CN104490791A - 一种磁性超支化聚酯复合载药微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种磁性超支化聚酯复合载药微球，其组成为：磁性Fe3O416～51％，异烟肼10～45％，功能化的超支化聚酯10～39％。制备方法是：(1)磁性纳米Fe3O4的制备；(2)功能化的超支化聚酯的制备：超支化聚酯的有机溶液与十二烯基丁二酸酐和三乙胺的有机溶液混合反应，过滤、透析、真空干燥；(3)复合载药微球的制备：异烟肼的水溶液与功能化的超支化聚酯的有机溶液混合，搅拌，分层，磁性Fe3O4加入上层溶液超声分散，旋转蒸发。本发明制备的磁性超支化聚酯复合载药微球具有超顺磁性、粒径小、分散均匀、载药量高及生物相容性等优点，可用于磁性引导的被动靶向治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种磁性超支化聚酯复合载药体系，特别涉及一种磁性超支化聚酯载异烟肼复合微球及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
作为磁靶向药物载体的磁性纳米粒子常见的是Fe3O4和γ-Fe2O3，磁性纳米粒子能通过肝脏、脾及骨髓从人体中代谢并排除掉；并且因粒径小、生物相容性好、磁响应强、毒性低、性质稳定而广泛采用。
异烟肼(INH)是一种水溶性药物，是治疗肺结核的一线药物。由于疗效佳、毒性小、价廉、口服方便，故被列为首选抗结核药。然而有些病人对异烟肼已经产生了耐药性，因此需要采用新的治疗方法代替传统的治疗方法。
磁靶向药物治疗就是将磁靶向药物载体注射体内，在高强度和高梯度的外磁场作用下，将其引导至靶向部位并使药物聚集，再通过酶的作用或生理条件的变化(如pH、渗透压、温度等)将药物控制释放于靶向部位，从而达到靶向的目的。磁靶向药物治疗可以有效的解决异烟肼的耐药性及毒副作用，少量异烟肼即可在靶向部位聚集从而使血药浓度达到所要求的最低抑菌浓度，而其他组织中异烟肼的浓度很少，减少了其毒副作用。
超支化聚合物是一种高度支化的具有三维类球状结构的大分子，而且具有大量的分子内空腔及表面功能团、较小的流变学体积、较低黏度和体内循环时间长等优点。超支化聚合物表面含有大量的末端基团，且末端基团的性质对超支化聚合物影响较大，因此通过修饰末端基团从而改善其特性。通过末端基团连接其他化合物而获得的功能化的超支化共聚物，既能弥补原有的一些缺陷，又能赋予其更多的性能并扩大应用范围。近些年，随着多种生物相容及生物降解超支化共聚物的成功合成，该材料在医药领域，尤其是作为药物及基因载体的应用研究日益增多。因此根据超支化聚合物有大量的分子内空腔可以使磁性纳米Fe3O4粒子及药物通过化学作用或物理作用负载到超支化聚合物上；并且超支化共聚物结构稳定、生物相容性和载药量高，作为药物载体具有较大的应用潜力。
中国专利CN103169977A公开了一种超支化聚合物纳米药物载体及其制备、抗癌药物纳米颗粒、抗癌药物制剂及其制备方法，抗癌药物阿霉素通过腙键负载在超支化聚合物纳米药物载体上，从而制备出负载药物的超支化聚合物纳米颗粒，载药量为11.37％。中国专利CN103446964A公开了一种羧基功能化的超支化磁性介孔二氧化硅复合微球的制备，外层包覆的介孔孔道结构经超支化修饰后使药物阿霉素负载在超支化的分子内空腔中，但对具体结构并没有说明。
发明内容
本发明的目的是提供一种磁性超支化聚酯复合载药微球，其结构为Fe3O4吸附在功能化的超支化聚酯(HBPE-CA)的分子内腔中，异烟肼中含有的-NH2通过与HBPE-CA中的-COOH基团发生静电吸附作用负载在超支化聚酯上。所述的复合载药微球是一种具有超顺磁性的超支化聚酯复合载药体系，可用于磁性引导的被动靶向治疗。
本发明的另一目的还在于提供一种所述复合载药微球的制备方法，具有制备方法简单，条件温和，生物相容性好等优点。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种磁性超支化聚酯复合载药微球，其特征在于，所述磁性超支化聚酯复合载药微球的组成及含量按质量百分比：磁性Fe3O4为16％～51％，异烟肼为10％～45％，功能化的超支化聚酯(HBPE-CA)为10％～39％；所述功能化的超支化聚酯(HBPE-CA)系超支化聚酯经十二烯基丁二酸酐改性，十二烯基丁二酸酐开环与超支化聚酯(HBPE)表面的羟基通过酯化反应连接，形成多羧基的超支化聚酯，磁性纳米Fe3O4吸附在超支化聚酯分子内部的空腔中，异烟肼由其中的氨基(-NH2)和功能化的超支化聚酯中的羧基(-COOH)通过静电吸附作用负载在超支化聚酯上。
