CN104436221B - 基于氧化石墨烯材料的造影剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种基于氧化石墨烯材料的造影剂及其制备方法,具体地,本发明提供了一种造影剂,所述的造影剂具有式I结构。式中,A为氧化石墨烯,R为钆金属络合物,B为桥联分子,且A、B、R之间通过化学键互相结合。本发明的造影剂具有弛豫率高,稳定性好,非特异性等特征。A‑(B‑R)n (I)。
Description
技术领域
本发明涉及医用纳米材料领域,具体地,本发明涉及一种具有优越磁共振造影性能的功能化氧化石墨烯材料,及其制备方法。
背景技术
石墨烯由碳原子以sp2杂化连接的单原子层构成,其基本结构单元为有机材料中最稳定的苯六元环。近两年来石墨烯在生物医学领域的研究发展迅速。特别是石墨烯最重要的衍生物之一,氧化石墨烯,由于其良好的生物相容性,超高的比表面积,能够化学功能化修饰,在生物医学上可广泛应用于靶向药物输运、细胞成像、生物检测、肿瘤治疗等方面(Liu,Z.;Robinson,J.T.;Sun,X.;Dai,H.J.Am.Chem.Soc.2008,130,10876.Zhang,L.;Xia,J.;Zhao,Q.;Liu,L.;Zhang,Z.Small.2010,6,537.G.;Vila,M.;Portolés,M.T.;Vallet-Regi,M.;Gracio,J.;Marques,P.A.Adv.Healthcare Mater.2013,2,1072.)。
磁共振成像是利用磁共振现象,借助计算机技术和二维图像重建方法进行成像,是一种无创的影像手段。其具有无电离辐射、可实现多核、多参数成像等优点。医学临床上需要得到精确的诊断学图像和数据,但人体的某些病变组织有时与正常组织之间的信号差异不大,故需要使用造影剂帮助得到对比度清晰的磁共振图像。有报告显示至2009年全球各类造影剂销售额已超过180亿美元,且以每年6-8%的速度在全球范围内增长。根据有关数据显示,在中国国内医药市场上,各种造影剂每年以25-30%的速率递增。
目前市场上的造影剂主要是DTPA-Gd,但其存在着弛豫率偏低,在体内代谢快,存留时间短,稳定性差等问题。因此,本领域尚缺乏一种弛豫率高,体内代谢慢,存留时间长,稳定性好的造影剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种弛豫率高,稳定性好的造影剂及其制备方法。
在本发明的第一方面,提供了一种造影剂,所述的造影剂具有式I结构:
A-(B-R)n (I)
式中,A为氧化石墨烯,或被功能化基团修饰的氧化石墨烯;
R为钆金属络合物,所述钆金属络合物由络合分子Ra与钆金属络合形成;
B为桥联分子,所述的桥联分子通过化学键与所述的氧化石墨烯表面相连,并通过化学键与所述的钆金属络合物相连;
"-"表示化学键;
n大于1。
在另一优选例中,所述的功能化基团选自下组:羧基、磺酸基、羟基、叶酸等基团或分子,或其组合。
在另一优选例中,所述的钆金属络合物包括络合分子和与所述的络合分子络合的钆离子。
在另一优选例中,所述的氧化石墨烯包括经修饰的或未经修饰的氧化石墨烯。
在另一优选例中,所述的经修饰的氧化石墨烯可以是表面修饰有靶向基团或靶向分子的氧化石墨烯。
在另一优选例中,所述的靶向分子包括蛋白、多肽、核酸、多糖、小分子化合物。
在另一优选例中,所述的小分子化合物选自下组:叶酸、乳糖酸,或其组合。
在另一优选例中,所述的靶向分子包括抗体、配体、叶酸。
在另一优选例中,所述的桥联分子选自下组:双官能团分子、多官能团分子,或其组合。
在另一优选例中,所述的双/多官能团分子选自下组:官能团化的聚乙二醇、官能团化的聚乙烯亚胺、官能团化的树状大分子、透明质酸、壳聚糖、葡聚糖、聚乳酸-羟基乙酸,或其组合;和/或
所述的络合分子选自下组:二乙三胺五乙酸(DTPA)或其衍生物,1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)或其衍生物,或其组合。
在另一优选例中,所述的官能团选自下组:羟基、氨基、羧基、醛基、巯基、叠氮基、异氰酸基、硅烷基、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺戊酸酯,或其组合。
