CN104945350A - 简捷合成高光学纯度噻唑氨基酸的新方法 - Google Patents

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杜宇国
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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Abstract

本发明提供了一种在有机膦试剂催化下，通过一锅五步法（切断二硫键/硫酯化/分子内Staudinger关环/杂Wittig反应/氧化反应）串联反应合成高光学纯度噻唑氨基酸的方法。如通式I所示，本方法步骤简短、成本低廉、操作简单、高光学纯度，在噻唑氨基酸的合成中能够起到重要的作用。

Description

简捷合成高光学纯度噻唑氨基酸的新方法
技术领域
本发明涉及一种简捷合成高光学纯度噻唑氨基酸的新方法，属于有机化学技术范畴。 
背景技术
噻唑氨基酸结构在环肽类天然产物中广泛存在，且对整个分子的生物活性起着重要的作用。噻唑氨基酸中的五元杂环结构不仅对金属离子有良好的络合作用，还可以诱导天然产物中β-转角结构的形成。众所周知，天然产物中β-转角结构在调节化合物与蛋白质结合、诱导化合物次级结构变化等方面都起着重要作用。另外，噻唑氨基酸结构还可以在化合物与DNA、RNA及蛋白质的结合中提供新的位点，使得含有噻唑氨基酸结构的多肽表现出了丰富多彩的生物活性。例如：噻唑海洋环肽是环肽类天然产物中一类结构特殊却又非常重要的化合物，在海绵、海兔、海藻等海洋生物中分布广泛。这类化合物分子骨架中就含有一个或多个噻唑氨基酸片段，且大都具有显著的抗肿瘤、抗真菌、消炎等生物学活性。 
迄今为止，虽然各种化学方法和策略已经在噻唑氨基酸的合成中得到成功应用，文献Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,2701.报道的合成路线，从氮末端保护的氨基酸起始需要三步才能合成相应的噻唑产物: 
发明内容
本发明的目的是在有机膦试剂的催化下，通过一锅五步法（切断二硫键/硫酯化/分子内Staudinger关环/杂Wittig反应/氧化反应）串联反应，完成高光学纯度噻唑氨基酸的合成。 
本发明涉及一种一锅五步法合成高光学纯度噻唑氨基酸的方法，属于有机化学技术范畴。如通式I所示，氮末端保护的氨基酸在一锅法相应的反应条件下，与β-叠氮二硫化物反应，可以高光学纯度，较高产率的得到噻唑氨基酸化合物。 
本发明的有益效果：步骤简短、操作简单，避免了多步反应所需的繁琐后处理过程。采 用稳定的二硫化物代替硫醇，可以有效地避免硫醇的刺激性气味及不稳定性质。所得到的噻唑产物光学纯度优异，经高效液相色谱分析ee值高达98%。 
具体实施方式：
（1） 
步骤一：取25ml烧瓶，避光的条件下，加入160mgβ-叠氮二硫化物1并用15ml二氯甲烷溶解，加入133mg N-Boc-L-苯丙氨酸并搅拌5分钟，冰水条件下加入101mg三丁基膦，室温反应1.5小时。 
步骤二：冰水条件下，继续加入206mg DPPA（叠氮磷酸二苯酯）和202mg三乙胺，室温下反应2小时。 
步骤三：继续加入655mg三苯基膦并加热回流5小时。 
步骤四：冰水浴冷却至0oC，缓慢向体系中加入750mg DBU（1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯）和792mg三氯溴甲烷（BrCCl3）并维持低温继续反应1小时。 
后处理：冰水条件下，向体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应并搅拌0.5小时，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗后，用分液漏斗分出有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，得到黄色油状物，硅胶柱分离（乙酸乙酯/石油醚=1:1）后得到白色固体99mg（产率为49.7%），核磁确认为目标噻唑产物1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.99(s,1H),7.14-7.20(m,3H),7.01-7.03(m,2H),5.2(br.s,2H),3.9(s,3H),3.17-3.30(m,2H),1.3(s,9H)，高效液相色谱分析ee值大于98%。 

Claims (8)

1.本发明提供了一种一锅多步法合成高光学纯度噻唑氨基酸的新方法。如通式I所示，此方法成本低廉，操作简单，步骤简捷，高光学纯度，在噻唑氨基酸的合成中能够起到重要的作用。 
采用氮末端保护的氨基酸为原料经DPPA/Et3N活化后，与β-叠氮二硫化物在有机膦试剂的作用下，加热回流得到噻唑啉中间产物，将体系冷却后，通过DBU/BrCCl3氧化得到目标噻唑产物。 
通式I中: 
R1可为OCH3,OCH2CH3,OC(CH3),NCH3(OCH3)或其它基团。 
R2可为H,CH2C6H5,CH3,CH(CH3)2,CH2CH(CH3)2,C3H6,CH2SCH3,CH2OCH2C6H4OCH3,CH2C6H4OCH3,(CH2)2COOCH3,C3H6或其它基团。 
R3可为COCH3,COCH2CH3,COC6H5,CH2C6H5,COOC(CH3)3,COOCH2C6H5或其它基团。 
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，一锅法的反应条件为：硫酯化试剂，有机膦试剂，氧化试剂，有机溶剂。 
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度在0℃-100℃之间。 
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间在5分钟-200小时之间。 
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷。 
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，硫酯化试剂可以为叠氮磷酸二苯酯，氯磷酸二苯酯、氯磷酸二乙酯等，优选叠氮磷酸二苯酯。 
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有机碱试剂可以为三乙胺，二异丙基乙基胺等，优选三乙胺。 
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，氧化试剂可以为DBU/BrCCl3，活化二氧化锰 
等，优选DBU/BrCCl3。 
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