(78μL，0.24mmol)溶于甲苯(1mL)中加入反应瓶中，搅拌5分钟后转入50℃油浴中搅拌反应24h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到两亲性21臂星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA)21。合成反应式见公式(3)。利用核磁和GPC对分子结构和组成进行分析，结果见图3和图4，Mn＝56824，Mw/Mn＝1.54。
(4)制备两亲性21臂星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21：取100mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取引发剂β-CD-(PDMA-b-PHEMA)21(1704mg，0.03mmol)、CuBr2(10mg，0.045mmol)置于茄形瓶中然后用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂(30mL)、单体PEGMA(3591mg，5mmol)、配体HMTETA(62μL，0.24mmol)加入瓶中，搅拌10分钟使催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(78μL，0.24mmol)溶于甲苯(1mL)中加入反应瓶中，搅拌5分钟后转入70℃油浴中搅拌反应72h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到两亲性21臂星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21。合成反应式见公式(4)。利用核磁和GPC对分子结构和组成进行分析，结果见图3和图4，Mn＝136624，Mw/Mn＝1.73。
实施例2：两亲性21臂星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21(结构式如式(一)所示，其中x:y:z＝4:15:25)的制备
(1)制备大分子引发剂β-CD-(Br)21：取250mL三口烧瓶，加入搅拌子，称取β-CD(4.54g，4mmol)加入反应瓶中，加入溶剂无水THF(120mL)后通氩气10分钟，密封烧瓶后将TEA(11.6mL，84mmol)注入烧瓶中，用冰水浴冷却至0℃，然后用注射器将2-溴异丁酰溴(10.5mL，84mmol)逐滴加入到烧瓶中。先在0℃反应4小时后再在室温下反应48小时。将溶剂通过旋蒸除去，加入100mL二氯甲烷溶解，将反应液转入分液漏斗中，并依次用200mL水、200mL 0.5M的NaHCO3溶液和200mL水萃取，有机相用无水MgSO4干燥后过滤，将溶剂通过旋蒸除去一部分溶剂，得到的白色液体用冷正己烷沉淀，后在45℃、35mb真空干燥24h，得到白色物质。合成反应式见公式(1)。
(2)制备还原性功能聚合物β-CD-(PDMA)21：取100mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取引发剂β-CD-(Br)21(650mg，0.15mmol)、CuBr2(10mg，0.045mmol)置于茄形瓶中然后用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂(20mL)、单体DMA(978mg，12.6mmol)、配体HMTETA(310μL，1.2mmol)加入瓶中，搅拌10分钟使催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(390μL，1.2mmol)溶于甲苯(1mL)中加入反应瓶中，搅拌5分钟后转入50℃油浴中搅拌反应8h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到产物。Mn＝17452，Mw/Mn＝1.51。
(3)制备两亲性星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA)21：取100mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取引发剂β-CD-(PDMA)21(880mg，0.05mmol)、CuBr2(10mg，0.045mmol)置于茄形瓶中然后用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂(30mL)、单体HEMA(2460mg，15.75mmol)、配体HMTETA(62μL，0.24mmol)加入瓶中，搅拌10分钟使催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(78μL，0.24mmol)溶于甲苯(1mL)中加入反应瓶中，搅拌5分钟后转入50℃油浴中搅拌反应48h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到两亲性21臂星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA)21。Mn＝58402，Mw/Mn＝1.37。
(4)制备两亲性21臂星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21：取100mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取引发剂β-CD-(PDMA-b-PHEMA)21(1752mg，0.03mmol)、CuBr2(10mg，0.045mmol)置于茄形瓶中然后用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂(30mL)、单体PEGMA(11312mg，15.75mmol)、配体HMTETA(62μL，0.24mmol)加入瓶中，搅拌10分钟使催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(78μL，0.24mmol)溶于甲苯(1mL)中加入反应瓶中，搅拌5分钟后转入50℃油浴中搅拌反应96h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到两亲性21臂星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21。Mn＝307777，Mw/Mn＝1.66。
