CN104146946B - 一种肝癌靶向的氧化石墨烯载药复合材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种肝癌靶向的氧化石墨烯载药复合材料及其制备方法,所述复合材料为阿霉素DOX和含乳糖酸修饰的氧化石墨烯GO‑PEI‑FI‑PEG‑LA的复合物。制备:氧化石墨烯复合材料GO‑PEI‑FI‑PEG‑LA的合成;配制两种pH值环境下的阿霉素标准曲线;将氧化石墨烯复合材料溶解于水中,加入盐酸阿霉素水溶液,并调pH值为中碱性,搅拌4小时,透析,冷冻干燥,即得;本发明的新型载药材料具有pH敏感型释放及肝癌细胞靶向的特点,可以用于抗肿瘤研究,有着很好的实用价值。
Description
技术领域
本发明属于肝癌靶向纳米材料及其制备领域,特别涉及一种肝癌靶向的氧化石墨烯载药复合材料及其制备方法。
背景技术
抗癌药物的毒副作用和水溶性差一直是肿瘤化学治疗中的瓶颈问题,因此使用药物输送系统受到了广泛的关注。纳米载药系统凭借其独特的尺寸范围(1-100nm)不仅可以降低药物的生物毒性,有效提高药物的溶解度和稳定性,还可以并且可以通过对药物载体的修饰、载体药物的选择以及负载方法的设计来控制药物的缓释与定向输送,从而达到最佳的治疗效果。
作为一种新型的二维纳米材料,石墨烯拥有独特优良的电学,光学和力学性质,近年来,石墨烯衍生物在生物医学,包括生物元件,微生物检测,疾病诊断和药物输运系统等的应用前景,使其成为纳米生物医学领域研究的热点。
接下来是石墨烯以及氧化石墨烯用于载药体系,生物监测,生物成像,肿瘤治疗以及他们的生物安全研究进展。聚乙烯亚胺(Polyethyleneimine,PEI)是一种携带大量氨基的高分子聚电解质材料,分为直链型和超支化型两种,由于氨基的存在,可以连静电吸附许多物质,也可以化学键合一些反应基团。
盐酸阿霉素(Doxorubicin,DOX)属蒽环类抗肿瘤抗生素是一种抑制DNA和RNA合成的抗肿瘤药物。其作用机制主要是嵌入DNA的相邻碱基对使DNA发生错配,从而使DNA链裂解,阻碍DNA和RNA合成。DOX抗瘤谱比较广,对RNA的抑制作用最强,并且对多种肿瘤均有作用,对肿瘤细胞的各种生长周期都有杀灭作用,属于周期非特异性药物。然而,DOX在大剂量时会对正常细胞产生较大的杀伤性,因此,为了降低DOX对人体的正常组织造成毒副作用,使用药物载体对DOX进行负载,控制其释放是变得十分有必要。
检索国内外有关DOX靶向运输方面的文献和专利表明:以多功能化石墨烯为载体材料,通过π-π堆积作用负载阿霉素,达到靶向、pH敏感释放的多重功效的研究还比较少。这种方法能进一步拓展DOX在临床医学的引用范围。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种肝癌靶向的氧化石墨烯载药复合材料及其制备方法,该载药方法操作简单、反应条件温和,氧化石墨烯复合载药材料药物装载率高,且具有pH敏感型释放及肝癌靶向的特性。
本发明的一种肝癌靶向的氧化石墨烯载药复合材料,所述复合材料为阿霉素DOX和含乳糖酸修饰的氧化石墨烯GO-PEI-FI-PEG-LA的复合物;其中GO-PEI-FI-PEG-LA、阿霉素DOX的质量比为1:0.5-1:2。
本发明的一种肝癌靶向的氧化石墨烯载药复合材料的制备方法,包括:
将GO-PEI-FI-PEG-LA溶解在水中,加入阿霉素DOX的水溶液,混合均匀,调节pH值,搅拌反应3-4h,透析除去未连接上的DOX,冷冻干燥,得到肝癌靶向的氧化石墨烯载药复合材料(GO/DOX载药复合物)。
所述调节pH值为用0.1M的氢氧化钠溶液调pH值为5-10。