在另一优选例中,所述酯为与取代或未取代的C1-C20烷基或C3-C20的环烷基所形成的酯。
在另一优选例中,所述的桥联分子是生物相容性分子。
在另一优选例中,所述的桥联分子上还修饰有能够特异性地与细胞相互作用的基团。
在另一优选例中,所述的二乙三胺五乙酸衍生物或1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸衍生物选自下组:二乙三胺五乙酸-双二甲酰胺(DTPA-BDMA)、二乙三胺五乙酸-双(异烟肼)(DTPA-BIN)、二乙三胺五乙酸-双甲酰胺(DTPA-BMA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)、10-(2-羟丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(HPDO3A)、2-甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(MCTA)、(α,α′,α〃,α〃′)-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTMA)等,或其组合。
在另一优选例中,在所述的造影剂中,所述的桥联分子与石墨烯的质量比为1:0.2~5。
在另一优选例中,所述的造影剂是可用于细胞成像的造影剂。
在另一优选例中,所述的造影剂是非靶向性造影剂。
在另一优选例中,所述的造影剂具有以下性能:
在11.7T磁场强度下,弛豫率r1测定为5mM-1S-1≤弛豫率r1≤20mM-1S-1;较佳地为8mM-1S-1≤弛豫率r1≤12mM-1S-1;和/或
在生理性溶液中无聚沉现象出现。
在另一优选例中,所述的生理性溶液选自下组:胎牛血清、DMEM细胞培养液,或其组合。
在另一优选例中,所述的“无聚沉现象”指,将本发明造影剂与生理性溶液混合后形成浓度为0.25mM的溶液,在室温下放置48小时后,发生聚沉的造影剂比例≤2wt%(较佳地≤1wt%),按造影剂的总重量计。
本发明的第二方面,提供了一种如本发明第一方面所述的造影剂的制备方法,所述的方法包括以下步骤:
(i)提供一表面连接有桥联分子的氧化石墨烯A-(B)m,其中所述桥联分子B通过化学键连于氧化石墨烯A的表面;
(ii)用络合分子Ra与所述的表面连接有桥联分子的氧化石墨烯A-(B)m进行反应,形成表面连接有络合分子的、式Ia所示的氧化石墨烯;
A-(B-Ra)n (Ia)
(iii)将式Ia所示的表面连接有络合分子的氧化石墨烯与钆盐和/或钆盐溶液进行络合反应,得到如本发明第一方面所述的式I所示的造影剂;
其中,A、B、R、n的定义如上文所述;
Ra为络合分子,m大于1。
在另一优选例中,n≤m。
在另一优选例中,对所述步骤(ii)和(iii)还包括透析步骤。
在另一优选例中,所述的透析步骤用于去除未反应的钆离子、钆金属络合物、桥联分子等反应物。
在另一优选例中,所述的表面修饰有桥联分子的氧化石墨烯通过包括以下步骤的方法制备:
(a)提供一氧化石墨烯;
(b)将桥联分子与所述的氧化石墨烯反应,得到表面修饰有桥联分子的氧化石墨烯。
在另一优选例中,所述方法还包括以下特征:
所述的钆盐为水溶性钆盐,较佳地选自下组:氯化钆、硝酸钆,或其组合;
所述的桥联分子选自下组:官能团化的聚乙二醇、官能团化的聚乙烯亚胺、官能团化的树状大分子、透明质酸、壳聚糖、葡聚糖、聚乳酸-羟基乙酸,或其组合。
本发明的第三方面,提供了一种造影剂组合物,所述的造影剂包括稀释剂以及如本发明第一方面所述的造影剂。
在另一优选例中,所述的造影剂是磁共振成像造影剂。
在另一优选例中,所述的造影剂组合物为溶液形式。
在另一优选例中,所述的组合物还包括选自下组的药物组分:治疗性药物、示踪性分子,或其组合;和/或
所述组合物还包括选自下组的组分:钆离子、锰离子、钆纳米粒子、锰纳米粒子、小尺寸四氧化三铁纳米粒子,或其组合。
在另一优选例中,所述的治疗性药物选自下组:阿霉素、喜树碱、易瑞沙、血根碱等,或其组合。
在另一优选例中,所述的示踪性分子选自下组:异硫氰酸荧光素、罗丹明、Cy系列染料、AlexaFluor系列染料、阿霉素,或其组合。
在另一优选例中,所述的小尺寸四氧化三铁纳米粒子的粒径d为1≤d≤5nm。
本发明的第四方面,提供了一种造影方法,所述方法包括步骤:
将本发明第一方面或本发明第三方面所述的造影剂组合物施用于待造影的对象或样品,并进行造影。
