CN102702046B - 生产2-羟基-4-(甲硫基)丁酸或丁酸酯化合物及其中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
生产由式(2)表示的2-羟基-4-(甲硫基)丁酸或丁酸酯化合物的方法，式(2)中A是氢原子或由R-CH2-表示的基团，其中R是氢原子或烷基，该方法包含以下步骤：使4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇与氧和由式(1)表示的化合物在铜化合物存在下发生反应，式(1)中A如上定义。
Description
本申请是基于申请日为2007年7月20日、申请号为200780027319.1、发明名称为“生产2-羟基-4-(甲硫基)丁酸或丁酸酯化合物及其中间体的方法”的申请所提交的分案申请。
技术领域
本发明涉及生产2-羟基-4-(甲硫基)丁酸或丁酸酯化合物及其中间体的方法。
技术背景
已知由式(2)表示的2-羟基-4-(甲硫基)丁酸或丁酸酯化合物
是合成L-蛋白酸，即基本氨基酸，或penem抗生素的类似物的起始原料(见U.S.专利4524077和EP 338735A)，式(2)中A是氢原子或由式R-CH2-表示的基团，其中R是氢或烷基。作为生产其典型化合物2-羟基-4-(甲硫基)丁酸的方法，JP 5-1787B公开了以3-(甲硫基)丙醛与氰化氢的反应来获得2-羟基-4-甲硫基丁腈，然后用强酸，如硫酸，水解由此得到2-羟基-4-(甲硫基)丁腈。另外，JP 2006-136317A也公开了用1，2-环氧-3-丁烯作为起始原料的方法。
本发明公开内容
本发明提供：
1.生产由式(2)表示的2-羟基-4-(甲硫基)丁酸或丁酸酯化合物的方法，
式(2)中A是氢原子或由R-CH2-表示的基团，其中R是氢原子或烷基，该方法包含以下步骤：
使4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇与氧和由式(1)表示的化合物在铜化合物存在下发生反应，
A-OH (1)
式(1)中A如上定义；
2.按照以上条目1的生产2-羟基-4-(甲硫基)丁酸或丁酸酯化合物的方法，其中A是氢原子，以及反应在碱存在下进行；
3.按照以上条目1或2的生产2-羟基-4-(甲硫基)丁酸或丁酸酯化合物的方法，其中铜化合物是二价铜化合物；
4.按照以上条目3的生产2-羟基-4-(甲硫基)丁酸或丁酸酯化合物的方法，其中二价铜化合物是乙酸铜(II)、乙酰基丙酮酸铜(II)、碳酸铜(II)、氯化铜(II)、硫酸铜(II)、氢氧化铜(II)或氧化铜(II)；
5.按照以上条目2的生产2-羟基-4-(甲硫基)丁酸或丁酸酯化合物的方法，其中所述碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐；
6.4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇；
7.生产4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的方法，该方法包含以下步骤：
使甲醛与3-(甲硫基)丙醛在有式(3)表示的盐和碱存在下发生反应，
式(3)中
R1是任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R2是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的链烯基、卤原子或氢原子；
Q是-S-或-NR3-，而且，当Q是-S-时，则Z是＝CR4-，而当Q是-NR3-时，则Z是＝N-，其中R3是烷基或芳基；
R4是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的链烯基；
R2和R3可以与它们所键合的碳原子和氮原子结合在一起形成环；
R2和R4可以与它们所键合的碳原子结合在一起形成环；
X-是阴离子；
8.按照以上条目7的生产4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的方法，其中Q是-S-；
9.按照以上条目7或8的生产4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的方法，其中所述碱是选自下列一组的至少一员：叔胺、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐；
10.按照以上条目7～9中任何一项的生产4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的方法，其中所述阴离子是卤化物的阴离子、硼酸盐的阴离子、四氟硼酸盐的阴离子、磷酸盐的阴离子、六氟磷酸盐的阴离子、锑酸盐的阴离子、六氟锑酸盐的阴离子、磺酸盐的阴离子和酰胺离子；
11.生产4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的方法，该方法包含以下步骤：
使甲醛与3-(甲硫基)丙醛在由式(4)表示的三唑化合物的存在下发生反应，
式(4)中
