CN111995626A - 6-(乙酰-aa-巯基)嘌呤,其合成,活性和应用 - Google Patents

6-(乙酰-aa-巯基)嘌呤,其合成,活性和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了下式的6‑(乙酰‑AA‑巯基)嘌呤(式中AA为Asp,Met和Ser残基)，公开了它们的制备方法,公开了它们的抗肿瘤活性。因而本发明公开了它们在制备抗肿瘤药物中的应用。
Figure DDA0002074273940000011

Description

6-(乙酰-AA-巯基)嘌呤,其合成,活性和应用
技术领域
本发明涉及结构式如下的6-(乙酰-AA-巯基)嘌呤,涉及它们的制备方法,涉及它们的抗肿瘤活性。因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
6-巯基嘌呤是临床治疗儿童急性淋巴细胞白血病的常用药物。不过,也用于治疗绒毛膜上皮癌。然而，一些毒副作用限制了6-巯基嘌呤的临床应用。例如6-巯基嘌呤的骨髓抑制作用较严重，半衰期较短，以及剂量较大。虽然在过去的几十年里有大量研究试图克服6-巯基嘌呤的这些缺点，但是没有明显成效。发明人经过数年探索发现用CH2CO-AA(式中AA为Asp,Met和Ser残基)修饰6-巯基嘌呤的6-SH，可消除6-巯基嘌呤的骨髓抑制作用，延长半衰期以及降低剂量。根据这些发现，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供6-(乙酰-AA-巯基)嘌呤,式中AA为Asp,Met和Ser残基。
Figure BDA0002074273920000011
本发明的第二个内容是提供6-(乙酰-AA-巯基)嘌呤,式中AA为Asp,Met和Ser残基,的制备方法,该方法包括:
1.合成6-乙酰-O-乙基巯基嘌呤；
2.合成6-羧甲基巯基嘌呤；
3.采用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂的液相法将6-(羧甲基巯基)嘌呤与AA-OBzl(式中AA为Asp,Met和Ser残基)缩合,制备6-乙酰-Asp(OBzl)-OBzl-巯基嘌呤,6-乙酰-Met-OBzl-巯基嘌呤及6-乙酰-Ser-OBzl-巯基嘌呤；
4.将6-乙酰-Asp(OBzl)-OBzl-巯基嘌呤,6-乙酰-Met-OBzl-巯基嘌呤及6-乙酰-Ser-OBzl-巯基嘌呤脱保护基制备6-乙酰-AA-巯基嘌呤,式中AA为Asp,Met和Ser残基。
本发明的第三个内容是评价6-(乙酰-AA-巯基)嘌呤抗肿瘤的作用。
附图说明
图1 6-(乙酰-AA-巯基)嘌呤的合成路线.i)溴-2-乙酸乙酯,DMF,K2CO3,65℃；ii)CH3OH,2N NaOH水溶液；iii)二环己基碳二亚胺,1-羟基苯并三唑,N-甲基吗啉,二甲基甲酰胺。3a中AA为Asp(OBzl)残基,4a中AA为Asp残基；3b和4b中AA为Met残基；3c和4c中AA为Ser残基。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备6-(乙酰-O-乙基巯基)嘌呤(1)
向2.070g(13.60mmol)6-巯基嘌呤中加入50mL N,N-二甲基甲酰胺，65℃搅拌至6-巯基嘌呤完全溶解，溶液呈黄色，澄清透明。加入2.250g(16.32mmol)K2CO3作为催化剂，活化30min,加1.80mL(16.32mmol)溴乙酸乙酯,继续于65℃反应。24h后TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)显示6-巯基嘌呤消失。反应液过滤,滤液减压浓缩。得到的橘黄色油状物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1),得到2.360g(72％)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):239[M+H]+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝13.651(s,1H),8.503(s,1H),8.499(s,1H),4.175(q,J＝7.8Hz,2H),4.036(dd,J1＝12.0Hz,J2＝5.4Hz,1H),1.254(t,J＝7.8Hz,3H)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝167.90,166.65,150.88,150.34,149.51,132.67,60.60,31.14,14.11。
实施例2制备6-(羧甲基巯基)嘌呤(2)
