CZ2007599A3 - Použití multimodálních systému pro prípravu prípravku k lécbe a diagnostikování nádorových onemocnení - Google Patents
Použití multimodálních systému pro prípravu prípravku k lécbe a diagnostikování nádorových onemocnení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2007599A3 CZ2007599A3 CZ20070599A CZ2007599A CZ2007599A3 CZ 2007599 A3 CZ2007599 A3 CZ 2007599A3 CZ 20070599 A CZ20070599 A CZ 20070599A CZ 2007599 A CZ2007599 A CZ 2007599A CZ 2007599 A3 CZ2007599 A3 CZ 2007599A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- porphyrin
- preparation
- drug
- formula
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 53
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 39
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical group O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 26
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 26
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 26
- -1 iukone Chemical compound 0.000 claims abstract description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 102100037293 Atrial natriuretic peptide-converting enzyme Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 101710133555 Atrial natriuretic peptide-converting enzyme Proteins 0.000 claims abstract description 8
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 7
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 claims abstract description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 23
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 18
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 13
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 5
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 4
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 3
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 3
- 101710142585 50S ribosomal protein 6, chloroplastic Proteins 0.000 claims description 2
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 claims description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000006662 cervical adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N mannosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](OS(C)(=O)=O)COS(C)(=O)=O UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N 0.000 abstract description 3
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 8
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 8
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- WUPRCGRRQUZFAB-DEGKJRJSSA-N corrin Chemical compound N1C2CC\C1=C\C(CC/1)=N\C\1=C/C(CC\1)=N/C/1=C\C1=NC2CC1 WUPRCGRRQUZFAB-DEGKJRJSSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- VJEVAXUMNMFKDT-UHFFFAOYSA-N 5,10,15,20-tetrakis(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)-21,23-dihydroporphyrin Chemical compound Fc1c(F)c(F)c(c(F)c1F)-c1c2ccc(n2)c(-c2c(F)c(F)c(F)c(F)c2F)c2ccc([nH]2)c(-c2c(F)c(F)c(F)c(F)c2F)c2ccc(n2)c(-c2c(F)c(F)c(F)c(F)c2F)c2ccc1[nH]2 VJEVAXUMNMFKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 4
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 4
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N tetraglyme Chemical compound COCCOCCOCCOCCOC ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 1
- FRDRBZVVFVGENG-UHFFFAOYSA-N 5,10,15,20-tetrakis(1-methyl-2H-pyridin-4-yl)-21,23-dihydroporphyrin Chemical class CN1CC=C(C=C1)c1c2ccc(n2)c(C2=CCN(C)C=C2)c2ccc([nH]2)c(C2=CCN(C)C=C2)c2ccc(n2)c(C2=CCN(C)C=C2)c2ccc1[nH]2 FRDRBZVVFVGENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089792 Hemeproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008015 Hemeproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKFHGVPVPIUEN-UHFFFAOYSA-N [Au+3].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 Chemical compound [Au+3].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 HOKFHGVPVPIUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYRVEAPTWYNOX-UHFFFAOYSA-N [Fe].[Cd] Chemical compound [Fe].[Cd] WBYRVEAPTWYNOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005595 acetylacetonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000003592 biomimetic effect Effects 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010013 cytotoxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000013104 docking experiment Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- LGAILEFNHXWAJP-BMEPFDOTSA-N macrocycle Chemical group N([C@H]1[C@@H](C)CC)C(=O)C(N=2)=CSC=2CNC(=O)C(=C(O2)C)N=C2[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)C2=CSC1=N2 LGAILEFNHXWAJP-BMEPFDOTSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 238000000324 molecular mechanic Methods 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- NHXVNEDMKGDNPR-UHFFFAOYSA-N zinc;pentane-2,4-dione Chemical compound [Zn+2].CC(=O)[CH-]C(C)=O.CC(=O)[CH-]C(C)=O NHXVNEDMKGDNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Použití multimodálního systému pro prípravu k lécbe a diagnostikování nádorových onemocnení, tvoreného cyklodextrinem substituovaným oligopyrrolovým makrocyklem (porfyrinem, calixfyrinem nebo korinem) ve forme inkluzního komplexu s lécivem ze skupiny tvorené doxorubicinem, taxolem, mitomycinem C, paraplatinem, zitostopem, zitazoniem, methotrexatem, ieukeranem, ftorafurem, bicnuem, deticenem nebo jiným lécivem s aromatickou skupinou. Multimodálnísystém muže být dále tvoren metalokomplexem oligopyrrolvého makrocyklu, na nemž je vázán jako axiální ligand mono- nebo polyklonální protilátka.
Description
Použití multimodálních systémů pro přípravu přípravků k léčbě a diagnostikování nádorových onemocnění.
Oblast techniky
Vynález se týká použití multimodálních systémů určených pro cílený transport léčiv do nádorových buněk pro přípravu přípravků k léčbě a diagnostikování nádorových . onemocnění _
Tyto systémy jsou založeny na porfyrinovém, korinovém skeletu nebo calixfirinovém skeletu, který je vhodně substituován cyklodextrinovými jednotkami (CD), které tvoří s vybraným léčivem supramolekulámí komplex. Navíc tyto komplexy mohou být rozšířeny o příslušné metalokomplexy porfyrinů š axiálně vázanou protilátkou.
Dosavadní stav techniky
Kombinovaná terapie byla už několikrát popsána (a to především v oblasti protinádorových léků. Základem kombinované terapie je vyvolám synergického účinku jednotlivých dílčích léčebných metod. Obvykle se jedná o kombinace účinku samotného léčiva s terapeutickým účinkem jeho nosiče. Může jít o fotodynamickou terapii, imunostimulaci či hormonální terapii, Je popsána celá řada konjugátu jak přírodních,tak syntetických polymerů s cytostatiky např. doxorubicinem. Takovou možnost kombinované terapie představují také transportní systémy na bázi porfyrinů s cytostatiky. Vazba porfýrinu na makromolekulami nosic(polymer, protein) vede ke zvýšení pasivního transportu, neboť výrazně větší molekuly jsou zadržovány v nádoru podstatně lépe než malé molekuly. Díky snadné vazbě metaloporhyrinu na hetoroaromatický systém může být,tento systém použit pro cílený transport celé řady derivátů a analogů hormonů, peptidů, basů/,(M. J. Vicent, F. Greco, R.I. Nicholson, A. Paul, P. C. Griffiths, and R. Duncan. Polymer therapeutics designed for a combination therapy of hormone-dependent cancer Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2005, 44, 4061-4066; B. Rihova, J. Strohalm, J. Prausova , K. Kubackova , M. Jelínkova, L. Rozprimova, M. Sirova, D. Plocova, T. Etrych, V. Subr, T. Mrkvan, M. Kovar, K. Ulbrich. Cytostatic and immunomobilizing activities of polymer-bound drugs: experimental and first clinícal data J. Control. Release, 2003,91,1-16) t Fi f ; « i rI
V «ii) e i » · *· » » · • · ·· • »1· ♦ I t *
Závažným problémem řady zajímavých protinádorových látek je jejich nízká rozpustnost ve vodném prostředí, což negativné ovlivňuje jejich distribuci. Jedním zmožných řešení nízké rozpustnosti je komplexace těchto léčiv s vysoce rozpustnými sloučeninami jako jsou cyklodextriny. Cyklodextriny jsou cyklické oligoglukózové jednotky shydrofóbni kavitou pro komplexaci léčiva a hydrofilním povrchem zajištující dobrou rozpustnost komplexu.( Y. Liu, G. S. Chen, L. Li, H.Y. Zhang, D. X. Cao, Y. J. Yuan. Inclusion complexation and solubilization of paclitaxel by bridged bis(beta-cyclodextrin)s containing a tetraethylenepentaamino spacer. J. Med. Chem., 2003,46, 4634-4637; S. Alcaro, D. Battaglia, F. Ortuso Docking experiments showing similar recognition pattems of paclitaxel when interacting with different mácromolecular targets. Farmaco, 2003, 58, 691-698; S.>K. Dordunoo, Η. M. Buřt Solubility and stability of taxol: effects of buffers an cyclodextrins Int. J. Pharm., 1996,133,191-201)
Porfyriny, koriny a calixfiríny substituované různými substituenty v poloze meso- byly zatím více či méně úspěšně využity jako fotosenzitizéry pro fotodynamickou terapii (C. N. Lunardi, A. C. Tedesco. Šynergic photosensitizers: a new trend in photodynamic therapy. Current Org. Chem., 2005, 9, 813-821; D. Kessel. Relocalization of cationic porphyrins during photodynamic therapy. Photochem. Photobiol. Sci., 2002,1,837-840).