R5和R6相同或不同，且各为任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R7是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的链烯基、卤原子或氢原子；
R8是任选取代的烷基；和
R6和R7可以与它们所键合的碳原子和氮原子结合在一起形成环；
12.按照以上条目11的生产4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的方法，其中由式(4)表示的三唑化合物是5-甲氧基-1，3，4-三苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑或5-乙氧基-1，3，4-三苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑；
13.4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛；
14.生产由式(2)表示的2-羟基-4-(甲硫基)丁酸或丁酸酯化合物的方法，
式(2)中A如前定义，该方法包含下列步骤：
使甲醛与3-(甲硫基)丙醛在有式(3)表示的盐和碱存在下发生反应，以得到4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇，
式(3)中
R1是任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R2是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的链烯基、卤原子或氢原子；
Q是-S-或-NR3-，而且，当Q是-S-时，则Z是＝CR4-，而当Q是-NR3-时，则Z是＝N-，其中R3是烷基或芳基；
R4是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的链烯基；
R2和R3可以与它们所键合的碳原子和氮原子结合在一起形成环；
R2和R4可以与它们所键合的碳原子结合在一起形成环；
X-是阴离子，以及
使由此得到的4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇与氧和由式(1)表示的化合物在铜化合物存在下发生反应，以得到2-羟基-4-(甲硫基)丁酸或丁酸酯化合物，
A-OH (1)
式(1)中A表示氢原子或由R-CH2-表示的基团，其中R是氢原子或烷基；和
15.生产式(2)表示的2-羟基-4-(甲硫基)丁酸或丁酸酯化合物的方法，
式(2)中A如前定义，该方法包含下列步骤：
使甲醛与3-(甲硫基)丙醛在由式(4)表示的三唑化合物的存在下发生反应，以获得4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇，
式(4)中
R5和R6相同或不同，且各为任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R7是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的链烯基、卤原子或氢原子；
R8是任选取代的烷基；和
R6和R7可以与它们所键合的碳原子和氮原子结合在一起形成环，以及
使4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇与氧和式(1)表示的化合物在铜化合物存在下发生反应，以获得2-羟基-4-(甲硫基)丁酸或丁酸酯化合物，
A-OH (1)
式(1)中A是氢原子或由R-CH2-表示的基团，其中R是氢原子或烷基。
实施本发明的最佳方式
首先，说明生产由式(2)表示的2-羟基-4-甲硫基丁酸或丁酸酯化合物的方法，
式(2)中，A是氢原子或由R-CH2-表示的基团，其中R是氢原子或烷基(下文简称其为丁酸或丁酸酯化合物(2))，该方法包含以下步骤：使4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇与氧和由式(1)表示的化合物(下文简称其为化合物(1))在铜化合物存在下发生反应，
A-OH (1)
式(1)中A如前定义。
单价铜化合物或二价铜化合物都能用作铜化合物。优选用二价铜化合物。铜化合物可以是水合物或酐。
单价铜化合物的实例包括氯化铜(I)、氧化铜(I)及类似物；二价铜化合物的实例包括乙酸铜(II)、乙酰基丙酮酸铜(II)、碳酸铜(II)、氯化铜(II)、硫酸铜(II)、氢氧化铜(II)、氧化铜(II)及类似物。
铜化合物的用量常是每1mol 4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇配比0.001mol或更多。其上限不受特别限制，但从经济上考虑，实践中，每1mol4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇配比0.2mol或更少。
可以单用氧气，也可以用以惰性气体如氮气稀释的氧气。此外，还可以用空气。
氧的用量常是每1mol 4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇配比1mol或更多，其上限不受特别限制。
