CN107652255A - 一类手性2(5h)‑呋喃酮衍生物及其制法与在制备抗宫颈癌和抗肝癌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类手性2(5H)‑呋喃酮衍生物及其制备方法以及这类手性化合物在制备抗宫颈癌和抗肝癌药物中的应用。本发明在温和的条件下，以三乙胺为催化剂，以2(5H)‑呋喃酮‑哌嗪类化合物为氮源、卤代烃为亲电试剂与二硫化碳通过“一锅煮”的方法制备2(5H)‑呋喃酮衍生物，该方法操作简便，反应条件温和。这类手性2(5H)‑呋喃酮衍生物对人宫颈癌Hela细胞的抑制活性优于阿糖胞苷，对人肝癌SMMC‑7721细胞生长的抑制效果优于一线抗肝癌临床化疗药物长春新碱。因此本发明的手性2(5H)‑呋喃酮衍生物可以在制备抗宫颈癌和抗肝癌药物中应用。

Description

一类手性2(5H)-呋喃酮衍生物及其制法与在制备抗宫颈癌和 抗肝癌药物中的应用
技术领域
本发明涉及一类手性2(5H)-呋喃酮衍生物及其制备方法以及这类手性化合物在制备抗宫颈癌和抗肝癌药物中的应用。
背景技术
2(5H)-呋喃酮又名γ-丁烯酸内酯，广泛存在于天然产物中，结构简单且具有较高的反应活性，是一种重要的药物合成中间体。长期以来，基于大多数含有 2(5H)-呋喃酮结构的化合物均表现出不同程度的抗菌、抗病毒、抗癌等生物活性和潜在的药用价值，而倍受研究者关注。(T.Irie,T.Asami,A.Sawa,Y.Uno,M. Hanada,C.Taniyama,Y.Funakoshi,H.Masai,M.Sawa,.Eur.J.Med.Chem.2017, 130,406；C.K.Peng,T.Zeng,X.J.Xu,Y.Q.Chang,W.Hou,K.Lu,H.Lin,P.H. Sun,J.Lin,W.M.Chen,Eur.J.Med.Chem.2017,127,187；H.B.Borate,S.P. Sawargave,S.P.Chavan,M.A.Chandavarkar,A.Tawte,D.Rao b,Jaydeep V.Deore a,A.S.Kudale a,P.S.M.a,G.S.Kangire,Bio.Med.Chem.Lett.2011,21,4873)。本课题组曾以可修饰性强、毒性小的哌嗪为修饰基团，合成了一系列对人宫颈癌Hela细胞有良好的体外抑制活性的2(5H)-呋喃酮-哌嗪类化合物(魏梦雪,高晓慧,张和,李学强.有机化学,2015,35(2),439；魏梦雪,高晓慧,宁玉玺,张和, 李学强.合成化学,2015,23(10),913)。
氨基二硫代甲酸酯类化合物作为一种含硫且结构特殊的重要有机合成中间体，除在工业、农业、医药等领域均具有一定价值外，在药物合成方面，也常被用于抗氧化、抗菌、抗病毒等药物的研发合成中(M.D.Altmtop,B.Sever,G.A. K.Kucukoglu,A.S.S.Soleimani,H.Nadaroglu,Z.A.Kaplanckl, Eur.J.Med.Chem.2016,125,190；R.Talaat,W.El-Sayed,H.Agwa,A Gamal-Eldeen c,S.Moawia,M Zahran,Chem.Biol.Interact.2015,238,74)。此外，据研究报道将氨基二硫代甲酸酯与其它药效基团进行拼合，利用药物拼合原理，也可合成出具有优秀抗肿瘤活性的化合物(K.Bacharaju,S.R.Jambula,S.Sivan, S.J.Tangeda,V.Manga,Bio.Med.Chem.Lett.2012,22,3274)。
鉴于此，本发明利用药物拼合原理，将氨基二硫代甲酸酯引入手性2(5H)- 呋喃酮-哌嗪母核，制备的手性2(5H)-呋喃酮衍生物，对人宫颈癌Hela细胞和人肝癌SMMC-7721细胞生长有明显的抑制活性，与一线抗肝癌临床化疗药物长春新碱的抑制效果基本相当，并且对人宫颈癌Hela细胞的抑制活性优于阿糖胞苷。因此作为很有潜力的抗宫颈癌和抗肝癌药物的前景十分值得关注。
发明内容
本发明的目的在于提供一类手性2(5H)-呋喃酮衍生物以及它们的制备方法与用途。
本发明的技术方案如下：
一类手性2(5H)-呋喃酮衍生物，其特征是它有如下通式：
式中R为：(孟氧基)，(冰片基)。
R’为
一种制备上述手性2(5H)-呋喃酮衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：