Cyklodextriny spolu s léčivy byly zkoumány jako možné transportní systémy (T. Cserhfiti, J. Holló. Interaction of taxol and other anticancer drugs with hydroxypropyl-Clcyclodextrin. Int. J. Pharm., 1994, 108, 69-75), přičemž některé tyto systémy jsou dnes studovány a využívány pro transport léčiv do nádorových buněk. Dosud však nebyl publikován ani patentován přístup, který by propojoval vlastnosti porfyrinů sinkluzními komplexy cyklodextrin-léčivo. - Využitiporfyrittových derivátů v PDT
Podstatou léčby rakoviny pomocí fotodynamické terapie (PDT) je produkce vysoce reaktivních druhů kyslíku (singletový kyslík, kyslíkové radikály), které reagují s důležitými biomolekulami a výsledně dochází k poškození nádorové buňky. Jedny z nejrozšířenějších fotosensitezérů jsou porfyriny (K. Berg, P. K. Selbo, A. Weyergang, A. Dietzel, L. Prasmickaite, A. Bonsted, B. 0. Engesaeter, E. Angelpetersen, T. Waorle, N. Frandsen, A. Hogset Porphyrin-related photosensitizers for cancer imaging and therapeutic applications J. Microscopy, 2005, 218, 133-147; K. Lang, J. Mosinger, D.M. Wagnerová. Photophysical propertíes of porphyrinoid sensitizers non-covalently bound to host molecules; models for photodynamic therapy. Coord. Chem. Rev., 2004, 248, 321-350; I. Scalise, E. N. Durantini:
·>« ( li tl**« t »11 < t<u 41» · t * F » ·» k » t i rti » ♦» »11 < t i c « · ♦♦
I « t i I II·· l<
Photodynamic effect of metallo 5-(4-carboxyphenyl)-10,15,20-tris(4-methylphenyl) porphyrins in biomimetic AOT reverse micelles containing urease. J Pholochem. Photobiol. A, Chem., 2004,162,105-113)
Využití protilátky
Použiti vhodné protilátky, např, proti nádorovým receptorům (Anti-HER2/neu) při cíleném transportu léčiv vede k výraznému zvýšení selektivity systému. Kromě toho již samotná hmotnost konjugátu zajišťuje pasivní transport do nádoru. Navíc dochází k výraznému prodloužení doby pobytu léčiva v krevním řečišti. Významný účinek protilátky se může projevit i při fotodynamické terapii, fotosensitizér vázaný na protein je deagregován a účinnost PDT systému je větší (G. P. Adams, L. M. Weiner. Monoclonal antibody therapy of cancer. Nat. Biotechnol., 2005, 23, 1147-57; V. S. Jisha, K. T. Arun, M. Hariharan, D. Ramaiah. Site-selective binding and duál mode recognition of sérum albumin by a squaraine dye J. Am. Chem. Soc., 2006,128,6024-6025; J. A. Kim. Targeted therapies for the treatment of cancer. Am. J. Surg., 2003,186,264-268).
Pro přípravu supramolekulámích metalokomplexů slouží odpovídající zinečnaté, mědnaté, cobalnaté, železnaté cademnaté, nikelnaté a další sole přechodných kovů, protilátka a vybraný cyklodextrin-porfyrinový derivát využívaný pro přípravu supramolekulámích komplexů.
Metalokomplexy porfyrinů a korinů jsou již popsány ( Y. Wangl, Q.-Y Hel, C. M. Chel, J. F. Chiu. Proteomic characterization of the cytotoxic mechanism of gold (III) porphyrin la, apotential anticancer drug. Proteomics, 2006,6, 131-142; N. Rubio, F. Prát, N. Bou, J. Borrell, J. Teixido, A. Villanueva, A. Juarranz, M. Can~ete, J. C. Stockertb, S. Nonell. A comparison between the photophysical and photosensitising properties of tetraphenyl porphycenes and porphyrins. New J. Chem., 2005,29,378-384; J. J. Shiang, A. G. Cole, R. J. Sension, K. Hang, Y. Weng, J. S. Trommel, L. G. Marzilli, T. Lián. Ultrafast excited-state dynamics in vitamin B12 and related Cob(III)alamins. J Am. Chem. Soc., 2006, 128, 801808), tak jako využití možnosti na ně axiálně vázat různé ligandy (E. Gibbs, W. R. Skowronek, W. T. Morgan, U. Mtlller-Eberhard, R. F. Pastemack. Reactions ofwater-soluble metalloporphyrins with the sérum protein, hemopexin. J. Am. Chem. Soc., 1980, 102 39393944; Η. M. Marques, K. L. Brown. Molecular mechanics and molecular dynamics simulations of porphyrins, metalloporphyrins, heme proteins and cobalt corrinoids. Coord.
, k
Chem. Rev., 2002, 225, 123-158). Dosud vsak nebyl publikován ani patentován ^Komplexní přístup, který by zkombinoval teraperutické možnosti metaloporfyrinů (PDT) s účinkem protilátky ( Cílený transport, stimulace imunitního systému), k níž je nekovalentně navázán v «
I · ·
oligopýrolový metalokomplex ( porfýrín, korín, calixfirín) s antinádorovým účinkem léčiva komplexovaným cyklodextrinem.