实施例3：两亲性21臂星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21(结构式如式(一)所示，其中x:y:z＝20:4:5)的制备
(1)制备大分子引发剂β-CD-(Br)21：取250mL三口烧瓶，加入搅拌子，称取β-CD(4.54g，4mmol)加入反应瓶中，加入溶剂无水二氯甲烷(120mL)后通氩气10分钟，密封烧瓶后将TEA(46.4mL，336mmol)注入烧瓶中，用冰水浴冷却至0℃，然后用注射器将2-溴异丁酰溴(42mL，336mmol)逐滴加入到烧瓶中。先在0℃反应2小时后再在室温下反应48小时。将溶剂通过旋蒸除去，加入100mL二氯甲烷溶解，将反应液转入分液漏斗中，并依次用200mL水、200mL 0.5M的NaHCO3溶液和200mL水萃取，有机相用无水MgSO4干燥后过滤，将溶剂通过旋蒸除去一部分溶剂，得到的白色液体用冷正己烷沉淀，后在45℃、35mb真空干燥24h，得到白色物质。合成反应式见公式(1)。
(2)制备还原性功能聚合物β-CD-(PDMA)21：取100mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取引发剂β-CD-(Br)21(650mg，0.15mmol)、CuBr2(10mg，0.045mmol)置于茄形瓶中然后用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂(20mL)、单体DMA(4890mg，63mmol)、配体HMTETA(310μL，1.2mmol)加入瓶中，搅拌10分钟使催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(390μL，1.2mmol)溶于甲苯(1mL)中加入反应瓶中，搅拌5分钟后转入80℃油浴中搅拌反应6h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到产物。Mn＝70204，Mw/Mn＝1.38。
(3)制备两亲性星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA)21：取100mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取引发剂β-CD-(PDMA)21(3510mg，0.05mmol)、CuBr2(10mg，0.045mmol)置于茄形瓶中然后用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂(30mL)、单体HEMA(688mg，4.2mmol)、配体HMTETA(31μL，0.12mmol)加入瓶中，搅拌10分钟使催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(39μL，0.12mmol)溶于甲苯(1mL)中加入反应瓶中，搅拌5分钟后转入80℃油浴中搅拌反应24h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到两亲性21臂星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA)21。Mn＝81124，Mw/Mn＝1.56。
(4)制备两亲性21臂星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21：取100mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取引发剂β-CD-(PDMA-b-PHEMA)21(2433mg，0.03mmol)、CuBr2(10mg，0.045mmol)置于茄形瓶中然后用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂(30mL)、单体PEGMA(2262mg，3.15mmol)、配体HMTETA(31μL，0.12mmol)加入瓶中，搅拌10分钟使催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(39μL，0.12mmol)溶于甲苯(1mL)中加入反应瓶中，搅拌5分钟后转入80℃油浴中搅拌反应48h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到两亲性21臂星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21。Mn＝130999，Mw/Mn＝1.78。
实施例4：两亲性21臂星形聚合物单分子胶束的制备
采用透析法制备单分子胶束。将实施例1的两亲性21臂星形聚合物β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21(20mg)溶于DMSO(10mL)中搅拌4h后，转入透析袋用去离子水透析24h，前12h每3h更换一次去离子水，随后每6h更换一次。透析液经0.45mm过滤器过滤冻干后，得白色粉末状固体即为空白单分子胶束。
采用动态光散射法(DLS)测定空白胶束的粒径、分布和zeta电位。空白胶束的粒径Dh为33nm(如图5A)，PDI为0.015，zeta电位为12.6mV。透射电镜(TEM)测定空白胶束的粒径为24nm(如图5B)。
实施例5：单分子胶束原位制备稳定的金纳米粒子
