CN105778021A - β-环糊精基星形聚合物和制备方法及其单分子胶束诊疗一体化系统 - Google Patents

β-环糊精基星形聚合物和制备方法及其单分子胶束诊疗一体化系统 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，公开了一种β‑环糊精基星形聚合物及其制备方法，及基于其的单分子胶束诊疗一体化系统与应用。该聚合物具有如下式(一)所示结构：其中，x＝4～15，y＝3～20，z＝10～30。该聚合物各嵌段比例易调，能够制备结构稳定且单分散的单分子胶束。本发明还提供了基于上述聚合物单分子胶束系统原位制备粒径小且稳定性好的金纳米粒子。本发明还提供了一种基于上述聚合物单分子胶束系统，可以同时高效负载金纳米粒子和疏水性药物，实现肿瘤成像诊断与肿瘤化疗的结合，提高癌症的治疗效率，为诊疗一体化系统提供有价值的制备技术。

Description

β-环糊精基星形聚合物和制备方法及其单分子胶束诊疗一体化系统
技术领域
本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，特别涉及一种两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物及其制备方法，及基于其的单分子胶束诊疗一体化系统与应用。
背景技术
随着肿瘤发病率的不断提高，肿瘤给人类的痛苦越来越大，早期发现肿瘤较困难，待确诊后，一些原本有效的治疗方法已不能完全发挥作用。而目前包括脂质体、聚合物、白蛋白和纳米晶体的四大类材料开发的纳米制剂虽被批准并用于临床，也只是单一的治疗。因此对肿瘤的早期诊断以及高效低毒的治疗已经成为目前临床急需解决的问题。纳米药物载体的开发与研究给医药界带来了崭新的思路和观念性变革。其中一个方面是制备和实现集多功能的单一的纳米药物载体，使治疗和诊断一体化。这种兼具分子靶向、成像和控缓释药物等多功能的纳米药物载体(诊疗分子)可以将显像剂与抗肿瘤药物一起靶向输送到病灶部位，用于肿瘤的早期诊断的显像与靶向治疗，并能控制释放药物，避免对正常组织的损伤，合理提高药物利用度，同时检测病灶部位的治疗情况，为患者提供更安全、低毒、有效的治疗方法。
纳米载药系统结合自身常循环、靶向、控缓释、透粘膜、透皮和物理响应等优势，可以克服现有药物制剂生物利用度低、稳定性差、药理作用时间短、不良反应严重等缺陷。目前这些纳米药物载体的结构有很多种，包括线型、星形、分支和种子聚合物以及他们的自组装聚集体(比如胶束和囊泡)，已经被制备出来用于提高药物水溶性，可控释放和肿瘤组织处的特异聚集。在众多结构的载体中，能够提供较为灵活多变的模板和可调的载荷能力的线型聚合物载体被开发出来最多。但线形聚合物胶束易发生解聚，药物突释现象严重。而且，这种传统的自组装形成的胶束粒径通常在100～500nm，无法在肿瘤组织处有效递送药物。能够解决自组装胶束解离和大颗粒问题的方法是开发聚合物单分子胶束载体。这种单分子胶束的特点是每一聚合物分子为一个胶束，其结构非常稳定，不受浓度、温度、pH等影响，且聚合物亲疏水嵌段组成和胶束粒径可灵活调节，作为纳米反应器能得到一系列粒径分布均匀的诊疗分子并实现有效递送。如Chen等在H40表面用开环聚合(ROP)和端基偶合方法合成了H40-聚(己内酯)-b-聚(乙二醇)-叶酸(H40-PCL-b-PEG-FA)，研究了抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)和紫杉醇(PTX)在单分子胶束中的包载及释放(Biomacromolecules,2008,9:2578-2585)。Gong课题组合成和制备了H40-聚(乳酸)-b-聚(乙二醇-叶酸)(H40-PLA-b-PEG-OH/FA)等单分子胶束，探索了对抗癌5-氟尿嘧啶和阿霉素(DOX)的递送及癌症细胞的毒性效果(Biomaterials,2009,30:3009-3019)。专利申请CN201410483558.X公布了一种叶酸受体介导的自组装单分子胶束H40-聚(丙交酯-乙交酯)-MPEG/PEG-FA制剂及其制备方法，利用叶酸的主动靶向作用实现药物在肿瘤部位的控释。
目前用于癌症诊断与治疗的诊疗分子种类包括量子点、磁性纳米颗粒、纳米金/银颗粒、脂类/聚合物类纳米颗粒及介孔纳米材料。纳米金颗粒是以金的金属盐为原料，通过控制实验条件合成的具有不同性质的纳米尺度的金颗粒。AuNPs具有良好的生物相容性、易于合成以及表面修饰、单分散性好和粒径可控的特点，因此在药物传递、基因运输和成像造影中是一种颇具价值的纳米载体。值得一提的是，FDA己经批准AuNPs用于癌症诊断，这进一步证明了其相对较好的生物安全性。特别是在CT成像方面，与传统基于碘的造影剂碘普罗胺相比，粒径为30nm的金纳米粒子的X-射线(120kVp)衰减增加5.7倍，因此理论上可以达到更好的造影效果(CT成像)，使得疾病的临床诊断更方便，同时也给患者提供了便利。彭琛等人主要研究树状大分子的模板和稳定纳米颗粒的性质，用G5.NH2-mPEG20作为模板合成第五代树状大分子包裹的纳米金颗粒，同时表明纳米金颗粒可以作为一种高效的造影剂用于CT成像(Biomaterials,2012,33:1107-1119)。同一课题组的温诗辉等人还在G5.NH2-mPEG20上修饰钆(Gd)螯合剂并作为模板合成Gd-Au-DENPs，可用作CT/MR双重成像(Biomaterials,2013,34:1570-1580)。但这些研究均未探讨所采用的聚合物载体结构是否稳定，哪些因素能够调控金纳米粒子的大小和形貌。而且，目前还没有文章和专利报道单分子胶束作为模板同时负载金纳米粒子和抗癌药物用于肿瘤的治疗和诊断。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物。该聚合物的结构为：β-环糊精、疏水ε-己内酯、pH响应甲基丙烯酸-2-氨基乙酯和亲水甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯依次聚合得到两亲性pH响应星形聚合物。
本发明另一目的在于提供一种上述两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物的制备方法。该方法首先用N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯与甲基丙烯酰氯合成pH响应单体甲基丙烯酸-2-氨基乙酯(AEMA)的前驱单体甲基丙烯酸-2-氨基甲酸叔丁酯(tBAM)；采用开环聚合(ROP)在21臂β-CD上聚合ε-己内酯(ε-CL)得到β-CD-(PCL-OH)21，用酰化剂将其所有末端酰化得到大分子引发剂β-CD-(PCL-Br)21；接着用该大分子引发剂依次引发tBAM和亲水大分子单体甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)进行电子转移活化再生原子转移自由基聚合反应(ARGETATRP)聚合；最后对tBAM上的叔丁酯进行选择性水解，得到最终含AEMA的聚合物β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21。