所述超支化聚酯HBPE为三羟甲基丙烷(TMP)和2，2-二羟基丙酸(DMPA)在对甲苯磺酸(p-TSA)为催化剂，温度为140℃的条件下聚合而成的。
所述磁性超支化聚酯复合载药微球的粒径为10nm～150nm。
所述磁性超支化聚酯复合载药微球的载药量为10％～45％。
超支化聚酯本身具有的特定官能团及分子内部的大量空腔，本发明的复合载药微球通过改性的超支化聚酯表面的羧基和异烟肼中的氨基发生强静电吸附作用在一起，又由于超支化聚酯分子内部有大量的空腔，可以使磁性纳米Fe3O4通过物理吸附在里面，从而得到所述的核壳结构的复合载药微球。
本发明还涉及所述磁性超支化聚酯复合载药微球的制备方法，即一种磁性超支化聚酯复合载药微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)磁性Fe3O4的制备：将含有Fe3+的化合物和含有Fe2+的化合物溶于水中，通惰性气体，在一定温度下，加入碱溶液，即可得磁性Fe3O4；
(2)功能化的超支化聚酯(HBPE-CA)的制备：超支化聚酯(HBPE)的有机溶液与十二烯基丁二酸酐(DDSA)和三乙胺的有机溶液混合，在一定温度下反应，过滤、四氢呋喃沉淀、真空干燥，制得功能化的超支化聚酯HBPE-CA。所述功能化的超支化聚酯为十二烯基丁二酸酐开环与超支化聚酯HBPE表面的羟基连接形成多羧基的超支化聚酯。
(3)复合载药微球的制备：异烟肼的水溶液与功能化的超支化聚酯(HBPE-CA)的有机溶液混合，搅拌，静置分层，取上层溶液，磁性Fe3O4加入上层溶液超声分散，旋转蒸发，即可得到所述的磁性超支化聚酯复合载药微球。
在步骤(1)中，所述含有Fe3+的化合物选自FeCl3、Fe2(SO4)3、Fe(NO3)3、NH4Fe(SO4)2等中的一种或几种；所述含有Fe2+的化合物选自FeCl2、FeSO4、(NH4)2Fe(SO4)2、Fe(NO3)2等中的一种或几种；所述Fe3+和Fe2+的摩尔比为2∶1～3∶2；所述碱溶液可优选为NaOH或NH3·H2O；所述反应温度为50℃～90℃，反应时间10min～60min；所述惰性气体优选为氮气或氩气。
在步骤(2)中，所述超支化聚酯(HBPE)系由三羟甲基丙烷和2，2-二羟基丙酸在对甲苯磺酸(p-TSA)为催化剂，温度为140的条件下聚合而成的。
所述有机溶剂可为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等中的一种或几种；所述超支化聚酯HBPE和十二烯基丁二酸酐(DDSA)的摩尔比为1∶10～1∶30；所述反应温度为15℃～40℃；所述反应时间为10h～24h。
在步骤(3)中，所述异烟肼和Fe3O4的质量比为1∶0.5～1∶3；所述有机溶剂可为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等中的一种或几种；所述搅拌时间为1h～2h；所述静置分层时间为2h～3h；所述超声分散时间为30min～60min；所述旋转蒸发温度为40℃～70℃，时间为2h～4h。
本发明的有益效果：本发明制备的Fe3O4/HBPE-CA/INH复合载异烟肼微球通过由十二烯基丁二酸酐改性的超支化聚酯含有的大量的-COOH，和异烟肼中的-NH2发生强静电吸附作用使药物负载在超支化聚酯中，纳米磁性Fe3O4粒子表面由树状大分子及药物包覆，形成一种核壳结构。本发明具体包括以下优点：
(1)化学共沉淀方法制备磁性Fe3O4过程简单，制备条件温和，纳米磁性Fe3O4生物相容性好、粒径小、毒性小、成本低。
(2)制备的复合载药微球粒径小，分散性好，载药量高，稳定性能好，在体内靶向移动。
(3)超支化聚酯作为生物载体具有生物相容性而且本身具有大量的空腔，能提高药物的载药量及缓释性。
(4)制备的复合载药微球能在外加磁场的引导下通过静脉注射途径选择性地到达并定位于靶向区释放药物，减小异烟肼在其他组织的血药浓度，降低了毒副作用。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
附图说明
图1功能化的超支化聚酯HBPE-CA合成路线示意图；
图2磁性超支化聚酯复合载药微球结构示意图；
图3磁性超支化聚酯复合载药微球的红外谱图；