步骤1.依次向反应瓶中加入0.25mmol 5-烷氧基-4-哌嗪基-3-溴-2(5H)-呋喃酮、3mL二硫化碳、2mL氯仿及0.25mmol三乙胺，室温搅拌3min；
步骤2.向步骤1所得反应混和物中，用注射器滴加0.5mmol卤代烃，室温下反应1.5～3.5h，薄层色谱跟踪反应，磷钼酸显色至反应结束；
步骤3.将步骤2所得反应混和物，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤；
步骤4.步骤3所得的有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得粗产物；
步骤5.将步骤4得到的粗产物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝8:1～1:2) 分离纯化得到本发明的手性2(5H)-呋喃酮衍生物。
手性2(5H)-呋喃酮衍生物反应用化学式表示如下：
本发明的优点和产生的有益效果是：
1.本发明以三乙胺为催化剂，采用“一锅煮”的方法制备手性2(5H)-呋喃酮衍生物，反应条件温和，室温进行反应，不需要中间产物的分离纯化，操作简便可行，无金属试剂，对环境友好，原子利用率高。
2.本发明的手性2(5H)-呋喃酮衍生物对人宫颈癌Hela细胞和人肝癌 SMMC-7721细胞具有明显的体外抑制作用。因此，本发明的手性2(5H)-呋喃酮衍生物可以应用于制备抗宫颈癌和抗肝癌药物。
具体实施方式
本发明技术方案将通过下面的实施例加以说明，但是不受此限。
实施例一：5-(S)-5-孟氧基-4-[(4-氨基二硫代甲酸甲氧酰基)甲酯]哌嗪基-3-溴-2(5H)-呋喃酮(化合物1)的制备
依次向反应瓶中加入0.25mmol 5-(S)-5-孟氧基-4-哌嗪基-3-溴-2(5H)-呋喃酮[参见：魏梦雪,高晓慧,张和,李学强.有机化学,2015,35(2),439；魏梦雪,高晓慧,宁玉玺,张和,李学强.合成化学,2015,23(10),913]、3mL二硫化碳、2mL 氯仿及0.25mmol三乙胺，室温搅拌3min后，用50μL注射器滴加0.5mmol 氯乙酸甲酯，室温下反应3.5h，薄层色谱跟踪反应，磷钼酸显色至反应结束。将反应液用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，分出水相，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得粗产物。将粗产物用硅胶柱层析分离纯化[洗脱剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1]，得目标化合物5-(S)-5-孟氧基-4-[(4-氨基二硫代甲酸甲氧酰基)甲酯]哌嗪基-3-溴-2(5H)-呋喃酮(化合物1)。白色固体，收率64％,m.p.90.5-91.6℃,(c 1.00,CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ: 5.85(S,1H),4.14(m,6H),3.78-3.84(m,4H),3.74(S,3H),3.54-3.60(m,1H),2.17 (d,J＝12.4,1H),2.04-2.08(m,1H),1.62-1.66(m,2H),1.35-1.37(m,1H),1.29-1.32 (m,2H),1.05-1.14(m,1H),0.93-0.97(m,1H),0.89(dd,J＝6.6,1.8Hz,6H),0.75(d, J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:196.09,168.75,168.19,,15.78, 157.62,98.09,81.05,75.75,52.97,48.09,46.67,42.34,38.79,33.83,31.64,25.24, 22.69,22.26,21.17；IR(KBr)ν/cm-1:2952,2925,2867,1756,1624,1417,1343, 1288,1221,1153,1116,998,959；HRMS:m/z[M+Na]+calced forC22H33BrN2NaO5S2:calced for 571.0912；found:571.0909.
