CN117430553A - 一种亚氨基二苄的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物中间体合成技术领域，提出了一种亚氨基二苄的合成方法，包括以下步骤：S1、将石油醚、甲醇、甲酸乙酯混合后得到混合体系，加入邻苯基甲苯和甲醇钠，反应，得到中间体1；S2、将中间体1加入甲醇中，加入钯碳催化剂，通入氢气，反应，得到中间体2；S3、向中间体2中加入磷酸，加入催化剂，反应，得到亚氨基二苄。通过上述技术方案，解决了现有技术中的亚氨基二苄收率较低的问题。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，具体的，涉及一种亚氨基二苄的合成方法。
背景技术
奥卡西平是新一代抗癫痫药物，可阻断癫痫患者体内的电压依赖性钠离子通道和钾离子通道，而亚氨基二苄是合成抗癫痫药物奥卡西平的重要中间体，其产品质量直接影响后期合成奥卡西平原料药。目前亚氨基二苄合成工艺主要是以邻硝基甲苯为原料，经过缩合反应，还原反应，成盐反应和高温成环反应得到最后成品。此合成路线中缩合反应为一锅煮法，反应集中放热，工艺存在安全风险且无法实现放大，反应原料转化率较低在55%~60%，产生大量焦油状物质，导致反应收率在50%左右，收率偏低，而且需要对产品进行两步打浆精制才能实现后续反应，工艺较为繁琐。其中的还原反应方法主要有水合肼还原、催化加氢还原、铁粉还原，水合肼还原和催化加氢还原均存在设备要求高，工业化生产成本高，且水合肼价格相对较贵，工业化生产成本较高，铁粉还原法会产生大量高盐废水且产品含量较低，导致工业生产成本增加，现有工艺是在铁粉还原后直接进行磷酸成盐反应，此工艺因无法准确衡量原料含量，导致磷酸使用量无法确定，为使得后续反应正常进行，需要磷酸使用量过量50%，使得物料成本增加，且废水产生量增加，因此，研究出一种高收率的亚氨基二苄的合成方法极其重要。
发明内容
本发明提出一种亚氨基二苄的合成方法，解决了相关技术中亚氨基二苄收率较低的问题。
本发明的技术方案如下：
本发明提出一种亚氨基二苄的合成方法，包括以下步骤：
S1、将石油醚、甲醇、甲酸乙酯混合后得到混合体系，加入邻苯基甲苯和甲醇钠，反应，得到中间体1；
S2、将中间体1加入甲醇中，加入钯碳催化剂，通入氢气，反应，得到中间体2；
S3、向中间体2中加入磷酸，加入负载型催化剂，反应，得到亚氨基二苄。
作为进一步的技术方案，所述催化剂为负载型催化剂，所述负载型催化剂的活性组分为三氟化硼与氯化铁质量比5:5~7:3的复合物，所述负载型催化剂的载体为硅藻土。
作为进一步的技术方案，所述负载型催化剂中活性组分的负载量为硅藻土质量的5%~10%。
作为进一步的技术方案，所述负载型催化剂的加入量为中间体2质量的3%~5%。
作为进一步的技术方案，所述石油醚与甲醇的质量比为20:1~30:1。
作为进一步的技术方案，所述邻硝基甲苯与混合溶剂的质量比为1:3~1:5g/mL，所述邻硝基甲苯与甲酸乙酯的质量比为2:1~5:1。
作为进一步的技术方案，所述邻硝基甲苯与甲醇钠的摩尔比为1:0.5~1:1。
作为进一步的技术方案，所述步骤S1中反应的温度为3~11℃，反应的时间为7~9h；所述步骤S2中反应的温度为75~80℃，反应的时间为4~6h，反应的压力为1.0~1.5MPa；所述步骤S3中反应的温度为280~300℃，反应的时间为1~3h。
作为进一步的技术方案，所述中间体1与钯碳催化剂的质量比为10:1~15:1；中间体2与磷酸的摩尔比为1:2~1:3。
作为进一步的技术方案，所述步骤S1中，邻苯基甲苯的加入方式为滴加，甲醇钠的加入方式为分批次加入，具体为将甲醇钠等分成4份后分4批加入。
本发明的工作原理及有益效果为：
1、本发明中，将邻硝基甲苯与甲醇钠加入甲醇和石油醚的混合体系中并在催化剂甲酸乙酯的作用下反应得到中间体1，反应更充分，副反应减少，反应制得的中间体1无需打浆精制即可进行下一步反应，大大简化了生产流程和操作，将中间体1在钯碳催化剂下催化加氢，制得中间体2，中间体2再经过成盐环合反应，反应简单，制得的亚氨基二苄，产物收率高。
2、本发明中，将三氟化硼与氯化铁的复合体系作为负载型催化剂的活性组分，催化成盐环合反应，进一步加快了反应进程，进而提高了产物亚氨基二苄的收率。
3、本发明中，通过将负载型催化剂的活性组分负载在硅藻土上，增大了负载型催化剂的比表面积，进一步提高了成盐环合反应的反应效率，进而提高了产物亚氨基二苄的收率。
