CN103059034A - 一叶萩碱类天然产物flueggine A、norsecurinine、virosaine B及allonorsecurinine的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及四种天然产物flueggine A、norsecurinine、virosaine B及allonorsecurinine的合成方法，其中四种化合物的结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种一叶萩碱类天然产物flueggine A、norsecurinine、virosaine B以及allonorsecurinine的合成方法。
背景技术
一叶萩类生物碱是植物一叶萩的主要生物碱。这类化合物通常具有很强的生理活性，能兴奋中枢神经（特别是脊髓），升高血压。兴奋作用可能起因于GABA能神经元，所以一叶萩类生物碱主要是GABA受体拮抗剂。中药上一叶萩类生物碱主要用于治疗风湿腰疼、四肢麻木、面部麻痹、小儿麻痹后遗症、偏瘫、眩晕、神经衰弱等疾病。
近年来，一些具有新颖结构的一叶萩类生物碱被发现报道，这类化合物的结构不同于传统的一叶萩类生物碱，例如flueggines和virosaines。通过初步的活性研究，发现这类化合物还具有很好的抗癌活性。如flueggine B对癌症细胞MCF-7和MDA-MB-231表现出很强的抑制作用，其IC50值分别达到了135±5和147±3nM。因此，这些化合物对发展和设计新药具有十分重要的意义。但由于这类化合物的天然含量十分稀少，限制了对其的系统研究和广泛运用。
发明内容
基于此，提供一种天然产物flueggine A、norsecurinine、virosaine B以及allonorsecurinine的合成方法。
一种天然产物norsecurinine的合成方法，包括如下步骤：
0℃下，将化合物L与碘化镁格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物K，其中化合物L、碘化镁格氏试剂及化合物K的结构式如下：
化合物L：
碘化镁格氏试剂：
化合物K：
-78℃下，将所述化合物K与三甲基硅乙炔锂、氯化铈在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物J，所述化合物J的结构式如下：
化合物J：
冰浴条件下，将所述化合物J与四丁基氟化铵在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物I，所述化合物I的结构式如下：
化合物I：
-78℃下，将所述化合物I与乙基格氏试剂、酰氯化合物在四氢呋喃中反应生成化合物H，所述酰氯化合物及化合物H的结构式如下：
酰氯化合物：
化合物H：
将所述化合物H在甲苯溶剂中钌催化剂存在条件下回流反应，生成化合物F，所述钌催化剂及化合物F的结构式如下：
钌催化剂：
化合物F：
将所述化合物F在N-溴代琥珀酰亚胺及偶氮二异丁腈存在的条件下进行溴代回流反应，生成化合物E，所述化合物E的结构式如下：
化合物E：
将所述化合物E在AgSbF6存在的条件下一步脱除Boc保护基并关环得到天然产物norsecurinine，所述天然产物norsecurinine的结构式如下：
天然产物norsecurinine：
一种天然产物flueggineA的合成方法，包括如下步骤：
0℃下，将化合物L与碘化镁格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物K，其中化合物L、碘化镁格氏试剂及化合物K的结构式如下：
化合物L：
碘化镁格氏试剂：
化合物K：
-78℃下，将所述化合物K与三甲基硅乙炔锂、氯化铈在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物J，所述化合物J的结构式如下：
化合物J：
冰浴条件下，将所述化合物J与四丁基氟化铵在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物I，所述化合物I的结构式如下：
化合物I：
-78℃下，将所述化合物I与乙基格氏试剂、酰氯化合物在四氢呋喃中反应生成化合物H，所述酰氯化合物及化合物H的结构式如下：
酰氯化合物：
化合物H：
将所述化合物H在甲苯溶剂中钌催化剂存在条件下回流反应，生成化合物F，所述钌催化剂及化合物F的结构式如下：
钌催化剂：
化合物F：
将所述化合物F在N-溴代琥珀酰亚胺及偶氮二异丁腈存在的条件下进行溴代回流反应，生成化合物E，所述化合物E的结构式如下：
化合物E：