所述透析为采用透析袋,在pH=7.4的缓冲液中透析。
所得的肝癌靶向的氧化石墨烯载药复合材料进行药物释放实验的方法:
(1)配制DOX磷酸缓冲溶液及醋酸缓冲溶液,于紫外分光光度计中检测最大吸收值,并拟合两种pH环境下的DOX标准曲线;
(2)将肝癌靶向的氧化石墨烯载药复合材料溶于磷酸缓冲溶液中,置于两个透析袋中,然后分别将透析袋放入两种pH值环境的溶出仪中,于不同时间点取样,并补充缓冲液,得到药物释放曲线。
所述步骤(1)中磷酸缓冲溶液的pH值为7-7.5;醋酸缓冲溶液的pH值为5-6。
所述步骤(1)中所述DOX标准曲线DOX浓度为0.005~0.08mg/ml。
所述步骤(2)中磷酸缓冲溶液的pH值为7.4。
所述步骤(2)中两种pH值环境分别为:pH值为7-7.4的磷酸缓冲溶液、pH值为5-6的醋酸缓冲溶液;体积均为10-15ml。
所述步骤(2)中药物释放所需的肝癌靶向的氧化石墨烯载药复合材料为0.5~2mg。
将肝癌靶向的多氧化石墨烯载药复合材料(GO/DOX载药复合物)对两种细胞进行检测,验证其靶向性。
细胞实验GO/DOX里DOX的浓度为0.5~4μM。
所述含乳糖酸修饰的氧化石墨烯GO-PEI-FI-PEG-LA的制备方法:
(1)将氧化石墨烯GO分散在溶剂二甲基亚砜中,加入EDC活化2-3h,然后加入聚乙烯亚胺PEI的二甲基亚砜溶液,在常温条件下反应12-24h,透析,冷冻干燥,得到GO-PEI;其中氧化石墨烯与PEI的质量比为1:1-1:2;GO和EDC的质量比为1-3:1;
(2)将乳糖酸LA溶解在磷酸盐缓冲液(pH值为5-6)中,加入EDC、NHS活化2-3h,加入NH2-mPEG-COOH,在常温条件下,反应12-24h,透析,冷冻干燥,得到PEG-LA;
(3)将上述GO-PEI溶于水中,加入异硫氰酸荧光素FITC溶液;
(4)将上述PEG-LA加入EDC、NHS活化2-3h,然后加入步骤(3)溶液,常温条件下,反应12-24h,得到GO-PEI-FI-PEG-LA;其中GO-PEI与PEG-LA的摩尔比为1:10-1:20;PEG-LA、EDC、NHS的摩尔比为1:1:1-1:10:10;将上述GO-PEI-FI-PEG-LA中,加入三乙胺混合30min,然后加入乙酸酐,室温条件下反应12-24h,透析,冷冻干燥,即得含乳糖酸修饰的氧化石墨烯复合材料;GO-PEI-FI-PEG-LA中氨基与乙酸酐的摩尔比为1:5-1:10。
本发明中作为一种二维的新型碳纳米材料,氧化石墨烯相比一维的碳纳米管,表面含有更多的功能基团,由于石墨烯是片层结构,上下两层都能负载药物,其比表面积远大于碳纳米管,所以氧化石墨烯的载药效率能高于相同质量的碳纳米管载药体系。
有益效果
(1)本发明利用氧化石墨烯与阿霉素之间的π-π堆积作用,合成含阿霉素的氧化石墨烯载药复合材料,制备方法操作简单、实验条件温和;
(2)本发明的含阿霉素的氧化石墨烯载药复合材料药物装载量高,能够长效缓释,且具有pH敏感型输送,在较低pH值环境下释放率高,适合肿瘤组织的微环境,具有应用其做后续相关实验分析的潜力;
(3)氧化石墨烯载药复合材料中的乳糖酸可以实现其对肝癌细胞的主动靶向作用,并能进一步研究其体内循行和代谢分布。
附图说明
图1为实施例1所得的含阿霉素的氧化石墨烯载药复合材料在不同pH环境下的释放曲线;
图2为实施例2所得的阿霉素在不同pH环境下的标准曲线;其中a为pH=7.4的PBS缓冲溶液、b为pH=5.8的醋酸缓冲液;
图3为实施例3所得的不同pH条件下的DOX的上样率和包封率;
图4为实施例4所得的药物及载药复合物对SMMC-7721的MTT结果;