将0.310g(1.30mmol)6-(乙酰-O-乙基巯基)嘌呤(1)用10mL甲醇完全溶解,溶液澄清透明。该溶液于0℃用0.8mL(1.56mmol)2N NaOH水溶液调pH至13,0℃搅拌4h后,TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)监测反应完全。反应液用饱和KHSO4水溶液调pH至7,减压浓缩,有无色盐固体析出。加5mL水使固体完全溶解。该溶液于0℃用饱和KHSO4水溶液调pH至2。静置使固体充分析出,过滤,滤渣用蒸馏水淋洗,室温放置使其自然干燥,得到0.245g(89％)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):209[M-H]+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝13.650(s,1H),12.844(s,1H),8.506(s,1H),8.492(s,1H),4.033(dd,J1＝12.0Hz,J2＝5.4Hz,1H)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝171.00,166.53,150.89,150.34,149.55,132.60,32.07。
实施例3制备6-[乙酰-Asp(OBzl)-OBzl-巯基]嘌呤(3a)
将0.210g(1.00mmol)6-(羧甲基巯基)嘌呤(2)用10mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解,于0℃下加0.135g(1.00mmol)1-羟基苯并三唑,搅拌10min后加0.227g(1.10mmol)二环己基碳二亚胺,活化30min，反应液中有无色固体析出。将0.498g(11.00mmol)Asp(OBzl)-OBzl于0℃下加入反应液中，用N-甲基吗啉调节反应混合物pH至9，室温搅拌反应12h后TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)显示反应完成。过滤,滤液减压浓缩,残留物用30mL乙酸乙酯溶解,过滤,滤液用饱和NaHCO3水溶液洗(15mL×3),饱和NaCl水溶液洗(15mL×3),5％KHSO4水溶液洗(15mL×3),饱和NaCl水溶液洗(15mL×3),饱和NaHCO3水溶液洗(15mL×3),饱和NaCl水溶液洗(15mL×3),得到的乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥12h。过滤,滤液减压浓缩,得到的黄色油状物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝35/1),得到0.180g(35％)标题化合物。ESI-MS(m/e):504[M-H]-，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝13.576(s,1H),8.867～8.840(d,J＝8.1Hz,1H),8.612(s,1H),8.482(s,1H),7.327～7.302(m,10H),5.071(s,2H),5.034(s,2H),4.750(dd,J1＝7.8Hz,J2＝6.6Hz,1H),4.124(m,2H),2.954～2.787(m,2H)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝170.62,170.28,168.04,151.74,136.20,136.08,128.86,128.80,128.52,128.45,128.37,128.06,66.78,66.35,49.45,36.16,32.02。
实施例4制备6-(乙酰-Met-OBzl-巯基)嘌呤(3b)
将0.900g(4.28mmol)6-(羧甲基巯基)嘌呤(2)用20mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解,于0℃下加0.578g(4.28mmol)1-羟基苯并三唑,搅拌10min后,加0.971g(4.71mmol)二环己基碳二亚胺,搅拌30min。将1.95g(4.71mmol)Met-OBzl于0℃下加至反应液中,用N-甲基吗啉调反应混合物pH至9,室温搅拌12h后TLC(二氯甲烷/甲醇＝25/1)显示反应完成。反应液过滤,滤液减压浓缩,残留物用50mL乙酸乙酯溶解,滤去不溶物,滤液用饱和NaHCO3水溶液洗(30mL×3),饱和NaCl水溶液洗(30mL×3),5％KHSO4水溶液洗(30mL×3),饱和NaCl水溶液洗(30mL×3),饱和NaHCO3水溶液洗(30mL×3),饱和NaCl水溶液洗(30mL×3),得到的乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥12h。过滤,滤液减压浓缩,得到的黄色油状物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝25/1),得到1.790g(97％)标题化合物。