CN108794709A - 一种超高pH刺激响应的两亲性星形嵌段聚合物制备方法 - Google Patents

一种超高pH刺激响应的两亲性星形嵌段聚合物制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种超高pH刺激响应的两亲性星形嵌段聚合物制备方法，其关键在于：所述方法包括以下步骤：制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应引发剂；制备超高pH敏感性的星形聚合物；制备两亲性星形聚合物；制备pH敏感性的星形聚合物；制备pH敏感性的两亲性星形聚合物；制备载有近红外荧光分子的两亲性星形聚合物。本发明能够提高药物上载量和胶束稳定性，改变纳米胶束的尺寸，解决当前药物递送系统低载药量以及药物选择性的可控释放问题，使肿瘤的精确诊断与高效治疗成为一种可能。

Description

一种超高pH刺激响应的两亲性星形嵌段聚合物制备方法
技术领域
本发明涉及一种超高pH刺激响应的两亲性星形嵌段聚合物制备方法。
背景技术
阿霉素（Doxorubicin, DOX）是一种抗肿瘤抗生素，其CAS号：23214-92-8，化学结构式：C27H29NO11，相对分子量：543.52，可抑制RNA 和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。主要适用于急性白血病，对急性淋巴细胞白血病及粒细胞白血病均有效，一般作为第二线药物，即在首选药物耐药时可考虑应用此药。其作用机理主要是该药物嵌入DNA而抑制核酸的合成。
抗癌药物分子中所包括阿霉素普遍存在较差的水溶性以及较小的分子尺寸等缺点，在药物递送过程中，存在药物上载量低、血液循环稳定性差、药物生物利用度低、毒副作用较强以及医疗效率低等问题。为了实现后期医疗转换中的应用，研究人员目前主要将纳米技术应用到抗癌药物的递送系统中，以增强其水溶性，保护其生物药物活性，这对推动癌症治疗的发展具有重要的科学意义。
利用纳米技术传输药物的递送系统中，通过包埋作用递送疏水药物的聚合材料递送系统，该系统拥有可设计的结构与功能、较强的生物兼容性等优势，可有效降低癌症化学治疗过程中药物毒副作用，以及增强治疗效率，因此，近些年来采用纳米技术传输药物的递送系统一直都是国内外研究的热点。
在公告号为CN105748439A的发明专利文件中，公开了一类将亲水天然多糖和短链烷烃修饰的树状分子通过腙键连接形成两亲性化合物并通过包埋作用包覆疏水抗癌药物和靶向配体的pH响应的纳米递送系统，该系统可以通过主动靶向或者被动靶向识别肿瘤细胞并通过酸刺激释放药物。此外，公告号为CN105688228A的发明专利文件中还公开了一类聚乙烯亚胺等阳离子聚合物与低毒性、电正性和生物相容性的蛋白质通过EDC缩合、戊二醛交联或京尼平交联形成阳离子聚合物-蛋白质纳米载体系统，再包覆一些抗癌药物的方案。由此而知，纳米载体系统在荧光成像、药物递送和基因递送领域具有广泛的应用前景。
但是，现有的纳米胶束稳定差，而且载药量偏低，这是一直制约着该技术在抗癌药物领域发展的关键因素。因此，设计、构建集具备高药物上载量和高胶束稳定性等功能的单分子系统的聚合材料递送系统具有很强的必要性。
发明内容
本发明的目的是提供一种超高pH刺激响应的两亲性星形嵌段聚合物制备方法。
为了实现上述目的，采用以下技术方案：一种超高pH刺激响应的两亲性星形嵌段聚合物制备方法，其特征在于：所述超高pH刺激响应的两亲性星形嵌段聚合物制备方法包括以下两部分：
第一部分：制备pH敏感的β-CD-PPDA-POEGMA两亲性星形聚合物；其具体制备步骤如下：
第一步，制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）：将环糊精（CD）和2-溴代异丁酰溴溶解在1-甲基吡咯烷酮（NMP）中反应48小时，纯化得到所述基于环糊精（CD）的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br），以该基于环糊精（CD）的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）为核，在引发剂上修饰疏水嵌段和亲水嵌段；