4、本发明中，在邻苯基甲苯与甲醇钠的缩合反应中，通过改变邻苯基甲苯和甲醇的加入方式，邻苯基甲苯采用滴加的方式，且甲醇钠采用分批加入的方式，使缩合反应放热较为平稳，从而实现整个工艺的安全稳定生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。
实施例1
负载型催化剂制备方法：将10g三氟化硼加入100mL水中，加入200g硅藻土中，升温至80℃，浸渍6h，得到负载型催化剂。
S1、向2L三口烧瓶中加入600g石油醚，30g甲醇，70g甲酸乙酯，氮气保护下降体系降温至5~9℃，将165.5g甲醇钠等分成4份，每份41.4g，分四批次加入，滴加210g邻硝基甲苯，约2h滴加完毕，滴加完毕后保温5~9℃反应9h。取样HPLC检测，原料邻硝基甲苯转化率85%以上后，加入350g水和100g盐酸，加入过程中控温20~25℃，保温搅拌2h后抽滤，滤饼用甲醇淋洗后抽干，得到中间体1粗品245.8g，收率为58.9%，经高效液相色谱检测，纯度为99.8%。
S2、向2L高压加氢釜中加入上步得到中间体1粗品245g，加入水和乙醇打浆，加入750g甲醇，钯碳催化剂24.5g，氮气置换6次后，通入氢气置换3次，加热至75℃，压力1.0MPa下反应6h后取样检测，原料剩余0.1%以下后压滤除去催化剂，常压浓缩，温度95℃，除去体系中甲醇，得到中间体2粗品225g，粗品进行120℃蒸馏，真空度控制在-0.08Mpa~0.1Mpa，进行减压蒸馏。当达到 200℃时，接收流出液体，当无液体流出，减压蒸馏完毕，蒸馏3h左右，得到精馏中间体2产品124.4g，收率为64.9%，经高效液相色谱检测，纯度为99.6%。
S3、向2L三口烧瓶中加入上步得到的124.4g游离碱中间体2，氮气保护下升温至240℃，加入3.7g负载型催化剂，缓慢滴加115.0g的85%磷酸，45min滴加完毕，滴加完毕后升温至280℃，反应3h后降温至90℃，加190g甲苯，380g水，搅拌0.5h，静置1h，热过滤后滤液静置分去下层水相，有机相水相至中性后，负压浓缩-0.08Mpa~0.1Mpa，60℃，浓缩至体系在150g后，降温至-5~-10℃，保温2h后过滤，烘干得到产品亚氨基二苄109.9g，收率为95.7%，经高效液相色谱检测，纯度为99.6%。
实施例2
负载型催化剂制备方法：将20g氯化铁加入100mL水中，加入200g硅藻土中，升温至80℃，浸渍6h，得到负载型催化剂。
S1、向2L三口烧瓶中加入1016g石油醚，34g甲醇，42g甲酸乙酯，氮气保护下降体系降温至5~7℃，将82.7g甲醇钠等分成4份，每份20.6g，分四批次加入，滴加210g邻硝基甲苯，约2h滴加完毕，滴加完毕后保温5~7℃反应8h。取样HPLC检测，原料邻硝基甲苯转化率85%以上后，加入350g水和100g盐酸，加入过程中控温20~25℃，保温搅拌2h后抽滤，滤饼用甲醇淋洗后抽干，得到中间体1粗品246.9g，收率为59.1%，经高效液相色谱检测，纯度为99.7%。
S2、向2L高压加氢釜中加入上步得到中间体1粗品245.0g，加入水和乙醇打浆，加入750g甲醇，钯碳催化剂16.3g，氮气置换6次后，通入氢气置换3次，加热至80℃，压力1.5MPa下反应4h后取样检测，原料剩余0.1%以下后压滤除去催化剂，常压浓缩，温度95℃，除去体系中甲醇，得到中间体2粗品225g，粗品进行120℃蒸馏，真空度控制在-0.08Mpa~0.1Mpa，进行减压蒸馏。当达到200℃时，接收流出液体，当无液体流出，减压蒸馏完毕，蒸馏3h左右，得到精馏中间体2产品124.2g，收率为64.8%，经高效液相色谱检测，纯度为99.6%。
S3、向2L三口烧瓶中加入上步得到的124.4g游离碱中间体2，氮气保护下升温至240℃，加入6.2g负载型催化剂，缓慢滴加172.5g的85%磷酸，45min滴加完毕，滴加完毕后升温至300℃，反应1h后降温至100℃，加190g甲苯，380g水，搅拌0.5h，静置1h，热过滤后滤液静置分去下层水相，有机相水相至中性后，负压浓缩-0.08Mpa~0.1Mpa，60℃，浓缩至体系在150g后，降温至-5~-10℃，保温2h后过滤，烘干得到产品亚氨基二苄109.9g，收率为95.8%，经高效液相色谱检测，纯度为99.7%。
实施例3
本实施例与实施例1的区别进在于步骤S3中加入的负载型催化剂的制备方法为：将5g三氟化硼和5g氯化铁加入100mL水中，加入200g硅藻土中，升温至80℃，浸渍6h，得到负载型催化剂。最终得到产品亚氨基二苄112.8g，收率为98.1%，经高效液相色谱检测，纯度为99.5%。
实施例4