本发明再一目的在于提供一种基于上述两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物的单分子胶束系统。本发明的两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物，溶于溶剂中可制备得到内层为β-环糊精连接的疏水嵌段、中间层为pH响应嵌段、外壳为亲水嵌段的纳米级聚合物单分子胶束系统。
本发明再一目的在于提供上述单分子胶束系统在装载水难溶性药物中的应用。
本发明再一目的在于提供一种基于上述单分子胶束系统的负载金纳米粒子的复合材料。本发明的两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物中，聚甲基丙烯酸-2-氨基乙酯(AEMA)链段具有亲水性和阳离子性，且由于分子链中含有伯胺基，N原子上的孤对电子具有配位还原性，可作为还原剂和捕获剂，捕获金离子，将金离子原位还原为金原子，最终形成稳定的金纳米粒子。
本发明再一目的在于提供上述稳定的负载金纳米粒子的复合材料在CT成像中的应用。
本发明的再一目的在于提供上述负载金纳米粒子的复合材料在装载水难溶性药物中的应用，特别是水难溶性抗癌药物(如阿霉素)的装载。在肿瘤组织弱酸性条件(pH5～6.5)下，pH响应基团质子化表现为亲水性，胶束发生溶胀，从而实现被包载药物的快速、可控释放。若被包载药物含有氨基(如阿霉素)，则氨基的质子化作用使其溶解性增强，扩散加快，是实现药物控制释放的另一重要因素。这种结构稳定的单分子胶束纳米载体可以同时实现肿瘤药物递送及CT成像功能，更有效的实现它在诊疗一体化系统的应用价值。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物，具有如下式(一)所示结构：
其中，x＝4～15，y＝3～20，z＝10～30。
本发明的两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物命名为β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21。
优选地，本发明的两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物的数均分子量为144922～364141g/mol。
本发明提供了一种所述两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物的制备方法，包括以下具体步骤：
(1)制备前驱pH响应单体(tBAM)：将N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯、N,N-二异丙基乙胺溶于溶剂中混合，在冰浴条件下加入甲基丙烯酰氯，冰浴反应后，继续室温反应，得到前驱pH响应单体甲基丙烯酸-2-氨基甲酸叔丁酯(tBAM)。
(2)制备含聚己内酯聚合物(β-CD-(PCL-OH)21)：将β-环糊精(β-CD)、ε-己内酯(ε-CL)和催化剂混合，加热反应，得到聚合物(β-CD-(PCL-OH)21)。
(3)制备大分子引发剂(β-CD-(PCL-Br)21)：将步骤(2)所制得的聚合物溶于溶剂中，冰浴下加入三乙胺(TEA)和引发剂2-溴异丁酰溴(BIBB)冰浴反应后，继续室温反应，得大分子引发剂(β-CD-(PCL-Br)21)。
(4)制备前驱pH响应聚合物β-CD-(PCL-PtBAM)21：将步骤(1)所制得的前驱pH响应单体tBAM、步骤(3)所制得的大分子引发剂和催化剂溶于溶剂中，加入配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺(HMTETA)，混合均匀后加入还原剂加热反应，得到前驱pH响应聚合物β-CD-(PCL-PtBAM)21。
(5)制备两亲性星形聚合物β-CD-(PCL-b-tBAM-b-PPEGMA)21：将步骤(4)所制得的前驱pH响应聚合物、甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)、配体HMTETA以及催化剂溶于溶剂中，混合均匀后加入还原剂，加热反应，得到两亲性星形聚合物(β-CD-(PCL-b-tBAM-b-PPEGMA)21)。
(6)制备两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21：将步骤(5)的两亲性星形聚合物溶于溶剂中、在冰浴条件下加入缚酸剂三氟乙酸(TFA)冰浴反应后，继续室温反应，得到两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物(β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21)。
所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：
N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯1份
N,N-二异丙基乙胺1～3份
甲基丙烯酰氯1～3份；
所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：
β-CD1份
ε-CL84～315份；
所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配方如下：
β-CD-(PCL-OH)211份
TEA21～84份
BIBB21～84份；
所述步骤(4)中反应物的摩尔份数配方如下：
大分子引发剂(β-CD-(PCL-Br)21)1份
tBAM63～420份
HMTETA8～12份；
所述步骤(5)中反应物的摩尔份数配方如下：
前驱pH响应聚合物1份
PEGMA210～630份
HMTETA8～12份；
步骤(6)中反应物的摩尔份数配方如下：
两亲性星形聚合物1份
TFA30～60份。
步骤(1)中所述的冰浴反应优选指反应0.5～4h，继续室温反应优选指反应24～48h。