Proto bylo naším cílem připravit takové oligopyrolové-cyklodextrin systémy , u kterých by došlo ksynergii jednotlivých dílčích teraperutických účinků, které nabízí porfyrinový skelet - (fotodynamický efekt - PDT) a inkluzní komplex cyklodextrinové jednotky s léčivem (cytotoxicita) a tyto systémy dále expandovat na příslušné multimodální systémy (supramolekulámí metalokomplexy), které umožňují teraperutický účinek tohoto systému (metalooligopyrol-cyklodextrin-léčivo) systémů rozšířit o účinek koordinačně navázané protilátky. Příprava těchto systémů a biologické studie jsou předmětem tohoto patentu. Hlavní myšlenkou je využití takovýchto systémů pro cílený transport léčiva do nádorových buněk.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití multimodálního systému pro přípravu přípravků k léčbě a diagnostikování nádorových onemocnění, přičemž tento systém se sestává ze substituovaného makrocyklu obecného vzorce I,
R i
K5 R (I) vybraným ze skupiny tvořené. porfyrinem, calixfyrinem nebo korinem, kde v případě tetrasubstituovaného porfyrinu v polohách meso platí, že Xb X2 je C, v případě korinu X2 netvoří žádný atom a Xi je C a v případě calixfyrinu je X a Xi tvořeno buď CR’r' (uhlík nese dva stejné substituenty)'nebo CRlR2(uhlík je substituován dvěma odlišnými substituenty) a kde substituenty R1 a R2 představují alkyl vybraný ze skupiny methyl, ethyl, propyl, butyl, i-propyl, i-butyl, fenyl, kde R jsou substituenty znázorněné obecným vzorcem AI, A2, A3, nebo A4, i ii’ • ♦ «
kde Y představuje atom H nebo atom F, kde Z v případě substituentu znázorněným obecným vzorcem Al znamená skupinu O-Ri, SRi, NH-Ri, CH2O-Ri, CH2S-Ri nebo CH2NH-Rb kde Z v případě obecného vzorce A2 je stejný nebo různý a znamená skupinu O-R; nebo SRi nebo NH-Ri a kde Z v případě obecného vzorce A3 znamená skupinu NH-Ri, kde R1 je cyklodextrin obecného vzorce B, kde n je 1 až 3,
kde R2 představuje alkyl skupinu o poctu uhlíků 1 až 10, například methyl (Me), ethyl (Et), propyl (Pr), která může být navíc větvená jako například isopropyl (i-Pr), cyklodextrinový kruh obecného vzorce B je různé velikosti od alfa-cyklodextrinu η = 1 (alfa-CD), betacyklodextrinů n = 2 (beta-CD) až po gama-cyklodextrin n = 3 (gama-CD), přičemž cyklodextrinový kruh obecného vzorce B tvoří inkluzní komplex s léčivem vybraným ze skupiny tvořené doxorubicinem, taxolem, mitomycinem C, paraplatinem, zitostopem, zitazoniem, methotrexatem, ieukeranem, ftorafurem, bicnuem, deticenem nebo jiným léčivem s aromatickou skupinou.
o
Předmětem vynálezu je dále metalokomplex oligopyrolvého makrocyklu, který je v logické souvisloti ze substituovaným makrocyklem obecného vzorce I, a je z něho vytvořen inserci M a navázáním axiálních ligandů, obecného vzorce (II)
kde R, Xi, X2 mají vpředu uvedený význam a Li a L2 jsou monoklonální protilátka (MABs) nebo polyklonálm protilátka (PABs) a M je kov, vybraný ze skupiny tvořené zinkem, kobaltem, niklem, stříbrem, manganem, železem nebo mědí.
Metalokomplex oligopyrolvého makrocyklu obecného vzorce (II) lze rovněž použít pro přípravu přípravku k léčbě a diagnostikování nádorových onemocnění, zejména jako stabilního transportního systému selektivního vůči nádoru.
Prekurzory pro přípravu supramolekulámích komplexů a metalokomplexů jsou:
1. porfyrinové, korinové a calixfýrinové deriváty substituované v weso-poloze vhodnou fenylovou skupinou.
2. α, β, γ-cyklodextriny s vhodnou funkční skupinou - HN2, SH, OH, CH2Br, OTs.
3. acetáty vybraných kovů (Zn, Co, Ni, Mn, Fe, Cu) nebo acetylacetonáty těchto kovů.
4. vhodné léčivo například doxorubicin, taxol
5. monoklonální nebo polyklonální protilátka
Celý multimodálni (supramolekulámí) systém tedy tvoří makrocyklický skelet, který je preferenčně akumulován v nádorových tkáních a má fotofyzikální vlastnosti umožňující fotodynamickou terapii (PDT). Další komponenta systému- cyklodextrin (kovaientně vázaný
I 1
4' t na makrocyklus) tvoří stabilní inkluzní komplexy s cytostatiky, a tím je vytvářen další léčebný mod. Vedle toho, díky tvorbě metalokomplexů makrocyklického systému (porfyrin, korin, calixfirin) vnášíme další selektivní transportní a léčebný mod založený na použití mono- a polyklonálních protilátek vázaných jako axiální ligand na metalomakrocyklu. Výsledkem je tedy systém, který je selektivně akumulován v nádorové tkání, umožňuje PDT terapii, dále umožňuje selektivní transport cytostatik do nádorových buněk a v neposlední řadě terapeutické využití mono- a polyklonálních protilátek ve smyslu cíleného transportu supramolekulámího systému do nádorových buněk.
Supramolekulámí komplexy jsou založeny na porfyrinovém, korinovém nebo calixfirinovém skeletu, který tvoří fotoaktivní jádro celého komplexu, jehož CD subtituent umožní komplexaci vloženého léčiva formou inkluzního komplexu.
Porfyrin nebo korin může být substituovaný ve všech nebo ve vybraných mesopolohách fenylovou skupinou. Fenylová skupina může být ve všech nebo ve vybraných polohách substituována halogeny, hydroxylovými skupinami; methoxylovými, ethoxylovými nebo jinými alkoxylovými skupinami, alifatickým lineárním či větveným uhlovodíkem, glykolovou či oligoethylenglykolovou skupinou.
Ve všech případech, alespoň jedna tato fenylová skupina nese v poloze para cyklodextrinovou jednotku různé velikosti (α, β, γ), která je k fenylové skupině připojena pomocí methylenové spojky a nebo pomocí heteroatomu O, N nebo S. Cyklodextrinová jednotka navíc může být substituována ve všech nebo ve vybraných polohách různými substitucnty jako je amino skupina, methyl skupina, lineární či větvené alkylové řetězce různé délky, karboxylová skupina, fosfátová nebo sulfátová skupina.
Dále je k tomuto porfyrinu nekovalentně vázáno léčivo jako je taxol, doxorubicin, mitomycin C, paraplatin, zitostop, zitazonium, methotrexate, ieukeran, ftorafur, btcnu, deticene, nebo jiné léčivo nesoucí aromatickou skupinu. Tato nekovalentní vazba je zprostředkována pomocí jedné nebo více cyklodextrinových jednotek (v závislosti na stupni substituce heteroaromatického jádra cyklodextrinovou jednotkou) Cyklodextrinová jednotka tvoří s daným léčivem inkluzní komplex a celý systém lze tak označit jako supramolekulámí komplex.
Další skupinou multimodálních systémů jsou supramolekulámí metalokomplexy s proteiny, které jsou odvozeny od výše popsaných cyklodextrin-porfyrinových derivátů tím « I ♦ J ) * I V *lil l t(i · 4 1 I l 4 1** • I « » · l 1 ♦· » I g ·· · ·» re ··»♦ způsobem, že příslušný derivát (porfyrin, korin nebo calixfirín) tvoří s vybraným kovem odpovídající metalokomplex, na který se axiálně váže protilátka.
Tímto kovem může být například zinek, měd, mangan, cobalt, železo, nikl a další přechodné kovy, jejíž prostorová orientace orbitalů umožňuje zaujmout geometrii tetragonální pyramidy nebo tetragonální bipyramidy. V případě metalokomplexu využívajícího kov, který zaujímá geometrii tetragonální pyramidy, bude na tento kov vázán axiálně pouze jeden ligand. V případě kovu, který zaujímá geometrii tetragonální bipyramidy, budou na kov axiálně vázány dva ligandy.
