CN113881002B - 一种两亲性嵌段共聚物及其制备和纳米胶束的制备与应用 - Google Patents

一种两亲性嵌段共聚物及其制备和纳米胶束的制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种两亲性嵌段共聚物，化学名称为：[(聚乙二醇二甲基丙烯酸酯‑co‑甲基丙烯酸乙酰乙酸乙二醇双脂)‑b‑甲基丙烯酸二甲氨基乙酯]；制备方法：(1)制备嵌段预聚体；(2)制备疏水嵌段中间体；(3)制备两亲性嵌段共聚物。两亲性嵌段共聚物纳米胶束的制备方法：(1)将两亲性嵌段共聚物和水难溶性药物分别溶于溶剂，搅拌；(2)透析；(3)过滤，冷冻干燥，即得。本发明制备得到的负载水难溶性药物两亲性嵌段共聚物胶束系统可以在pH环境中实现对水难溶性药物的可控和快速释放，从而实现药物的高效递释。

Description

一种两亲性嵌段共聚物及其制备和纳米胶束的制备与应用
技术领域
本发明涉及生物医用高分子共聚物材料技术领域，更具体的说是涉及一种含有叔胺、羧基和β酮酸酯的两亲性嵌段共聚物及其制备方法和基于其纳米胶束的制备与应用。
背景技术
伴随着人们生活水平的提高，身体健康问题变成了人们生活中越来越关注的话题。根据调查显示，癌症成为仅次于心血管病的第二大威胁人类生命安全的疾病。
传统小分子抗癌药物本身在化疗中存在着一系列显著的缺点，例如体内循环时间短，毒副作用大且范围广，给药过程中药物易泄露，药物对肿瘤细胞的选择性差等，而且在低效的治疗过程中可能会增强肿瘤细胞对该抗癌药物的耐药性，这会大大影响后期化疗的进行。优良的药物载体能解决药物在人体内传递过程的种种问题，能控制药物在体内释放的情况，增加药物对目标组织和细胞的选择性，使药物完成高效的定点定量给药，从而大大提高了化疗效果。
共聚物胶束是由亲水结构和疏水结构两个部分组成的结构组织，正是由于这两个部分在水溶液中性质的不同，它们会自发的组装成共聚物胶束。由于其独特的性质，共聚物胶束被广泛的运用到载体技术和纳米反应器等多个领域的研究中。其中，在生物医学领域，共聚物胶束作为药物载体的研究成了热点。共聚物胶束的亲水结构有利于胶束形成亲水性外壳，由此提高溶液中疏水药物的水溶性；同时，共聚物胶束的疏水结构有利于药物的负载，也利于共聚物胶束载药体系通过高脂类的细胞膜。但是，共聚物胶束作为载药体系依旧存在着诸多问题，其中，药物在目标点能不能精准释放是重点研究问题。理想的给药系统应该达到高载药量，特异性的在病理部位快速释放药物，不仅可以提高治疗效果，还可以克服肿瘤细胞多药耐药性。
pH响应型共聚物胶束能对周围环境中的pH变化进行响应，使得胶束结构和物化性质发生变化，进而导致胶束亲疏水平衡被破坏，甚至发生结构解体。人体内正常生理组织和血液中的pH值为7.4，而肿瘤组织因肿瘤细胞的增值呈弱酸性环境(pH6.5-7.0)，在肿瘤细胞内部的微环境中pH甚至可以达到5.0。另外，人体胃液中pH为1.0-2.5，而肠道环境pH为5.1-7.8。这些pH差异可以用作共聚物胶束体系在肿瘤或肠道部位药物控制释放的刺激。
构成pH响应性胶束的共聚物结构中通常含有可以发生pH诱导质子化(去质子化)或断裂的基团。含有可质子化基团的共聚物可以简单分为聚酸和聚碱两类，即共聚物结构中含有弱酸基团(如羧酸)或者弱碱基团(如伯胺和叔胺)。聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(pKb值7.4)在其等电点附近会发生明显的变化。在不同的pH条件下，敏感基团发生质子化(去质子化)，导致共聚物内外离子浓度发生明显改变，共聚物嵌段间的氢键作用发生变化，这种变化将引起共聚物物理性质的改变。
因此，如何开发一种两亲性嵌段共聚物及基于其的纳米胶束是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于合成一种含有叔胺、羧基和β酮酸酯的两亲性嵌段共聚物，提供了一种两亲性嵌段共聚物的制备方法及基于其纳米胶束的制备方法与在负载难溶性药物中的应用，特别是水难溶性抗癌药物(如姜黄素)的负载。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种两亲性嵌段共聚物，化学名称为：[(聚乙二醇二甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸乙酰乙酸乙二醇双脂)-b-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯]；