图4磁性超支化聚酯复合载药微球的透射电镜图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明所述的技术方案给予进一步详细的说明，但有必要指出以下实施例只用于对发明内容的描述，并不构成对本发明保护范围的限制。
实施例1
准确称七水合硫酸亚铁3.058g，六水合三氯化铁5.94g，溶于100mL去离子水中，搅拌溶解，加入三口烧瓶中，搅拌，通入N2，加热到80℃然后缓慢加入10mL氨水，持续搅拌，反应30min后，冷却到室温，用去离子水清洗3次，用乙醇清洗3次，磁分离后冷冻干燥，得磁性Fe3O4。
功能化的超支化聚合物HBPE-CA的合成路线见图1。超支化聚酯(HBPE)采用三羟甲基丙烷(TMP)和2，2-二羟基丙酸(DMPA)在对甲苯磺酸(p-TSA)为催化剂，温度为140℃的条件下聚合而成。(具体可参见文献：(1)E.Malmstrtjm，M.Johansson，A.Hult.HyperbranchedAliphatic Polyesters.Macromolecules，1995，28，1698-1703.(2)Qiaorong Han，Xiaohan Chen，Yanlian Niu，et a1.Preparation of Water-Soluble Hyperbranched Polyester Nanoparticles withSulfonic Acid Functional Groups and Their Micelles Behavior，Anticoagulant Effect andCytotoxicity.Langmuir.2013，29，8402-8409.)。称取超支化聚酯HBPE(1.02g)溶于60mL的四氢呋喃(THF)中，称取十二烯基丁二酸酐(DDSA：5.59g)和1.0mL的三乙胺溶于40mL的四氢呋喃中，在室温下回流20h后，过滤，除去滤液，白色粘性物质溶于乙醇中，用四氢呋喃沉淀3次，过滤，滤液用四氢呋喃洗3次，真空干燥，未加工产品用透析袋(MWCO：500)纯化，然后真空干燥，制得功能化的超支化聚合物HBPE-CA。
称取功能化的超支化聚酯HBPE-CA(0.05g)溶于20mL乙酸乙酯中，异烟肼(0.2g)溶于20mL去离子水中，混合搅拌2h，静置分层3h，磁性Fe3O4(0.5g)加入上层溶液中超声分散30min，在50℃下，旋转蒸发2h。得到载药量为30.10％的磁性超支化聚酯复合载药微球。
磁性超支化聚酯复合载药微球的结构示意图，如图2所示。复合载药微球的红外谱图如图3所示，在Fe3O4/HBPE-CA/INH复合载药微球红外谱图中1054cm-1和896cm-1处的-COOH的弯曲振动减弱，这表明复合载药微球中超支化聚酯中-COOH大部分和异烟肼中的-NH2之间发生强静电吸附。
实施例2
准确称七水合硫酸亚铁3.058g，六水合三氯化铁5.94g，溶于100mL去离子水中，搅拌溶解，加入三口烧瓶中，搅拌，通入N2，加热到80℃然后缓慢加入NaOH(10mL)，持续搅拌，反应30min后，冷却到室温，用去离子水清洗3次，用乙醇清洗3次，磁分离后冷冻干燥，得磁性Fe3O4。
称取超支化聚酯HBPE(1.02g)溶于60mL的DMF中，称取十二烯基丁二酸酐(DDSA：5.59g)和1.0mL的三乙胺溶于40mL的DMF中，在室温下回流20h后，过滤，除去滤液，白色粘性物质溶于乙醇中，用四氢呋喃沉淀3次，过滤，滤液用四氢呋喃洗3次，真空干燥，未加工产品用透析袋(MWCO：500)纯化，然后真空干燥，制得功能化的超支化聚合物HBPE-CA。
称取功能化的超支化聚酯HBPE-CA(0.1g)溶于20mL乙酸乙酯中，异烟肼(0.5g)溶于20mL去离子水中，混合搅拌3h，静置分层3h，磁性Fe3O4(1.0g)加入上层溶液中超声分散30min，在50℃下，旋转蒸发4h，得到磁性超支化聚酯复合载药微球。
实施例3
准确称七水合硫酸亚铁3.058g，六水合三氯化铁5.94g，溶于100mL去离子水中，搅拌溶解，加入三口烧瓶中，搅拌，通入N2，加热到80℃然后缓慢加入NaOH(10mL)，持续搅拌，反应40min后，冷却到室温，用去离子水清洗3次，用乙醇清洗3次，磁分离后冷冻干燥，得磁性Fe3O4。