实施例二：5-(S)-5-孟氧基-4-(4-氨基二硫代甲酸苄基酯)哌嗪基-3-溴-2(5H)-呋喃酮(化合物2)的制备
制备方法同实施例一。不加三乙胺，以苄溴代替氯乙酸甲酯，反应时间为 1.5h，粗产物经硅胶柱层析分离纯化[洗脱剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝(3: 1)]，得目标化合物。白色固体，收率50％,(c 1.00,CH2Cl2)；1H NMR (CDCl3,400MHz)δ:7.30-7.32(m,2H),7.25(dd,J＝6.6,1.8Hz,1H),7.20-7.23(m, 2H),5.77(S 1H),4.50(s,1H),4.05-4.30(m,4H),3.71-3.79(m,4H),3.51-3.69(m, 1H),2.13(d,J＝12.4Hz,1H),2.02(d,J＝2.0Hz,1H),1.58-1.61(m,2H), 1.18-1.28((m,3H),1.07-1.10(m,2H),0.88-0.93(m,1H),0.85-0.86(m,6H),0.70(d, J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz),δ:197.68,168.21,157.63,135.39, 129.40,128.70,127.78,98.10,81.06,75.72,48.10,46.75,42.35,42.26,33.85,29.71, 22.71,21.28,21.20,15.81；IR(KBr)ν/cm-1:3028,2953,2922,2867,1759,1623,1454,1411,1219,1115,997,958；HRMS:m/z[M+Na]+calced for C26H35BrN2NaO3S2:calcedfor 589.1170；found:589.1173.
实施例三：5-(S)-5-孟氧基-4-(4-氨基二硫代甲酸烯丙基酯)哌嗪基-3-溴 -2(5H)-呋喃酮(化合物3)的制备
制备方法同实施例一。以3-溴丙烯代替氯乙酸甲酯，反应时间为2.5h，粗产物经硅胶柱层析分离纯化[洗脱剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1]，得目标化合物。白色固体，72％,m.p.163.4-164.9℃,(c 1.00,CH2Cl2)；1H NMR (CDCl3,400MHz)δ:5.85-5.93(m,2H),5.84(s,1H),5.34(dd,J＝2.6,1.4Hz,1H), 5.17(dd,J＝10.0,1.2Hz,1H),4.00-4.01(m,4H),3.99(d,J＝0.8Hz,2H),3.80-3.84 (m,4H),3.57-3.58(m,1H),2.18(d,J＝12.4Hz,1H),2.07-2.08(m,1H),1.63-1.67 (m,2H),1.30-1.31(m,3H),1.10-1.13(m,1H),0.95-0.99(m,3H),0.91(dd,J＝6.8, 2.4Hz,3H),0.76(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:197.61,168.22, 157.64,132.02,119.27,98.13,81.11,75.80,48.14,46.77,42.39,40.40,33.88,25.30, 22.74,22.30,21.22,15.83；HRMS:m/z[M+Na]+calcedfor C22H33BrN2NaO3S2: 539.1014；found:539.1009.
实施例四：5-(S)-5-冰片基-4-[(4-氨基二硫代甲酸甲氧酰基)甲酯]哌嗪基-3-溴-2(5H)-呋喃酮(化合物4)的制备
制备方法同实施例一。以5-(S)-5-冰片基-4-哌嗪基-3-溴-2(5H)-呋喃酮代替 5-(S)-5-孟氧基-4-哌嗪基-3-溴-2(5H)-呋喃酮，反应3.5h，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，[洗脱剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝4:1]，得目标化合物。白色固体，收率67％,(c1.00,CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:5.78(d,J＝7.2, 1H),4.11-4.35(m,6H),3.83-3.97(m,5H),3.76(s,3H),2.23-2.76(m,1H),1.80-1.84 (m,2H),1.68-1.18(m,2H),1.23-1.32(m,2H),1.02-1.13(m,1H),0.84-0.87(m,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:196.30,168.80,168.16,157.12,99.39,97.07,87.84, 84.48,75.45,49.53,47.96,44.94,38.92,37.35,35.47,28.56,28.10,26.67,19.77, 18.91,14.42,13.41；IR(KBr)ν/cm-1:2954,2877,1748,1624,1433,1329,1287, 1234,1151,1125,1001,952；HRMS:m/z[M+Na]+calcedfor C22H31BrN2NaO5S2: 569.0755；found:569.0763.
