CN109111501A - 脂肪氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成,活性和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了下式的1‑(乙酰‑AA‑OBzl)‑3‑(乙氧基乙酰‑AA‑OBzl)吲哚(式中AA为L‑Ala残基、Gly残基、L‑IIe残基、L‑Val残基和L‑Leu残基),公开了它们的制备方法,公开了它们的抗肿瘤活性,公开了它们的抗肿瘤转移活性,以及公开了它们的抗炎活性活性,因而本发明公开了它们在制备抗肿瘤药物,抗肿瘤转移药物和抗炎药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚,涉及它们的制备方法,涉及它们的抗肿瘤活性,涉及它们的抗肿瘤转移活性,以及涉及它们的抗炎活性活性,因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤药物,抗肿瘤转移药物和抗炎药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁人类健康。其中肺癌是最具侵略性的人类癌症之一。对于肺癌患者晚期的患者,通常10%-15%的人只能存活5年。在过去的30年里这种困难的局面尚未显著有所改善。在很多临床病例中,肺癌在被诊断之前已经转移到周围组织。肿瘤转移,尤其是肿瘤肺转移是肿瘤患者死亡的最大风险。至今,仍然没有可预防肿瘤转移的抗肿瘤药物用于临床。炎症则会进一步恶化肿瘤及肿瘤转移患者的预后。至今,更没有可预防炎症及肿瘤转移的抗肿瘤药物用于临床。发明具有抗肿瘤,抗肿瘤转移和抗炎三重作用的药物是抗肿瘤药物研究的前沿。发明人的前期发明(专利申请公布号CN 106349148A,申请号CN201510409682.6) 曾经公开,在0.2μmol/kg剂量下氨基酸苄酯取代的双吲哚乙酸醇具有抗肿瘤,抗肿瘤转移和抗炎三重作用(左式)。发明人对这类双吲哚乙醇氨基酸酸苄酯有两点不满意。第一点不满意是MTT模型显示它们的抗肿瘤活性来自细胞毒作用(除1个化合物外,其余所有化合物抑制5 种肿瘤细胞增殖的IC50为8.2-62.2μM)。临床应用显示,细胞毒类药物都有较大的毒副作用。也就是说,这类双吲哚乙醇氨基酸酸苄酯面临较大的毒副作用的风险。第二点不满意是它们发挥抗肿瘤,抗肿瘤转移和抗炎三重作用的最低有效剂量是0.2μmol/kg,偏高。在过去的两年里,发明人一直在寻找最低有效剂量比0.2μmol/kg低的非细胞毒类的具有抗肿瘤,抗肿瘤转移和抗炎三重作用的化合物。最终发明人发现,脂肪氨基酸苄酯(Ala-OBzl,Gly-OBzl, IIe-OBzl,Val-OBzl和Leu-OBzl)修饰的吲哚乙醇(右式)在0.02μmol/kg剂量下具有抗肿瘤,抗肿瘤转移和抗炎三重作用。因为药物的毒副作用都可以随剂量降低而消失,所以有效剂量降低10倍表明了这种结构修饰有突出的技术效果。此外,MTT模型显示它们对肿瘤细胞增殖的 IC50均大于200μM。也就是说,脂肪氨基酸苄酯(Ala-OBzl,Gly-OBzl,IIe-OBzl,Val-OBzl 和Leu-OBzl)修饰的吲哚乙醇还没有细胞毒类化合物的毒副作用。根据两方面的优势,发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供下式的1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚(式中AA为L-Ala残基、Gly残基、L-IIe残基、L-Val残基和L-Leu残基)。
本发明的第二个内容是提供1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚(AA为 L-Ala残基、Gly残基、L-IIe残基、L-Val残基和L-Leu残基)的制备方法,该方法由以下步骤构成:
1)在氢化钠催化下吲哚乙醇与溴乙酸乙酯在四氢呋喃中80℃反应,生成为1-乙氧羰甲基-3- 乙氧羰甲氧基乙基-吲哚(1);
2)在浓度为2N的NaOH水溶液中化合物1皂化得到1-羧甲基-3-羧甲氧基乙基吲哚(2);
3)在二环己基碳二亚胺和N-羟基苯并三氮唑存在下化合物2在无水四氢呋喃中与L-氨基酸苄酯反应,生成1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚(AA为L-Ala残基、Gly残基、L-IIe残基、L-Val残基和L-Leu残基)。
本发明的第三个内容是评价1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚(AA为 L-Ala残基、Gly残基、L-IIe残基、L-Val残基和L-Leu残基)的抗肿瘤转移活性。
