CN105753937A - 海洋环肽化合物27-Deoxylyngbyabellin A及其衍生物的合成方法 - Google Patents

海洋环肽化合物27-Deoxylyngbyabellin A及其衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及噻唑环肽化合物27?DeoxylyngbyabellinA及其衍生物的全合成路线和方法，属于化学与医药技术领域。27?deoxylyngbyabellinA是2010年新近从关岛阿普拉港的近海海藻(Lyngbyabouillonii)中分离出的一个含噻唑杂环的大环化合物。27?deoxylyngbyabellin A对HT29和HeLa两种癌细胞都有相当好的抑制作用。其中的两个2，4位取代的噻唑羧酸模块是运用我们课题组建立的噻唑杂环合成方法，从β?叠氮二硫化合物和羧酸为底物一锅法高产率构筑的，且没有发生任何消旋现象。β?羟基二氯羧酸模块则通过硼化合物手性辅助催化的Aldol反应得到。27?deoxylyngbyabellinA及其结构衍生物的全合成特征方法包括下列步骤：27?deoxylyngbyabellinA的具体合成策略如下。

Description

海洋环肽化合物27-Deoxylyngbyabellin A及其衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及噻唑环肽化合物27-Deoxylyngbyabellin A及其衍生物的全合成路线和方法，属于化学与医药技术领域。
背景技术
近年来，环肽类天然产物被作为富有应用前景的化合物在新药发现中受到越来越多的关注。截止到2012年，全球已经至少有720个环肽候选药物进入到了临床阶段：其中，进入早期临床的占到38％；进入中后期临床阶段的占到56％；还有5％左右的此类药物已获准上市。
噻唑海洋环肽是环肽类天然产物中一类结构特殊却又非常重要的化合物。这类化合物因分子骨架中含有一个或者多个噻唑杂环而得名，在海绵、海兔、海藻等海洋生物中分布广泛，且大都具有显著的抗肿瘤、抗真菌、消炎等生物学和药物学活性。
2009年从海(Hexabranchus sanguineaus)中分离得到的Sanguinamides类化合物被发现可以有效抑制细胞体中肌动蛋白丝的形成，因而具有良好的抗真菌、抗细菌活性和细胞毒性；2010年从微囊藻中分离出的AeruginazoleA，可以抑制枯草芽孢杆菌的生长；2012年首次从海绵(Discodermia calyx)中分离出的Calyxamide B，对小鼠白血病细胞P388的IC50值达到0.9μM。研究还发现结构极为类似的噻唑环肽类天然产物，其生物活性却可能有天壤之别。一个有趣的例子是：2000年，研究人员从大型红藻(Ceradictyon spongiosum Zanardini)中分离出的一种噻唑海洋环肽类天然产物trans,trans-Ceratospongamide，研究表明，该化合物可以有效地抑制人细胞因子白介素(IL-1)的转录活性，IC50值达到32μM。而与之同时分离得到的cis,cis-Ceratospongamide却被发现根本没有活性。
噻唑海洋环肽新颖、多样性生物活性和特异的结构特点，也同样引起了化学家们的兴趣。不难发现噻唑海洋环肽类化合物种类虽然繁多，但互相之间结构却非常类似。如上所列举的五个天然产物，其结构中都含有一个或多个含噻唑的氨基酸片段；而只要完成了含噻唑氨基酸核心片段的合成，也必将大大加快这类天然产物的全合成步伐。
Lyngbyabellins类化合物是2010年新近从关岛阿普拉港的近海海藻(Lyngbyabouillonii)类含噻唑杂环类大环化合物，其中部分化合物结构为：
生物活性表明：Lyngbyabellins这类化合物对HT29和HeLa两种癌细胞都有抑制作用。27-Deoxylyngbyabellin A的抑制效果尤为明显：对HT29和HeLa两种癌细胞的IC50值达到了Lyngbyabellins类化合物中最好的0.012μM、0.0073μM。
发明内容
本发明通过我们之前已经建立的以β-叠氮二硫化合物和羧酸为底物一锅多步合成2，4取代噻唑环的两个方法学简单高效地构筑27-Deoxylyngbyabellin A中两个噻唑模块，而且不发生消旋。硼试剂辅助手性催化Aldol反应合成β-羟基二氯羧酸模块，最后将各模块组装，通过酰胺化成环完成27-Deoxylyngbyabellin A的全合成。本发明目的在于提供一条简单高效的合成路线，其分子结构为：
27-Deoxylyngbyabellin A的合成策略及合成路线为：
噻唑化合物6的合成：
噻唑化合物7的合成：
中间体8的合成：
中间体6，7，8的组装：
若环肽的手性噻唑环采用其它α-羟基羧酸底物，按下面合成方法制备后，可完全按照前述路线完成27-Deoxylyngbyabellin A衍生物的合成。
具体实施方式
(1)中间体11由化合物9和10通过一锅多步构筑噻唑环的方法以比较满意的产率直接得到且不产生消旋，首先将化合物9溶于二氯甲烷中，然后依次加入EDCI，DIPEA，室温下搅拌15min后，再将化合物10加入，氮气保护下缓慢滴加三丁基膦，室温下搅拌30min，接着再加入三苯基膦，加热回流5h。将其用冰浴冷却，待反应体系温度降至0℃时，再依次加入DBU，CBrCl3，滴加完成后撤去冰浴，室温下反应1h，然后用饱和氯化铵溶液淬灭，用DCM分液萃取，取有机层，无水硫酸钠干燥，然后旋干，柱色谱分离得到中间体11，两步产率为55％。