实施例五：5-(S)-5-冰片基-4-(4-氨基二硫代甲酸苄基酯)哌嗪基-3-溴-2(5H)-呋喃酮(化合物5)的制备
制备方法同实施例一。以5-(S)-5-冰片基-4-哌嗪基-3-溴-2(5H)-呋喃酮代替 5-(S)-5-孟氧基-4-哌嗪基-3-溴-2(5H)-呋喃酮，以溴化苄代替氯乙酸甲酯，不加三乙胺，反应时间为2h，粗产物经硅胶柱层析分离纯化[洗脱剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:2]，得目标化合物。白色固体，收率53％,m.p.108.3-110.0℃, (c 1.00,CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.38(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H), 7.31-7.35(m,2H),7.82-7.304(m,1H),5.75(s,1H),4.58(s,2H),4.16-4.19(m,4H), 3.84-3.89(m,5H),2.22-2.31(m,1H),1.81(d,J＝2.8Hz,2H),1.67-1.79(m,2H), 1.22-1.27(m,3H),1.02-1.06(m,1H),0.83-0.87(m,9H)；13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:197.78,168.19,157.10,135.41,129.42,128.73,127.81,99.35,97.04,87.74, 84.41,75.36,49.48,47.91,44.88,42.32,37.29,35.39,28.50,26.70,21.12,19.66, 18.86,14.37,13.37；IR(KBr),ν/cm-1:2950,2873,1758,1625,1453,1415,1334, 1286,1218,1123,997,962；HRMS:m/z[M+Na]+calced for C26H33BrN2NaO3S2:587.1014；found:587.1022.
实施例六：5-(S)-5-冰片基-4-(4-氨基二硫代甲酸烯丙基酯)哌嗪基-3-溴-2(5H)-呋喃酮(化合物6)的制备
制备方法同实施例一。以5-(S)-5-冰片基-4-哌嗪基-3-溴-2(5H)-呋喃酮代替 5-(S)-5-孟氧基-4-哌嗪基-3-溴-2(5H)-呋喃酮，以3-溴丙烯代替氯乙酸甲酯，反应时间为3h，粗产物经硅胶柱层析分离纯化[洗脱剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝ 8:1]，得目标化合物。白色固体，收率75％,m.p.179.4-180.0℃,(c 1.00, CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:5.87-5.94(m,1H),5.77(d,J＝7.2,1H) 5.29-5.35(m,1H),5.18(s 1H),4.27-4.28(m,4H),4.01(d,J＝6.8Hz,2H), 3.810-3.857(m,4H),3.70(q,J＝6.8Hz,1H),1.80(d,J＝2.8Hz,2H),1.65-1.76(m, 2H),1.23-1.29(m,2H),1.02-1.07(m,1H),0.83-0.88(m,9H)；13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:197.72,168.13,157.15,132.06,119.28,97.08,84.46,75.23,58.50,49.46, 47.68,46.72,44.85,40.44,37.33,35.44,28.09,19.69,18.53,14.39,13.40；IR(KBr) ν/cm-1:2950,2873,1752,1627,1417,1334,1286,1225,1125,1000,960；HRMS: m/z[M+Na]+calced for C22H31BrN2NaO3S2:537.0857；found:537.0870.