步骤(1)中所述的溶剂用于提供溶液反应环境，可为本领域常用有机溶剂即可，如二氯甲烷。
步骤(2)中所述的加热反应优选指加热到90～130℃反应24～48h。
步骤(2)中所述催化剂为本领域常用催化剂即可，如Sn(Oct)2，其用量为催化量即可。
步骤(3)中所述的冰浴反应优选指反应4～6h，继续室温反应优选指反应24～48h。
步骤(3)中所述的溶剂用于提供溶液反应环境，可为本领域常用有机溶剂即可，如四氢呋喃。
步骤(4)中所述的加热反应优选指加热到60～90℃反应24～48h。
步骤(5)中所述的加热反应优选指加热到60～90℃反应48～96h。
步骤(4)和(5)中所述的催化剂为本领域常用二价铜催化剂即可，如CuBr2，其用量为催化量即可。
步骤(4)和(5)中所述还原剂为本领域常用还原剂即可，如Sn(Oct)2或抗坏血酸，其用量与配体用量一致即可。
步骤(4)和(5)中所述的溶剂用于提供溶液反应环境，可为本领域常用有机溶剂即可，如甲苯。
步骤(6)中所述的冰浴反应优选指反应0.5～4h，继续室温反应优选指反应4～10h。
步骤(6)中所述的溶剂用于提供溶液反应环境，可为本领域常用有机溶剂即可，如二氯甲烷。
优选地，步骤(1)反应完成后，将反应体系冷却、纯化、干燥，得到纯化后的产物。所述的纯化优选指先旋蒸除去溶剂，并依次用水、冰乙酸、NaHCO3和NaCl溶液萃取，所得有机相用Na2SO4干燥后过滤，最后将洗脱液旋蒸浓缩得到纯化后产物。
步骤(2)反应完成后，优选将反应体系冷却、纯化、干燥，得到纯化后的产物。所述的纯化优选指先旋蒸除去溶剂，然后将产物溶解于四氢呋喃，最后加入10倍体积的0℃混合溶剂甲醇/水(体积比1/1)沉淀。
步骤(3)反应完成后，优选将反应体系纯化、干燥，得到纯化后的产物。所述的纯化优选指将反应液过中性氧化铝层析柱除去季铵盐，然后旋蒸除去大部分溶剂，最后加入10倍体积的0℃正己烷沉淀。
步骤(4)和(5)反应完成后，优选将反应体系冷却、纯化、干燥，得到纯化后的产物。所述的纯化优选指先将产物溶解于四氢呋喃，然后过中性氧化铝层析柱除去催化剂，最后旋蒸浓缩，加入10倍体积的0℃正己烷沉淀。
步骤(6)反应完成后，优选将反应体系冷却、纯化、干燥，得到纯化后的产物。所述的纯化优选指先将产物溶解于四氢呋喃，旋蒸浓缩，加入10倍体积的0℃正己烷沉淀，干燥过夜后加NaOH中洗到pH8.0，立刻放进透析袋透析三天，然后冷干。
优选地，上述反应均在惰性气体保护和无水条件下进行。
本发明还提供了一种基于上述两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物的单分子胶束系统。该胶束系统通过将两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物溶于溶剂中得到。
上述单分子胶束系统可应用于装载水难溶性药物中。
本发明还提供了一种基于上述单分子胶束系统的负载金纳米粒子的复合材料。该复合材料通过将两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物和可水溶性金盐分别溶于同一种溶剂中后，将可水溶性金盐溶液加入两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物溶液中混合搅拌，得到负载金纳米粒子的复合材料。
所述的可水溶性金盐可为氯金酸等。
上述混合搅拌后可通过过滤分离，滤渣干燥后即得到复合材料。所述的溶剂优选为水。
本发明上述负载金纳米粒子的复合材料可应用于CT成像中。
上述负载金纳米粒子的复合材料可应用于装载水难溶性药物中，具体包括以下步骤：将水难溶性药物溶于有机溶剂，同时将两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物的溶于同一种有机溶剂中，得到单分子胶束系统，将单分子胶束系统与水难溶性药物溶液混合，搅拌均匀，透析，得到装载水难溶性药物胶束系统。
所述的水难溶性药物指在1L水中溶解度小于或等于1g的药物。
所述的有机溶剂优选为二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的其中一种。
所述的装载水难溶性药物胶束系统可控制装载的药物在正常组织(pH7.4)处缓慢释放，在肿瘤细胞弱酸性条件(pH5～6.5)处实现快速、可控释放。
本发明的机理为：
本发明利用β-环糊精连接疏水嵌段ε-己内酯(ε-CL)，进而依次聚合pH响应/还原性嵌段甲基丙烯酸-2-氨基乙酯(AEMA)、亲水嵌段甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)，组合得到两亲性pH响应星形聚合物，将其溶于溶剂中，得到以21臂β-CD为核、疏水性PCL为内层、还原性/pH响应性PAEMA为中间层、亲水性PPEGMA为外壳的结构稳定的单分子胶束。β-CD原料易得，生物相容性好，没毒，在生物体可降解。PCL作为疏水嵌段，用于包载疏水的抗癌药物；PAEMA分子结构中含伯胺基，易于与金属离子形成配位键制备稳定的金纳米粒子，又可作为pH响应嵌段在肿瘤酸性条件下质子化释放药物；无免疫原性、无抗原性，无毒且带有副链的PPEGMA被设计为亲水的外壳用于提供紧凑的保护层以保持胶束在循环过程中的稳定。广泛用于癌症治疗的DOX，被用于包载进单分子胶束。载DOX胶束在中性条件下保持稳定，在肿瘤组织的酸性条件下，由于PAEMA和DOX自身的质子化，可以显著的释放药物。通过调节聚合物中各嵌段的比例，可以调控药物的释放速率，满足不同药物的释放要求。这种两亲性pH响应星形聚合物结构可以在维持高载药量的前提下，提高胶束的pH响应灵敏度，更有效的控制药物释放，提高药物的治疗效率。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明的制备方法操作简单，反应条件温和，易于调控两亲性pH响应星形聚合物各嵌段的聚合度，分子量在较宽的范围内可调。
(2)本发明制备得到的两亲性pH响应星形聚合物单分子胶束能够原位制备得到粒径小且金纳米粒子。
(3)本发明制备得到的两亲性pH响应星形聚合物单分子胶束，易于调控各嵌段的比例，应用于制备装载水难溶性药物胶束系统，可满足不同药物的释放要求。
(4)本发明制备得到的两亲性pH响应星形聚合物单分子胶束系统，可以同时高效负载金纳米粒子和疏水性药物，实现肿瘤成像诊断与肿瘤化疗的结合，提高癌症的治疗效率，为将来诊疗一体化系统提供有价值的制备技术。
附图说明
图1为实施例1中pH响应前驱单体tBAM的核磁氢谱。
图2为实施例1中pH响应前驱单体tBAM的核磁碳谱。