在化合物(1)中，A是氢原子或基团R-CH2-，R是氢原子或烷基。烷基的实例包括含1～6个碳原子的线形或支化烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基及类似基团。
化合物(1)的实例包括水、甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、1-己醇及类似物。
化合物(1)的用量常是每1mol 4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇配比1mol或更多，且其上限不受特别限制。可以用大过量，使该化合物也起溶剂的作用。
当用水作为化合物(1)时，优选在碱存在下进行反应。碱的实例包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等；碱土金属氢氧化物，如氢氧化镁、氢氧化钙等；碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等；碱土金属碳酸盐，如碳酸镁、碳酸钙等；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂等；及类似物。
碱的用量常是每1mol铜化合物配比0.1～10mol。
4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇与氧和化合物(1)的反应常在溶剂内进行。溶剂的实例包括醚溶剂，如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等；酯溶剂，如乙酸乙酯等；叔醇溶剂，如叔丁醇等；腈溶剂，如乙腈、丙腈等；及类似物。如前所述，化合物(1)本身能用作溶剂。优选用化合物(1)作为溶剂。溶剂的用量不受特别限制，但考虑体积效率等因素，用量为4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇重量的100倍或更少是实际的。
当反应温度太低时，反应难以进行。另一方面，当温度太高时，会促进副反应。基于这些原因，温度通常为-10～120℃，优选0～80℃。
反应常在常压下进行，但也可以在压力或减压下进行。
反应进行的方式是使铜化合物、4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇、氧、化合物(1)和，如必要，碱接触。顺序不受特别限制。通常先混和4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇、化合物(1)、铜化合物和，如必要，碱，然后在氧气氛下搅拌所得混合物；或使氧鼓泡进上述混合物。
反应进展能用，例如，传统分析法，如气相色谱法、高效液相色谱法、薄层色谱法、核磁共振谱分析、红外吸收光谱分析等，加以证实。
虽然尚未阐明该反应的机理，但能假设4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛会作为中间产物形成，以及反应经由4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛进行。
例如，在反应结束后，将反应混合物与酸混合，以中和或酸化该反应混合物，以及，如必要，在反应混合物中加入水或水不溶性溶剂，以萃取产物，从而获得包括丁酸或丁酸酯化合物(2)在内的有机层。浓缩萃取物，以分离出得到的丁酸或丁酸酯化合物(2)。对分离出来的丁酸或丁酸酯化合物(2)可以用传统纯化法，如蒸馏、柱色谱法、重结晶和类似方法进一步纯化。作为酸，常能用硫酸、盐酸等。
水不溶性有机溶剂的实例包括酯溶剂，如乙酸乙酯等；醚溶剂如甲基叔丁基醚等；烃溶剂如己烷、庚烷、甲苯、二甲苯等，及类似物。它们的用量不受特别限制。
由此获得的丁酸或丁酸酯化合物(2)的实例包括2-羟基-4-(甲硫基)丁酸、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸甲酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸乙酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸正丙酯、2-羟基-4-(甲硫基)丁酸正丁酯，及类似酯。
起始材料，即4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇，是新型化合物，且可以通过使甲醛与3-(甲硫基)丙醛在碱和式(3)表示的盐(下文简称其为盐(3))存在下反应而成，
式(3)中，
R1是任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R2是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的链烯基、卤原子或氢原子；
Q是-S-或-NR3-，而且，当Q是-S-时，则Z是＝CR4-，而当Q是-NR3-时，则Z是＝N-，其中R3是烷基或芳基；
R4是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的链烯基；