结构式为：
一种上述两亲性嵌段共聚物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)制备嵌段预聚体
将磷酸钾、乙酸乙酯、十二烷基硫醇和二硫化碳混合后搅拌45min，再加入2-溴代异丁酸搅拌反应24h，旋蒸除去乙酸乙酯，加入二氯甲烷后分别用盐酸溶液、去离子水和饱和氯化钠溶液冲洗，旋蒸除去二氯甲烷后加入正己烷，取上层清液放置于-20℃重结晶，取出固体室温下真空干燥，得到三硫代碳酸酯嵌段预聚体；
(2)制备疏水嵌段中间体
向三硫代碳酸酯嵌段预聚体中加入偶氮二异丁腈和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，在无水甲苯中70℃搅拌加热24h，用四氢呋喃溶解，-20℃的石油醚沉淀，室温下真空干燥24h，得到疏水嵌段中间体；
(3)制备两亲性嵌段共聚物
向疏水嵌段中间体中加入偶氮异丁腈、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸乙酰乙酸乙二醇双脂，在无水甲苯中70℃搅拌加热24h，用四氢呋喃溶解，-20℃的石油醚沉淀，室温下真空干燥24h，即得两亲性嵌段共聚物。
本发明先将三硫代碳酸酯、偶氮二异丁腈和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯聚合制备了疏水嵌段中间体，再加入亲水性的聚乙二醇二甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸乙酰乙酸乙二醇双脂反应制得含有叔胺、羧基和β酮酸酯的两亲性嵌段共聚物。其中：
1、叔胺由共聚物中的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯提供，叔胺的离子状态在其等电点附近会发生非常明显的变化。在不同pH条件下，敏感基团发生质子化，导致共聚物内外离子浓度发生明显改变，共聚物嵌段间的氢键作用发生变化，这种变化引起共聚物理化性质的改变。
2、羧基由共聚物中的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸乙酰乙酸乙二醇双脂提供，理想的给药系统应该达到高载药量，影响共聚物胶束载药的因素有很多，如共聚物材料与药物的相容性、投药量、药物和共聚物溶剂、共聚物的化学及物理性质等，由甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸乙酰乙酸乙二醇双脂提供的羧基可通过静电相互作用改善载体中的药物负载量；
3、β酮酸酯由共聚物中的甲基丙烯酸乙酰乙酸乙二醇双脂提供，β酮酸酯在高温下可以动态转氨，可无催化剂催化和伯胺进行缩合，反应生成烯胺酮键，加入适量的对甲苯磺酸会加速取代基交换，可以在壳层或者核层形成网状结构作为一种可靠的屏障，有效解决药物过早泄露的问题。
进一步，上述步骤(1)中，以摩尔份数计，各反应物的用量为：磷酸钾2份、乙酸乙酯30-40份、十二烷基硫醇1份、二硫化碳2份、2-溴代异丁酸0.7份、二氯甲烷60-65份、盐酸溶液20份、去离子水100-110份、饱和氯化钠溶液40-50份和正己烷30-40份。
进一步，上述步骤(2)中，以摩尔份数计，各反应物的用量为：三硫代碳酸酯嵌段预聚体10份、偶氮二异丁腈1-2份、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯100份和无水甲苯40-60份。
进一步，上述步骤(3)中，以摩尔份数计，各反应物的用量为：疏水嵌段中间体10份、偶氮二异丁腈1-2份、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯100份、甲基丙烯酸乙酰乙酸乙二醇双脂100份和无水甲苯40-60份。
一种含有上述两亲性嵌段共聚物纳米胶束的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将上述两亲性嵌段共聚物和水难溶性药物分别溶于溶剂中搅拌12h，然后将两亲性嵌段共聚物溶液和水难溶性药物溶液混合搅拌4h，得到混合溶液；
(2)将混合溶液转移至透析袋中透析，完成自组装过程，得到透析液；