将所述化合物E在AgSbF6存在的条件下一步脱除Boc保护基并关环得到天然产物norsecurinine，所述天然产物norsecurinine的结构式如下：
天然产物norsecurinine：
室温下，将所述天然产物norsecurinine与间氯过氧苯甲酸在甲醇溶剂中氧化生成化合物D，所述化合物D的结构式如下：
化合物D：
将所述化合物D在二甲苯溶剂中加热至回流，通过加热重排反应得到化合物C，所述化合物C的结构式如下：
化合物C：
0℃下，将所述化合物C在间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液中氧化反应生成化合物A，所述化合物A的结构式如下：
化合物A：
将所述化合物A与天然产物norsecurinine在甲苯溶剂中回流反应生成具有如下结构式的所述天然产物flueggine A：
天然产物flueggineA：
一种天然产物allonorsecurinine的合成方法，包括如下步骤：
0℃下，将化合物L与碘化镁格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物K，其中化合物L、碘化镁格氏试剂及化合物K的结构式如下：
化合物L：
碘化镁格氏试剂：
化合物K：
室温下，将所述化合物K的二氯甲烷溶液在苯甲醚及三氟乙酸存在的条件下脱除Boc保护基，再在-78℃下，将脱除Boc保护基的产物与三甲基硅乙炔锂反应生成化合物U，所述化合物U的结构式如下：
化合物U：
室温下，将所述化合物U在三乙胺存在条件下与二碳酸二叔丁酯反应生成化合物T，所述化合物T的结构式如下：
化合物T：
0℃下，将所述化合物T在四氢呋喃溶剂中与四丁基氟化铵反应生成化合物S，所述化合物S的结构式如下：
化合物S：
-78℃下，将所述化合物D与乙基格氏试剂及酰氯化合物在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物R，所述酰氯化合物及化合物R的结构式如下：
酰氯化合物：
化合物R：
将所述化合物R的甲苯溶液在钌催化剂存在条件下进行回流反应，生成化合物Q，所述钌催化剂及所述化合物Q的结构式如下：
钌催化剂：
化合物Q：
将所述化合物Q的四氯化碳溶液在N-溴代琥珀酰亚胺作用下，与偶氮二异丁腈进行回流反应生成化合物P，所述化合物P的结构式如下：
化合物P：
室温下，将所述化合物P通过三氟乙酸的二氯甲烷溶液脱除Boc保护基，并在四氢呋喃溶剂中与碳酸钾进行亲核取代反应生成天然产物allonorsecurinine，所述天然产物allonorsecurinine的结构式如下：
天然产物allonorsecurinine：
一种天然产物virosaine B的合成方法，包括如下步骤：
0℃下，将化合物L与碘化镁格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物K，其中化合物L、碘化镁格氏试剂及化合物K的结构式如下：
化合物L：
碘化镁格氏试剂：
化合物K：
室温下，将所述化合物K的二氯甲烷溶液在苯甲醚及三氟乙酸存在的条件下脱除Boc保护基，再在-78℃下，将脱除Boc保护基的产物与三甲基硅乙炔锂反应生成化合物U，所述化合物U的结构式如下：
化合物U：
室温下，将所述化合物U在三乙胺存在条件下与二碳酸二叔丁酯反应生成化合物T，所述化合物T的结构式如下：
化合物T：
0℃下，将所述化合物T在四氢呋喃溶剂中与四丁基氟化铵反应生成化合物S，所述化合物S的结构式如下：
化合物S：
-78℃下，将所述化合物D与乙基格氏试剂及酰氯化合物在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物R，所述酰氯化合物及化合物R的结构式如下：
酰氯化合物：
化合物R：
将所述化合物R的甲苯溶液在钌催化剂存在条件下进行回流反应，生成化合物Q，所述钌催化剂及所述化合物Q的结构式如下：
钌催化剂：
化合物Q：
将所述化合物Q的四氯化碳溶液在N-溴代琥珀酰亚胺作用下，与偶氮二异丁腈进行回流反应生成化合物P，所述化合物P的结构式如下：
化合物P：
室温下，将所述化合物P通过三氟乙酸的二氯甲烷溶液脱除Boc保护基，并在四氢呋喃溶剂中与碳酸钾进行亲核取代反应生成天然产物allonorsecurinine，所述天然产物allonorsecurinine的结构式如下：
天然产物allonorsecurinine：
室温下，向所述天然产物allonorsecurinine的甲醇溶液加入氧化剂间氯过氧苯甲酸进行氧化反应生成化合物N，所述化合物N的结构式如下：
化合物N：
将所述化合物N的二甲苯溶液进行加热回流反应，通过加热重排生成化合物M，所述化合物M的结构式如下：