R2和R3可以与它们所键合的碳原子和氮原子结合在一起形成环；
R2和R4可以与它们所键合的碳原子结合在一起形成环；
X-是阴离子。
作为3-(甲硫基)丙醛，可以用商品或可以按已知方法，如丙烯醛与甲硫醇在乙酸和吡啶存在下反应(见US专利号5250743)或类似方法生成。
作为甲醛，常可用购来的商品，或可以水溶液的形式使用。此外，也能用通过在反应条件下分解或解聚而生成甲醛的甲醛聚合物，如三
烷、仲甲醛等作为甲醛。作为这样的甲醛聚合物，常能用商品。其中优选三烷和仲甲醛，更优选仲甲醛。
当用甲醛时，其用量常是每1mol 3-(甲硫基)丙醛配比1mol或更多。其上限不受限制，但从经济上考虑，实践中是每1mol 3-(甲硫基)丙醛配比10mol或更少。当用甲醛聚合物时，其用量的确定要使衍生自聚合物的甲醛量达到每1mol 3-(甲硫基)丙醛比1mol或更多。例如，当用三
烷作为甲醛聚合物时，三烷的用量为每3mol 3-(甲硫基)丙醛配比1mol或更多，因为1mol三
烷对应于3mol甲醛。
在式(3)中，任选取代的烷基的实例包括含1～20个碳原子的未取代线形、支化或环烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正癸基、环丙基、2，2-二甲基环丙基、环戊基、环己基、
基等；和至少一个氢原子被取代基所取代的这类烷基，所述取代基如，含1～20个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基等；卤原子，如氟原子等；含1～10个碳原子的酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等；含2～10个碳原子的烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基等；含6～20个碳原子的芳基，如苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基等；含2～20个碳原子的链烯基，如乙烯基、2-丙烯基等；含2～20个碳原子的炔基，如2-丙炔基等；羧基；氨基；羟基及类似基团。取代烷基的具体实例包括氟代甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、3-氧代丁基、甲氧基乙基、甲氧基羰基甲基、苄基、2-丙烯基、2-丙炔基、氨基甲基、1-羧基丁基、2-羟基甲基，及类似基团。
任选取代的芳基的实例包括含6～20个碳原子的未取代芳基，如苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲基苯基、4-苯基苯基等等；和至少一个氢原子被取代基所取代的这类芳基，所述取代基如，上述卤原子；上述含1～20个碳原子的烷氧基；上述含2～10个碳原子的酰基；上述含2～10个碳原子的烷氧基羰基；氰基、硝基，及类似基团。取代芳基的具体实例包括4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-乙酰基苯基，及类似基团。
任选取代的链烯基的实例包括含2～12个碳原子的未取代线形、支化或环链烯基，如乙烯基、1-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-癸烯基、1-环戊烯基、1-环己烯基等；以及至少一个氢原子被取代基所取代的这类链烯基，所述取代基如，上述卤原子；上述含1～20个碳原子的烷氧基；上述含6～20个碳原子的芳基；含6～20个碳原子的芳氧基，如苯氧基、1-萘氧基、2萘氧基等；上述含2～10个碳原子的酰基；及类似基团。取代链烯基的具体实例包括3-氟-1-丙烯基、3-甲氧基-1-丙烯基、3-苯氧基-1-丁烯基、苯乙烯基，及类似基团。
由R2表示的卤原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
由R3表示的烷基的实例包括含1～6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基等，以及芳基的实例包括含6～10个碳原子的芳基，如苯基、萘基等。
由R2和R3与它们所键合的碳原子和氮原子结合在一起所形成的环包括吡啶环及类似环；以及由R2和R4与它们键合的碳原子结合在一起所形成的环包括环戊烯环、环己烯环、环庚烯环、苯环及类似环。
阴离子的实例包括卤化物阴离子，如氟化物阴离子、氯化物阴离子、溴化物阴离子、碘化物阴离子；硼酸盐阴离子；四氟硼酸盐阴离子；磷酸盐阴离子；六氟磷酸盐阴离子；锑酸盐阴离子；六氟锑酸盐阴离子；磺酸盐阴离子，如甲磺酸盐阴离子、对-甲苯磺酸盐阴离子、三氟甲磺酸盐阴离子等；酰胺离子，如二(三氟甲磺酰)酰胺离子等；及类似离子。
作为这类盐(3)，常可用商品。
盐(3)的实例包括3-甲基噻唑
溴化物、3-乙基噻唑
溴化物、3-正丙基噻唑
溴化物、3-正丁基噻唑溴化物、3，5-二甲基噻唑
氯化物、3-乙基-5-(2-羟基甲基)-4-甲基噻唑
溴化物、3-苄基噻唑
溴化物、3-苄基噻唑
氯化物、3-苄基-4-甲基噻唑
溴化物、3-苄基-4-甲基噻唑氯化物、3-苄基-5-甲基噻唑
溴化物、3-苄基-5-甲基噻唑
氯化物、3-乙基苯并噻唑