第二步，制备超高pH敏感性的星形聚合物（CD-PPDA）：将基于环糊精（CD）的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯（PDA）、溴化亚铁（CuBr）分散到N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇中，冷冻-解冻循环三次，加入配体N,N,N′,N′′,N′′-五甲基二乙烯三胺（PMEDTA），再冷冻-解冻循环两次，在40℃下反应20分钟后，用四氢呋喃（THF）稀释过Al2O3柱子，浓缩，用甲醇沉淀提纯获得所需产物；
第三步，制备两亲性星形聚合物（CD-PPDA-POEGMA）：将超高pH敏感性的星形聚合物（CD-PPDA）、乙二醇甲基丙烯酸酯（OEGMA）、溴化亚铁（CuBr）分散到N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇中，冷冻-解冻循环三次，加入配体PMEDTA，再冷冻-解冻循环两次，在80℃下反应20分钟后，用四氢呋喃（THF）稀释过Al2O3柱子，浓缩，用甲醇透析提纯获得所需产物；
第二部分：制备载有近红外荧光分子Cy5的β-CD-PPDA -Cy5-POEGMA两亲性聚合物；其具体制备步骤如下：
第一步，制备PH敏感性的星形聚合物（CD-PPDA-NH2）：将基于环糊精（CD）的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯（PDA）、 2-氨乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐（AMH）、溴化亚铁（CuBr）分散到N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇中，冷冻-解冻循环三次，加入配体PMEDTA，再冷冻-解冻循环两次，在40℃下反应20分钟后，用四氢呋喃（THF）稀释过Al2O3柱子，浓缩，用甲醇沉淀提纯获得所需产物；
第二步，制备PH敏感性的两亲性星形聚合物（CD-PPDA-NH2-POEGMA）：将PH敏感性的星形聚合物（CD-PPDA-NH2）、乙二醇甲基丙烯酸酯（OEGMA）、溴化亚铁（CuBr）分散到N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇中，冷冻-解冻循环三次，加入配体PMEDTA，再冷冻-解冻循环两次，在80℃下反应20分钟后，用四氢呋喃（THF）稀释过Al2O3柱子，浓缩，用甲醇透析提纯获得所需产物；
第三步，制备载有近红外荧光分子（Cy5）的两亲性星形聚合物（CD-PPDA-Cy5-POEGMA）：将PH敏感性的两亲性星形聚合物（CD-PPDA-NH2-POEGMA）和N-羟基琥珀酰亚胺修饰的近红外荧光分子（NHS-Cy5）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，在室温中避光搅拌反应48小时。
所述制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）的具体制备过程需在氩气(Ar)达到5-10Pa的氛围下进行，首先将基于环糊精（CD）的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）溶于无水N-甲基吡咯烷酮（NMP）溶液中并冷却至0℃，接着将事先溶于无水N-甲基吡咯烷酮（NMP）溶液的2-溴代异丁酰溴在搅拌下滴加至上述β-CD与无水N-甲基吡咯烷酮（NMP）的溶液中，然后，在0℃下反应2小时然后再室温反应48小时，再纯化得到产物。
所述制备超高pH敏感性的星形聚合物（CD-PPDA）的具体制备过程需在室温和氩气(Ar)达到5-10Pa的氛围下进行。
本发明针对目通过调节不同的亲疏水比例，能够提高药物上载量和胶束稳定性，改变纳米胶束的尺寸，解决当前药物递送系统低载药量以及药物选择性的可控释放问题，使肿瘤的精确诊断与高效治疗成为一种可能。当pH刺激响应的两亲性星形聚合材料进入癌细胞内，癌细胞内较低的pH值使PDA由疏水性转变为亲水性，即两亲性聚合材料转变为亲水性材料，从而破坏胶束实现药物的可控释放，从而实现对癌症的有效治疗。