本发明的第四个内容是评价1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚(AA为 L-Ala残基、Gly残基、L-IIe残基、L-Val残基和L-Leu残基)的抗肿瘤活性。
本发明的第五个内容是评价1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚(AA为 L-Ala残基、Gly残基、L-IIe残基、L-Val残基和L-Leu残基)的抗炎活性。
附图说明
图1.1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚的合成路线.i)溴乙酸乙酯,NaH,80 ℃;ii)浓度为2N的NaOH水溶液;iii)二环己基碳二亚胺,N-羟基苯并三氮唑,N-甲基吗啉;3a中AA=L-Ala残基,3b中AA=Gly残基,3c中AA=L-Ile残基,3d中AA=L-Val 残基,3e中AA=L-Leu残基。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备1-乙氧羰甲基-3-乙氧羰甲氧基乙基-吲哚(1)
室温下向5.00g(31mmol)吲哚乙醇与50mL无水四氢呋喃(THF)的溶液中缓慢加入2.98g(4mmol,60%)NaH,搅拌30分钟之后缓慢滴加17.22mL(5mmol)溴乙酸乙酯,80℃加热48小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯,3/1)显示反应完成。停止加热,反应混合物冷却至室温。滤除掉固体,滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯,3/1)纯化,得到 1.54g(15%)标题化合物,为黄色糖浆。ESI-MS(m/e):334[M+H]+。
实施例2制备1-羧甲基-3-羧甲氧基乙基吲哚(2)
冰浴下将1.31g(3.9mmol)1-乙氧羰甲基-3-乙氧羰甲氧基乙基-吲哚(1)用10mL甲醇溶解。往得到的溶液中滴加浓度为2N的NaOH水溶液,调节溶液的pH至12,搅拌5小时后TLC(石油醚/乙酸乙酯,3/1)显示反应完成。反应混合物用饱和KHSO4水溶液节pH至7,减压浓缩,残留物物用15mL乙酸乙酯萃取3次,水层用饱和KHSO4水溶液调节pH至4,用15mL乙酸乙酯萃取3次。分出的水层继续用饱和KHSO4水溶液调节pH至2,用15mL 乙酸乙酯萃取3次并合并分离的乙酸乙酯层,用15mL饱和NaCl水溶液洗3次,用无水 Na2SO4干燥12小时。过滤,滤液减压浓缩,得到0.68g(62%)标题化合物,为黄色糖浆。 ESI-MS(m/e):276[M-H]-;Mp 97-100℃;(C=0.1,乙醇);IR(KBr,cm-1):3196, 3051,2892,1651,1469,1435,1175,1124,840,901,724;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm =12.731(s,2H),7.549(d,J=7.8Hz,1H),7.324(d,J=6.9Hz,1H),7.172(s,1H),7.114(t,J =6.9Hz,1H),7.021(t,J=6.9Hz,1H),4.937(s,2H),4.053(s,2H),3.725(t,J=7.2Hz,2H), 2.947(t,J=7.2Hz,2H)。
实施例3制备1-(乙酰-Ala-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-Ala-OBzl)吲哚(3a)
将0.55g(2.0mmol)1-羧甲基-3-羧甲氧基乙基-吲哚(2),0.54g(4.0mmol)N-羟基苯并三氮唑和10mL无水THF的溶液搅拌30分钟,得到反应溶液A。将0.82g(4.0mmol)二环己基碳二亚胺用5mL无水THF溶解,得到反应溶液B。冰浴下,将反应溶液B缓慢滴加至反应溶液A中,搅拌30分钟。然后往里中加1.72g(8.0mmol)HCl·Ala-OBzl与15mL无水 THF的溶液。反应混合物用N-甲基吗啉调节pH至9,室温搅拌10小时。TLC(CH2Cl2/CH3OH, 30/1,加3滴乙酸)显示反应完成。反应混合物过滤,滤液减压浓缩,残留物用30mL乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用20mL饱和NaHCO3水溶液洗3次,20mL饱和NaCl水溶液洗3次,20mL 5%KHSO4水溶液洗3次,20mL饱和NaCl水溶液洗3次,20mL饱和NaHCO3水溶液洗3次及20mL饱和NaCl水溶液洗3次。