图3为实施例3中化合物的核磁氢谱，其中，(A)为β-CD-(PCL-OH)21，(B)为大分子引发剂β-CD-(PCL-Br)21，(C)为β-CD-(PCL-b-PtBAM)21，(D)为两亲性星形聚合物β-CD-(PCL-b-PtBAM-b-PPEGMA)21，(E)为两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21。
图4为实施例3中化合物的GPC洗脱曲线，其中，(A)为β-CD-(PCL-OH)21，(B)为大分子引发剂β-CD-(PCL-Br)21，(C)为β-CD-(PCL-b-PtBAM)21，(D)为两亲性星形聚合物β-CD-(PCL-b-PtBAM-b-PPEGMA)21，(E)为两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21。
图5为实施例3中化合物的红外谱图，其中，(A)为β-CD-(PCL-OH)21，(B)为大分子引发剂β-CD-(PCL-Br)21，(C)为β-CD-(PCL-b-PtBAM)21，(D)为两亲性星形聚合物β-CD-(PCL-b-PtBAM-b-PPEGMA)21，(E)为两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21。
图6为实施例6中两亲性pH响应星形聚合物单分子胶束的DLS图。
图7为实施例6中两亲性pH响应星形聚合物单分子胶束的TEM图。
图8为实施例7中不同浓度的β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21/Au的紫外-可见吸收光谱。
图9为实施例7中的β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21/Au的TEM图。
图10为实施例7中的β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21/Au的XRD图。
图11为实施例8中的β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21/Au/DOX的载药量、包封率和粒径图。
图12为实施例9中载阿霉素胶束系统的体外释放曲线。
图13为实施例10中空白胶束和β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21/Au的细胞毒性实验图。
图14为实施例10中载药胶束的细胞毒性实验图。
图15为实施例11中体外材料的CT成像图。
图16为实施例11中体外细胞的CT成像图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下列实施例中所用试剂来源均可从市场购得。
实施例1：前驱pH响应单体(tBAM)
取250mL干燥反应瓶，用酒精灯烘烤10分钟后冷却，将搅拌子、N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(5g，31mmol)加入反应瓶中，用橡皮塞密封。抽真空-通氩气3次，在氩气保护下依次加入溶剂二氯甲烷100mL，N,N-二异丙基乙胺(16.2mL，93mmol)，在冰浴条件下逐滴加入甲基丙烯酰氯(3.3mL，31mmol)，先在0℃反应4小时后再在室温下反应24小时。将反应液转入分液漏斗中，并依次用400mL水、400mL10％的冰乙酸，400mL0.5M的NaHCO3溶液和400mL氯化钠萃取，有机相用无水Na2SO4干燥后过滤，将溶剂通过旋蒸除去一部分溶剂，得到的白色液体用冷正己烷沉淀，后在40℃、35mb真空干燥24h，得到产物。合成反应式见公式(1)。利用核磁共振氢谱和碳谱对分子结构和组成进行分析，结果见图1和图2。
实施例2：前驱pH响应单体(tBAM)
取250mL干燥反应瓶，用酒精灯烘烤10分钟后冷却，将搅拌子、N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(5g，31mmol)加入反应瓶中，用橡皮塞密封。抽真空-通氩气3次，在氩气保护下依次加入溶剂二氯甲烷100mL，N,N-二异丙基乙胺(5.4mL，31mmol)，在冰浴条件下逐滴加入甲基丙烯酰氯(9.9mL，93mmol)，先在0℃反应0.5小时后再在室温下反应48小时。将反应液转入分液漏斗中，并依次用400mL水、400mL10％的冰乙酸，400mL0.5M的NaHCO3溶液和400mL氯化钠萃取，有机相用无水Na2SO4干燥后过滤，将溶剂通过旋蒸除去一部分溶剂，得到的白色液体用冷正己烷沉淀，后在40℃、35mb真空干燥24h，得到产物。
实施例3：两亲性pH响应星形聚合物(β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21)的制备(x:y:z＝6:11:17)
(1)制备含聚己内酯聚合物β-CD-(PCL-OH)21：取50mL干燥反应瓶，用酒精灯烘烤10分钟后冷却，将搅拌子、β-CD(681mg，0.6mmol)加入反应瓶中，用橡皮塞密封。抽真空-通氩气3次，在氩气保护下依次加入单体ε-CL(8.0mL，75.6mmol)和Sn(Oct)2(86mg，0.1wt％ofPCL)，用液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在氩气保护下于110℃油浴中反应24小时。反应完成后，用50mLTHF将聚合物溶解，用300mL冷甲醇/水(1:1)沉淀，45℃、35mb真空干燥得到β-CD-(PLA-OH)21。合成反应式见公式(2)。利用核磁、GPC和红外对分子结构和组成进行分析，结果见图3、图4和图5，Mn＝15499，Mw/Mn＝2.75。
(2)制备大分子引发剂β-CD-(PCL-Br)21：取250mL三口烧瓶，加入搅拌子，称取β-CD-(PCL-OH)21(4650mg，0.3mmol)加入反应瓶，加入溶剂THF(150mL)后通氩气10分钟，密封烧瓶后将TEA(2.78mL，20mmol)注入烧瓶中，用冰水浴冷却至0度，然后用注射器将2-溴异丁酰溴(2.48mL，20mmol)逐滴加入到烧瓶中。先在0℃反应5小时后再在室温下反应24小时。将反应液过氧化铝层析柱除去季胺盐，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，用冷甲醇/水(1：1体积比)沉淀两次后真空干燥得到产物。合成反应式见公式(3)。利用核磁、GPC和红外对分子结构和组成进行分析，见图3、图4和图5，Mn＝18628，Mw/Mn＝1.79。