在另一优选例中,所述的造影方法是非诊断和非治疗性的。
在另一优选例中,所述的样品是细胞样品。
在另一优选例中,所述造影条件为在0.5-20T磁场强度下测定,优选在0.5-3T磁场强度下测定。
本发明的第五方面,提供了一种药物组合物,所述的药物组合物包括:
(i)如本发明第一方面所述的造影剂,所述造影剂作为药物载体;
(ii)负载于所述造影剂上的药物活性成分;和(iii)药学上可接受的其他载体。
在另一优选例中,所述的造影剂为靶向性药物运载体。
在另一优选例中,所述的药物通过吸附方式与所述的造影剂结合。
在另一优选例中,所述的药物活性成分选自下组:治疗性药物、示踪性分子,或其组合。
在另一优选例中,所述的治疗性药物选自下组:阿霉素、喜树碱、易瑞沙、血根碱,或其组合。
在另一优选例中,所述的示踪性分子选自下组:异硫氰酸荧光素、罗丹明、Cy系列染料、AlexaFluor系列染料、阿霉素,或其组合。
本发明的第六方面,提供了一种造影剂中间体,所述的造影剂中间体具有式Ia结构:
A-(B-Ra)n (Ia)
式中,A为氧化石墨烯,或被功能化基团修饰的氧化石墨烯;
Ra为络合分子,所述络合分子可与钆金属形成络合物;
B为桥联分子,所述的桥联分子通过化学键与所述的石墨烯表面相连,并通过化学键与所述的络合分子相连;
"-"表示化学键;
n大于1。
在另一优选例中,所述的功能化修饰的氧化石墨烯选自下组:羧基修饰的氧化石墨烯、磺酸基修饰的氧化石墨烯、叶酸修饰的氧化石墨烯,或其组合。
本发明的第七方面,提供了一种本发明第六方面所述的造影剂中间体用于制备如本发明第一方面所述的造影剂的用途。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1是本发明的基于氧化石墨烯的造影剂的制备示意图;
图2是本发明的磁共振成像造影剂增强成像效果图;
图3是本发明的磁共振成像造影剂用于细胞成像效果图;
图4a是本发明的磁共振成像造影剂用于负载药物的紫外-可见光谱图;
图4b是本发明的磁共振成像造影剂负载药物后作用于癌细胞的细胞存活率图。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究,意外地发现,通过在氧化石墨烯上共价修饰二乙三胺五乙酸-钆,可以制备得到非特异性的磁共振成像造影剂。所述的磁共振成像造影剂成像效果好,适用范围广,稳定性好。基于上述发现,发明人完成了本发明。
术语
如本文所用,术语“双官能团分子”指分子内具有两个功能性基团的分子,所述的功能性基团是可以共价连接氧化石墨烯或二乙三胺五乙酸的基团。所述的两个功能性基团可相同或不同。
术语“取代”是指基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基取代:卤素、苯基、C1~C4烷基;其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个选自羟基、C1~C3烷基、卤素的取代基的取代苯基。
术语“C1-C20烷基”指具有1-20个碳原子的直链或支链烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C3-C20环烷基”指具有3-20个碳原子的环烷基,例如环丙烷基、甲基环丙烷基、或类似基团。
钆金属络合物
如本文所用,术语“钆金属络合物”指络合分子以及与所述的络合分子络合的钆离子,较佳地,所述的络合是螯合形式。
所述的钆金属络合物可以单独作为造影剂使用,在本发明中,所述的钆金属络合物通过化学键连接方式与氧化石墨烯表面修饰的桥联分子连接。其中,所述的化学键连接方式包括共价键,配位键等。
特别地,所述的钆金属络合物通过非物理吸附方式与桥联分子修饰的氧化石墨烯连接。
桥联分子
如本文所用,术语“桥联分子”指用于连接石墨烯表面与钆金属络合物的分子,所述的桥联分子通过化学键与所述的石墨烯表面相连。
特别地,所述的桥联分子通过共价结合、配位键结合等化学键连接方式与钆金属络合物相连。
所述的桥联分子一般为具有两个或两个以上功能性基团的分子,如双端具有官能团的聚乙二醇分子等。
在另一优选例中,所述的桥联分子是生物相容性分子。
在另一优选例中,所述的桥联分子上还修饰有能够特异性地与细胞相互作用的基团。如氨基酸、肽、抗体、核酸、单糖、多糖、维生素。