乙酸乙酯层加无水Na2SO4干燥12小时,过滤,滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2/CH3OH,30/1,加3滴乙酸)纯化,得到0.36g(30%)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):600[M+H]+;Mp 79-81℃; (C=0.1,乙醇);IR(KBr,cm-1):3402,3293,2942,2897,1734,1660,1529,1454,1209, 1118,745,733,696;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm=8.751(d,J=7.2Hz,1H),7.988(d, J=7.2Hz,1H),7.555(d,J=7.5Hz,1H),7.348(m,10H),7.272(d,J=8.1Hz,1H),7.136(s, 1H),7.075(t,J=6.9Hz,1H),7.001(t,J=6.9Hz,1H),5.112(m,4H),4.801(m,2H),4.366 (m,2H),3.940(s,2H),3.693(m,2H),2.967(t,J=7.2Hz,2H),1.342(d,J=7.5Hz,3H), 1.286(d,J=7.5Hz,3H)。
实施例4制备1-(乙酰-Gly-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-Gly-OBzl)吲哚(3b)
采用实施例3的方法从0.55g(2.0mmol)1-羧甲基-3-羧甲氧基乙基-吲哚和1.61g(8.0 mmol)HCl·Gly-OBzl得到0.36g(32%)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):572[M+H]+; Mp 118-119℃;(C=0.1,乙醇);IR(KBr,cm-1):3394,3287,2946,2922,2885, 2858,1734,1659,1523,1198,1116,733,695;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm=8.549(t, J=5.7Hz,1H),8.066(t,J=5.7Hz,1H),7.567(d,J=7.8Hz,1H),7.360(s,10H),7.299(d,J =8.1Hz,1H),7.164(s,1H),7.090(t,J=7.2Hz,1H),7.018(t,J=7.2Hz,1H),5.125(d,J= 2.4Hz,4H),4.836(s,2H),3.937(m,6H),3.728(t,J=7.2Hz,2H),2.992(t,J=7.2Hz,2H)。
实施例5 1-(乙酰-Ile-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-Ile-OBzl)吲哚(3c)
采用实施例3的方法从0.55g(2.0mmol)1-羧甲基-3-羧甲氧基乙基-吲哚和2.06g(8.0 mmol)HCl·Ile-OBzl得到0.38g(28%)标题化合物,为无色糖浆。ESI-MS(m/e):684[M+H]+;(C=0.1,乙醇);IR(KBr,cm-1):3401,2963,2933,2876,1736,1667,1523,1465, 1188,1144,740,697;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm=8.590(d,J=8.1Hz,1H),7.728 (d,J=8.4Hz,1H),7.551(d,J=7.5Hz,1H),7.357(m,10H),7.276(d,J=8.1Hz,1H),7.143(s,1H),7.077(d,J=7.2Hz,1H),6.997(d,J=7.2Hz,1H),5.145(m,4H),4.856(m,2H),4.293(t,J=6.3Hz,2H),3.979(s,2H),3.689(t,J=7.2Hz,2H),2.954(t,J=6.9Hz,2H), 0.786(m,12H)。
实施例6制备1-(乙酰-Val-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-Val-OBzl)吲哚(3d)