图5为实施例4所得的载体对SMMC-7721的MTT结果;
图6为实施例5所得的载药复合物对SMMC-7721及PIEC细胞的流式细胞仪检测结果;
图7为实施例6所得的载药复合物对SMMC-7721及PIEC细胞的激光共聚焦显微镜检测结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)将5mg氧化石墨烯复合材料,溶解在5ml水中,在搅拌的情况下,逐滴加入5mL含DOX(5mg)的水溶液,用0.1M的氢氧化钠溶液调pH=9.0,在室温状态下搅拌4h。最后将含阿霉素的氧化石墨烯溶液放入透析袋(MW=8,000~14,000)中,用透析法将未连接上的阿霉素除去,用PBS缓冲液透析3次,每次2L。最后将产物冷冻干燥后获得GO/DOX。
(2)称取2mg阿霉素,分别配制0.002M、0.004M、0.008M、0.016M、0.032M的PBS溶液(pH=7.4)及醋酸溶液(pH=5.8),对阿霉素溶液进行紫外检测,吸收波长设为481nm,收集数据并拟合阿霉素在两种pH条件下的标准曲线。
(3)称取2mg载药复合物于2ml磷酸缓冲液(pH=7.4)中,充分溶解,放入两个透析袋(MW=8,000~14,000)中,并放置在溶出仪,分别补加10ml的PBS溶液(pH=7.4)及醋酸溶液(pH=5.8)。溶出仪温度设为37度,转速90转/分,分别于2h、4h、6h、8h、10h、24h、48h、96h、120h取出1ml透析液,并回补1ml相应的PBS缓冲溶液和醋酸缓冲溶液。对收集的透析液进行紫外检测,吸收波长设为481nm,收集数据并并计算药物释放情况。
(4)DOX在两种pH环境下的释放曲线如图1所示。在72h后,DOX在pH=5.8的缓释液中约释放80%。而在PBS环境中仅释放10%,两者释放存在显著差异,肿瘤组织较正常组织细胞相比其pH要低,该载药材料的释放正好符合这一特性。表明该载药复合材料是一种可以用于肿瘤治疗的pH敏感型材料。
实施例2
(1)将8mg氧化石墨烯复合材料,溶解在8ml水中,在搅拌的情况下,逐滴加入13mL含DOX(6mg)的水溶液,用0.1M的氢氧化钠溶液调pH=9.0,在室温状态下搅拌4h。最后将含阿霉素的氧化石墨烯溶液放入透析袋(MW=8,000~14,000)中,用透析法将未连接上的阿霉素除去,用PBS缓冲液透析3次,每次2L。最后将产物冷冻干燥后获得GO/DOX。
(2)称取3mg阿霉素,分别配制0.0025M、0.005M、0.01M、0.02M、0.04M的PBS溶液(pH=7.4)及醋酸溶液(pH=5.8),对阿霉素溶液进行紫外检测,吸收波长设为481nm,收集数据并拟合阿霉素在两种pH条件下的标准曲线。
(3)称取4.5mg载药复合物于4.5ml磷酸缓冲液(pH=7.4)中,充分溶解,放入两个透析袋(MW=8,000~14,000)中,并放置在溶出仪,分别补加15ml的PBS溶液(pH=7.4)及醋酸溶液(pH=5.8)。溶出仪温度设为37度,转速90转/分,分别于2h、4h、6h、8h、10h、24h、48h、96h、120h取出2ml透析液,并回补2ml相应的PBS溶液和醋酸溶液。对收集的透析液进行紫外检测,吸收波长设为481nm,收集数据并计算药物释放情况。
(4)DOX在两种pH值环境下的标准曲线如图2所示,选择481nm处的吸光度为纵坐标与横坐标(DOX浓度)制做标准曲线。当DOX在PBS(pH=7.5)(图2-a)中的浓度范围在0.0025-0.04mg/mL时,DOX的浓度-吸光度线性相关系数为R2=0.99983说明其有着很好的线性关系。当DOX在醋酸盐缓冲液(pH=5.8)(图2-b)中的浓度范围在0.0025-0.04mg/mL时,线性相关系数为R2=0.9995,说明该pH值下DOX的浓度-吸光度依然有着很好的线性关系。