室温下，将实施例4的β-CD-(PDMA-b-PHEMA-b-PPEGMA)21(100mg，[PDMA]＝2.4mM)和20mL去离子水加入50mL高脚烧杯中搅拌溶解2h；将适量HAuCl4溶液(24mM，[DMA]:[HAuCl4]＝16)逐滴加入聚合物溶液中，与聚合物溶液搅拌混合，在室温下避光反应48h，得到胶束/金纳米粒子杂化材料(β-CD-(PDMA-b-HEMA-b-PPEGMA)21/AuNPs)。利用TEM、紫外-可见吸收光谱对所制备的胶束/金纳米粒子杂化材料进行表征，结果如图6所示。紫外-可见吸收光谱的最大吸收波长为528nm，它是由纳米金粒子等离子共振激发或者带间跃迁引起的，也是球形金纳米粒子特有的表面等离子共振吸收峰。TEM所得到的粒径4-5nm。
实施例6：体外CT成像测试
取β-CD-(PDMA-b-HEMA-b-PPEGMA)21/AuNPs(实施例5产物)40mg溶解在1000μL的PBS缓液中配制金浓度为0.1M的溶液，再分别稀释到适量的金浓度溶液各200μL，并将其装入到1.5mL的离心管管中。并以相同浓度梯度的欧乃派克溶液作为对比，然后进行CT扫描，并测量各个图片的CT信号值。
实施例6产物的CT成像结果如图7(体外材料的CT成像结果)，随着浓度的增加，材料β-CD-(PDMA-b-HEMA-b-PPEGMA)21/AuNPs和欧乃派克的HU值增加，但是材料的HU值增加更多，表明金纳米粒子具有高效的CT成像功能。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种两亲性β-环糊精21臂基星形聚合物，其特征在于具有如下式(一)所示结构：
其中，x＝4～20，y＝4～15，z＝5～25。
2.根据权利要求1所述的两亲性β-环糊精21臂基星形聚合物，其特征在于：所述两亲性β-环糊精基星形聚合物的数均分子量为130999～307777g/mol。
3.一种根据权利要求1所述的两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物的制备方法，其特征在于包括以下具体步骤：
(1)制备大分子引发剂：将β-环糊精溶于溶剂中，冰浴下加入三乙胺和引发剂2-溴异丁酰溴冰浴反应后，继续室温反应，得大分子引发剂；
(2)制备含还原性功能嵌段的聚合物：将步骤(1)所制得的大分子引发剂和催化剂溶于溶剂中，加入单体甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺，混合均匀后加入还原剂加热反应，得到含还原性功能嵌段的聚合物；
(3)制备前驱两亲性星形聚合物：将步骤(2)所制得的含还原性功能嵌段的聚合物、甲基丙烯酸-2-羟基乙酯、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺以及催化剂溶于溶剂中，混合均匀后加入还原剂，加热反应，得到前驱两亲性星形聚合物；
(4)制备两亲性星形聚合物：将步骤(3)所制得的前驱两亲性星形聚合物、甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺以及催化剂溶于溶剂中，混合均匀后加入还原剂，加热反应，得到两亲性星形聚合物。
4.根据权利要求3所述的两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：
β-CD 1份
三乙胺 21～84份
2-溴异丁酰溴 21～84份；
所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：
大分子引发剂 1份
甲基丙烯酸二甲氨基乙酯 84～420份
1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺 1.6～8份；
所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配方如下：
含还原性功能嵌段的聚合物 1份
甲基丙烯酸-2-羟基乙酯 84～315份
1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺 2.4～4.8份；
所述步骤(4)中反应物的摩尔份数配方如下：
前驱两亲性星形聚合物 1份
甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯 105～525份
1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺 4～8份。
5.根据权利要求3所述的两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的冰浴反应指反应2～5h，继续室温反应指反应24～48h。
6.根据权利要求3所述的两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的加热反应指加热到50～80℃反应6～8h；步骤(3)中所述的加热反应指加热到50～80℃反应24～48h；步骤(4)中所述的加热反应指加热到50～80℃反应48～96h。
7.一种基于权利要求1所述的两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物的单分子胶束系统，其特征在于该胶束系统通过将权利要求1所述的两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物溶于溶剂中得到。
8.一种基于权利要求7所述的单分子胶束系统原位制备的胶束/金纳米粒子杂化材料，其特征在于通过将权利要求1所述的两亲性β-环糊精基21臂星形聚合物和水溶性金盐分别溶于同一种溶剂中后，将水溶性金盐溶液加入基于β-环糊精基21臂星形聚合物溶液中混合搅拌得到。
9.根据权利要求8所述的胶束/金纳米粒子杂化材料在CT成像中的应用。
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