附图说明
图1为本发明实施例中两亲性pH敏感星形聚合物（CD-PPDA-POEGMA）的制备流程示意图；
图2为本发明实施例中两亲性pH敏感星形聚合物（CD-PPDA-POEGMA）的核磁示意图；
图3为本发明实施例中两亲性星形聚合纳米胶束的TEM和DLS示意图；
图4为本发明实施例中两亲性pH敏感星形聚合物药物释放及释放机理示意图；
图5为本发明实施例中两亲性pH敏感星形聚合物（CD-PPDA-POEGMA）的毒性示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步的说明。
如图1至图5所示，一种超高pH刺激响应的两亲性星形嵌段聚合物制备方法，包括以下两部分：
第一部分：制备pH敏感的β-CD-PPDA-POEGMA两亲性星形聚合物；此部分主要用于合成两亲性材料包埋疏水药物，从而实现作为药物载体的作用及益处。
其具体步骤如下：
第一步，制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）：将环糊精（CD）和2-溴代异丁酰溴溶解在1-甲基吡咯烷酮（NMP）中反应48小时，纯化得到所述基于环糊精（CD）的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）；
第二步，制备超高pH敏感性的星形聚合物（CD-PPDA）：将基于环糊精（CD）的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯（PDA）、溴化亚铁（CuBr）分散到N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇中，冷冻-解冻循环三次，加入配体N,N,N′,N′′,N′′-五甲基二乙烯三胺（PMEDTA），再冷冻-解冻循环两次，在40℃下反应20分钟后，用四氢呋喃（THF）稀释过Al2O3柱子，浓缩，用甲醇沉淀提纯获得所需产物；
第三步，制备两亲性星形聚合物（CD-PPDA-POEGMA）：将超高pH敏感性的星形聚合物（CD-PPDA）、乙二醇甲基丙烯酸酯（OEGMA）、溴化亚铁（CuBr）分散到N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇中，冷冻-解冻循环三次，加入配体PMEDTA，再冷冻-解冻循环两次，在80℃下反应20分钟后，用四氢呋喃（THF）稀释过Al2O3柱子，浓缩，用甲醇透析提纯获得所需产物；
第二部分：制备载有近红外荧光分子Cy5的β-CD-PPDA -Cy5-POEGMA两亲性聚合物；此部分主要通过化学作用嵌入近红外荧光分子Cy5，合成带有近红外荧光分子的材料，使得通过细胞成像来验证此材料是可以作为细胞治疗和诊断成为可能，有助于进一步验证此材料的有益效果；其具体步骤如下：
第一步，制备PH敏感性的星形聚合物（CD-PPDA-NH2）：将基于环糊精（CD）的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯（PDA）、 2-氨乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐（AMH）、溴化亚铁（CuBr）分散到N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇中，冷冻-解冻循环三次，加入配体PMEDTA，再冷冻-解冻循环两次，在40℃下反应20分钟后，用四氢呋喃（THF）稀释过Al2O3柱子，浓缩，用甲醇沉淀提纯获得所需产物；
第二步，制备pH敏感性的两亲性星形聚合物（CD-PPDA-NH2-POEGMA）：将PH敏感性的星形聚合物（CD-PPDA-NH2）、乙二醇甲基丙烯酸酯（OEGMA）、溴化亚铁（CuBr）分散到N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇中，冷冻-解冻循环三次，加入配体PMEDTA，再冷冻-解冻循环两次，在80℃下反应20分钟后，用四氢呋喃（THF）稀释过Al2O3柱子，浓缩，用甲醇透析提纯获得所需产物；