实施例3
(1)将10mg氧化石墨烯复合材料,溶解在10ml水中,在搅拌的情况下,逐滴加入5mL含DOX(10mg)的水溶液,用0.1M的氢氧化钠溶液分别调pH=5.5、6.5、7.5、8.5和9.5,在室温状态下搅拌4h。最后将不同pH值下含阿霉素的氧化石墨烯溶液放入透析袋(MW=8,000~14,000)中,用透析法将未连接上的阿霉素除去,用PBS缓冲液透析3次,每次2L。最后将产物冷冻干燥后获得GO/DOX。
(2)称取2mg阿霉素,分别配制0.001M、0.002M、0.004M、0.012M、0.036M的PBS溶液(pH=7.4)及醋酸溶液(pH=5.8),对阿霉素溶液进行紫外检测,吸收波长设为481nm,收集数据并拟合阿霉素在两种pH条件下的标准曲线。
(3)各称取0.5mg载药复合物于1ml磷酸缓冲液(pH=7.4)中,充分溶解,放入两个透析袋(MW=8,000~14,000)中,并放置在溶出仪,分别补加10ml的PBS溶液(pH=7.4)及醋酸溶液(pH=5.8)。溶出仪温度设为37度,转速90转/分,分别于2h、4h、6h、8h、10h、24h、48h、96h、120h取出1ml透析液,并回补1ml相应的PBS溶液和醋酸溶液。对收集的
透析液进行紫外检测,吸收波长设为481nm,收集数据并并计算药物释放情况。
(4)不同pH条件下,DOX的上样率和包封率如图3所示。在氧化石墨烯复合物与DOX质量比为1:1是,上样率恰等于包封率。pH值环境越高越有利与药物的上载,这是由于去质子作用,碱性环境中阿霉素更容易和氧化石墨烯产生π-π堆积效应。
实施例4
(1)在96孔细胞培养板中种入SMMC-7721细胞,每孔细胞密度大约为10,000个,并补足每孔200μL的培养液,在5%CO2,的条件下于培养箱中培养24h。
(2)第二天倒掉旧培养基,加入含有不同浓度的GO-PEI-FI-PEG-LA、DOX和GO/DOX的20μL的PBS溶液,并补足180μL新鲜培养基,使每孔总体积仍为200μL。孵育24h。
(3)孵育24h后,每孔加20μL的0.5%的MTT溶液,置37℃恒温箱中静止4h,吸去孔内培养液,并添加200μL DMSO,置摇床上避光低速振荡15-20min,使用酶联免疫检测仪570nm处各孔的紫外吸收值。
(4)载药复合物及纯药DOX对细胞的MTT分析如图4所示。DOX浓度在0.5-4μM的情况下均对SMMC-7721细胞产生了较大的毒性。进一步验证复合载药材料对细胞的杀伤作用仅与其中的DOX有关,同时对药物载体进行了MTT检测,结果如图5所示。与载药复合物中GO浓度相同的载体材料均不产生细胞毒性,也验证了载药复合物对细胞的杀伤仅与其中的DOX有关。
实施例5
(1)在24孔细胞培养板中种入SMMC-7721细胞,每孔细胞密度大约为200,000个,并补足每孔1mL的培养液,在5%CO2,的条件下于培养箱中培养24h。
(2)第二天倒掉旧培养基,加入含4μMDOX的GO/DOX的100μL的PBS溶液,并补足900μL新鲜培养基,孵育2h。
(3)吸去含材料的培养液,并用PBS冲洗三次,胰酶消化,离心收集细胞,弃上清,将细胞悬浮于PBS中。用流式细胞仪检测其中DOX的荧光变化。
(4)为了对材料靶向性进行检测,选取非靶向细胞PIEC,操作过程与SMMC-7721相同。
