CN105315226A - 一种以羧酸为底物一锅法合成2,4-二取代噻唑的新方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种直接以普通羧酸为底物，在偶联试剂和有机膦试剂的共同作用下，通过与β-叠氮二硫化物在温和的反应条件下反应，先制备得到噻唑啉中间产物，进而通过加入氧化试剂，一锅法高效合成2,4-二取代噻唑化合物的新方法。如通式I所示，本方法操作简便、以廉价易得的羧酸为底物、仅需一步反应、反应条件温和、产率优异，在2,4-二取代噻唑的合成中能够起到重要的作用。

Description

一种以羧酸为底物一锅法合成2,4-二取代噻唑的新方法

技术领域

本发明涉及一种高效、廉价地合成2,4-二取代噻唑化合物的新方法，属于有机化学技术范畴。

背景技术

噻唑结构在天然产物中广泛存在，2,4-二取代噻唑化合物在其中扮演着尤为重要的角色。含有此结构的天然产物不仅生物学活性优良，而且常常作为重要的有机合成中间体，在药物合成中被广泛应用。例如：环状六肽VenturamideA和VenturamideB是2007年被分离出来的一类含2,4-二取代噻唑结构的天然产物，研究发现其具有良好的抗疟活性(J.Nat.Prod.2007,70,397–401.)。其对体外抗疟原虫(Plasmodiumfalciparum)的抑制活性分别可以达到8.2μM和5.6μM。近来，科学家从我国南海的深海放线菌(Marinactinosporathermotolerans)中，也分离出一种含有连续噻唑结构的环肽化合物，并将其命名为MarthiapeptideA，研究发现这类新型的含噻唑化合物具有显著的抗肿瘤活性(J.Nat.Prod.2012,75,2251-2255.)。MelithiazolesA～N类化合物是1999年从粘细菌(Melittangiumlichenicola)中分离出的一种含噻唑结构的天然产物，其被发现具有良好的抗真菌活性(Eur.J.Org.Chem.1999,10,3601-2608.)

科学家们推测自然界中存在的2,4-二取代噻唑化合物，很有可能来自于生物体内蛋白质的分解代谢作用。在生物体内，包含有半胱氨酸结构的多肽化合物被氧化降解、异构最终生成了2,4-二取代的噻唑化合物。

近来，科学家们对这类化合物的化学合成工作也广泛开展了起来。目前，虽然已有多种合成2,4-二取代噻唑的新方法被成功报道。但是，这类化合物的合成研究工作仍面临着一些不足：产率低、操作步骤繁琐、反应条件苛刻等因素，都严重制约了对这类化合物的合成和深入研究。因此，寻找一种高效、可靠、简便、廉价的新方法来完成噻唑的合成，对于药物研究和有机合成研究而言，仍具有重要的意义。

迄今为止，已有许多种化学方法和策略在噻唑化合物的合成中得到成功应用，最著名的是Hantzsch反应，研究发现在酸性条件下，硫代酰胺类化合物(硫脲)与α-卤代羰基化合物(溴代丙酮酸乙酯)反应，通过[3+2]的合成策略，可以高产率的生成噻唑(LiebigsAnn.Chem.1888,249,31-33.)。

近年来，Holzapfel、Meyers、Nicolaou等科学家虽然对Hantzsch反应进行了一系列修改，但仍需要多步合成的硫代酰胺类底物才能进行。

1996年，Wipf小组利用硫代酰胺类化合物与炔基甲磺酰基碘苯(高碘试剂)在碱性条件下反应，实现了噻唑化合物的合成。

2000年，Domling教授提出了一种通过多组分Ugi反应合成2,4-二取代噻唑的新方法(TetrahedronLett.2002,43,6897-6901.)。

2010年，Chan小组报道在对甲苯磺酸催化下，丙炔醇衍生物可以与硫代酰胺反应制备多取代噻唑。(J.Org.Chem.2010,75,6290-6293.)