化合物M：
45℃下，向所述化合物M的1,2-二氯乙烷溶液中加入冰乙酸及间氯过氧苯甲酸，搅拌反应生成具有如下结构式的所述天然化合物virosaine B：
天然化合物virosaine B
上述四种天然产物norsecurinine，flueggine A，allonorsecurinine以及virosaineB的合成过程利用共同的原料产物化合物L，运用高效的接力串联烯烃复分解反应作为关键反应，并且采用生源合成路线，通过分子内和分子间的2+3环加成反应来完成分子的全合成，整个合成过程操作相对简单，且通过产物检测，各步骤产率较高，因此，上述天然产物的合成方法可以广泛推广应用，以克服传统的通过直接提取一叶萩碱存在提取操作复杂、提取量低的问题。
附图说明
图1为一实施方式的天然产物norsecurinine与flueggine A的合成方法流程图；
图2为一实施方式的天然产物allonorsecurinine与virosaine B的合成方法流程图。
具体实施方式
下面主要结合附图及具体实施例对天然产物norsecurinine与flueggine A及allonorsecurinine与virosaine B的合成方法作进一步详细的说明。
如图1所示，一实施方式的天然产物norsecurinine与flueggine A的合成方法，包括如下步骤：
0℃下，将化合物L与碘化镁格氏试剂在四氢呋喃（THF）溶剂中反应生成化合物K，其中化合物L、碘化镁格氏试剂及化合物K的结构式如下：
化合物L：
碘化镁格氏试剂：
化合物K：
-78℃下，将所述化合物K与三甲基硅乙炔锂
氯化铈在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物J，所述化合物J的结构式如下：
化合物J：
冰浴条件下，将所述化合物J与四丁基氟化铵（TBAF）在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物I，所述化合物I的结构式如下：
化合物I：
-78℃下，将所述化合物I与乙基格氏（EtMgBr）试剂、酰氯化合物在四氢呋喃中反应生成化合物H，所述酰氯化合物及化合物H的结构式如下：
酰氯化合物：
化合物H：
将所述化合物H在甲苯溶剂中钌催化剂（Zhan-1B）存在条件下回流反应，生成化合物F，所述钌催化剂及化合物F的结构式如下：
钌催化剂：
化合物F：
将所述化合物F在N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）及偶氮二异丁腈（AIBN）存在的条件下进行溴代回流反应，生成化合物E，所述化合物E的结构式如下：
化合物E：
将所述化合物E在AgSbF6存在的条件下一步脱除Boc保护基并关环得到天然产物norsecurinine，所述天然产物norsecurinine的结构式如下：
天然产物norsecurinine：
室温下，将所述天然产物norsecurinine与间氯过氧苯甲酸（mCPBA）在甲醇（MeOH）溶剂中氧化生成化合物D，所述化合物D的结构式如下：
化合物D：
将所述化合物D在二甲苯（xylene）溶剂中加热至回流（refluxing），通过加热重排反应得到化合物C，所述化合物C的结构式如下：
化合物C：
0℃下，将所述化合物C在间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷（CH2Cl2）溶液中氧化反应生成化合物A，所述化合物A的结构式如下：
化合物A：
将所述化合物A与天然产物norsecurinine在甲苯溶剂中回流反应生成具有如下结构式的所述天然产物flueggine A：
flueggine A：
如图2所示，一实施方式的天然产物allonorsecurinine与virosaine B的合成方法，包括如下步骤：
0℃下，将化合物L与碘化镁格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物K，其中化合物L、碘化镁格氏试剂及化合物K的结构式如下：
化合物L：
碘化镁格氏试剂：
化合物K：
室温下，将所述化合物K的二氯甲烷溶液在苯甲醚及三氟乙酸（TFA）存在的条件下脱除Boc保护基，再在-78℃下，将脱除Boc保护基的产物在四氢呋喃溶剂中与三甲基硅乙炔锂反应生成化合物U，所述化合物U的结构式如下：
化合物U：
室温下，将所述化合物U在三乙胺存在条件下与二碳酸二叔丁酯（Boc2（O））反应生成化合物T，所述化合物T的结构式如下：
化合物T：
0℃下，将所述化合物T在四氢呋喃溶剂中与四丁基氟化铵（TBAF）反应生成化合物S，所述化合物S的结构式如下：