(3)将透析液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液在(-50)-(-30)℃冷冻干燥24-36h后，即得两亲性嵌段共聚物纳米胶束。
本发明将上述两亲性嵌段共聚物和水难溶性药物溶于有机溶剂中溶解后混合形成混合溶液，室温下转移至透析袋中，在去离子水中避光透析制得一种粒径大小均一的纳米胶束。
进一步，上述步骤(1)中，两亲性嵌段共聚物、水难溶性药物和溶剂的质量比为(0.001-0.005):(0.1-0.2):1；水难溶性药物包括姜黄素、阿霉素、喜树碱、紫杉醇和吲哚美辛；溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)中的至少一种。
进一步，上述步骤(2)中，透析的具体操作为：在室温下，将混合溶液转移至截留分子量MWCO＝3500的透析袋中，在2L去离子水中避光透析24-48h；在透析过程中，前12h每2h更换一次透析液，12h之后每6h更换一次透析液。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于，在有机溶剂不断因透析而除去的时候，混合溶液中发生共聚物自组装，并最终形成胶束。
本发明还请求保护上述制备方法制得的两亲性嵌段共聚物纳米胶束在负载水难溶性药物中的应用。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明两亲性嵌段共聚物的制备方法简单，操作易行，反应条件温和。
2、本发明两亲性嵌段共聚物中，叔胺的存在可以改变共聚物理化性质，羧基的存在可以提高载药量，β酮酸酯的存在可以解决药物过早泄露的问题，为纳米载体的开发提供了一种新的候选体系，具有良好的应用前景。
3、本发明两亲性嵌段共聚物能够在水溶液中自组装形成核-壳结构胶束，其中，疏水单体构成胶束疏水内核，提供一定体积的药物包载空间，亲水单体伸展在外形成胶束的壳层，可用于制备负载水难溶性药物两亲性嵌段共聚物胶束系统。
4、本发明制备得到的负载水难溶性药物两亲性嵌段共聚物胶束系统，由于羧基的存在，对水难溶性药物的包载能力增强。
5、本发明制备得到的负载水难溶性药物两亲性嵌段共聚物胶束系统可以在pH环境中实现对水难溶性药物的可控和快速释放，从而实现药物的高效递释。
附图说明
图1为实施例1中两亲性嵌段共聚物的合成反应式；
图2为实施例1中两亲性嵌段共聚物的核磁氢谱图；
图3为实施例2中两亲性嵌段共聚物载药纳米胶束的DLS图；
图4为对比例中两亲性嵌段共聚物空白纳米胶束的DLS图；
图5为两亲性嵌段共聚物空白交联胶束的DLS图；
图6为两亲性嵌段共聚物载药交联胶束的DLS图。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
两亲性嵌段共聚物的制备方法，合成反应式如图1所示，具体包括以下步骤：
(1)制备嵌段预聚体
室温下，将磷酸钾(20.98g，98.8mmol)和160mL乙酸乙酯加入250mL圆底烧瓶中并快速搅拌，然后将十二烷基硫醇(10.0g，49.4mmol)滴入圆底烧瓶中搅拌10min，再将二硫化碳(7.52g，98.8mmol)加入圆底烧瓶中搅拌45min，最后再将2-溴代异丁酸(7.00g，36mmol)加入圆底烧瓶中搅拌反应24h；反应后布氏漏斗过滤，滤液旋蒸除去乙酸乙酯，得到黄色悬浮液；向黄色悬浮液中加入200mL二氯甲烷，转入分液漏斗，用1M盐酸溶液洗涤萃取两次，每次140mL，废弃水相；将有机相用去离子水洗两次，每次100mL；再用饱和氯化钠溶液萃取冲洗两次，每次120mL；将有机相旋蒸除去二氯甲烷，粗品加入正己烷(60mL)中，取上清液放置于-20℃过夜重结晶，趁冷取出固体，将固体恢复室温后，在室温下真空干燥(不能加热)得到橙黄色粉末产物，即为三硫代碳酸酯嵌段预聚体；
(2)制备疏水嵌段中间体
向三硫代碳酸酯嵌段预聚体中加入偶氮二异丁腈(6.24mg，0.05mmol)和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(6.06mL，36mmol)，在10mL无水甲苯中磁力搅拌，然后氮气鼓泡15min除去氧气，密封后置于已经预热至70℃的油浴锅中搅拌反应24h，液氮结束反应，置于空气中，沉淀物用四氢呋喃溶解，然后用-20℃的石油醚沉淀，室温下真空干燥24h，得到疏水嵌段中间体；