溴化物、3-乙基苯并噻唑
氯化物、3-苄基苯并噻唑
溴化物、3-苄基苯并噻唑氯化物、3-(2-丙烯-1-基)苯并噻唑
溴化物、3-苄基噻唑
三氟甲磺酸盐、3-苄基噻唑
六氟磷酸盐、3-苄基噻唑
六氟锑酸盐、3-苄基噻唑
二(三氟甲磺基)酰胺、1，3，4-三(4-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑四氟硼酸盐、1，3，4-三(4-甲氧基苯基)-4H-1，2，4-三唑
四氟硼酸盐、2-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶
四氟硼酸盐，及类似盐。
碱的实例包括叔胺，碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐，及类似物。
叔胺的实例包括三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺及类似胺。碱金属氢氧化物的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂及类似物。碱土金属氢氧化物的实例包括氢氧化镁、氢氧化钙，及类似物。碱金属碳酸盐的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂，及类似物。碱土金属碳酸盐包括碳酸镁、碳酸钙，及类似物。碱金属碳酸氢盐的实例包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂，及类似物。
盐(3)的用量常是每1mol 3-(甲硫基)丙醛配比0.001mol或更多。其上限不受特别限制，但从经济上考虑，实践中用0.2mol或更少。碱的用量常是每1mol盐(3)配比0.1～1mol，优选0.5～1mol。
此外，4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇也可以通过使甲醛与3-(甲硫基)丙醛在式(4)所表示的三唑化合物(下文简称之为三唑化合物(4))存在下反应而成，
式(4)中
R5和R6相同或不同，且各为任选取代的烷基或任选取代的芳基；R7是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的链烯基、卤原子或氢原子；
R8是任选取代的烷基；和
R6和R7可以与它们所键合的碳原子和氮原子结合在一起形成环。
在式(4)中，作为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的链烯基和卤原子，可以用以上列出的相同基团和原子。
三唑化合物(4)的实例包括5-甲氧基-1，3，4-三苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑、5-乙氧基-1，3，4-三苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑、5-丙氧基-1，3，4-三苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑、5-甲氧基-4-甲基-1，3-二苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑、5-乙氧基-4-甲基-1，3-二苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑、5-甲氧基-4-(4-氯苯基)-1，3-二苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑、2，3-二氢-3-甲氧基-2-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，及类似物；且优选5-甲氧基-1，3，4-三苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑和5-乙氧基-1，3，4-三苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑。作为三唑化合物(4)，可以用商品。或者，例如，拟用的三唑化合物(4)能通过使式(5)表示的盐
与式(6)表示的碱金属烷氧化物反应而成，
M+-OR8 (6)
式(5)中R5、R6和R7如前定义，E-是单价阴离子；式(6)中，R8如前定义，M是碱金属原子。
作为式(5)中的单价阴离子，可列举与上述X-中那些相同的阴离子。式(6)中的碱金属原子的实例包括钠原子、钾原子，及类似原子。作为式(5)表示的盐和式(6)表示的碱金属烷氧化物，通常能用商品。
三唑化合物(4)的用量常是每1mol 3-(甲硫基)丙醛配比0.001mol或更多。其上限不受特别限制，但从经济上考虑，实践中常是每1mol3-(甲硫基)丙醛配比0.2mol或更少。
当用三唑化合物(4)时，甲醛的用量与使用盐(3)的情况下相同。