化合物S：
-78℃下，将所述化合物D与乙基格氏试剂（EtMgBr）及酰氯化合物在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物R，所述酰氯化合物及化合物R的结构式如下：
酰氯化合物：
化合物R：
将所述化合物R的甲苯溶液在钌催化剂（Zhan-1B）存在条件下进行回流反应，生成化合物Q，所述钌催化剂及所述化合物Q的结构式如下：
钌催化剂：
化合物Q：
将所述化合物Q的四氯化碳溶液在N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）作用下，与偶氮二异丁腈（AIBN）进行回流反应生成化合物P，所述化合物P的结构式如下：
化合物P：
室温下，将所述化合物P通过三氟乙酸（TFA）的二氯甲烷溶液脱除Boc保护基，并在四氢呋喃溶剂中在四正丁基氢氧化铵（nBu4NI）与碳酸钾进行亲核取代反应生成天然产物allonorsecurinine，所述天然产物allonorsecurinine的结构式如下：
天然产物allonorsecurinine：
室温下，向所天然产物allonorsecurinine的甲醇溶液加入氧化剂间氯过氧苯甲酸（mCPBA）进行氧化反应生成化合物N，所述化合物N的结构式如下：
化合物N：
将所述化合物N的二甲苯溶液进行加热回流反应，通过加热重排生成化合物M，所述化合物M的结构式如下：
化合物M：
45℃下，向所述化合物M的1,2-二氯乙烷（DCE）溶液中加入冰乙酸（AcOH）及间氯过氧苯甲酸，搅拌反应生成具有如下结构式的所述天然化合物virosaineB：
virosaine B
上述四种天然产物norsecurinine，flueggine A和allonorsecurinine，virosaineB的合成过程利用共同的原料产物化合物L，整个合成过程操作相对简单，且通过产物检测，各步骤产率较高，因此，上述天然产物的合成方法可以广泛推广应用，以克服传统的通过直接提取一叶萩碱存在提取操作复杂、提取量低的问题。
以下为具体实施例部分
除非特别说明，所有反应均在N2保护无水条件下进行，所有试剂均为试剂公司购得后未经任何纯化处理直接使用。溶剂纯化参照Purification of LaboratoryChemicals（Peerrin et al.,Pergamon Press:Oxford,1980）。四氢呋喃、甲苯采用金属钠回流纯化；DCM使用CaH2回流纯化。产率除非特别指出均是柱层析分离产率。
反应检测时使用的是0.25mm青岛海洋化工厂生产的薄层色谱硅胶板（60F-254）。柱层析使用青岛海洋化工产生产的200-300目硅胶，使用石油醚沸程为60-90℃。
所有红外数据均是由以下仪器测得：Shimadzu IRPrestige21；所有核磁共振均由以下仪器测得：Brüker Advance 500（1H:500MHz，13C:125MHz），使用TMS或氘代溶剂中残留的未氘代溶剂做内标。
天然产物norsecurinine，fluggine A和allonorsecurinine，virosaine B的反应路径如图1、2所示，具体依下列步骤进行：
化合物K的合成：
0℃下，将7.62g酰胺L溶于150mL(29.5mmol)四氢呋喃溶液中。向该溶液添加0.72M 90mL（4-甲基-3-戊烯）碘化镁格氏试剂的四氢呋喃溶液，格氏试剂在一个小时内加完。溶液搅拌24个小时后，向体系添加饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到4.81g化合物K，产率57%。
化合物K的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.06(t,J=7.2Hz,1H),4.26(ddd,J=13.5,8.6,4.4Hz,1H),3.61-3.32(m,2H),2.55-2.32(m,2H),2.24(q,J=6.9Hz,2H),2.21–2.02(m,1H),1.81(ddd,J=14.7,11.3,6.1Hz,3H),1.65(s,3H),1.60(s,3H),1.41(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ209.60,153.84,132.66,122.77,79.96,77.19,76.93,76.68,65.22,46.63,38.36,29.80,28.22,25.50,23.60,21.90,17.52.HRMS-ESI C16H28NO3[M+H+]分子量计算值：282.2064;分子量实测值:282.2065.