磁共振成像造影剂
本发明提供了一种造影剂,所述的造影剂具有以下结构:
A-(B-R)n (I)
式中,A为氧化石墨烯,或被功能化基团修饰的氧化石墨烯;
R为钆金属络合物,所述钆金属络合物由络合分子Ra与钆金属络合形成;
B为桥联分子,所述的桥联分子通过化学键与所述的氧化石墨烯表面相连,并通过化学键与所述的钆金属络合物相连;
"-"表示化学键;
n大于1。
在另一优选例中,在所述的造影剂中,所述的R可以直接与石墨烯表面相连,也可以通过所述的桥联分子B与石墨烯表面连接,优选通过所述的桥联分子B与石墨烯表面连接。
在另一优选例中,所述的氧化石墨烯可以是表面修饰有靶向基团或靶向分子的氧化石墨烯,以改善造影剂与目标细胞系的结合。所述的氧化石墨烯也可以是未经修饰有靶向基团或靶向分子的氧化石墨烯,以得到非特异性的造影剂。
所述的靶向分子可以是任何能够增加造影剂和细胞系的结合的靶向分子,如蛋白、多肽、核酸、多糖、小分子化合物等。
在另一优选例中,所述的靶向分子包括抗体、配体、叶酸。
所述的络合分子可以是任意能够与钆离子络合,且能够与桥联分子修饰的氧化石墨烯通过化学键(如配位键或共价键)相连。较佳地,所述的络合分子选自下组:二乙三胺五乙酸以及其衍生物、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸以及其衍生物,或其组合。其中,所述的衍生物指二乙三胺五乙酸-双二甲酰胺(DTPA-BDMA)、二乙三胺五乙酸-双(异烟肼)(DTPA-BIN)、二乙三胺五乙酸-双甲酰胺(DTPA-BMA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)、10-(2-羟丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(HPDO3A)、2-甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(MCTA)、(α,α′,α〃,α〃′)-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTMA)等,或其组合。
所述的造影剂可以单独作为造影剂使用,也可以和其他组分共同作为造影剂使用。在另一优选例中,所述的造影剂还包括选自下组的组分:钆离子、锰离子、钆纳米粒子、锰纳米粒子、小尺寸四氧化三铁纳米粒子,或其组合。其中,所述的小尺寸指粒径d为1≤d≤5nm。
特别地,所述的造影剂可以用作细胞内造影剂,用于进行细胞内成像和检测。
在另一优选例中,所述的造影剂还可以与其他组分共同使用,如负载药物共同用于人体或体外组织等。上述的药物可以是治疗性药物或示踪性分子等,如阿霉素、喜树碱、易瑞沙、血根碱、紫杉醇、异硫氰酸荧光素、罗丹明、Cy系列染料、AlexaFluor系列染料等,或其组合。
所述的药物与所述的造影剂以吸附方式结合,由于所述造影剂中,钆金属络合物以化学键方式与修饰的氧化石墨烯表面结合,因此,本发明的造影剂可以提供较大的吸附量。在另一优选例中,所述的药物递送载体的载药率为≥50%,较佳地为≥60%,更佳地为≥70%。
在另一优选例中,所述的造影剂还可以用于制备药物组合物,所述的药物组合物包括:
(i)如本发明第一方面所述的造影剂,所述造影剂作为药物载体;
(ii)负载于所述造影剂上的药物活性成分;和
(iii)药学上可接受的其他载体。
在另一优选例中,所述的造影剂为药物递送载体。
在另一优选例中,所述的药物通过吸附方式与所述的造影剂结合。
所述的药物没有特别限制,可以是阿霉素、喜树碱、易瑞沙、血根碱、紫杉醇等。
造影剂的制备
本发明所述的造影剂可以通过以下方法制备:
(i)提供一表面连接有桥联分子的氧化石墨烯A-(B)m,其中所述桥联分子B通过化学键连于氧化石墨烯A的表面;
(ii)用络合分子Ra与所述的表面连接有桥联分子的氧化石墨烯A-(B)m进行反应,形成表面连接有络合分子的、式Ia所示的氧化石墨烯;
A-(B-Ra)n (Ia)
(iii)将式Ia所示的表面连接有络合分子的氧化石墨烯与钆盐和/或钆盐溶液进行络合反应,得到如本发明第一方面所述的式I所示的造影剂;
其中,A、B、R、n的定义如本发明第一方面所述;
Ra为络合分子,m大于1。
在另一优选例中,n≤m。
在另一优选例中,对所述步骤(ii)和(iii)还包括透析步骤。