(2)中间体11在氯仿中用甲磺酸(Lewis酸：FeCl3，Me3SiI，Ph3C+BF4 -，SnCl4，萘基锂，ZnCl2，AlCl3，BF3.Et2O等)在50℃下搅拌反应4h一步脱除苄基和甲酯，先加入冰淬灭反应，待冰熔化后用氯仿萃取，分液取下层有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到中间体12，产率80％。
(3)中间体12在吡啶溶剂在缩合试剂(DCC，DCCI，CMC，EDC，EDCI等)和DMAP催化下与三甲基硅乙醇酯化，室温下反应24h后，旋干溶剂，直接用柱色谱分离得到中间体6，产率60％。
(4)化合物13和10通过一锅多步构筑噻唑氨基酸的方法在不发生消旋的情况下直接得到中间体14。先将化合物13溶于DCM中，然后依次加入FDPP，DIPEA，室温下搅拌15min后，加入化合物10，接着加入三苯基膦加热回流7h，冷却到室温，冰浴下，依次加入DBU，CBrCl3，滴加完成后撤去冰浴，室温下反应1h，反应结束后用饱和氯化铵溶液淬灭，DCM萃取，分液，取下层有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，柱色谱分离，以65％的产率得到中间体14。
(5)中间体14在酸(稀盐酸，对甲苯磺酸/二氯甲烷，三氟乙酸/二氯甲烷等)条件下室温下脱除叔丁氧羰基得到中间体15。先将中间体14溶于(1,4-二氧六烷、DCM、THF等)，缓慢加入过量的酸，反应完全后直接旋干得到中间体15，产率95％。
(6)中间体15溶于甲苯中在缩合试剂和有机膦缩合试剂(叠氮磷酸二苯酯DPPA,二苯基次膦酰氯DPPCl，氰基磷酸二乙酯DEPC，二甲基叠氮硫代膦MPTA，双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯BOP-Cl)优选DEPC，的作用下室温下反应得到中间体7。先将中间体15溶于甲苯随后加入缩合试剂(二环己基碳二亚胺DCC，二环己基碳二亚胺盐酸盐DCCI，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI，二异丙基碳二亚胺DIC等)，优选EDCI，在冰浴条件下缓慢加入有机膦试剂DEPC，滴加完成后撤去冰浴恢复到室温，反应10h后，减压蒸馏除去溶剂，柱色谱分离，以75％的产率得到中间体7.
(7)中间体19由化合物16和化合物17在硼催化剂18辅助催化下通过Aldol反应手性合成。首先现制化合物18，将N-Ts-Valine溶于无水THF中，氮气保护下缓慢滴加二甲硫醚的THF溶液，室温下搅拌1h，然后将体系温度通过冷却液降低至-78℃，接着加入化合物17，搅拌均匀后，缓慢滴加化合物16的THF稀释溶液，-78℃下反应4h后基本结束，然后在同样的低温下用PH＝7的磷酸缓冲溶液淬灭反应，滴加完成后撤去冷却液，恢复至室温，然后用乙酸乙酯萃取，取上层有机相，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水依次洗涤。无水硫酸钠干燥，旋干，柱色谱分离，以50％的产率得到中间体19。
(8)中间体19先在甲醇：水＝1：1的混合溶液用4M的氢氧化钠水溶液室温下反应3h，用稀盐酸中和，乙酸乙酯萃取，干燥旋干。处理完后直接与烯丙基溴在碳酸氢钾的作用下室温反应10h。两步以90％的产率得到中间体8。
(9)中间体7先在甲醇/四氢呋喃混合溶剂体系下，用氢氧化锂水溶液水解甲酯。
然后直接与中间体8在缩合试剂(二环己基碳二亚胺DCC，二环己基碳二亚胺盐酸盐DCCI，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI，二异丙基碳二亚胺DIC等)优先选择DCC和DMAP催化下在甲苯溶剂的条件下，室温反应10h，之后直接旋干后柱色谱分离以75％的产率得到中间体20。
(10)中间体20溶于四氢呋喃，先在催化量的钯试剂([PdO(Ac)2，2-甲基己酸钠，三苯基膦，丙酮]，[(Ph3P)3RhCl或Pd(Ph3P)4，乙醇]，[PdCl2(Ph3P)2，二甲基环己二酮，四氢呋喃]，[Pd(Ph3P)4,吡咯烷，乙腈]，[Pd(Ph3P)4，BnONH2，DCM]等)作用下脱除烯丙基，然后不经过任何纯化直接溶于无水四氢呋喃中与2,4,6-三氯苯甲酰氯，在二异丙基乙胺的作用下在无水四氢呋喃中进行Yamaguchi反应，先形成混合酸酐，室温反应2h后直接旋干溶剂，然后在甲苯中DMAP作用下以65％形成中间体5。
(11)中间体5先用氟化物脱除三甲基硅乙醇保护基，然后旋干直接溶于DCM，加入酸脱除叔丁基氧羰基，然后用三乙胺淬灭后旋干溶剂后直接加入碳酸氢钠，接着溶于DMF(摩尔浓度为0.002M)中，之后冰浴下缓慢滴加有机膦试剂(叠氮磷酸二苯酯DPPA，二苯基次膦酰氯DPPCl，氰基磷酸二乙酯DEPC，二甲基叠氮硫代膦MPTA,双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯BOP-Cl)，优选DPPA，恢复到室温后氮气保护下反应48h，直接旋干后柱色谱分离，以三步50％的产率得到终产物27-Deoxylyngbyabellin A。