(3)制备前驱pH响应聚合物β-CD-(PCL-PtBAM)21：取100mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取引发剂β-CD-(PCL-Br)21(560mg，0.03mmol)、CuBr2(10mg，0.045mmol)置于茄形瓶中然后用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂(20mL)、单体tBAM(1905mg，6.93mmol)、配体HMTETA(62μL，0.24mmol)加入瓶中，搅拌10分钟使催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(78μL，0.24mmol)溶于甲苯(1mL)中加入反应瓶中，搅拌5分钟后转入80℃油浴中搅拌反应24h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到产物。合成反应式见公式(4)。利用核磁、GPC和红外对分子结构和组成进行分析，结果见图3、图4和图5，Mn＝76840，Mw/Mn＝1.88。
(4)制备两亲性星形聚合物β-CD-(PCL-b-tBAM-b-PPEGMA)21：取100mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取引发剂β-CD-(PCL-tBAM-Br)21(2305mg，0.03mmol)、CuBr2(10mg，0.045mmol)置于茄形瓶中然后用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂(30mL)、单体PEGMA(5985mg，10.71mmol)、配体HMTETA(62μL，0.24mmol)加入瓶中，搅拌10分钟使催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(78μL，0.24mmol)溶于甲苯(1mL)中加入反应瓶中，搅拌5分钟后转入80℃油浴中搅拌反应72h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PCL-b-tBAM-b-PPEGMA)21。合成反应式见公式(5)。利用核磁、GPC和红外对分子结构和组成进行分析，结果见图3、图4和图5，Mn＝246415，Mw/Mn＝2.42。
(5)制备两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21：称取β-CD-(PCL-b-PtBAM-b-PPEGMA)21(1232mg,0.005mmol)于100mL圆底烧瓶中，加入DCM(20mL)溶解，用冰水浴冷却至0℃，在快速搅拌下逐滴缓慢加入TFA(15mL，0.20mmol)，在0℃反应2h后再将混合液在室温下反应6h以除去叔丁酯。反应完成后，先旋蒸发除去溶剂，然后用10mLTHF溶解后油相用200mL正己烷沉淀后干燥过夜。接着聚合物在0.5M的NaOH中洗到pH8.0，立刻放进透析袋透析三天，然后冷干得到白色固体。产率98％，合成反应式见公式(5)。利用核磁、GPC和红外对分子结构和组成进行分析，结果见图3、图4和图5，Mn＝218002，Mw/Mn＝1.94。
实施例4：两亲性pH响应星形聚合物(β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21)的制备(x:y:z＝4:20:30)
(1)制备含聚己内酯聚合物β-CD-(PCL-OH)21：取50mL干燥反应瓶，用酒精灯烘烤10分钟后冷却，将搅拌子、β-CD(681mg，0.6mmol)加入反应瓶中，用橡皮塞密封。抽真空-通氩气3次，在氩气保护下依次加入单体ε-CL(5.4mL，50.4mmol)和Sn(Oct)2(86mg，0.1wt％ofPCL)，用液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在氩气保护下于90℃油浴中反应48小时。反应完成后，用50mLTHF将聚合物溶解，用300mL冷甲醇/水(1:1)沉淀，45℃、35mb真空干燥得到β-CD-(PLA-OH)21。合成反应式见公式(2)。Mn＝9576，Mw/Mn＝1.86。
(2)制备大分子引发剂β-CD-(PCL-Br)21：取250mL三口烧瓶，加入搅拌子，称取β-CD-(PCL-OH)21(2872mg，0.3mmol)加入反应瓶，加入溶剂THF(150mL)后通氩气10分钟，密封烧瓶后将TEA(0.93mL，6.67mmol)注入烧瓶中，用冰水浴冷却至0度，然后用注射器将2-溴异丁酰溴(0.83mL，6.67mmol)逐滴加入到烧瓶中。先在0℃反应6小时后再在室温下反应24小时。将反应液过氧化铝层析柱除去季胺盐，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，用冷甲醇/水(1：1体积比)沉淀两次后真空干燥得到产物。Mn＝10711，Mw/Mn＝1.93。
(3)制备前驱pH响应聚合物β-CD-(PCL-PtBAM)21：取100mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取引发剂β-CD-(PCL-Br)21(322mg，0.03mmol)、CuBr2(10mg，0.045mmol)置于茄形瓶中然后用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂(20mL)、单体tBAM(3463mg，12.6mmol)、配体HMTETA(78μL，0.3mmol)加入瓶中，搅拌10分钟使催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(97.5μL，0.3mmol)溶于甲苯(1mL)中加入反应瓶中，搅拌5分钟后转入60℃油浴中搅拌反应48h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到产物。Mn＝116551，Mw/Mn＝1.69。