所述的表面修饰有桥联分子的氧化石墨烯可以通过市售途径获得,或通过常规方法制备。在另一优选例中,所述的表面修饰有桥联分子的氧化石墨烯可以通过包括以下步骤的方法制备:
(a)提供一氧化石墨烯;
(b)用桥联分子与所述的氧化石墨烯反应,得到表面修饰有桥联分子的氧化石墨烯。
所述的钆盐为水溶性钆盐,较佳地选自下组:氯化钆、硝酸钆,或其组合。
本发明的主要优点包括:
(1)提供了一种适用于制备磁共振成像造影剂的材料,本发明所制备的磁共振成像造影剂具有良好的生物相容性,且与现有的同类型磁共振成像造影剂马根维显相比,具有更好的成像效果。
(2)相较于现有技术,本发明的造影剂不仅显著改善了造影效果,而且适用于多种人体组织或细胞的成像,不需要根据相应的组织或细胞进行特殊加工,能够非特异性地或广泛地适用于多种不同的人体组织或细胞。
(3)本发明的造影剂体内循环时间长,并适合用于进行细胞内成像。
(4)本发明的造影剂易于负载药物,且载药率高,可达到70%或更高。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
实施例1磁共振成像造影剂的制备
本实施例中,磁共振成像造影剂的制备分为三个步骤,包括氧化石墨烯的制备,聚乙二醇分子修饰氧化石墨烯,共价连接二乙三胺五乙酸以络合钆离子,具体步骤如下:
第一步,氧化石墨烯的制备:
将1g片状石墨、0.5g过硫酸钾、0.5g五氧化二磷溶于1.5mL浓硫酸中,加热至80℃反应6小时,冷却到室温后,再用水将其洗成中性,自然干燥成粉末。将上述粉末加入到23mL事先预冷至0℃的浓硫酸中,边搅拌边加入3g高锰酸钾,保持温度在20℃以下。将混合物的温度升至35℃,搅拌2h后,加入46mL三次水,搅拌15min。为中止氧化反应,加入140mL三次水和2mL浓度为30%的过氧化氢。将混合物用250mL10%的盐酸离心清洗,以除去溶液中的金属离子。将上述氧化石墨用超声2h,10000转/分钟离心30min到1h,上清液即为氧化石墨烯,进一步超声可制备出纳米尺度的氧化石墨烯。
第二步,聚乙二醇分子修饰的氧化石墨烯的制备:
取第一步反应中得到的氧化石墨烯5mL预先超声半小时,充分分散后,调pH值约为8,加入聚乙二醇分子(PEG)水溶液1mL,在室温搅拌下,加入EDAC0.15mL,继续搅拌,再次加入EDAC0.35mL,搅拌过夜。随后透析得到PEG修饰的氧化石墨烯。
第三步,氧化石墨烯-二乙三胺五乙酸-钆体系的制备及应用:
将第二步反应中得到的聚乙二醇修饰的氧化石墨烯分散到有机相中,取5mL并加入二乙三胺五乙酸酸酐0.1g,再加入EDAC1mL,之后搅拌过夜。得到的产物经透析分散到水相中。随后加入GdCl3溶液,搅拌4小时候除去未反应的GdCl3,即得到所需的造影剂。
造影效果测试:
该造影剂的制备示意图如图1所示,其与市售马根维显相比,能显著增强造影效果(图2所示),在11.7T场强下约2.4倍,为10.8mM-1S-1。
稳定性测试:
该造影剂水溶液(浓度为0.5mM)与生理性溶液(分别为胎牛血清、和DMEM细胞培养液)等体积比混合后,形成浓度为0.25mM的溶液,肉眼均未见明显沉淀。其中,与胎牛血清混合24h后留存在石墨烯上的钆离子浓度为该混合液的初始浓度(完成混合时)的90%以上。
细胞内成像测试:
将HepG2细胞接种于细胞培养皿内,分别加入不同浓度梯度的造影剂材料,共同孵育24小时后,消化收集细胞,并用琼脂糖溶液固定细胞,在11.7T磁场强度下进行细胞成像测试(结果如图3所示)。
负载药物测试:
将阿霉素配置成浓度为1mg/mL的水溶液,将其等体积加入上述制备的造影剂溶液中,调节溶液pH值,避光搅拌约4小时后,透析除去多余的阿霉素。结果显示,本发明的造影剂能够负载阿霉素(图4a所示),载药率可达到70%,并能有效地杀伤癌细胞(图4b所示)。
实施例2磁共振成像造影剂的制备
步骤一、步骤二同实施例1。
第三步,氧化石墨烯-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)-钆体系的制备及应用:
将第二步反应中得到的聚乙二醇修饰的氧化石墨烯分散到有机相中,在5ml聚乙二醇修饰的氧化石墨烯分散液中,加入1ml浓度为100mg/mL的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸溶液,再加入EDAC1ml,搅拌过夜,透析出去未反应的分子。之后加入氯化钆盐溶液,搅拌4小时后,透析除去未反应的Gd离子,即得到所需的造影剂。