采用实施例3的方法从0.55g(2.0mmol)1-羧甲基-3-羧甲氧基乙基-吲哚和1.95g(8.0 mmol)HCl·Val-OBzl得到0.47g(36%)标题化合物,为无色糖浆。ESI-MS(m/e):656[M+H]+;(C=0.1,乙醇);IR(KBr,cm-1):3305,3064,2956,2870,1741,1668,1527,1467, 1190,1151,742,698;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm=8.553(d,J=8.1Hz,1H),7.732 (d,J=8.4Hz,1H),7.553(d,J=4.5Hz,1H),7.361(m,10H),7.286(d,J=8.1Hz,1H),7.149 (s,1H),7.079(t,J=6.9Hz,1H),6.997(t,J=6.9Hz,1H),5.133(m,4H),4.868(m,2H),4.249 (m,2H),3.988(m,2H),3.694(t,J=7.2Hz,2H),2.959(t,J=7.2Hz,2H),2.058(m,2H), 0.871(m,6H),0.802(m,6H)。
实施例7制备1-(乙酰-Leu-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-Leu-OBzl)吲哚(3e)
采用实施例3的方法从0.55g(2.0mmol)1-羧甲基-3-羧甲氧基乙基-吲哚和2.06g(8.0 mmol)HCl·Leu-OBzl得到0.35g(26%)标题化合物,为无色糖浆。ESI-MS(m/e):684[M+H]+;(C=0.1,乙醇);IR(KBr,cm-1):3407,3305,2963,2932,2874,1737,1667,1520, 1466,1187,1146,740,698;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm=8.713(d,J=7.5Hz,1H), 7.928(d,J=8.1Hz,1H),7.556(d,J=7.5Hz,1H),7.365(m,10H),7.257(d,J=8.1Hz,1H), 7.133(s,1H),7.073(t,J=6.9Hz,1H),6.998(t,J=6.9Hz,1H),5.114(d,J=0.9Hz,4H), 4.812(m,2H),4.366(m,2H),3.956(s,2H),3.678(dt,J1=3.0Hz,J2=7.2Hz,2H),2.968(t,J= 6.9Hz,2H),1.545(m,6H),0.860(m,12H)。
实施例8测定化合物3a-e的抗肿瘤转移活性
本测定模型用Lewis小鼠肺癌细胞(LLC,购自ATCC)接种,选用DMEM培养基(含10%经灭活的胎牛血清,1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素),按照贴壁细胞培养方法每两天传代一次,富集细胞。待细胞生长状态良好并处于对数生长期时消化细胞,用生理盐水调整细胞密度至1×107个/mL。胎盘蓝染色,使活细胞计数>95%。取近交系C57BL/6雄性小鼠(SPF级,体重20±2g),左手固定小鼠。用75%乙醇对小鼠右前肢腋窝皮肤消毒。右手持1 mL无菌注射器往小鼠腋部皮下注射LLC肿瘤细胞悬液,每只小鼠注射0.2mL。小鼠接种 10天后,长出直径约4-5mm的肿瘤即为瘤源。接种10天的Lewis肺癌荷瘤小鼠乙醚麻醉,脱颈椎处死。用75%乙醇浸泡10min,消毒,在超净工作台上剥离瘤体。选择生长良好的肿瘤组织在无菌平皿中剪碎,置于玻璃制造的组织匀浆器内。按瘤块重比生理盐水体积为1比 3(g比mL)的比例加温度为4℃的生理盐水,轻轻研磨制成细胞悬液。细胞悬液过200目细胞筛制单细胞悬液。用生理盐水调单细胞悬液的细胞密度至1.5×107个/mL。胎盘蓝染色,使活细胞计数>95%。左手固定近交系C57BL/6雄性小鼠,用75%的乙醇对小鼠右前肢腋窝皮肤消毒。右手持1mL无菌注射器于小鼠腋部皮下注射瘤细胞悬液,每只注射0.2mL。接种10天后小鼠长出直径4-5mm的肿瘤,按测得的肿瘤体积将接种小鼠随机分组。每组12 只小鼠。接种肿瘤的第11天小鼠或口服公认的抗肿瘤转移肽Arg-Gly-Asp-Ser(RGDS)的生理盐水溶液(剂量为20μmol/kg/天)或口服化合物3a-e的生理盐水溶液(剂量为0.02μmol/kg/天) 或口服化合物2的生理盐水溶液(剂量为2μmol/kg/天)或口服生理盐水(剂量为10mL/kg/天),每天给1次药,连续给药12天,每隔两天测量并记录肿瘤体积。最后一次给药的次日测量瘤体积,乙醚麻醉脱颈椎处死,取小鼠的肿瘤称重,取小鼠的肺并计算肿瘤肺部转移的瘤节数。用t检验对数据进行统计分析。结果见表1。在0.02μmol/kg剂量下化合物3a-e不仅有效地抑制肿瘤肺转移,而且活性与剂量比它们高1000倍RGDS及剂量比它们高100倍的化合物2没有显著性差异。这些数据表明,本发明有显著的技术效果。
表1化合物3a-e的抗肿瘤转移活性
a)与生理盐水比p<0.01,与RGDS和化合物2比p>0.05;n=10