(4)制备两亲性星形聚合物β-CD-(PCL-b-tBAM-b-PPEGMA)21：取100mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取引发剂β-CD-(PCL-tBAM-Br)21(3495mg，0.03mmol)、CuBr2(10mg，0.045mmol)置于茄形瓶中然后用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂(30mL)、单体PEGMA(10561mg，18.9mmol)、配体HMTETA(78μL，0.3mmol)加入瓶中，搅拌10分钟使催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(97.5μL，0.3mmol)溶于甲苯(1mL)中加入反应瓶中，搅拌5分钟后转入90℃油浴中搅拌反应48h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PCL-b-tBAM-b-PPEGMA)21。Mn＝415801，Mw/Mn＝2.21。
(5)制备两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21：称取β-CD-(PCL-b-PtBAM-b-PPEGMA)21(2079mg，0.005mmol)于100mL圆底烧瓶中，加入DCM(20mL)溶解，用冰水浴冷却至0℃，在快速搅拌下逐滴缓慢加入TFA(22.5mL，0.30mmol)，在0℃反应0.5h后再将混合液在室温下反应10h以除去叔丁酯。反应完成后，先旋蒸发除去溶剂，然后用10mLTHF溶解后油相用200mL正己烷沉淀后干燥过夜。接着聚合物在0.5M的NaOH中洗到pH8.0，立刻放进透析袋透析三天，然后冷干得到白色固体。产率98％，Mn＝364141，Mw/Mn＝1.77。
实施例5：两亲性pH响应星形聚合物(β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21)的制备(x:y:z＝15:3:10)
(1)制备含聚己内酯聚合物β-CD-(PCL-OH)21：取50mL干燥反应瓶，用酒精灯烘烤10分钟后冷却，将搅拌子、β-CD(681mg，0.6mmol)加入反应瓶中，用橡皮塞密封。抽真空-通氩气3次，在氩气保护下依次加入单体ε-CL(20.25mL，189mmol)和Sn(Oct)2(86mg，0.1wt％ofPCL)，用液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在氩气保护下于130℃油浴中反应24小时。反应完成后，用50mLTHF将聚合物溶解，用300mL冷甲醇/水(1:1)沉淀，45℃、35mb真空干燥得到β-CD-(PLA-OH)21。合成反应式见公式(2)。Mn＝35910，Mw/Mn＝2.16。
(2)制备大分子引发剂β-CD-(PCL-Br)21：取250mL三口烧瓶，加入搅拌子，称取β-CD-(PCL-OH)21(10773mg，0.3mmol)加入反应瓶，加入溶剂THF(150mL)后通氩气10分钟，密封烧瓶后将TEA(3.72mL，27mmol)注入烧瓶中，用冰水浴冷却至0度，然后用注射器将2-溴异丁酰溴(3.32mL，27mmol)逐滴加入到烧瓶中。先在0℃反应4小时后再在室温下反应48小时。将反应液过氧化铝层析柱除去季胺盐，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，用冷甲醇/水(1：1体积比)沉淀两次后真空干燥得到产物。Mn＝37045，Mw/Mn＝1.76。
(3)制备前驱pH响应聚合物β-CD-(PCL-PtBAM)21：取100mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取引发剂β-CD-(PCL-Br)21(1112mg，0.03mmol)、CuBr2(10mg，0.045mmol)置于茄形瓶中然后用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂(20mL)、单体tBAM(520mg，1.89mmol)、配体HMTETA(93μL，0.36mmol)加入瓶中，搅拌10分钟使催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(117μL，0.36mmol)溶于甲苯(1mL)中加入反应瓶中，搅拌5分钟后转入90℃油浴中搅拌反应24h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到产物。Mn＝52921，Mw/Mn＝1.88。
(4)制备两亲性星形聚合物β-CD-(PCL-b-tBAM-b-PPEGMA)21：取100mL干燥茄形瓶装入搅拌子，称取引发剂β-CD-(PCL-tBAM-Br)21(1588mg，0.03mmol)、CuBr2(10mg，0.045mmol)置于茄形瓶中然后用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。依次用注射器将溶剂(30mL)、单体PEGMA(3520mg，6.3mmol)、配体HMTETA(93μL，0.36mmol)加入瓶中，搅拌10分钟使催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(117μL，0.36mmol)溶于甲苯(1mL)中加入反应瓶中，搅拌5分钟后转入60℃油浴中搅拌反应96h。
反应完成后，冷却至室温，加入THF(50mL)并搅拌使其溶解，然后用中性氧化铝柱子过滤除去催化剂。得到的反应液浓缩后缓慢加入到十倍量正己烷中沉淀。45℃、35mb下真空干燥，得到两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PCL-b-tBAM-b-PPEGMA)21。Mn＝152641，Mw/Mn＝2.03。
(5)制备两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21：称取β-CD-(PCL-b-PtBAM-b-PPEGMA)21(764g，0.005mmol)于100mL圆底烧瓶中，加入DCM(20mL)溶解，用冰水浴冷却至0℃，在快速搅拌下逐滴缓慢加入TFA(7.5mL，0.10mmol)，在0℃反应4h后再将混合液在室温下反应4h以除去叔丁酯。反应完成后，先旋蒸发除去溶剂，然后用10mLTHF溶解后油相用200mL正己烷沉淀后干燥过夜。接着聚合物在0.5M的NaOH中洗到pH8.0，立刻放进透析袋透析三天，然后冷干得到白色固体。产率98％，Mn＝144922，Mw/Mn＝1.92。
实施例6：两亲性pH响应星形聚合物单分子胶束的制备
采用透析法制备单分子胶束。将实施例3的两亲性pH响应星形聚合物β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21(100mg)溶于DMSO(40mL)中搅拌4h后，转入透析袋用去离子水透析24h，前12h每2h更换一次去离子水，随后每6h更换一次。透析液经0.45mm过滤器过滤冻干后，得白色粉末状固体即为空白单分子胶束。