实施例七：手性2(5H)-呋喃酮衍生物体外抗人宫颈癌Hela细胞活性研究
采用MTT(四甲基偶氮唑盐比色法)，选取手性2(5H)-呋喃酮衍生物(化合物1～3)，测定其对人宫颈癌Hela细胞抑制率，计算IC50值。具体操作步骤如下：
1、细胞的培养和药品的配制
将人宫颈癌(Hela)细胞从液氮中取出，快速放入37℃水浴锅中，轻摇冻存管使冻存液溶解，溶解后把细胞转移到含有5mL培养基的离心管中，离心收集细胞，在室温下，离心5min(转速为1000rpm)，弃上清液。然后，将相应的细胞培养在含10％胎牛血清的DMEM培养液(含100U/mL青霉素与100U/mL链霉素)中，放置于37℃，5％CO2培养箱中常规传代培养，每周换液5～6次。实验时采用处于对数生长期的Hela细胞。
将化合物1～3分别溶于经灭菌处理的DMSO中，配成100.0μg/mL的储备液，再用基础培养基分别稀释至所需的浓度液备用，同时设0μg/mL为空白对照。
2、活性检测
取对数生长期，生长状态良好的人宫颈癌(Hela)细胞，经0.25％胰蛋白酶消化后，轻轻吹打成单细胞悬液，用DMEM培养液将肿瘤细胞调整至浓度为 1×104个/mL，悬浊液接种到96孔培养板中，每孔100μL，同时在细胞孔周围孔内加入100μL无菌PBS，于37℃，5％CO2培养箱中培养24h。
待细胞贴壁生长良好24h后，吸收旧的培养液，向各个培养孔中加入不同浓度化合物1～3的供试液。每浓度设5个平行重复孔，同时设等体积二甲基亚砜(DMSO)溶剂的和不含药物培养基的空白对照孔，于37℃、5％CO2的培养箱内继续培养。
分别培养24h、48h、72h后，弃去上清液，每孔加10μL(2mg/mL in PBS)MTT，继续培养4h后，吸出孔内培养上清液，每孔加入150μL二甲基亚砜,振荡10min使蓝紫色结晶物溶解充分后，于波长568nm处用酶标仪测定每孔样品的吸光度值(OD值)，去除最高值与最低值，取剩余值的平均值。
抑制率的计算：细胞生长的抑制率按照下列公式计算：
抑制率(％)＝[1-(测试样品OD值-空白OD值)/(阴性对照OD值-空白OD 值)]×100％
表1手性2(5H)-呋喃酮衍生物1～3对人宫颈癌Hela细胞的抑制率
半数抑制浓度(IC50值)定义为当50％的肿瘤细胞存活时的药物浓度。根据测试的吸光值(OD值)用改良寇氏法计算IC50值。
表2手性2(5H)-呋喃酮衍生物1～3对人宫颈癌Hela细胞的抑制IC50值(μM)
[a]陈凑喜,魏梦雪,李学强,李天才,周学章.有机化学,2015,35(4):835-842.
实施例八：手性2(5H)-呋喃酮衍生物体外抗人肝癌SMCC-7721细胞活性研究
研究方法同实施例七。以人肝癌SMCC-7721细胞代替人宫颈癌Hela细胞。
表3手性2(5H)-呋喃酮衍生物1～3对人肝癌细胞SMCC-7721的抑制率
表4手性2(5H)-呋喃酮衍生物1～3对人肝癌细胞SMMC-7721的抑制IC50值(μM)
[b]赵晨阳,邱嵘,郑荣梁.兰州大学学报(自科版),2000,36(4):66-68.(长春新碱:IC50＝63.2 ±1.8μg/mL＝0.074±0.002μM)。

Claims (3)

1.一类手性2(5H)-呋喃酮衍生物，其特征是它有如下通式：
式中R为：(孟氧基)，(冰片基)。
R’为
2.一种制备权利要求1所述的一类手性2(5H)-呋喃酮衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：
步骤1.依次向反应瓶中加入0.25mmol 5-烷氧基-4-哌嗪基-3-溴-2(5H)-呋喃酮、3mL二硫化碳、2mL氯仿及0.25mmol三乙胺，室温搅拌3min；
步骤2.向步骤1所得反应混和物中，用注射器滴加0.5mmol卤代烃，室温下反应1.5～3.5h，薄层色谱跟踪反应，磷钼酸显色至反应结束；
步骤3.将步骤2所得反应混和物，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤；
步骤4.步骤3所得的有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得粗产物；
步骤5.将步骤4得到的粗产物用硅胶柱层析(柱层析硅胶：200～300目，石油醚:乙酸乙酯＝8:1～1:2)分离纯化得到本发明的手性2(5H)-呋喃酮衍生物。
3.如权利要求1所述的一类手性2(5H)-呋喃酮衍生物在制备抗宫颈癌与抗肝癌药物中的应用。
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