(3)制备两亲性嵌段共聚物
向疏水嵌段中间体中加入偶氮二异丁腈(2.04mg，0.05mmol)、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(1.91mL，6mmol)和甲基丙烯酸乙酰乙酸乙二醇双脂(0.42mL，6mmol)，在10mL无水甲苯中磁力搅拌，然后氮气鼓泡15min除去氧气，密封后置于已经预热至70℃的油浴锅中搅拌反应24h，液氮结束反应，置于空气中，沉淀物用四氢呋喃溶解，然后用-20℃的石油醚沉淀，室温下真空干燥24h，即得两亲性嵌段共聚物。
实施例2
两亲性嵌段共聚物载药纳米胶束的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)称取40mg实施例1制得的两亲性嵌段共聚物和10mg姜黄素(CUR)分别溶于20mLDMF中并在室温下搅拌12h，然后将两亲性嵌段共聚物溶液和姜黄素溶液混合搅拌4h，得到混合溶液；
(2)在室温下，将混合溶液转移至预先处理的截留分子量MWCO＝3500的透析袋中，置于2L去离子水中，常温下避光透析24h，完成自组装过程，得到透析液；在透析过程中，前12h内每2h更换一次去离子水，后12h每6h更换一次去离子水；
(3)透析完毕后，将透析液用0.45μm过滤膜过滤后移入100mL烧杯中，将滤液在-40℃下冷冻干燥24后，得白色固体，即为两亲性嵌段共聚物载药纳米胶束。
对比例
两亲性嵌段共聚物空白纳米胶束的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)称取50mg实施例1制得的两亲性嵌段共聚物溶于20mL DMF中，室温下搅拌12h，得到两亲性嵌段共聚物溶液；
(2)在室温下，将两亲性嵌段共聚物溶液转移至预先处理的截留分子量MWCO＝3500的透析袋中，置于2L去离子水中，常温下避光透析24h，完成自组装过程，得到透析液；在透析过程中，前12h内每2h更换一次去离子水，后12h每6h更换一次去离子水；
(3)透析完毕后，将透析液用0.45μm过滤膜过滤后移入100mL烧杯中，将滤液在-40℃下冷冻干燥24后，得到两亲性线性嵌段共聚物空白纳米胶束。
性能测试
1、取实施例1制得的两亲性嵌段共聚物，进行核磁共振。得到的核磁氢谱图如图2所示。
图2为实施例1中两亲性嵌段共聚物的核磁氢谱图。由图2可知，共聚物上的氢在相对应的化学位移上均有出峰。
2、取实施例2制得的两亲性嵌段共聚物载药纳米胶束透析液4mL，用0.45μm的滤头过滤后用ZS90电位粒度仪测得电位为10.8mV，粒径为143.4nm。
图3为实施例2中两亲性嵌段共聚物载药纳米胶束的DLS图。由图3可知，胶束粒径分布均匀，共聚物分散性指数(PDI)为0.169。
3、取对比例制得的两亲性嵌段共聚物空白纳米胶束透析液4mL，用0.45μm的滤头过滤后用ZS90电位粒度仪测得电位为21.7mV，粒径为126.4nm。
图4为对比例中两亲性嵌段共聚物空白纳米胶束的DLS图。由图4可知，空白胶束粒径分布均匀，PDI为0.243。
4、取一定量的对甲基苯磺酸(PTsOH)和乙二胺(EDA)，分别加入到对比例制得的两亲性嵌段共聚物空白胶束和实施例2制得的两亲性嵌段共聚物载药纳米胶束中，室温下搅拌6h后装入透析袋中，透析24h除去交联剂，冷冻干燥后分别得到两亲性嵌段共聚物空白交联胶束和两亲性嵌段共聚物载药交联胶束。
(1)取透析结束后的两亲性嵌段共聚物空白交联胶束透析液4mL，用0.45μm的滤头过滤后用ZS90电位粒度仪测得电位为14.0mV，粒径为149.1nm。
图5为两亲性嵌段共聚物空白交联胶束的DLS图。由图5可知，空白交联胶束粒径分布均匀，PDI为0.261。
(2)取透析结束后的两亲性嵌段共聚物载药交联胶束透析液4mL，用0.45μm的滤头过滤后用ZS90电位粒度仪测得电位为5.76mV，粒径为168.8nm。
图6为两亲性嵌段共聚物载药交联胶束的DLS图。由图6可知，载药交联胶束粒径分布均匀，PDI为0.196。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (9)

1.一种两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)制备嵌段预聚体