采用动态光散射法(DLS)测定空白胶束的粒径、分布和zeta电位。空白胶束的粒径Dh为18nm(如图6)，PDI为0.41，zeta电位为15.6mV。透射电镜(TEM)测定空白胶束的粒径为10.5nm(如图7)。
实施例7：单分子胶束制备稳定的金纳米粒子
室温下，将实施例5的β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21(100mg，[PAEMA]＝2.4mM)和20mL去离子水加入50mL高脚烧杯中搅拌溶解2h；将适量HAuCl4溶液(24mM，[DMAEMA]:[HAuCl4]＝1/5/10)逐滴加入聚合物溶液中，与聚合物溶液搅拌混合，然后逐滴加入适量NaBH4(恒定[NaBH4]:[HAuCl4]＝3:1)，在室温下避光反应48h，得到负载金纳米粒子的复合材料(β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21/Au)。随着HAuCl4浓度的增加，紫外-可见吸收光谱的最大吸收波长分别为522、524和540nm，它是由纳米金粒子等离子共振激发或者带间跃迁引起的，也是球形金纳米粒子特有的表面等离子共振吸收峰(图8)。当[DMAEMA]:[HAuCl4]＝5时，TEM所得到的粒径为3.5nm(图9)，XRD分析显示(图10)，在38.5°、44.8°、64.7°、78.0°和82.1°处出现的峰分别对应金标准衍射图中的(111)、(200)、(220)、(311)和(222)的晶面，证明金纳米粒子为面心立方结构。
实施例8：两亲性pH响应星形聚合物载药胶束的制备
采用透析法制备载阿霉素(DOX)的聚合物胶束，具体方法如下：称取DOX·HCl(10～50mg)溶于20mLDMSO中，加入2倍摩尔当量的TEA，搅拌过夜得到DOX碱。取100mg实施例7制备得到的β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21/Au溶于20mLDMSO中，待β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21/Au完全溶解得到胶束系统后，将胶束系统加入到之前已制备好的DOX溶液中，继续搅拌4h后，转入透析袋进行透析，每2h更换一次去离子水，12h后每6h更换一次，共透析24h。透析完成后，将透析液用0.45μm过滤膜进行过滤，过滤液冷冻干燥后，得到红色粉末状固体即为DOX载药胶束。
采用紫外可见光谱法检测载药胶束，计算得到的载药量为2.1～17.1％，包封率为21.0～62.5％，粒径为18.9～30.5nm(图11)。
实施例9：载药胶束的体外释放
DOX在不同pH下的体外释放曲线采用药物溶出仪测试得到，具体步骤如下：称取5mg实施例8制备的DOX载药胶束分散于5mLPBS缓冲液中，缓冲液pH值分别为5.0、6.5和7.4。将上述溶液置于透析袋中，转入46mL相同pH值的缓冲液中，置于药物溶出仪，在37℃，110rpm转速下进行体外释放。定时取样3mL进行紫外分析，并同时补加3mL新鲜缓冲液。用紫外分光光度法测定不同时间释放液中DOX浓度，绘制体外释放曲线，如图12所示。
由图12可知，随着pH从7.4降至5.0，释放速率显著增加。在中性条件(pH7.4)下，由于胶束结构比较紧凑，120h仅释放了25％左右。在肿瘤细胞外间隙的微酸性(pH6.6)条件下，120h释放了46％左右的DOX。在酸性更强(pH5.0)的肿瘤细胞内环境，DOX的释放速率明显加快，24h释放了45％的DOX，120h释放了81％左右。
实施例10：细胞毒性测试
取96孔平底组织培养板，将四周孔板中分别加入100μLDMEM培养基作为空白组，其他孔中以1×104细胞/孔的HepG2细胞(美国菌种收藏所ATCC，HB-8065TM)浓度将100μL细胞培养基接种于孔板中，将96孔板放置到37℃，饱和湿度，5％CO2培养箱中培养24h，在此过程中细胞粘附在96孔板的底部并开始恢复增长。
随后将空白胶束(实施例6产物)、单分子胶束稳定的金纳米粒子(实施例7产物，β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21/Au)、DOX载药胶束(实施例8产物)以及游离DOX用细胞培养基稀释成不同浓度梯度，在吸去96孔板中从第2列至第11列所有孔中的细胞培养基后，分别加入100μL以上不同浓度溶液，作为实验组，在第11列中加入新鲜的细胞培养液100μL，作为空白对照组。每个浓度平行六次。
培养48h后，吸去所有含有细胞的孔中的上层清液，加入200μLPBS溶液润洗细胞，然后吸去PBS。从第2列到第11列，分别向每个孔中加入20μLMTT溶液和180μL新鲜培养基，再将96孔板放置于培养箱中培养4h。
吸走未还原的MTT溶液和培养基，每个孔用200μL的PBS洗一遍，并吸走PBS。从第2列到第11列，向每个孔中加入200μLDMSO，溶解MTT结晶。将96孔板放置于37℃摇床中振荡15min，然后利用酶标仪测定570nm处每个孔的吸光度OD570。细胞活性的计算公式如下：
Cellviability(％)＝(ODtest/ODcontrol)×100％。
图13是空白胶束(实施例6产物)和单分子胶束稳定的金纳米粒子(实施例7产物)的细胞毒性测试结果，随着浓度从0增加到400μg/mL，空白胶束和β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21/Au仍然有80％以上的细胞的存活率，说明该聚合物具有较低细胞毒性。
图14是游离DOX、DOX载药胶束(实施例8产物)的细胞毒性测试结果，低浓度(0.1mg/L)的载药胶束就有癌细胞致死效果；在高浓度(20mg/L)时，载药胶束和游离阿霉素细胞毒性相近，有超过77％的细胞被杀死，说明被载阿霉素仍具有良好的抗癌活性。
实施例11：CT成像测试
(1)体外材料的CT成像：
取β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21/Au/DOX(实施例8产物)29.88mg溶解在580μL的PBS缓液中配制金浓度为0.1M的溶液，再分别稀释到适量的金浓度溶液各200μL，并将其装入到1.5mL的离心管管中。并以相同浓度梯度的欧乃派克溶液作为对比，然后进行CT扫描，并测量各个图片的CT信号值。
(2)体外细胞CT成像：