本实施例与实施例1的区别进在于负载型催化剂的制备方法为：将6g三氟化硼和4g氯化铁加入100mL水中，加入200g硅藻土中，升温至80℃，浸渍6h，得到负载型催化剂。最终得到产品亚氨基二苄112.7g，收率为98.3%，经高效液相色谱检测，纯度为99.8%。
实施例5
本实施例与实施例1的区别进在于负载型催化剂的制备方法为：将7g三氟化硼和3g氯化铁加入100mL水中，加入200g硅藻土中，升温至80℃，浸渍6h，得到负载型催化剂。最终得到产品亚氨基二苄113.3g，收率为98.6%，经高效液相色谱检测，纯度为99.6%。
实施例6
本实施例与实施例1的区别进在于负载型催化剂的制备方法为：将5g三氟化硼和5g氯化铁加入100mL水中，加入200g高岭石中，升温至80℃，浸渍6h，得到负载型催化剂。最终得到得到产品亚氨基二苄110.9g，收率为96.5%，经高效液相色谱检测，纯度为99.6%。
实施例7
本实施例与实施例3的区别进在于负载型催化剂的制备方法为：将4g三氟化硼和6g氯化铁加入100mL水中，加入200g硅藻土中，升温至80℃，浸渍6h，得到负载型催化剂。最终得到产品亚氨基二苄110.9g，收率为96.5%，经高效液相色谱检测，纯度为99.6%。
实施例8
本实施例与实施例3的区别进在于负载型催化剂的制备方法为：将8g三氟化硼和2g氯化铁加入100mL水中，加入200g硅藻土中，升温至80℃，浸渍6h，得到负载型催化剂。最终得到产品亚氨基二苄111.1g，收率为96.8%，经高效液相色谱检测，纯度为99.7%。
实施例9
本实施例与实施例3的区别进在于负载型催化剂的制备方法为：将15g三氟化硼和15g氯化铁加入100mL水中，加入200g硅藻土中，升温至80℃，浸渍6h，得到负载型催化剂。最终得到产品亚氨基二苄111.4g，收率为96.6%，经高效液相色谱检测，纯度为99.5%。
对比例1
本实施例与实施例1的区别仅在于步骤S3中加入3.7g三氟化硼催化剂。最终得到产品亚氨基二苄107.9g，收率为93.6%，经高效液相色谱检测，纯度为99.3%。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种亚氨基二苄的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将石油醚、甲醇、甲酸乙酯混合后得到混合体系，加入邻苯基甲苯和甲醇钠，反应，得到中间体1；
S2、将中间体1加入甲醇中，加入钯碳催化剂，通入氢气，反应，得到中间体2；
S3、向中间体2中加入磷酸，加入催化剂，反应，得到亚氨基二苄。
2.根据权利要求1所述的一种亚氨基二苄的合成方法，其特征在于，所述催化剂为负载型催化剂，所述负载型催化剂的活性组分为三氟化硼与氯化铁质量比5:5~7:3的复合物，所述负载型催化剂的载体为硅藻土。
3.根据权利要求2所述的一种亚氨基二苄的合成方法，其特征在于，所述负载型催化剂中活性组分的负载量为硅藻土质量的5%~10%。
4.根据权利要求2所述的一种亚氨基二苄的合成方法，其特征在于，所述负载型催化剂的加入量为中间体2质量的3%~5%。
5.根据权利要求1所述的一种亚氨基二苄的合成方法，其特征在于，所述石油醚与甲醇的质量比为20:1~30:1。
6. 根据权利要求1所述的一种亚氨基二苄的合成方法，其特征在于，所述邻硝基甲苯与混合溶剂的质量体积比为1:3~1:5g/mL，所述邻硝基甲苯与甲酸乙酯的质量体积比为2:1~5:1 g/mL。
7.根据权利要求1所述的一种亚氨基二苄的合成方法，其特征在于，所述邻硝基甲苯与甲醇钠的摩尔比为1:0.5~1:1。
8.根据权利要求1所述的一种亚氨基二苄的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中反应的温度为3~11℃，反应的时间为7~9h；所述步骤S2中反应的温度为75~80℃，反应的时间为4~6h，反应的压力为1.0~1.5MPa；所述步骤S3中反应的温度为280~300℃，反应的时间为1~3h。
9.根据权利要求1所述的一种亚氨基二苄的合成方法，其特征在于，所述中间体1与钯碳催化剂的质量比为10:1~15:1；中间体2与磷酸的摩尔比为1:2~1:3。
10.根据权利要求1所述的一种亚氨基二苄的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，邻苯基甲苯的加入方式为滴加，甲醇钠的加入方式为分批次加入，具体为将甲醇钠等分成4份后分4批加入。
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