化合物J的合成：
将0.945mL三甲基硅乙炔溶于7mL四氢呋喃中。缓慢的将4.03mL 1.58M正丁丁基锂的正己烷溶液在-78°C下缓慢加入。加完后体系的温度缓慢的升至室温。然后将1.57g无水氯化铈分散于7mL四氢呋喃中，在-78°C下缓慢加入到体系中，在该温度下搅拌一个小时。然后加入893mg化合物K，搅拌1小时。然后，向体系添加饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到化合物J。产率为81%。
化合物J的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.84(s,1H),5.15(t,J=7.2Hz,1H),3.90(t,J=7.2Hz,1H),3.65(s,1H),3.27(dd,J=16.9,9.2Hz,1H),2.42-2.17(m,2H),2.14-1.99(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.89(s,1H),1.68(s,3H),1.64(s,1H),1.63(s,3H),1.61-1.50(m,2H),1.47(s,9H),0.14(s,9H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ158.17,131.71,124.33,107.44,88.17,80.76,75.38,66.75,48.21,40.18,29.01,28.44,25.63,23.98,22.38,17.55,-0.07.HRMS-ESIC21H38NO3[M+H+]分子量计算值:380.2615;分子量实测值:380.2614.
化合物I的合成
在冰浴下，向含710mg化合物J的9mL THF溶液中加入2.04mL 1M的TBAF溶液。体系搅拌（rotate，简称rt）10分钟，向体系添加饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到化合物522mg I，产率为92%。
化合物I的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.86(s,1H),5.09(t,J=7.2Hz,1H),3.88(t,J=7.4Hz,1H),3.64(t,J=7.4Hz,1H),3.34–3.17(m,1H),2.29(s,1H),2.25(dd,J=16.1,7.8Hz,2H),2.02(ddd,J=19.2,11.8,7.9Hz,1H),1.97–1.88(m,2H),1.63(s,3H),1.58(s,3H),1.56–1.49(m,2H),1.43(s,9H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ158.45,131.70,124.14,85.31,80.88,75.06,72.07,66.43,48.25,40.23,28.94,28.34,25.57,24.05,22.16,17.54.HRMS-ESI C21H30NO3Si[M+H+]分子量计算值:308.2220;分子量实测值:308.2230.
化合物H的合成
在-78°C下，向含410mg化合物I的7mL THF溶液中缓慢加入1.68mL1.00M的乙基格氏试剂的THF溶液中。体系在该温度下搅拌15分钟。然后向体系中加入1.68g酰氯化合物，酰氯化合物的结构如下：
然后体系的温度在一个小时内缓慢升至0℃。向体系添加饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到化合物H。产率为75%。
化合物H的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.94(dt,J=15.4,6.9Hz,1H),5.85-5.63(m,2H),5.15-4.89(m,3H),4.47(d,J=6.0Hz,1H),3.70(s,1H),3.43-3.22(m,1H),2.60(s,1H),2.18(m,6H),2.12-1.99(m,5H),1.94(td,J=13.2,4.9Hz,1H),1.65(s,3H),1.60(s,3H),1.57-1.50(m,2H),1.45(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.67,155.61,148.97,137.95,131.95,123.53,122.19,115.02,82.02,81.42,77.24,76.99,76.73,75.98,62.54,47.80,36.03,33.06,31.45,30.17,28.39,27.67,27.19,25.57,24.09,23.06,17.64.HRMS-ESI C26H40NO4[M+H+]分子量计算值:430.2952;分子量实测值:430.2955.