Claims (7)

1.海洋环肽化合物27-deoxylyngbyabellin A及其结构衍生物的全合成特征方法，27-Deoxylyngbyabellin A结构特征为：
化合物2由三个模块6，7，8通过酯化和酰胺化组装合成：
2.根据权利要求1的化合物，反应中噻唑模块6及其衍生物的通用合成方法如下：
其中R为含1-17个碳原子烷基链及支链，其中R中可以包含N，O，S，Cl，Br，I等杂原子，也可以包含羰基，保护的羧基，保护的氨基，保护的羟基等官能团。
反应过程中噻唑模块7及其衍生物的通用合成方法如下：
其中R1为含1-17个碳原子烷基链及支链，其中R中可以包含N，O，S，Cl，Br，I等杂原子，也可以包含羰基，保护的羧基，保护的氨基，保护的羟基等官能团；R2为常用氨基保护基团，包括叔丁氧羰基，乙酰基，苯甲酰基，苄氧羰基，芴甲氧羰基等保护基。
3.根据权利要求1的化合物合成方法，中间体12形成过程中所用的Lewis酸包括FeCl3，Me3SiI，SnCl4，萘基锂，ZnCl2，AlCl3，BF3·Et2O等。
4.根据权利要求1的化合物合成方法，中间体6和中间体20形成过程中所用的缩合试剂包括二环己基碳二亚胺DCC，二环己基碳二亚胺盐酸盐DCCI，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI，二异丙基碳二亚胺DIC等。
5.根据权利要求1的化合物合成方法，中间体7和终产物2形成过程中所用的缩合剂包括叠氮磷酸二苯酯DPPA，二苯基次膦酰氯DPPCl，氰基磷酸二乙酯DEPC，二甲基叠氮硫代膦MPTA，双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯BOP-Cl等。
6.根据权利要求1的化合物合成方法，在合成中间体5的过程中，脱除烯丙基保护基过程中所用的催化剂包括[PdO(Ac)2，2-甲基己酸钠，三苯基膦，丙酮]，[(Ph3P)3RhCl或Pd(Ph3P)4，乙醇]，[PdCl2(Ph3P)2，二甲基环己二酮，四氢呋喃]，[Pd(Ph3P)4，吡咯烷，乙腈]，[Pd(Ph3P)4，BnONH2，DCM]等。
7.用作药物的根据权利要求1的化合物。
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