(5)载药材料对两种细胞的流式细胞仪分析,结果如图6所示,含有去唾液酸糖蛋白受体的SMMC-7721细胞经过复合材料的孵化后,DOX荧光强度提升(p<0.05),而非靶向细胞则变化不大,说明材料已经主动识别SMMC-7721细胞。
实施例6
(1)在24孔细胞培养板中放入盖玻片,并种入SMMC-7721细胞,每孔细胞密度大约为30,000个,并补足每孔1mL的培养液,在5%CO2,的条件下于培养箱中培养24h。
(2)第二天倒掉旧培养基,加入含4μMDOX的GO/DOX的100μL的PBS溶液,并补足900μL新鲜培养基,孵育2h。
(3)吸去含材料的培养液,并用PBS冲洗,加1ml2.5%的戊二醛固定15min。
(4)吸去戊二醛,并用PBS冲洗,加1ml Hoescht33342染色15min。
(5)吸去Hoescht33342,并用PBS冲洗,将盖玻片取出,滴一滴荧光封闭剂,置于载玻片上,进行激光共聚焦显微镜检测。为了对材料靶向性进行检测,选取非靶向细胞PIEC,操作过程与SMMC-7721相同。
(6)载药复合物对SMMC-7721及PIEC细胞的激光共聚焦显微镜结果如图7所示。可以发现,经过材料孵化后的SMMC-7721细胞的FITC荧光强度和DOX荧光强度均比PIEC细胞高,说明材料对肝癌细胞均有一定的靶向性。
Claims (4)
1.一种肝癌靶向的氧化石墨烯载药复合材料,其特征在于:所述复合材料为阿霉素DOX和含乳糖酸修饰的氧化石墨烯GO-PEI-FI-PEG-LA的复合物;其中GO-PEI-FI-PEG-LA、阿霉素DOX的质量比为1:0.5-1:2;
其中含乳糖酸修饰的氧化石墨烯GO-PEI-FI-PEG-LA的制备方法为:
(1)将氧化石墨烯GO分散在溶剂二甲基亚砜中,加入EDC活化2-3h,然后加入聚乙烯亚胺PEI的二甲基亚砜溶液,在常温条件下反应12-24h,透析,冷冻干燥,得到GO-PEI;其中氧化石墨烯与PEI的质量比为1:1-1:2;GO和EDC的质量比为1-3:1;
(2)将乳糖酸LA溶解在pH值为5-6的磷酸盐缓冲液中,加入EDC、NHS活化2-3h,加入NH2-mPEG-COOH,在常温条件下,反应12-24h,透析,冷冻干燥,得到PEG-LA;
(3)将上述GO-PEI溶于水中,加入异硫氰酸荧光素FITC溶液;
(4)将上述PEG-LA加入EDC、NHS活化2-3h,然后加入步骤(3)溶液,常温条件下,反应12-24h,得到GO-PEI-FI-PEG-LA;其中GO-PEI与PEG-LA的摩尔比为1:10-1:20;PEG-LA、EDC、NHS的摩尔比为1:1:1-1:10:10;将上述GO-PEI-FI-PEG-LA中,加入三乙胺混合30min,然后加入乙酸酐,室温条件下反应12-24h,透析,冷冻干燥,即得含乳糖酸修饰的氧化石墨烯复合材料;GO-PEI-FI-PEG-LA中氨基与乙酸酐的摩尔比为1:5-1:10。
2.一种如权利要求1所述的肝癌靶向的氧化石墨烯载药复合材料的制备方法,包括:
将GO-PEI-FI-PEG-LA溶解在水中,加入阿霉素DOX的水溶液,混合均匀,调节pH值,搅拌反应3-4h,透析,冷冻干燥,得到肝癌靶向的氧化石墨烯载药复合材料。
3.根据权利要求2所述的一种肝癌靶向的氧化石墨烯载药复合材料的制备方法,其特征在于:所述调节pH值为用0.1M的氢氧化钠溶液调pH值为5-10。
4.根据权利要求2所述的一种肝癌靶向的氧化石墨烯载药复合材料的制备方法,其特征在于:所述透析为采用透析袋,在pH=7.4的缓冲液中透析。
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