称取超支化聚酯HBPE(1.02g)溶于60mL的DMF中，称取十二烯基丁二酸酐(DDSA：5.59g)和1.0mL的三乙胺溶于60mL的DMF中，在室温下回流20h后，过滤，除去滤液，白色粘性物质溶于乙醇中，用四氢呋喃沉淀3次，过滤，滤液用四氢呋喃洗3次，真空干燥，未加工产品用透析袋(MWCO：500)纯化，然后真空干燥，制得功能化的超支化聚合物HBPE-CA。
称取功能化的超支化聚酯HBPE-CA(0.1g)溶于20mL乙酸乙酯中，异烟肼(0.5g)溶于20mL去离子水中，混合搅拌3h，静置分层3h，磁性Fe3O4(0.16g)加入上层溶液中超声分散30min，在50℃下，旋转蒸发4h，得到磁性超支化聚酯复合载药微球。透射电镜观察，如图4所示，Fe3O4/HBPE-CA/INH复合载药微球的粒径为10nm-50nm。
Claims (10)
1.一种磁性超支化聚酯复合载药微球，其特征在于，所述磁性超支化聚酯复合载药微球其组成及含量按质量百分比为：磁性Fe3O4为16％～51％，异烟肼为10％～45％，功能化的超支化聚酯为10％～39％；所述功能化的超支化聚酯系超支化聚酯经十二烯基丁二酸酐改性，十二烯基丁二酸酐开环与超支化聚酯表面的羟基通过酯化反应连接，形成多羧基的超支化聚酯，磁性纳米Fe3O4吸附在超支化聚酯分子内部的空腔中，异烟肼由其中的氨基和功能化的超支化聚酯中的羧基通过静电吸附作用负载在超支化聚酯上。
2.根据权利要求1所述的磁性超支化聚酯复合载药微球，其特征在于，所述超支化聚酯为三羟甲基丙烷和2,2-二羟基丙酸在对甲苯磺酸为催化剂，温度为140℃的条件下聚合而成。
3.根据权利要求1所述的磁性超支化聚酯复合载药微球，其特征在于，所述磁性超支化聚酯复合载药微球的粒径为10nm～150nm。
4.根据权利要求1所述的磁性超支化聚酯复合载药微球，其特征在于，所述磁性超支化聚酯复合载药微球的异烟肼载药量为10％～45％。
5.根据权利要求1所述的磁性超支化聚酯复合载药微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)磁性纳米Fe3O4的制备：将含有Fe3+的化合物和含有Fe2+的化合物溶于水中，通惰性气体，在一定温度下，加入碱溶液，搅拌，即可得磁性Fe3O4；
2)功能化的超支化聚酯的制备：超支化聚酯的有机溶液与十二烯基丁二酸酐和三乙胺溶的有机溶液混合，在一定温度下反应，过滤、四氢呋喃沉淀、真空干燥，制得功能化的超支化聚酯；
3)复合载药微球的制备：异烟肼的水溶液与功能化的超支化聚酯的有机溶液混合，搅拌，静置分层，取上层溶液，磁性Fe3O4加入上层溶液超声分散，旋转蒸发，即得到所述的磁性超支化聚酯复合载药微球。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述含有Fe3+的化合物为Fe2(SO4)3、Fe(NO3)3、FeCl3、NH4Fe(SO4)2中的一种或几种；所述含有Fe2+的化合物为FeCl2、FeSO4、Fe(NO3)2、(NH4)2Fe(SO4)2中的一种或几种；所述Fe3+和Fe2+的摩尔比为2:1～3:2。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述超支化聚酯为三羟甲基丙烷和2,2-二羟基丙酸在对甲苯磺酸为催化剂，温度为140℃的条件下聚合而成。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯中的一种或几种；所述超支化聚酯和十二烯基丁二酸酐的摩尔比为1:10～1:30；所述反应温度为15℃～40℃；所述反应时间为10h～24h。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯中的一种或几种；所述异烟肼和Fe3O4的质量比为1:0.5～1:3；所述搅拌时间为1h～2h；所述静置时间为2h～3h。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述超声分散时间为30min～60min；所述旋转蒸发温度为40℃～70℃；所述旋转蒸发时间为2h～4h。
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Granted publication date: 20170728 Termination date: 20191231 |
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