实施例9测定化合物3a-e的抗肿瘤生长活性
测定前将阿霉素用生理盐水溶解,化合物2和化合物3a-e用生理盐水溶解,用S180小鼠模型进行评价。在无菌环境中取接种于雄性ICR小鼠10天生长旺盛的S180腹水瘤液,用生理盐水稀释成(1:2)的液体充分混合,将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2%台盼蓝染色,混匀后按白细胞计数方法计数,染蓝色者为死细胞,不染色者为活细胞。按细胞浓度=4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数=细胞数/mL计算细胞密度,按细胞存活率=活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100%计算细胞存活率。将存活率大于90%的瘤液用匀浆法制成密度为2.0×107个/mL的细胞悬液。该细胞悬液接种于小鼠右腋皮下(0.2mL/只),制造S180荷瘤小鼠。接种24h后S180荷瘤小鼠每日腹腔注射阿霉素的生理盐水溶液(剂量为2μmol/kg/ 天g)或每日口服化合物2的生理盐水溶液(剂量为5μmol/kg/天)或每日口服化合物3a-e的生理盐水溶液(剂量为0.02μmol/kg/kg/天)。每天给药一次,连续给药12天。最后一次给药的次日测量瘤体积,乙醚麻醉脱颈椎处死,然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位,剪开皮肤钝性剥离肿瘤并称重。用瘤重(均值±SD g)表示疗效,数据用t检验和方差分析。结果见表 2。在0.02μmol/kg剂量下3a-e不仅有效地抑制肿瘤生长,而且活性与剂量比它们高100倍的化合物2没有显著性差异。这些数据表明,本发明有显著的技术效果。
表2化合物3a-e对S180小鼠肿瘤生长的影响
a)与生理盐水比p<0.01,与化合物2比p>0.05;n=12.
实施例10测定化合物3a-e的抗炎活性
因为二甲苯引起的小鼠耳肿胀被公认为急性炎症模型,所以本发明在二甲苯引起的小鼠耳肿胀模型上测定化合物3a-e的治疗作用。因为阿司匹林是治疗急性炎症的阳性药,所以本发明选择阿司匹林为阳性对照药。ICR雄性小鼠(体重20±2g)在温度为22℃的环境静息2天,自由饮水和进食。之后,随机分为生理盐水组(剂量为0.2mL/只),阿司匹林组(剂量为1.11mmol/kg),化合物2组(剂量为2μmol/kg)及化合物3a-e组(剂量为0.02μmol/kg),每组12只小鼠。测定时小鼠按所在组或口服生理盐水,或口服阿司匹林,或口服化合物2,或口服化合物3a-e。给药30min后,往小鼠的左耳廓均匀涂抹30μL二甲苯,2h后小鼠接受乙醚麻醉,断颈处死,剪下左右两耳,用7mm的打孔器在两耳的相同位置取圆形耳片,称重,求出两耳肿胀差值作为肿胀度。即肿胀度=右耳圆片重量–左耳圆片重量。结果见表 3。在0.02μmol/kg剂量下化合物3a-e不仅有效地抑制二甲苯引起的小鼠耳肿胀,而且活性与剂量比它们高100倍的化合物2没有显著性差异。这些数据表明,本发明有显著的技术效果。
表3化合物3a-e对二甲苯引起的小鼠耳肿胀的影响
a)与生理盐水比p<0.01,与化合物2比p>0.05;n=12。
Claims (5)
1.下式的1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚
式中AA为L-Ala残基、Gly残基、L-IIe残基、L-Val残基和L-Leu残基。
2.权利要求1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚的制备方法,该方法包括:
1)在氢化钠催化下吲哚乙醇与溴乙酸乙酯在四氢呋喃中80℃反应,生成为1-乙氧羰甲基-3-乙氧羰甲氧基乙基-吲哚(1);
2)在浓度为2N的NaOH水溶液中化合物1皂化得到1-羧甲基-3-羧甲氧基乙基吲哚(2);
3)在二环己基碳二亚胺和N-羟基苯并三氮唑存在下化合物2在无水四氢呋喃中与L-氨基酸苄酯反应,生成1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚。
3.权利要求1的1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚在制备抗肿瘤转移药物中的应用。
4.权利要求1的1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.权利要求1的1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚在制备抗炎症药物中的应用。
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