Axiálním ligandem je v tomto případě myšlena vybraná lidská monoklonální polyklonální protilátka, například - Endoglobulin S/D od firmy Baxter.
Základním výchozím materiálem pro vytvoření stabilních supramolekulámích komplexů jsou wejo-fenyl-substituované porfyriny, cyklodextrinové deriváty, vhodná léčiva, monoklonální a polyklonální protilátky.
Hlavní myšlenkou je využití takovýchto systémů pro cílený transport léčiva do nádorových buněk. Vlastní destrukce nádorové buňky je potom výsledkem synergického účinku cytotoxicity léčiva a fotodynamického efektu porfyrinového skeletu aktivovaného ozářením světlem dané vlnové délky. Zapojení protilátky do tohoto systému výrazně zvýší jeho selektivitu vůči nádorovým buňkám. Navíc posílení imunitního systému účinkem protilátky výrazně omezí riziko recidivy nádoru.
Příprava oligopyrolových makrocyklů, respektive cyklodextrin-porfyrinových derivátů probíhá tak, že na příslušný porfyrin se působí vhodným cyklodextrinem elektrofílního charakteru (derivát s tosylátovou (OTs) skupinou) nebo nukleofilního charakteru (derivát s OH, SH nebo NH2 skupinou) v rozpouštědle vybraném ze skupiny dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, acetonitrilu, tetrahydrofiiranu, glymu, diglymu, triglymu a tetraglymu. Teplota při které je substituce prováděna se pohybuje v rozmezí 20 až 160 °C, doba reakce se pohybuje v rozmezí 1 až 10 dnů.
V případě cyklodextrinových a porfyrinových derivátů nesoucích OH funkční skupiny se na jednu z nich před započetím jejich vlastní reakce působí hydridem sodným, hydridem draselným, uhličitanem draselným nebo uhličitanem česným v prostředí suchého rozpouštědla vybraného ze skupiny dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, glymu, diglymu, triglymu a tetraglymu Po vygenerování příslušné sodné, draselné nebo česné soli, se na tuto sůl (porfyrinu nebo cyklodextrinu) působí odpovídajícím porfyrinovým derivátem [porfyrinové deriváty s pentafluorfenylovou skupinou nebo spára- či meta(brommethyl)fenyl skupinou v meso poloze] korinovým, calixfyrinovým nebo cyklodextrinovým derivátem (cyklodextriny s funkční skupinou OTs). Teplota, při které je substituce prováděna se pophybuje v rozmezí 20 až 160 °C, doba reakce se pohybuje v rozmezí 1 až 10 dnů.
V případě porfyrinových a cyklodextrinových derivátů nesoucích SH, NH2, CH2 nebo OTs funkční skupiny, se do reakční směsi přidává báze, kterou je například pyridin, triethylamin nebo jiná vhodná báze. Připravené produkty se izolují a čistí pomocí macerace, chromatografie a krystalizace.
Stejný způsob lze použít na přípravu korin-cyklodextrinových derivátů a calixfyrincyklodextrinových derivátů.
Příprava metalokomplexů je založena na reakci příslušného porfyrin-cyklodextrin derivátu korin-cyklodextrin derivátu nebo calixfýrin-cyklodextrin derivátu s odpovídajícím acetylacetonátem nebo octanem kovu (Zn, Ni, Co, Fe atd.). Výsledná reakční směs je poté odpařena do sucha a promyta dichlormethanem. Produkt je vakuově sušen.
Příprava supramolekulámích komplexů (ínkluzní komplexy porfyrin-cyklodextrin, korin-cyklodextrin a calixfyrin-cyklodextrin) s léčivy je založena na působení léčiva na porfyrin-cyklodextrin, korin-cyklodextrin a calixfyrin-cyklodextrin derivát, případně na příslušný metalokomplex, přičemž výsledný supramolekulámí komplex je uchováván ve formě roztoku.
Metalokomplexy s axiálně vázanou protilátkou na kovu se připravují tak, že se na příslušný metalokomplexový. derivát porfyrin-cyklodextrin, korin-cyklodextrin nebo calixfyrin-cyklodextrin s léčivem působí vybranou protilátkou v prostředí dimethylsufoxidu.
Příklady provedení
Příklady připravených systémů jsou uvedeny v následující tabulce I, kde Z = ORi = (a), SRí = (b), NHRi = (c), CH2ORi = (d), CH2SRi = (e), CH2NHRi = (f), kde malá písmena v závorce vyjadřují tyto skupiny v tabulce jednotlivých derivátů a kde substituent R] znamená cyklodextrin obecného vzorce B s počtem sacharidových jednotek 6-alfa, 7-beta, 8-gama.
· ta·· < (> t> 4 « < >
• ♦fit I · C I · ·
1 · tlít · t l I » · ! · ti · · f ♦
| Sloučenina | X | R | Y | Z | R2 | CDkruh | Počet CD | M | L1 | L2 | Léčivo |
| 1 | CH | A1 | F | a | H | beta | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | CH | A1 | F | a | H | beta | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | CH | A1 | F | a | H | beta | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | CH | A1 | F | a | H | beta | 1 | 0 | 0 | 0 | taxol |
| 5 | CH | A1 | F | a | H | beta | 2 | 0 | 0 | 0 | taxol |
| 6 | CH | A1 | F | a | H | beta | 4 | 0 | 0 | 0 | taxol |
| 7 | CH | A1 | F | a | H | beta | 1 | Zn | 0 | 0 | 0 |
| 8 | CH | A1 | F | a | H | beta | 2 | Zn | 0 | 0 | 0 |
| 9 | CH | A1 | F | a | H | beta | 4 | Zn | 0 | 0 | 0 |
| 10 | CH | A1 | F | a | H | beta | 1 | Zn | 0 | 0 | taxol |
| . 11 | CH | A1 | F | a | H | beta | 2 | Zn | 0 | 0 | taxol |
| 12 | CH | A1 | F | a | H | beta | 4 | Zn | 0 | 0 | taxol |
| 13 | CH | A1 | F | a | H | beta | 1 | Zn | PABs | PABs | 0 |
| 14 | CH | A1 | F | a | H | beta | 2 | Zn | PABs | PABs | 0 |
| 15 | CH | AI | F | a | H | beta | 4 | Zn | PABs | PABs | 0 |
| 16 | CH | A1 | F | a | H | beta | 1 | Zn | PABs | PABs | taxol |
| 17 | CH | A1 | F | a | H | beta | 2 | Zn | PABs | PABs | taxol |
| 18 | CH | A1 | F | a | H | beta | 4 | Zn | PABs | PABs | taxol |
| 19 | CH | A1 | F | a | H | gama | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 20 | CH | A1 | F | a | H | gama | 2 | 0 | 0 | 0 | doxorubicin |
| 21 | CH | A1 | F | a | H | gama | 2 | Zn | 0 | 0 | 0 |
| 22 | CH | A1 | F | a | H | gama | 2 | Zn | 0 | 0 | doxorubicin |
| 23 | CH | A1 | F | a | H | gama | 2 | Zn | PABs | PABs | 0 |
| 24 | . CH . | A1 | F | a | H | gama | 2 | Zn | PABs | PABs | doxorubicin |
Vlastnosti nově připravených látek a způsob přípravy jsou doloženy následujícími příklady aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.