化合物F的合成
将166mg化合物H溶于18mL甲苯中，加入15mg钌催化剂Zhan-1B。在回流（refluxing）条件下，搅拌2小时。反应结束后，真空旋干溶剂，然后用硅胶柱层析纯化。得到76mg化合物F，产率为64%。
化合物F的检测数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.46(d,J=9.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.72(s,1H),4.36(d,J=6.7Hz,1H),3.61(d,J=6.8Hz,1H),3.47–3.33(m,1H),3.25(s,1H),2.58–2.32(m,2H),1.93(d,J=9.4Hz,1H),1.84–1.59(m,4H),1.49(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.97,166.33,156.25,141.08,119.28,110.98,79.70,77.23,57.92,47.16,30.48,28.40,25.38,24.89,24.61.HRMS-ESI C17H24NO4[M+H+]分子量计算值:306.1700;分子量实测值:306.1698.
化合物E的合成
室温下，向含76mg化合物F的6mL CCl4溶液中加入48mg NBS和4mgAIBN，体系在回流的条件下反应约8小时。等反应冷却至室温，过滤，滤液使用饱和NaHCO3溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，然后用硅胶柱层析纯化。得到58mg化合物E，产率为60%。
化合物E的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.47(d,J=9.9Hz,1H),6.39-6.32(m,1H),5.90(s,1H),5.75(s,1H),4.18(d,J=7.2Hz,1H),3.58(d,J=7.6Hz,1H),3.38(ddd,J=10.9,9.0,5.1Hz,1H),3.11(dd,J=12.1,5.8Hz,1H),2.22–2.06(m,1H),1.99–1.86(m,1H),1.77(dd,J=7.8,4.2Hz,1H),1.73–1.57(m,1H),1.49(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.72,163.72,156.31,140.45,119.54,113.38,88.96,80.23,58.70,47.11,42.28,42.13,28.34,28.27,24.60.HRMS-ESI C17H23NO4Br[M+H+]分子量计算值:384.0805;分子量实测值:384.0805.
天然产物norsecurinine的合成
室温下，向含58mg的化合物E的3mL丙酮溶液中加入58mg AgSbF6。在室温下搅拌，用TLC监测。至反应结束后，浓缩，用硅胶柱层析纯化，得25mg天然产物norsecurinine，产率为85%。
天然产物norsecurinine检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.76(dd,J=9.0,6.5Hz,1H),6.50(d,J=9.0Hz,1H),5.67(s,1H),3.70-3.58(m,1H),3.38-3.28(m,1H),3.23(t,J=7.8Hz,1H),2.67-2.48(m,2H),2.00(dd,J=11.8,6.0Hz,2H),1.87–1.75(m,2H),1.74(d,J=10.6Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.58,168.34,143.68,120.50,107.93,91.75,77.26,77.00,76.75,65.17,59.87,55.30,35.86,29.33,26.78.HRMS-ESI C12H14NO2[M+H+]分子量计算值:204.1019;分子量实测值:204.1019.[α]25D=-248(c 0.32,EtOH).
化合物C的合成
在室温下，向含25mg天然产物norsecurinine的5mL甲醇溶液中加入36.5mgmCPBA。体系搅拌10分钟后，加入过量的Ca(OH)2。然后用硅藻土过滤，滤液用真空浓缩，得到化合物D。直接用于下一步反应。
在化合物D中加入二甲苯8mL，体系加热至回流，在回流状态下反应约30分钟。反应结束后，冷却至室温，然后真空浓缩，然后用硅胶柱层析纯化。得到23mg化合物C，两步产率85%。
化合物C的检测数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(d,J=9.4Hz,1H),6.35(dd,J=9.4,5.9Hz,1H),5.85(s,1H),4.81–4.65(m,1H),3.35(ddd,J=14.2,8.1,1.9Hz,1H),2.98(t,J=8.8Hz,1H),2.88(dt,J=14.0,9.1Hz,1H),2.67(dd,J=11.8,3.5Hz,1H),2.18(m,2H),2.08–1.91(m,1H),1.91–1.72(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.77,167.09,134.38,125.90,112.01,82.69,71.40,71.22,57.19,33.67,23.90,23.63.HRMS-ESI C12H14NO3[M+H+]分子量计算值:220.0968;分子量实测值:220.0968.