通常使3-(甲硫基)丙醛与甲醛在溶剂存在下发生反应。溶剂不受特别限制，只要它们是惰性溶剂即可。它们的实例包括水；醚溶剂，如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚等；酯溶剂，如乙酸乙酯等；仲或叔醇溶剂，如异丙醇、叔丁醇等；腈溶剂，如乙腈、丙腈等；芳烃溶剂，如甲苯、二甲苯等；及类似物。它们可单独使用或以它们的混合物使用。溶剂的用量不受特别限制，但从体积效率等因素考虑，实践中其用量常是3-(甲硫基)丙醛重量的100倍或更少。
当反应温度太低时，反应难以进行。另一方面，当温度太高时，会促进副反应。基于这些原因，温度常是-10℃～200℃，优选20～120℃。
反应常在常压下进行，但也可以在压力或减压下进行。
当用盐(3)和碱使3-(甲硫基)丙醛与甲醛反应时，反应是通过使3-(甲硫基)丙醛、甲醛、盐(3)和碱接触和混合而进行的。混合顺序不受特别限制，但优选先将3-(甲硫基)丙醛与甲醛和盐(3)混合，然后在所得混合物中加入碱以进行反应。当用三唑化合物(4)使3-(甲硫基)丙醛与甲醛反应时，反应是通过使3-(甲硫基)丙醛、甲醛和三唑化合物(4)接触和混合而进行的，混合顺序不受特别限制。
反应的进展能用，例如，传统分析法，如气相色谱法、高效液相色谱法、薄层色谱法、核磁共振谱分析、红外吸收光谱分析等，加以证实。
在反应结束后，如必要，在反应混合物内加进水或水不溶性有机溶剂以萃取产物，并能浓缩所得有机层，以分离出4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇。水不溶性有机溶剂的实例包括酯溶剂，如乙酸乙酯等；醚溶剂，如叔丁基甲基醚等；烃溶剂，如己烷、庚烷、甲苯、二甲苯等；及类似物。它们的用量不受特别限制。分离出的4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇能用传统纯化技术，如蒸馏、柱色谱法、重结晶及类似方法进一步纯化。
实施例
本发明将用实施例进行详述，但本发明不限于这些。分析用气相色谱面积百分数法进行。
实施例1
在室温下，把3-(甲硫基)丙醛(23.7g)、仲甲醛(17.7g)、3-乙基苯并噻唑溴化物(4g)和叔丁醇(100g)装进200mL配置有磁转子的烧瓶。进一步，在所得溶液内加进三乙胺(1.3g)并在内部温度为80℃下持续搅拌该混合物24h。反应结束后，在反应混合物内加进乙酸乙酯(100g)，用水(20g)清洗所得混合物2次，得到含4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的溶液。浓缩该溶液，得到油状浓缩残余物。在减压条件下蒸馏该浓缩残余物，得到含4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的级分(15g；蒸馏温度：85～95℃；工作压力：0.3kPa)。由此得到的级分含40％4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇。用二氧化硅凝胶柱(溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4，然后用乙酸乙酯∶正己烷＝2∶4)纯化该级分，得到含4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的溶液。蒸馏由此得到的溶液，得到含4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的级分(1.4g；含量91％)和含4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的级分(2.0g；含量：82％)。两个级分都在室温下凝固。
1H-NMR(δ/ppm，二甲基亚砜-d6，四甲基硅烷标准)
2.05(s，3H)，2.62(m，2H)，2.70(m，2H)，4.06(s，2H)，5.13(bs，1H)
MS：m/z 134(M+)，106，103，86，75，61
实施例2
在室温下，把3-(甲硫基)丙醛(25.0g)、仲甲醛(20.0g)、3-苄基噻唑溴化物(3g)和乙二醇二甲基醚(100g)装进200mL配置有磁转子的烧瓶。进一步，在所得溶液内加进碳酸钾(800mg)并在内部温度为50℃下持续搅拌该混合物6h。反应结束后，浓缩该反应混合物，以除去乙二醇二基醚。将所得浓缩残余物与甲苯(50g)和水(50g)混合。在搅拌所得混合物后，让该混合物静置，以分离成有机层和含水层。用甲苯(50g)萃取含水层，把由此得到的甲苯层与有机层混合。浓缩所得的有机层，得到含4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的油。在减压下蒸馏该油，得到含4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的级分(7.0g；蒸馏温度：110～115℃；工作压力：0.7kPa。含量为86％)。
实施例3
在室温下，把3-(甲硫基)丙醛(300mg)、仲甲醛(300mg)、3-乙基苯并噻唑
溴化物(60mg)和叔丁醇(3g)装进50mL配置有磁转子的烧瓶。进一步，在所得溶液内加进三乙胺(40mg)并在内部温度为80℃下持续搅拌该混合物24h。反应结束后，在反应混合物内加进乙酸乙酯(10g)，然后用水(5g)清洗2次。浓缩由此得到的溶液，得到含4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的灰黄色油(400mg)。含量为40％，产率为41％，并剩下45％3-(甲硫基)丙醛。