Příklad 1
Příprava porfyrin mono-p-cyklodextrin konjugátu (Porf-p-CD-1), sloučeniny typu 1 (dle tabuíky 1, kde a představuje ORi, kde R] je cyklodextrinový kruh). 5, 10, 15, 20tetrakis(perfluorfenyl)porfyrin byl rozpuštěn v dimethylformamidu a smíchán se sodnou solí β-cyklodextrinu v poměru 1:8. Směs byla míchána při 20 °C po dobu 5 dní. Poté byl dimethylformamid odpařen a pevný zbytek promyt dichlormethanem. Surový produkt byl přečištěn pomocí kolonové chromatografie na reverzní fázi C-18 (eluent-voda/methanol 5:95 (v/v)). Získaný produkt, Porf-p-C.D-1 typu 1, ve formě tmavě červené pevné látky byt vakuově sušen.
’H-NMR (DMSO) δ -3.2 (bs 2H, NH), 3.2-3.9 (m, H-CD), 4.4-5.0 (m, H-CD), 5.5-6.0 (m, HCD), 9.4 (bs, 8H, Ar-py); 19F-NMR (DMSO) δ -135 (m), -137.5 (m), -149.5 (m), -152 (m), -158.5 (m); MALDI-TOF vypočteno 2106, nalezeno: 2108
Příklad 2
Příprava porfyrin bis-p-cyklodextrin konjugátu (Porf-P-CD-2), sloučeniny typu 2 (dle tabulky 1, kde a představuje ORi, kde Rj je cyklodextrinový kruh). 5, 10, 15, 20tetrakis(perfluorfenyl)porfyrin byl rozpuštěn v dimethylformamidu a smíchán se sodnou solí β-cyklodextrinu v poměru 1:2. Směs byla zahřívána na 50 °C po dobu 12 hodin. Poté byl dimethylformamid odpařen a pevný zbytek promyt dichlormethanem. Surový produkt byl přečištěn pomocí kolonové chromatografie na reverzní fázi C-18 (eluent-voda/methanol 25:75 (v/v)). Získaný produkt, Porf-p-CD-2 typu 2, ve formě tmavě červené pevné látky byl vakuově sušen.
’H-NMR (DMSO) 8 -3.2 (bs 2H, NH), 3.2-3.9 (m, H-CD), 4.4-5.0 (m, H-CD), 5.5-6.0 (m, HCD), 9.4 (bs, 8H, Ar-py); 19F-NMR (DMSO) δ-135 (m), -137.5 (m), -149.5 (m), -152 (m), -158.5 (m); MALDI-TOF vypočteno 3290, nalezeno: 3285
Příklad 3
Příprava porfyrín tetrakis-P-cyklodextrin konjugátu (Porf-P-CD-4), sloučeniny typu 3 (dle tabulky 1, kde a představuje ORi, kde Ri je cyklodextrinový kruh). 5, 10, 15, 20tetrakis(perfluor-fenyl)porfyrin byl rozpuštěn v dimethylformamidu a smíchán se sodnou solí β-cyklodextrinu v poměru 1:8. Směs byla zahřívána na 90 °C po dobu 6 hodin. Poté byl dimethylformamid odpařen a pevný zbytek promyt dichlormethanem. Surový produkt byl přečištěn pomocí kolonové chromatografie na reverzní fázi C-18 (eluent-voda/methanol 50:50 (v/v)). Získaný produkt, Porf-p-CD-4 typu 3, ve formě tmavě červené pevné látky byl vakuově sušen.
4' II
Charakterizace :
’Η-NMR (DMSO) δ -3.1 (bs 2H, NH), 3.1-3.80 (m, H-CD), 4.4-4.9 (m, H-CD), 5.5-5.8 (m,
H-CD), 9.2 (bs, 8H, Ar-py); 19F-NMR (DMSO) δ-142 (m), -156.7 (m); MALDI-TOF vypočteno: 5431,nalezeno: 5437.
Příklad 4
Příprava porfyrin bis-y-cyklodextrin konjugátu (Porf-y-CD-2), sloučeniny typu 19 (dle tabulky 1, kde a představuje OR], kde R] je cyklodextrinový kruh). 5, 10, 15, 20tetrakis(perfluor-fenyl)porfyrin byl rozpuštěn v dimethylformamidu a smíchán se sodnou solí y-cyklodextrinu v poměru 1:2. Směs byla zahřívána na 50 °C po dobu 12 hodin. Poté byl dimethylformamid odpařen a pevný zbytek promýt dichlormethanem. Surový produkt byl přečištěn pomocí kolonové chromatografíe na reverzní fázi C-18 (eluent-voda/methanol 25:75 (v/v)). Získaný produkt, Porf-y-CD-2 typu 19, ve formě tmavě červené pevné látky byl vakuově sušen
Charakterizace:
'H-NMR (DMSO) δ -3.2 (bs 2H, NH), 3.2-3.9 (m, H-CD), 4.4-5.0 (m, H-CD), 5.5-6.0 (m, HCD), 9.4 (bs, 8H, Ar-py); 19F-NMR (DMSO) δ -135 (m), -137.5 (m), -149.5 (m), 452 (m), -158.5 (m); MALDI-TOF vypočteno 3471, nalezeno: 3470
Příklad 5
Příprava zinečnatého metalokomplexu mOňů-p-cyklodextrin porfyrin konjugátu (MPorf-fí-CD-l) typu 7 (dle tabulky 1, kde a představuje ORi, kde Ri je cyklodextrinový kruh).
Porfyrin-cyklodextrin konjugát typu 1 (dle tabulky 1) byl rozpuštěn v DMSO a k roztoku byl přidán acetylacetonát zínečnatý. Směs byla při laboratorní teplotě míchána 7 dní. Reakce byla monitorována pomoci UV-VIS spektroskopie. Poté byla přidána voda a dichlormethan a provedena extrakce. Vodná fáze obsahující MPorf-P-CD-l typu 7 byla odpařena. Získaný produkt, MPorf-p-CD-l typu 7, ve formě tmavě fialové pevné látky byl vakuově sušen.
Sloučeniny typu 8,9 a 21 byly připraveny analogickým postupem s tím rozdílem, že v případě sloučeniny typu 8 (dle tabulky 1) byl použit konjugát typu 2 (dle tabulky 1), v případě sloučeniny typu 9 (dle tabulky 1) byl použit konjugát typu 3 a v případě sloučeniny typu 21 (dle tabulky 1) byl použit konjugát typu 19.
Příklad 6
Příprava inkluzního komplexu porfyrin cyklodextrin konjugátu a léčiva (Porf-CDléčivo), sloučeniny typu 4 (dle tabulky 1, kde a představuje ORi, kde R; je cyklodcxtrinový kruh).
a
K 0,2\mM vodnému roztoku Porf-CD typu 1 s 2% DMSO(v/v) bylo přidáno odpovídající množství roztoku taxolu (c=28,6 mM) vDMSO. Pro Porf-CD typu 1 byla výsledná r\ koncentrace cytostatika v roztoku 0,198 |mM. Výsledný Porf-CD-léčivo typu 4 byl v
lyofilizován, vakuově sušen a získán ve formě světle červené látky.