第三步，制备载有近红外荧光分子（Cy5）的两亲性星形聚合物（CD-PPDA-Cy5-POEGMA）：将PH敏感性的两亲性星形聚合物（CD-PPDA-NH2-POEGMA）和近红外荧光分子（Cy5）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，在室温中避光搅拌反应48小时。
所述制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）的具体制备过程需在氩气(Ar)达到5-10Pa的氛围下进行，首先将基于环糊精（CD）的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）溶于无水N-甲基吡咯烷酮（NMP）溶液中并冷却至0℃，接着将事先溶于无水N-甲基吡咯烷酮（NMP）溶液的2-溴代异丁酰溴在搅拌下滴加至上述β-CD与无水N-甲基吡咯烷酮（NMP）的溶液中，然后，在0℃下反应2小时然后再室温反应48小时，再纯化得到产物。
所述制备超高pH敏感性的星形聚合物（CD-PPDA）的具体制备过程需在室温和氩气(Ar)氛围条件（5-10Pa）下进行。
在图2中，展示了制备过程中每步合成结果的核磁图，从核磁图可以看出每一步的成功合成。
在图3中，展示了合成的两个材料胶束的TEM和DLS图，从图中可以看出所制得的胶束粒径较小可以较容易地进入细胞。
在图4中，展示了两个载药胶束在缓冲溶液（7.4,6.8,5.0）中的药物释放图，从图中可以看出，72小时后在pH5.0下药物释放量高达90%，而在pH6.8和7.4下药物释放量低至20%，说明此材料具有超高pH响应。
在图5中，A图是两种空白材料胶束对宫颈癌细胞（HeLa）和人乳腺癌细胞（MCF-7）的存活率的测试，从图中可以看出材料本身对两种细胞的毒性非常小，说明好的生物相容性；B图和C图是两种载药材料胶束对宫颈癌细胞（HeLa）和人乳腺癌细胞（MCF-7）的存活率的测试，从图中可以看出材料本身对人乳腺癌的毒性较大，存活率低至28%；D图是两种载药材料胶束对小鼠成纤维正常细胞（L929）的存活率的测试，从图中可以看出载药材料对成纤维正常细胞的毒性较小，体现出对正常细胞和癌细胞的选择性，有效降低毒副作用。
通过大量的实验可以得出，本发明对于肿瘤诊疗效果十分突出，其主要表现在如下方面；
第一，通过TEM和DLS测试验证此材料的粒径仅有三四十纳米，该尺寸的纳米颗粒比较容易进入癌细胞内。
第二，通过细胞吞噬实验验证此材料胶束被细胞吞噬的快慢。
第三，通过体外释放验证此材料在不同缓冲溶液中的释放快慢，如图4所示，两种材料在pH5.0缓冲溶液中药物释放量高达90%而在pH6.8和pH7.4缓冲溶液中低至20%，说明此材料具有超高pH响应的优势。
第四，通过体外细胞毒性验证此材料杀死细胞的能力，如图5所示，此空白材料对宫颈癌细胞和人乳腺癌细胞的毒性都很弱，体现了很好的生物相容性；载药材料胶束对两种细胞有较强的细胞毒性，体现了很好的抑制效率；对正常细胞成纤维细胞具有较低的毒性，体现了在癌细胞和正常细胞间的选择性，能有效降低药物递送过程中的毒副作用。
本发明所设计的材料通过合成过程中疏水单体和亲水单体的当量调节，可以获得不同的亲疏水比例，从而能够提高药物上载量和胶束稳定性，改变纳米胶束的尺寸，解决当前药物递送系统低载药量以及药物选择性的可控释放问题，使肿瘤的精确诊断与高效治疗成为一种可能。当pH刺激响应的两亲性星形聚合材料进入癌细胞内，癌细胞内较低的pH值使PDA由疏水性转变为亲水性，即两亲性聚合材料转变为亲水性材料，从而破坏胶束实现药物的可控释放，从而实现对癌症的有效治疗。

Claims (3)

1.一种超高pH刺激响应的两亲性星形嵌段聚合物制备方法，其特征在于：所述超高pH刺激响应的两亲性星形嵌段聚合物制备方法包括以下两部分：
第一部分：制备pH敏感的β-CD-PPDA-POEGMA两亲性星形聚合物；其具体制备步骤如下：
第一步，制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）：将环糊精（CD）和2-溴代异丁酰溴溶解在1-甲基吡咯烷酮（NMP）中反应48小时，纯化得到所述基于环糊精（CD）的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br），以该基于环糊精（CD）的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）为核，在引发剂上修饰疏水嵌段和亲水嵌段；