ESI-MS(m/e):430[M-H]-,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝13.55(s,1H),8.735～8.709(d,J＝7.8Hz,1H),8.632(s,1H),8.473(s,1H),7.358～7.307(m,5H),5.169～5.080(dd,J1＝12.6Hz,J2＝1.5Hz,2H),4.508～4.464(dd,J1＝5.1Hz,J2＝3.3Hz,1H),4.437～4.156(dd,J1＝9.0Hz,J2＝4.2Hz,2H),2.517～2.441(m,2H),1.900(m,2H),2.031～1.902(m,4H)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝171.82,168.10,151.72,136.33,128.87,128.50,128.26,66.52 51.86,32.18,30.98,29.80,14.96。
实施例5制备6-(乙酰-Ser-OBzl-巯基)嘌呤(3c)
将0.500g(2.38mmol)6-(羧甲基巯基)嘌呤(2)用20mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解,于0℃下加0.322g(2.38mmol)1-羟基苯并三唑,搅拌10min后加0.945g(2.62mmol)HBTU,活化30min,反应液颜色加深变成黄色。将0.968g(2.62mmol)Ser-OBzl于0℃加入反应液中,用N-甲基吗啉调节反应混合物pH至9,室温搅拌12h后TLC(二氯甲烷/甲醇＝15/1)显示原料点消失。减压浓缩,残留物加用20mL乙酸乙酯溶解,过滤,滤渣用乙酸乙酯洗,甲醇洗,自然干燥得到0.695g(76％)标题化合物。ESI-MS(m/e):386[M-H]-,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝13.562(s,1H),8.649(s,1H),8.521(s,1H),8.464(s,1H),7.333(m,5H),5.167～5.149(d,J＝5.4Hz,2H),5.117(s,1H),4.441～4.426(d,J＝4.5Hz,2H),4.416～4.144(m,2H),3.798～3.643(m,2H)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝170.66,168.17,151.77,143.59,136.38,128.80,128.36,127.99,66.37,61.67,55.56,31.99。
实施例6制备6-(乙酰-Asp-巯基)嘌呤(4a)
将0.080g(0.16mmol)化合物3a用10mL甲醇溶解,于0℃下用2N NaOH水溶液调pH至13,搅拌4h后TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)监测反应完成。反应液用饱和KHSO4水溶液调pH至7,减压浓缩,析出的无色盐固体加5mL水使固体完全溶解。得到的澄清透明溶液0℃下用饱和KHSO4水溶液调pH至2,减压除去部分溶剂,剩余约3mL溶液用RP-C18柱层析纯化(60％甲醇水溶液),馏分冷冻干燥,得到0.020g(38％)标题化合物。FT-MS(m/e):324.06[M-H]-；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝13.575(s,1H),12.699(s,2H),8.644(s,1H),8.606～8.583(d,J＝6.9Hz,1H),8.459(s,1H),4.526～4.503(m,1H),4.116(s,2H),2.643～2.587(m,2H)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝172.52,172.14,168.23,167.76,151.79,49.34,36.43,32.06。
实施例7制备6-(乙酰-Met-巯基)嘌呤(4b)