Analogickým postupem byly připraveny inkluzní komplexy Porf-CD-léčivo typu 5, 6 a 20 (dle tabulky l, kde a představuje ORi, kde Rj je cyklodextrinový kruh), přičemž pro Porf-CD typu 5, 6 byl použit taxol jako léčivo a pro Porf-CD typu 20 byl použit doxorubicin jako /A léčivo. Koncentrace léčiva byla 0,337|mM pro Porf-CD typu 5 a 20, a
V*
0,675^ mM pro PorfCD typu 6.
V případě cyclodextrin porfyrínu dokazují vznik,komplexů níže uvedené skutečnosti.
Taxol je látka s velmi nízkou rozpustností ve vodefng/l) bez přítomnosti cyclodextrin- porfyrínu se nerozpustí za námi užívaných koncentraci (0,2jniM ) nerozpustí, v přítomnosti cyclodextrin-porfyrínu snadno. υ
Komplexace taxol a doxorubícinu cyclodextrin porfyriny byla také ověřena pomocí UVVis spektroskopie (graf. 7).
UVIS spektroskopie byla použita také pro stanovení vazebných konstant komplexu.
| Systém | Log Ks | Komplex |
| 1+taxol | 3.4 | 1:1 |
| 2+taxol | 5.1 | 1:1 |
| 19+doxorubicin | 10,5 | 2:1 |
| 3+taxol | 11,8 | 2:1 |
Porovnáme-li sílu těchto sasílou konstant uváděné komplexy samotného cyklodextrinu staxolem a doxorubicinem Log Ks jsou 2 pro taxol a 3 pro doxorubicin je-zřejmé cyclodextrin porfyrin dosáhly výrazného zlepšení.
fc * »
11»·*
- » τ · · r íi « 11* ftet « · · f * ♦ t · ri ♦ fc » » » t · « c ·· » · <» * *I * Π
Příklad 7
Příprava metalokomplexu s protilátkou (MPorf-CD-protilátka), sloučeniny typu 13 (dle tabulky 1, kde a představuje OR], kde Ri je cyklodextrinový kruh). K příslušnému O Λ-11 γ vodnému roztoku MPorf-CD typu 7 o koncentraci 0,2)mM s obsahem DMSO 2n5%(v/v) byla přidána polyklonální lidská protilátka (Endoglobulin S/D od firmy Baxter) tak, aby její celková koncentrace byla 0,1 mM. Tyto roztoky byly připraveny těsně před použitím.
Metalokomplexy s protilátkou typu 14,15 a 23 (dle tabulky 1, kde a představuje ORb kde R, je cyklodextrinový kruh) byly připraveny stejným způsobem, pouze byl použit jiný porfyrinový derivát; v případě látky MPorf-CD-protilátka typu 14 byl použit Porf-CD typu 2, dle tabulky 1, v případě látky MPorf-CD-protilátka typu 15 byl použit Porf-CD typu 3, dle tabulky 1 a v případě látky MPorf-CD-protilátka typu 23 byl použit Porf-CD typu 19, dle tabulky 1.
Příklad 8
Příprava inkluzních komplexů s metaloporfyrinem (MPorf-CD-léčivo) typu 7, 8, 9 a 21 dle tabulky 1. K vodnému roztoku MPorf-CD se 2% DMSO(v/v) o koncetraci 0,2jmM byla přidána odpovídající množství 28,6|mM roztoku cytostatika (taxol pro MPorf-CD typu 7, v
8, 9 dle tabulky 1 a doxorubicin pro MPorf-CD typu 21 dle tabulky 1) v DMSO. Celková koncentrace cytostastika v roztoku pro MPorf-CD typu 7 byla 0,198|mM, pro MPorf-CD typu 8 a 21 byla 0,337jmM a pro MPorf-CD typu 9 byla 0,675mM. Roztoky byly lyofilizovány a
V ve formě světle červené látky sušeny.
Příklad 9
Příprava inkluzního komplexu s protilátkou a léčivem (MPorf-CD-protilátka-léčívo), sloučeniny typu 16 (dle tabulky 1, kde a představuje OR1( kde Ri je cyklodextrinový kruh). K příslušnému vodnému roztoku inkluzního komplexu MPorf-CD-léčivo typu 10, dle tabulky 1 s obsahem DMSO 2-5%(v/v) byla přidána polyklonální lidská protilátka (Endoglobulin S/D od firmy Baxter) tak, aby její celková koncentrace byla 0,1 mM. Tyto roztoky byly připraveny těsně před použitím.
Sloučeniny typu 17,18 a 24 (dle tabulky 1, kde a představuje ORi, kde Rj je cyklodextrinový kruh) byly připraveny stejným způsobem, pouze byly použity jiné výchozí inkluzní komplexy . - I V I f f Λ1 » i M i r » s « t * i i * » ♦ í a i r1«»* » I 1 * i · » I 1 «14 II 4 í · t · > i t 111« » «4 * I » »* *
MPorf-CD-léčivo. V případě systému MPorf-CD-protilátka-léčívo typu 17, byl použit inkluzní komplex MPorf-CD-léčivo typu 11 (dle tabulky 1), v případě látky systému MPorfCD-protilátka-léčivo typu 18, byl použit inkluzní komplex MPorf-CD-léčivo typu 12 (dle tabulky 1) a v případě systému MPorf-CD-protilátka-léčivo typu 24, byl použit inkluzní komplex MPorf-CD-léčivo typu 22 (dle tabulky 1).
Tyto komplexy lze podle patentu využít následovně:
Cílený transport léčiv a jeho spojení s fotodynamickou terapií
Možnost využít inkluzního komplexu porfyrin-cykodextrin-léčivo jako kombinace dvou různých metod protinádorové terapie (cílený transport léčiv a fotodynamicke terapie) byla testována na modelu myších inbredních kmenů se syngenním karcinomem prsní žlázy a karcinomem tlustého střeva a nebo na modelu imunodeficientních nu/nu myší s aplikovanými lidskými nádory různého původu (viz seznam). Nitrožilní aplikace supermolekulámího komplexu a následné ozařovaní bylo prováděno první a sedmý den experimentu. Myši byly sledovány po dobu 30 dní. V průběhu pokusu byly nádory měřeny (délka a, výška b, šířka c tumoru) a výsledný objem byl vypočten podle vzorce V=^/6*a*b*c. Jak je patrné z našich výsledků (viz. Graf. 1 až 4)kombinace těchto dvou metod za použití našich komplexů může vést k výraznému potlačení růstu nádoru oproti kontrole a proti účinku samotného léčiva, nebo samotné fotodynamické terapie.