第二步，制备超高pH敏感性的星形聚合物（CD-PPDA）：将基于环糊精（CD）的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯（PDA）、溴化亚铁（CuBr）分散到N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇中，冷冻-解冻循环三次，加入配体N,N,N′,N′′,N′′-五甲基二乙烯三胺（PMEDTA），再冷冻-解冻循环两次，在40℃下反应20分钟后，用四氢呋喃（THF）稀释过Al2O3柱子，浓缩，用甲醇沉淀提纯获得所需产物；
第三步，制备两亲性星形聚合物（CD-PPDA-POEGMA）：将超高pH敏感性的星形聚合物（CD-PPDA）、乙二醇甲基丙烯酸酯（OEGMA）、溴化亚铁（CuBr）分散到N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇中，冷冻-解冻循环三次，加入配体PMEDTA，再冷冻-解冻循环两次，在80℃下反应20分钟后，用四氢呋喃（THF）稀释过Al2O3柱子，浓缩，用甲醇透析提纯获得所需产物；
第二部分：制备载有近红外荧光分子Cy5的β-CD-PPDA -Cy5-POEGMA两亲性聚合物；其具体制备步骤如下：
第一步，制备PH敏感性的星形聚合物（CD-PPDA-NH2）：将基于环糊精（CD）的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯（PDA）、 2-氨乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐（AMH）、溴化亚铁（CuBr）分散到N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇中，冷冻-解冻循环三次，加入配体PMEDTA，再冷冻-解冻循环两次，在40℃下反应20分钟后，用四氢呋喃（THF）稀释过Al2O3柱子，浓缩，用甲醇沉淀提纯获得所需产物；
第二步，制备PH敏感性的两亲性星形聚合物（CD-PPDA-NH2-POEGMA）：将PH敏感性的星形聚合物（CD-PPDA-NH2）、乙二醇甲基丙烯酸酯（OEGMA）、溴化亚铁（CuBr）分散到N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇中，冷冻-解冻循环三次，加入配体PMEDTA，再冷冻-解冻循环两次，在80℃下反应20分钟后，用四氢呋喃（THF）稀释过Al2O3柱子，浓缩，用甲醇透析提纯获得所需产物；
第三步，制备载有近红外荧光分子（Cy5）的两亲性星形聚合物（CD-PPDA-Cy5-POEGMA）：将pH敏感性的两亲性星形聚合物（CD-PPDA-NH2-POEGMA）和N-羟基琥珀酰亚胺修饰的近红外荧光分子（NHS-Cy5）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，在室温中避光搅拌反应48小时。
2.根据权利要求1所述的超高pH刺激响应的两亲性星形嵌段聚合物制备方法，其特征在于：所述制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应（ATRP）引发剂（CD-Br）的具体制备过程需在氩气(Ar)达到5-10Pa的氛围条件下进行，首先将环糊精（CD）溶于无水N-甲基吡咯烷酮（NMP）溶液中并冷却至0℃，接着将事先溶于无水N-甲基吡咯烷酮（NMP）溶液的2-溴代异丁酰溴在搅拌下滴加至上述β-CD与无水N-甲基吡咯烷酮（NMP）的溶液中，然后，在0℃下反应2小时然后再室温反应48小时，再纯化得到产物。
3.根据权利要求1或2所述的超高pH刺激响应的两亲性星形嵌段聚合物制备方法，其特征在于：所述制备超高pH敏感性的星形聚合物（CD-PPDA）的具体制备过程需在室温和氩气(Ar)达到5-10Pa的氛围条件下进行。
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