将0.600g(1.39mmol)化合物3b用10mL甲醇溶解，于0℃下用2N NaOH水溶液调反应液pH至12,0℃搅拌4h后TLC(二氯甲烷/甲醇＝25/1)监测反应完全。反应液用饱和KHSO4水溶液调pH至7,减压浓缩,残留物加10mL水,0℃下用饱和KHSO4水溶液调pH至2,搅拌,过滤,滤饼用蒸馏水洗,室温自然干燥得到0.457g(96％)标题化合物。FT-MS(m/e):340.06[M-H]-；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝13.551(s,1H),12.545(s,1H),8.648(s,1H),8.552～8.526(d,J＝7.8Hz,1H),8.462(s,1H),4.375～4.304(m,1H),4.211～4.085(dd,J1＝15.3Hz,J2＝7.5Hz,2H),2.544～2.430(m,2H),2.037(s,3H),2.005～1.821(m,2H)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝173.46,167.85,151.73,143.57,128.49,127.07,63.34,51.73,32.26,31.22,29.98,14.99。
实施例8制备6-(乙酰-Ser-巯基)嘌呤(4c)
向0.364g(0.94mmol)化合物3c中加入10mL甲醇，超声使其悬浮。于0℃下用2NNaOH水溶液调反应液pH至12,0℃搅拌4h后TLC(二氯甲烷/甲醇＝15/1)监测反应完全,反应液用饱和KHSO4水溶液调pH至7,减压浓缩,加5mL水使固体完全溶解。溶液澄清透明溶液于0℃下用饱和KHSO4水溶液调pH至2。过滤,滤渣用甲醇和蒸馏水洗,室温自然晾干。滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×3),将乙酸乙酯合并后用饱和NaCl水溶液洗(20mL×3),乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥12h。滤去Na2SO4,滤液减压浓缩,得到无色固体。将该固体用水/甲醇混合溶剂溶解后,使用RP-C18柱层析纯化(30％甲醇水溶液),馏分冷冻干燥。合并得到的无色固体,共0.133g(48％)标题化合物。FT-MS(m/e):296.05[M-H]-；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝13.5562(s,1H),8.699(s,1H),8.612～8.588(d,J＝7.2Hz,1H),8.482(s,1H),5.110(t,J＝3.6Hz,1H),4.508～4.464(dd,J1＝5.1Hz,J2＝3.3Hz,2H),4.412～4.320(m,1H),4.201(s,2H),3.789～3.606(m,2H)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝171.23,168.07,151.78,61.66,55.42,52.32,32.06。
实施例9评价4a-c的抗肿瘤作用
6-巯基嘌呤和羧甲基纤维素钠均购自国药集团化学试剂有限公司。SPF级ICR品系雄性小鼠(20±2g)购自北京维通利华实验动物技术有限公司。实验采用移植性小鼠S180肉瘤模型。
化合物4a-c的剂量为16μmol/kg/天,阳性对照6-巯基嘌呤的剂量为164μmol/kg/天,阴性对照为CMCNa。
建模 移植性小鼠S180肉瘤模型用的瘤源为S180小鼠肉瘤细胞,购自北京大学医学部动物实验中心,按悬浮细胞培养方法自行传代保留。取传代一周的荷S180腹水瘤SPF级雄性ICR小鼠,适量乙醚麻醉后断颈处死,浸泡于75％酒精中消毒1min,剖开腹腔,取腹水S180瘤液,经1000r/min×10min离心,弃上清液,残留物以少量经冷却的生理盐水洗去非细胞碎片,组织及浮血,用MUSE流式细胞仪标定细胞活力,结果显示细胞活度达94.67％。活细胞计数,密度为4×107个/mL。活细胞悬浮于冷却的生理盐水中,使细胞密度为2×107个/mL,尽快用于接种。接种时左手固定小鼠,右手持1mL注射器刺入小鼠右侧腋下约2mm至皮下,轻轻钝性分离出一小空腔,注入0.2mL活细胞悬液。
检测 接种后每日观察小鼠,至大部分小鼠腋下可见绿豆粒大小实体瘤(平均约接种第5天)时分组,每组11只小鼠,连续给药10天,至第11天称各组小鼠进行称重,以乙醚麻醉,颈椎脱臼处死,固定小鼠腋下实体瘤生长部位,取剪刀剪开皮肤,充分暴露瘤体,沿皮肤,上肢钝性分离取出肉瘤称重。依次剖出脑,心,肝,脾和肾并称重,计算各脏器指数。
数据 原位瘤重以均值±SD g表示,SD值先经SPSS软件进行方差分析,检验方差齐性,采用t-test检验,进行组间统计学比较。
结果 化合物4a-c均表现出抗肿瘤活性,其中4a,b在比6-巯基嘌呤剂量低9倍的情况下抗肿瘤活性与6-巯基嘌呤相当。这是本案的意想不到的技术效果。
表1化合物4a-c的S180抗肿瘤活性
化合物 剂量(μmol/kg/天) 瘤重(均值±SD g)
CMCNa - 2.34±0.67
6-巯基嘌呤 164 1.10±0.33<sup>a</sup>
4a 16 1.41±0.56<sup>b</sup>
4b 16 1.40±0.42<sup>b</sup>
4c 16 1.69±0.36<sup>a</sup>
a)与CMCNa比p<0.05；b)与CMCNa比p<0.05,与6-巯基嘌呤比p>0.05；n＝11.