配一定量的β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21/A/DOX材料(实施例8产物)。在此选用6孔板培养用于CT扫描测试的HepG2细胞，每孔种植细胞数目为200万，培养过夜后去掉旧培养液，再加入2.35mL的新鲜培养液和250μL材料于恒温培养箱中培养4h。最后用PBS洗掉剩余材料，收集细胞并置于1.5mL离心管内，1000r/min离心5min后弃去上清液，保留下层细胞，加入0.2mLPBS将溶液超声均匀，利用体外CT扫描，通过比较X-射线吸收系数的高低，分析β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21/Au/DOX对HepG2细胞的成像效果。
实施例8产物的CT成像结果如图15(体外材料的CT成像结果)和图16(体外细胞CT成像)，随着浓度的增加，材料β-CD-(PCL-b-PAEMA-b-PPEGMA)21/Au/DOX和欧乃派克的HU值增加，但是材料的HU值增加更多，表明金纳米粒子对植入有肿瘤细胞的小鼠具有高效的CT成像功能。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物，其特征在于具有如下式(一)所示结构：
其中，x＝4～15，y＝3～20，z＝10～30。
2.一种根据权利要求1所述的两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物的制备方法，其特征在于包括以下具体步骤：
(1)制备前驱pH响应单体：将N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯、N,N-二异丙基乙胺溶于溶剂中混合，在冰浴条件下加入甲基丙烯酰氯，冰浴反应后，继续室温反应，得到前驱pH响应单体甲基丙烯酸-2-氨基甲酸叔丁酯；
(2)制备含聚己内酯聚合物：将β-环糊精、ε-己内酯和催化剂混合，加热反应，得到聚合物；
(3)制备大分子引发剂：将步骤(2)所制得的聚合物溶于溶剂中，冰浴下加入三乙胺和引发剂2-溴异丁酰溴冰浴反应后，继续室温反应，得大分子引发剂；
(4)制备前驱pH响应聚合物：将步骤(1)所制得的前驱pH响应单体甲基丙烯酸-2-氨基甲酸叔丁酯、步骤(3)所制得的大分子引发剂和催化剂溶于溶剂中，配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺，混合均匀后加入还原剂加热反应，得到前驱pH响应聚合物；
(5)制备两亲性星形聚合物：将步骤(4)所制得的前驱pH响应聚合物、甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺以及催化剂溶于溶剂中，混合均匀后加入还原剂，加热反应，得到两亲性星形聚合物；
(6)制备两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物：将步骤(5)所制得的两亲性星形聚合物溶于溶剂中、在冰浴条件下加入缚酸剂三氟乙酸冰浴反应后，继续室温反应，得到两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物。
3.根据权利要求2所述的两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：
N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯1份
N,N-二异丙基乙胺1～3份
甲基丙烯酰氯1～3份；
所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：
β-环糊精1份
ε-己内酯84～315份；
所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配方如下：
聚合物1份
三乙胺21～84份
2-溴异丁酰溴21～84份；
所述步骤(4)中反应物的摩尔份数配方如下：
大分子引发剂1份
甲基丙烯酸-2-氨基甲酸叔丁酯63～420份
1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺8～12份；
所述步骤(5)中反应物的摩尔份数配方如下：
前驱pH响应聚合物1份
甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯210～630份
1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺8～12份；
步骤(6)中反应物的摩尔份数配方如下：
两亲性星形聚合物1份
三氟乙酸30～60份。
4.根据权利要求2所述的两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的冰浴反应指反应0.5～4h，继续室温反应指反应24～48h。
5.根据权利要求2所述的两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的加热反应指加热到90～130℃反应24～48h；步骤(3)中所述的冰浴反应指反应4～6h，继续室温反应指反应24～48h；步骤(4)中所述的加热反应指加热到60～90℃反应24～48h；步骤(5)中所述的加热反应指加热到60～90℃反应48～96h；步骤(6)中所述的冰浴反应指反应0.5～4h，继续室温反应指反应4～10h。
6.一种基于权利要求1所述的两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物的单分子胶束系统，其特征在于该胶束系统通过将权利要求1所述的两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物溶于溶剂中得到。
7.根据权利要求6所述的单分子胶束系统在装载水难溶性药物中的应用。
8.一种基于权利要求6所述的两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物单分子胶束系统的负载金纳米粒子的复合材料，其特征在于通过将权利要求1所述的两亲性pH响应的β-环糊精基星形聚合物和可水溶性金盐分别溶于同一种溶剂中后，将可水溶性金盐溶液加入基于β-环糊精基两亲性pH响应星形聚合物溶液中混合搅拌得到。
9.根据权利要求8所述的负载金纳米粒子的复合材料在CT成像中的应用。
10.根据权利要求8所述的负载金纳米粒子的复合材料在装载水难溶性药物中的应用。
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