实施例4
在室温下，把3-(甲硫基)丙醛(500mg)、仲甲醛(400mg)、3-苄基噻唑
溴化物(61mg)和叔丁醇(3g)装进50mL配置有磁转子的烧瓶。在所得溶液内加进碳酸钾(16mg)后，在内部温度为50℃下持续搅拌该混合物6h。反应结束后，在反应混合物内加进乙酸乙酯(10g)，然后用水(5g)清洗2次。浓缩由此得到的溶液，得到含4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的灰黄色油(680mg)。含量为49％，产率为52％，并剩下32％3-(甲硫基)丙醛。
实施例5
在室温下，把3-(甲硫基)丙醛(500mg)、仲甲醛(400mg)、3-苄基噻唑
溴化物(61mg)和叔丁醇(3g)装进50mL配置有磁转子的烧瓶。在所得溶液内加进氢氧化钾(14mg)后，在内部温度为80℃下持续搅拌该混合物6h。反应结束后，在反应混合物内加进乙酸乙酯(10g)，然后用水(5g)清洗2次。浓缩由此得到的溶液，得到含4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的灰黄色油(670mg)。含量为32％，产率为34％，并剩下28％3-(甲硫基)丙醛。
实施例6
在室温下，把3-(甲硫基)丙醛(500mg)、仲甲醛(400mg)、3-苄基噻唑
溴化物(61mg)和甲苯(3g)装进50mL配置有磁转子的烧瓶。在混合物内加进碳酸钾(16mg)后，在内部温度为110℃下持续搅拌所得混合物2h。反应结束后，在反应混合物内加进乙酸乙酯(10g)，然后用水(5g)清洗2次。浓缩由此得到的溶液，得到含4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的灰黄色油(650mg)。含量为51％，产率为52％，并剩下5％3-(甲硫基)丙醛。
实施例7
在室温下，把3-(甲硫基)丙醛(250mg)、仲甲醛(200mg)、5-甲氧基-1，3，4-三苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑(40mg)和乙二醇二甲基醚(2g)装进50mL配置有磁转子的烧瓶。在内部温度为50℃下持续搅拌所得混合物6h。反应结束后，在反应混合物内加进乙酸乙酯(10g)，然后用水(5g)清洗2次。浓缩由此得到的溶液，得到含4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇的灰黄色油(340mg)。含量为34％，产率为36％，并剩下58％3-(甲硫基)丙醛。
实施例8
在室温下，把4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇(100mg)、乙酸铜(II)(10mg)和水(5g)装进50mL配置有磁转子的烧瓶。在所得溶液内加进氢氧化钾(30mg)后，在室温空气气氛下持续搅拌该混合物2h。反应结束后，通过加入5wt％硫酸水溶液使该反应混合物酸化，然后加入乙酸乙酯(10g)。搅拌所得混合物，然后使之静置，以分离出有机层和含水层。浓缩有机层，得到浓缩残余物(130mg)。用内标的1H-NMR分析表明，由此获得的浓缩残余物含40wt％2-羟基-4-(甲硫基)丁酸。产率为46％。
实施例9
在室温下，把4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇(100mg)、乙酸铜(II)(20mg)和甲醇(5g)装进50mL配置有磁转子的烧瓶。在室温空气气氛内持续搅拌所得混合物2h。取出一部分反应混合物作为样品，用气相色谱质谱仪分析之，以证实生成了4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛(13％)。MS：m/z132(M+)，103，87，75，61。
在室温空气气氛内再持续搅拌该反应混合物3天。通过加入5wt％硫酸水溶液使该反应混合物酸化，然后加入乙酸乙酯(10g)。让所得混合物静置，以分离出有机层和含水层。浓缩有机层，得到浓缩残余物(110mg)。2-羟基-4-(甲硫基)丁酸甲酯的产率为12％，4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛的产率为23％，并剩下34％4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醇。
工业应用性
按照本发明，2-羟基-4-(甲硫基)丁酸或丁酸酯化合物能从容易得到的3-(甲硫基)丙醛生成，而不必用高毒性试剂，因此本发明在工业上有用。
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1.4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛。
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