Seznam použitých nádorových linií adenokarcinom pankreatu (pancreas adenocarcinoma) - Capan-2 adenokarcinom prostaty (prostatě adenocarcinoma) PC-3 adenokarcinom mléčné žlázy (mammary gland adenocarcinoma) MDA-MB-231 nádor mléčné žlázy (mammary tumor gland) 4T1 kolorektální adenokarcinom (colorectal adenocarcinoma) SW-480, SW-620, UCTI 16 karcinom tlustého střeva (colon carcinoma) CT26.CL25 neuroblastom (neuroblastoma) SK-N-AS plicní karcinom (lung carcinoma) A549 adenokarcinom cervixu (cervix adenocarcinoma) HeLa epidermální karcinom (epidermoid carcinoma) A431NS melanom (melanoma) SK-MEL-3, C32, B16-F1 karcinom vaječníku (ovarian carcinom) A 2780
| í t | t | T | 1 | 11 | ||||
| t | « | { |f 1 | « I | r i * | < s | I | i | 1 |
| * | * | i | • | * » t | v | t | ||
| * t | • t | * » | l * | * í |
Kombinovaná terapie
Dalšího zesílení protinádorového účinku, zejména potlačení recidivity nádorů lze dosáhnout využitím multimodálních systémů (supramolekulámích metalokomplexů), které vlastnosti porfyrin-cyklodextrinových systémů navíc rozšiřují o účinek navázané protilátky. Použití takovýchto komplexů v kombinované terapii bylo testováno na různých typech nádorů jak myších, tak lidských, jak se zmíněno výše a dle seznamu. Nitrožilni aplikace supermolekulámího komplexu a následné ozařovaní bylo prováděno první a sedmý den experimentu. Myši byly sledovány po dobu 30 dní. V průběhu pokusu byly nádory měřeny (délka a, výška b, šířka c tumoru) a výsledný objem byl vypočten podle vzorce V=Tt/'6*a*b*c. Úspěšnost kombinované terapie je doložena nejvýraznějším potlačením růstu nádoru (Graf-5, 6 látky 17 a 24). Tyto komplexy MPorf-CD-protilátka-léčivo se ukázaly jako nejúspěšnějším léčebným systémem známi připravených. Umožňují jednak cílený transport léčiva kombinovaný s PDT a navíc výrazně potlačují recidivitu nádoru,a to tak, že nádor po úspěšné terapii se již zpětně neobjevuje jak to dokládají obrázky 1 -3.
Využití norfyrinového jádra jako transportního systému pro radioaktivní isotopy kovů do nádorových buněk
Je velmi dobře známo, že porfyriny mají selektivitu vůči nádorovým buňkám. Jejich další vlastností je tvorba velmi silných komplexů s celou řadou kovů. Použitím radioaktivních isotopů vede k jejich cílenému transportu do nádorových buněk a zefektivnění protinádorové terapie (M. Q. Islám, P. Hambright. Lithium complexes and the kinetics of interactions of zínc ions with tetra(N-methyl-4-pyridyl)porphyrins in basic solution. Transition Met. Chem., 1998, 23,727*733; R. Z. Renno, J. W. Miller. Photosensitizer delivery for photodynamic therapy of choroidal ňeóvascularization. Adv. Drug Deliv. Rev., 2001, 52, 63-78; Gan no Rinsho he affmity of malignant tumors and organs of tumor-bearing animals for porphyrin compounds. II. Staining with 65Zn- and 203Hg-labeled fluorescent porphyrin. (1959), 5, (9), 513. CODEN:GANRAE ISSN.O021-4949.)
Diagnostika nádorů
Výše popsané porfyriny a jejich komplexy jsou akumulovány ve vyšší koncentraci v rakovinových buňkách než ve zdravých. Výhodou je rovněž vysoká fluorescence porfýrinů. Na těchto jejich vlastnostech je založena jejich více než dobrá použitelnost pro výše zmíněnou oblast.(J, Králová, A. Synytsya, P. Poučková, M. Koc, M. Dvořák, V. Král. Novel porphyrin
)l· · « 4* • ·· · » ♦ ♦* ♦ ♦* «♦ · conjugates with a potent photodynamic antitumor effect: differential efficacy of mono- and bis-P-cyclodextrin derivatives in vitro and in vivo. Photochem. Photobiol., 2006,82,432-438; Král V, Davis J, Andrievsky A, Králová J, Synytsya A, Poučková P, Sessler JL. Synthesis and biolocalization of water-soluble sapphyrins. J. Med. Chem., 2002,45,1073-8).
Využití metalokomplexu cyklodextrin-porfyrin s kladným nábojem pro transport nukleových kyselin do buněk
Kladně nabité porfyrinové metalokomplexy přechodných kovů jsou nekovalentně vázány k báŽm nukleových kyselin. Supramolekulámí systémy s kladným nábojem jako např. aminocyklodextriny, se používají pro transport nukleových kyselin do buněk. Cyklodextrinporfyrinový metolokomplex by tudíž byl velmi dobrým systémem pro tento účel. (B. Ward, A. Skorobogaty, J. C. Dabrowiak. DNA binding specificity of a senes of cationic metalloporphyrin complexes. Biochemistry, 1986, 25, 7827-7833; Y. Choi, T. Thomas, A. Kotlyar, Μ. T. Islám, J. R. Baker. Synthesis and íunctional evaluation of DNA-assembled polyamidoamine dendrimer clusters for cancer cell-cpecifíc targeting. Chem. Biol., 2005,12, 35-43).
Výsledky kombinované terapie pomocí multimodálních systémů
Připravené látky byly testovány na myších s karcinomem mléčné žlázy. Výsledky terapií pro různé látky jsou uvedeny v následujících grafech 1 - 4.
Průmyslová využitelnost
Multimodální systémy podle vynálezu jsou využitelné ve zdravotnictví a ve farmaceutickém průmyslu pro přípravu přípravků k léčbě a diagnostikování nádorových onemocnění.
Claims (9)
- Patentové nároky1. Použití multimodálního systému pro přípravu přípravků k léčbě a diagnostikování nádorových onemocnění, přičemž tento systém se sestává ze substituovaného makrocyklu k. , obecného vzorce I, vybraným ze skupiny tvořené y porfyrinem, calixfyrinem nebo korinem, kde v případě tetrasubstituovaného porfyrinu v polohách meso platí, že Xb X2 je C, v případě korinu X2 netvoří žádný atom a X; je C a v případě calixfyrinu je X a Xi tvořeno buď εκ'κ1 , uhlík nese dva stejné substituenty nebo CR‘R2 , uhlík je substituován dvěma odlišnými substituenty a kde substituenty R1 a R2 představují alkyl vybraný ze skupiny methyl, ethyl, propyl, butyl, i-propyl, i-butyl, fenyl, kde R jsou substituenty znázorněné obecným vzorcem Al, A2, A3, nebo A4, (A3) kde Y představuje atom H nebo atom F, kde Z v případě substituentu znázorněným obecným vzorcem Al znamená skupinu O-Ri( SRb NH-R), CH2O-Ri, CH2S-Rt nebo CHZNH-R|,.kde Z v případě obecného vzorce A2 je stejný nebo různý a znamená skupinu O-Ri nebo SRi nebo NH-Ri a kde Z v případě obecného vzorce A3 znamená skupinu NH-Rj, kde Ri je cyklodextrin obecného vzorce B, kde n je 1 až 3, t » « I *Mil* kde R2 představuje alkyl skupinu o počtu uhlíků 1 až 10, například methyl , ethyl, propyl, která může být navíc větvená jako například isopropyl, cyklodextrinový kruh obecného vzorce B je různé velikosti od alfa-cyklodextrinu η = 1 , beta-cyklodextrinu n = 2 až po gama-cyklodextrin n = 3 , přičemž cyklodextrinový kruh obecného vzorce B tvoří inkluzní komplex s léčivem vybraným ze skupiny tvořené doxorubicinem, taxolem, mitomycinem C, paraplatinem, zitostopem, zitazoniem, methotrexatem, ieukeranem, ftorafurem, bicnuem, deticenem nebo jiným léčivem s aromatickou skupinou.