结果显示,制得的造影剂与市售马根维显相比能显著增强造影效果,在11.7T下提高2-3倍。
上述具体的制备工艺仅是作为示例给出,其中所提到的修饰氧化石墨烯的分子不仅仅局限于上述例子中所提到的聚乙二醇、二乙三胺五乙酸、钆离子,也可以选用其它分子,如聚乙烯亚胺、树状大分子、透明质酸、壳聚糖、葡聚糖、聚乳酸-羟基乙酸、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、锰离子、锰纳米粒子、小尺寸四氧化三铁纳米粒子或其组合。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (12)
1.一种造影剂,其特征在于,所述的造影剂具有式I结构:
A-(B-R)n (I)
式中,A为氧化石墨烯,或被功能化基团修饰的氧化石墨烯;
R为钆金属络合物,所述钆金属络合物由络合分子Ra与钆金属络合形成;
B为桥联分子,所述的桥联分子为官能团化的聚乙二醇;
"-"表示化学键;
n大于1;
且所述的官能团为氨基。
2.如权利要求1所述的造影剂的制备方法,其特征在于,所述的方法包括以下步骤:
(i) 提供一表面连接有桥联分子的氧化石墨烯A-(B)m,其中所述桥联分子B通过化学键连于氧化石墨烯A的表面;
(ii) 用络合分子Ra与所述的表面连接有桥联分子的氧化石墨烯A-(B)m进行反应,形成表面连接有络合分子的、式Ia所示的氧化石墨烯;
A-(B-Ra)n (Ia)
(iii) 将式Ia所示的表面连接有络合分子的氧化石墨烯与钆盐或钆盐溶液进行络合反应,得到如权利要求1所述的式I所示的造影剂;
其中,A、B、R、n的定义如权利要求1所述;
Ra为络合分子,m大于1。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的表面连接有桥联分子的氧化石墨烯通过包括以下步骤的方法制备:
(a) 提供一氧化石墨烯;
(b) 将桥联分子与所述的氧化石墨烯反应,得到表面连接有桥联分子的氧化石墨烯。
4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,还包括以下特征:
所述的钆盐为水溶性钆盐;
所述的桥联分子为官能团化的聚乙二醇。
5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的钆盐选自下组:氯化钆、硝酸钆,或其组合。
6.一种造影剂组合物,其特征在于,所述的造影剂包括稀释剂以及权利要求1所述的造影剂。
7.如权利要求6所述的造影剂组合物,其特征在于,所述的组合物还包括选自下组的药物组分:治疗性药物、示踪性分子,或其组合;和/或
所述组合物还包括选自下组的组分:钆离子、锰离子、钆纳米粒子、锰纳米粒子、小尺寸四氧化三铁纳米粒子,或其组合。
8.一种非诊断且非治疗性的造影方法,其特征在于,包括步骤:
将权利要求1所述的造影剂或权利要求6所述的造影剂组合物施用于待造影的对象或样品,并进行造影。
9.一种药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物包括:
(i)如权利要求1所述的造影剂,所述造影剂作为药物载体;
(ii)负载于所述造影剂上的药物活性成分;和(iii)药学上可接受的其他载体。
10.如权利要求9所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物活性成分选自下组:治疗性药物、示踪性分子,或其组合。
11.一种造影剂中间体,其特征在于,所述的造影剂中间体具有式Ia结构:
A-(B-Ra)n (Ia)
式中,A为氧化石墨烯,或被功能化基团修饰的氧化石墨烯;
Ra为络合分子;
B为桥联分子,所述的桥联分子通过化学键与所述的石墨烯表面相连,并通过化学键与所述的络合分子相连;
"-"表示化学键;
n大于1;
所述的桥联分子为官能团化的聚乙二醇;
且所述的官能团为氨基。
12.一种权利要求11所述的造影剂中间体的用途,其特征在于,用于制备权利要求1所述的造影剂。
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