除了以上几种方法外，从噻唑烷、噻唑啉多步氧化制备2,4-二取代噻唑化合物的方法也很常见。

发明内容

本发明的目的是针对已有噻唑合成方法底物制备繁琐、合成步骤冗长、操作复杂等缺点，直接以廉价易得的羧酸为底物，在偶联试剂和有机膦试剂的共同作用下，通过一锅多步法串联反应，在碱性温和的反应条件下，高效地完成2,4-二取代噻唑化合物的合成。

本发明涉及一种一锅五步法合成2,4-二取代噻唑化合物的方法，属于有机化学技术范畴。如通式I所示，羧酸底物在偶联试剂和有机膦试剂等相应的反应条件下，与β-叠氮二硫化物反应，可以简便、高效地合成目标2,4-二取代噻唑化合物。

本发明的有益效果：步骤简短、操作简单，避免了多步反应所需的繁琐后处理过程。采用稳定的二硫化物代替多步反应所需的硫醇化合物，直接利用廉价易得的羧酸作为反应底物，大大提高了这类化合物的合成效率。反应在较温和的条件下进行，对多种底物有良好的适用性，且该反应条件对多种官能团和保护基有良好的耐受性。

具体实施方式：

(1)

步骤一：取25ml烧瓶，避光的条件下，加入220mg正丁酸并用15ml四氢呋喃溶解。

步骤二：在冰水条件下，向体系中加入二环己基碳二亚胺494mg和15mg4-二甲氨基吡啶，升温至室温，并继续搅拌2小时。

步骤三：β-叠氮二硫化物200mg加入到反应中，并继续向体系中加入276mg三丁基膦，常温反应1小时。

步骤四：向体系中加入1.2g三苯基膦，并加热至回流维持10小时。

步骤五：冰水浴冷却至0℃，缓慢向体系中加入750mgDBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)和792mg三氯溴甲烷(BrCCl₃)并维持低温继续反应1小时。

后处理：冰水条件下，向体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应并持续搅拌0.5小时，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，得到黄色油状物，硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝3:1)后得到无色油状物272mg(产率为67％)，核磁确认为目标噻唑产物。¹HNMR(400MHz):δ1.02(t,J＝7.2Hz,3H),1.80-1.87(m,2H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H),3.95(s,3H),8.09(s,1H)；¹³CNMR(100MHz)δ13.6,23.5,35.5,52.4,127.1,146.3,162.0,172.4。

Claims (8)

1.本发明提供了一种直接以羧酸为底物，一锅法、高效合成2,4-二取代噻唑化合物的新方法。如通式I所示，此方法以廉价易得的羧酸为底物，操作简便，仅需一步，即可完成2,4-二取代噻唑化合物的高效合成，且具有良好的底物适用性和拓展性。

将羧酸底物与β-叠氮二硫化物溶解在有机溶剂中，顺次加入EDCI、DIPEA、三丁基膦和三苯基膦，在偶联试剂和有机膦试剂的共同作用下，完成噻唑啉中间产物的合成，最后通过向体系中加入氧化试剂的方法，一锅法完成2,4-二取代噻唑化合物的合成。

通式I中:

R₁可为CH₃,OCH₃,OCH₂CH₃,OC(CH₃)₃,N(CH₃)₂,N(CH₂CH₃)₂,NCH₃(OCH₃),或其它基团。

R₂可为H,CH₃,C₂H₅,C₃H₇,C₄H₉,C₅H₁₁,C₆H₁₃,C₂H₃,COCH₃,C₆H₅,CH₂C₆H₅,CH(CH₃)₂,CH₂CH(CH₃)₂,o-(NO₂)-C₆H₄,m-(NO₂)-C₆H₄,p-(NO₂)-C₆H₄,o-(CH₃)-C₆H₄,m-(CH₃)-C₆H₄,p-(CH₃)-C₆H₄,3,4,5-(OCH₃)₃-C₆H₂,o-I-C₆H₄,m-I-C₆H₄,p-I-C₆H₄,2-C₄H₃S,2-C₄H₃O,COOCH₃,COOH,CH(OTBDPS)CH₃,CH(OTBDMS)CH₃,p-C₆H₄COOH或其它基团。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，噻唑合成的反应条件为：偶联试剂，有机膦试剂，有机碱，氧化试剂，有机溶剂。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度在-20℃-100℃之间。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间在5分钟-300小时之间。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应溶剂可以为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、吡啶、苯。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，偶联试剂可以为二(三甲基硅基)碳酰二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、二环己基碳二亚胺、二苯碳二亚胺、1-叔丁基-3-乙基碳酰二亚胺、三苯基膦/偶氮二甲酸二乙酯、二碳酸二叔丁酯等。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有机碱试剂可以为1-羟基苯并三唑、4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、四甲基乙二胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等，优选4-二甲氨基吡啶。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，氧化试剂可以为CuBr/Cu(OAc)₂/t-BuOOCOPh、DBU/NIS、DBU/BrCCl₃，活化二氧化锰、NiO₂、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、NaH/DBU、氧气等。