- 2. Použití cyklodextrin-porfyrin, cyklodextrin-korin, cyklodextrin-calixfirin derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu přípravku umožňující/ttansport vybraných léčiv, pro kombinaci fotodynamické terapie a léčby nádorových onemocnění vybraným léčivem.’r p »
- 3. Metaíokomplex oligopyrolvého makrocyklu, který je v logickí souvislou ^e substituovaným makrocyklem obecného vzorce I, podle nároku 1 a je z něho vytvořen insercÍM a navázáním axiálních ligandů, obecného vzorce (II) kde R, Xi, X2 mají vpředu uvedený význam a L] a L2 jsou monoklonální protilátka (MABs) nebo polyklonální protilátka (PABs) a M je kov, vybraný ze skupiny tvořené zinkem, kobaltem, niklem, stříbrem, manganem, železem nebo mědí.ΓΥ 1/
- 4. Použití metalokomplexu oligopyrolvého makrocyklu obecného vzorce (II), podle nároku 3 pro přípravu přípravku k léčbě a diagnostikování nádorových onemocnění, zejména jako stabilního transportního systému selektivního vůči nádoru.
- 5. Použití podle nároku 1 a 2 a 4 ve spojení s proteiny, polymery, nukleovými kyselinami, nukleotidy, oligonukleotidy, sacharidy, polysacharidy, oligasacharidy, bázemi nukleových kyselin, peptidy, hormony, analogy a deriváty výše uvedených pro přípravu přípravků pro kombinovanou terapii nádorových onemocnění.
- 6. Použití cyklodextrin-porfyrinů, cyklodextrin-korinů, cyklodextrin-calixfirinů podle nároků1,2 a 4 pro přípravu přípravků pro cílený transport radioaktivních isotopů kovů.
- 7. Použití cyklodextrin-porfyrinů, cyklodextrin-korinů, cyklodextrin-calixfirinů podle nároků1,2 a 4 pro přípravu přípravků pro diagnostiku nádorových buněk.
- 8. Použití cyklodextrin-porfyrin. cyklodextrin-korin, cyklodextrin-calixfirin podle nároků 1,2 a 4 pro přípravu přípravků pro transport nukleových kyselin do buněk.
- 9. Použití podle podle nároků 1,2 a 4 až 8, vyznačuj icí-se-tímj-ž^ nádorovými onemocněními se míní: adenokarcinom pankreatu - Capan-2, adenokarcinom prostaty PC-3,adenokarcinom mléčné žlázy MDA-MB-231, nádor mléčné žlázy 4T1, kolorektální adenokarcinom SW-480, SW-620, HCT116, karcinom tlustého střeva CT26.CL25,neuroblastom SK-N-AS, plicní karcinom A549, adenokarcinom cervixu HeLa, epidermálni karcinom A431NS, melanom SK-MEL-3, C32, B16-F1 karcinom vaječmku A 2780.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070599A CZ300197B6 (cs) | 2007-08-31 | 2007-08-31 | Použití multimodálních systému pro prípravu prípravku k lécbe a diagnostikování nádorových onemocnení |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070599A CZ300197B6 (cs) | 2007-08-31 | 2007-08-31 | Použití multimodálních systému pro prípravu prípravku k lécbe a diagnostikování nádorových onemocnení |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007599A3 true CZ2007599A3 (cs) | 2009-03-11 |
| CZ300197B6 CZ300197B6 (cs) | 2009-03-11 |
Family
ID=40419410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070599A CZ300197B6 (cs) | 2007-08-31 | 2007-08-31 | Použití multimodálních systému pro prípravu prípravku k lécbe a diagnostikování nádorových onemocnení |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ300197B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102258788A (zh) * | 2011-06-13 | 2011-11-30 | 南开大学 | 一种靶向传递阿霉素抗癌药的组装体及其制备方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103690511A (zh) * | 2013-12-20 | 2014-04-02 | 山东大学 | 一种负载替加氟囊泡的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5252720A (en) * | 1989-03-06 | 1993-10-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Metal complexes of water soluble texaphyrins |
| CZ295445B6 (cs) * | 2001-08-29 | 2005-08-17 | Ústav Molekulární Genetiky Av Čr | Deriváty porfyrinu |
-
2007
- 2007-08-31 CZ CZ20070599A patent/CZ300197B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102258788A (zh) * | 2011-06-13 | 2011-11-30 | 南开大学 | 一种靶向传递阿霉素抗癌药的组装体及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ300197B6 (cs) | 2009-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Deng et al. | Tailoring supramolecular prodrug nanoassemblies for reactive nitrogen species-potentiated chemotherapy of liver cancer | |
| Pöthig et al. | Recent developments of supramolecular metal-based structures for applications in cancer therapy and imaging | |
| Moreno‐Alcántar et al. | Gold complexes in anticancer therapy: From new design principles to particle‐based delivery systems | |
| Wang et al. | Metal–organic framework derived multicomponent nanoagent as a reactive oxygen species amplifier for enhanced photodynamic therapy | |
| Lottner et al. | Hematoporphyrin-derived soluble porphyrin− platinum conjugates with combined cytotoxic and phototoxic antitumor activity | |
| Yan et al. | Metal-containing and related polymers for biomedical applications | |
| Liu et al. | Nanoscale metal− organic frameworks for combined photodynamic & radiation therapy in cancer treatment | |
| Ahmedova | Biomedical applications of metallosupramolecular assemblies—structural aspects of the anticancer activity | |
| Gou et al. | Developing anticancer copper (II) pro-drugs based on the nature of cancer cells and the human serum albumin carrier IIA subdomain | |
| Dickerson et al. | Light-sensitive ruthenium complex-loaded cross-linked polymeric nanoassemblies for the treatment of cancer | |
| Fu et al. | A tumor-targeting Ru/polysaccharide/protein supramolecular assembly with high photodynamic therapy ability | |
| US20170360945A1 (en) | Organic anion transporting peptide-based cancer imaging and therapy | |
| Sun et al. | DOTA-branched organic frameworks as giant and potent metal chelators | |
| Yao et al. | pH-responsive metallo-supramolecular nanogel for synergistic chemo-photodynamic therapy | |
| EP2958946B1 (en) | Near-infrared dye-conjugated hyaluronic acid derivative and contrast agent for optical imaging including them | |
| JP6877049B2 (ja) | 多糖類−ビタミン共役体を含む粒状物に基づく薬物製剤 | |
| Qi et al. | Multidrug delivery systems based on human serum albumin for combination therapy with three anticancer agents | |
| Cao et al. | A triple modality BSA-coated dendritic nanoplatform for NIR imaging, enhanced tumor penetration and anticancer therapy | |
| Ozgur et al. | Synthesis and biological evaluation of radiolabeled photosensitizer linked bovine serum albumin nanoparticles as a tumor imaging agent | |
| Yang et al. | Photosensitizer-loaded branched polyethylenimine-PEGylated ceria nanoparticles for imaging-guided synchronous photochemotherapy | |
| Karges et al. | Ru (II) polypyridine complex-functionalized mesoporous silica nanoparticles as photosensitizers for cancer targeted photodynamic therapy | |
| US20170100485A1 (en) | Metal-polysaccharide conjugates: methods for cancer therapy | |
| JP2021510701A (ja) | 併用投与の毒性を最小化するためのプロトコルおよび検証用のイメージング剤 | |
| Huang et al. | Silencing of Pyruvate Kinase M2 via a Metal–Organic Framework Based Theranostic Gene Nanomedicine for Triple-Negative Breast Cancer Therapy | |
| Zhang et al. | Developing a novel indium (III) agent based on human serum albumin nanoparticles: integrating bioimaging and therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160831 |