将磷酸钾、乙酸乙酯、十二烷基硫醇和二硫化碳混合后搅拌45min，再加入2-溴代异丁酸搅拌反应24h，旋蒸除去乙酸乙酯，加入二氯甲烷后分别用盐酸溶液、去离子水和饱和氯化钠溶液冲洗，旋蒸除去二氯甲烷后加入正己烷，取上层清液放置于-20℃重结晶，取出固体室温下真空干燥，得到三硫代碳酸酯嵌段预聚体；
(2)制备疏水嵌段中间体
向三硫代碳酸酯嵌段预聚体中加入偶氮二异丁腈和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，在无水甲苯中70℃搅拌加热24h，用四氢呋喃溶解，-20℃的石油醚沉淀，室温下真空干燥24h，得到疏水嵌段中间体；
(3)制备两亲性嵌段共聚物
向疏水嵌段中间体中加入偶氮异丁腈、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸乙酰乙酸乙二醇双脂，在无水甲苯中70℃搅拌加热24h，用四氢呋喃溶解，-20℃的石油醚沉淀，室温下真空干燥24h，即得所述两亲性嵌段共聚物。
2.根据权利要求1所述的一种两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，以摩尔份数计，各反应物的用量为：磷酸钾2份、乙酸乙酯30-40份、十二烷基硫醇1份、二硫化碳2份、2-溴代异丁酸0.7份、二氯甲烷60-65份、盐酸溶液20份、去离子水100-110份、饱和氯化钠溶液40-50份和正己烷30-40份。
3.根据权利要求1所述的一种两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，以摩尔份数计，各反应物的用量为：三硫代碳酸酯嵌段预聚体10份、偶氮二异丁腈1-2份、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯100份和无水甲苯40-60份。
4.根据权利要求1所述的一种两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，以摩尔份数计，各反应物的用量为：疏水嵌段中间体10份、偶氮二异丁腈1-2份、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯100份、甲基丙烯酸乙酰乙酸乙二醇双脂100份和无水甲苯40-60份。
5.一种含有如权利要求1所述两亲性嵌段共聚物纳米胶束的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)将如权利要求1所述制备方法制得的两亲性嵌段共聚物和水难溶性药物分别溶于溶剂中搅拌12h，然后将两亲性嵌段共聚物溶液和水难溶性药物溶液混合搅拌4h，得到混合溶液；
(2)将混合溶液转移至透析袋中透析，完成自组装过程，得到透析液；
(3)将透析液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液在(-50)-(-30)℃冷冻干燥24-36h后，即得所述两亲性嵌段共聚物纳米胶束。
6.根据权利要求5所述的一种两亲性嵌段共聚物纳米胶束的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述两亲性嵌段共聚物、水难溶性药物和溶剂的质量比为(0.001-0.005):(0.1-0.2):1。
7.根据权利要求5所述的一种两亲性嵌段共聚物纳米胶束的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述水难溶性药物包括姜黄素、阿霉素、喜树碱、紫杉醇和吲哚美辛；所述溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的一种两亲性嵌段共聚物纳米胶束的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述透析的具体操作为：在室温下，将混合溶液转移至截留分子量MWCO＝3500的透析袋中，在2L去离子水中避光透析24-48h；在透析过程中，前12h每2h更换一次透析液，12h之后每6h更换一次透析液。
9.一种如权利要求5-8任一项所述制备方法制得的两亲性嵌段共聚物纳米胶束在负载水难溶性药物中的应用。
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