实施例10评价4a,b的骨髓抑制毒性
操作 连续给药治疗10天的小鼠处死之前眼球取血20μL于0.5mL专用EDTA采血管中,盖紧管口上下摇匀,并在4h内采用全自动三分类血液细胞分析仪检测。4a,b为6-(乙酰-AA-巯基)嘌呤的代表,对照为CMCNa。
结果 表2显示,6-巯基嘌呤组小鼠的白细胞数和血小板数显著低于CMCNa组小鼠,红细胞数无明显降低。这表明6-巯基嘌呤造成的骨髓抑制毒性主要表现为对白细胞和血小板的抑制。4a,b组小鼠的白细胞数和血小板数明显比6-巯基嘌呤组小鼠高,与CMCNa组小鼠非常接近,即乙酰-AA修饰可降低6-巯基嘌呤的骨髓抑制副作用。这是本案的意想不到的技术效果。
表2化合物4a,b组小鼠骨髓抑制毒性测定
化合物 白细胞数(×10<sup>9</sup>/L) 血小板数(×10<sup>11</sup>/L) 红细胞数(×10<sup>12</sup>/L)
CMCNa 18.39 13.75 6.54
6-巯基嘌呤 10.06 7.46 6.25
4a 16.56 12.20 6.73
4b 17.29 13.73 6.86
实施例11评价4a,b的血浆半衰期
麻醉状态下取小鼠血浆,3000r/min离心10min,取血清。将6-巯基嘌呤以及4a,b溶于1mL血清中使浓度为1mg/mL。取100μL样品在37℃孵育,分别在0min,10min,30min,1h,2h等时间点取样,用甲醇沉降蛋白,浓缩配成相同浓度的样品,用紫外分光光度计测定4a,b的紫外吸收。
以0min时的吸光度值为A0,将不同时间点测定的吸光度值A根据公式计算化合物在不同时间点的含量:含量％＝A0/A。数据列在表3。结果表明4a和4b在小鼠血浆中的半衰期分别为52.1min和61.0min,显著延长于6-巯基嘌呤在小鼠血浆中的半衰期(19.2min)。这是本案的意想不到的技术效果。
表3化合物4a,b在小鼠血浆中的半衰期
化合物 半衰期(min)
6-巯基嘌呤 19.2
4a 61.0
4b 52.1

Claims (3)

1.结构式如下的6-乙酰-AA-巯基嘌呤,
Figure FDA0002074273910000011
式中AA为Asp,Met和Ser残基。
2.权利要求1的6-乙酰-AA-巯基嘌呤的制备方法,该方法包括:
2.1.合成6-乙酰-O-乙基巯基嘌呤；
2.2.合成6-羧甲基巯基嘌呤；
2.3.采用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂的液相法将6-(羧甲基巯基)嘌呤与AA-OBzl缩合,制备6-乙酰-Asp(OBzl)-OBzl-巯基嘌呤,6-乙酰-Met-OBzl-巯基嘌呤及6-乙酰-Ser-OBzl-巯基嘌呤；
2.4.将6-乙酰-Asp(OBzl)-OBzl-巯基嘌呤,6-乙酰-Met-OBzl-巯基嘌呤及6-乙酰-Ser-OBzl-巯基嘌呤脱保护基制备6-乙酰-AA-巯基嘌呤。
3.权利要求1的6-乙酰-AA-巯基嘌呤在制备抗肿瘤药物中的应用。
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