化合物A的合成
在0°C下，向含28mg化合物C的3mL CH2Cl2溶液中加入23mgmCPBA。反应在该温度下搅拌约15分钟，加入过量的Ca(OH)2。然后用硅藻土过滤，滤液用真空浓缩，然后用硅胶柱层析纯化。得到21.5mg化合物A，产率70%。
化合物A的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.12(s,1H),6.46(d,J=3.6Hz,2H),5.92(s,1H),4.76-4.57(m,2H),3.55(d,J=14.1Hz,1H),2.93-2.79(m,1H),2.57(dd,J=18.7,9.4Hz,1H),2.27-2.13(m,1H),2.03(dd,J=14.2,5.3Hz,1H),1.75(dd,J=13.8,8.6Hz,1H),1.30(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.64,163.83,141.56,139.19,118.16,113.05,84.79,73.75,63.32,36.13,28.20,21.57.HRMS-ESI C12H14NO4[M+H+]分子量计算值:236.0917;分子量实测值:236.0917.
合成天然产物(-)-flueggine A
将上述制备得到的化合物A和化合物B混合于5mL甲苯（toluene），体系加热回流约12h。然后，旋蒸浓缩后柱层析纯化，得到31mg化合物(-)-flueggine A，产率77%。
化合物(-)-flueggine A检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.51(d,J=9.9Hz,1H),6.21(dd,J=9.9,4.5Hz,1H),5.84–5.72(m,2H),4.44(s,1H),4.30(s,1H),4.02(t,J=8.0Hz,1H),3.34(s,2H),3.25(s,1H),3.16(dt,J=18.6,9.2Hz,2H),2.71(d,J=14.5Hz,1H),2.66–2.57(m,1H),2.33(td,J=11.6,6.0Hz,2H),2.18–2.01(m,2H),1.96(m,1H),1.85–1.61(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.92,171.90,171.37,166.69,138.11,120.38,112.51,111.99,91.93,84.98,76.39,73.86,68.98,65.51,63.74,60.85,57.17,49.08,36.53,30.09,29.59,29.11,26.60,25.85.HRMS-ESI C24H27N2O6[M+H+]分子量理论值:439.1864;分子量计算值:439.1864.[α]30D=-32.8(c 0.20,CH3OH).
合成化合物U
室温下，向含3.00g化合物K的6mL CH2Cl2溶液加入6mL苯甲醚及6mL,80.5mmol三氟乙酸。体系在该温度下搅拌1.5h。真空旋干溶剂和三氟乙酸，得到粗产品直接用于下一步反应，不需要进一步纯化。
在-78°C下，向含5.92mL三甲基硅乙炔的120mL四氢呋喃溶液中缓慢加入26.6mL 1.58M正丁基锂的正己烷溶液，加完后体系的温度缓慢的升至室温。在该温度下搅拌1h后，将上一步的粗产品加入，在该温度下搅拌1h。然后向体系添加饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到2.11g化合物U，产率72%。化合物U的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.16(t,J=7.2Hz,1H),3.76(t,J=7.9Hz,1H),3.46–3.32(m,1H),3.32–3.16(m,1H),2.27(ddd,J=24.2,15.7,10.1Hz,2H),2.12–1.87(m,5H),1.71(s,4H),1.66(s,3H),1.58(ddd,J=13.4,11.1,5.2Hz,1H),1.34–1.15(m,1H),0.16(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ132.80,123.17,104.24,92.06,69.93,67.52,46.59,38.57,25.62,24.97,24.62,23.12,17.59,-0.45.HRMS-ESI C16H30NOSi[M+H+]分子量计算值:280.2091;分子量实测值:280.2092.
合成化合物S
在室温下，向含2.11g化合物U的120mL CH2Cl2溶液加入5.7mL,15mmol三乙胺（Et3N）和4.25g,15mmol二碳酸二叔丁酯。体系在该温度下搅拌约3h。然后向体系添加饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，真空浓缩。粗产物直接用于下一步反应。
将粗产物溶于30mL四氢呋喃，在0°C下，加入9mL 1.0M TBAF的THF溶液，体系在该温度下搅拌约10分钟，然后向体系添加饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，真空浓缩然后用硅胶柱层析纯化，得到1.86g化合物S，产率为81%。
化合物S的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.11(s,1H),5.17(t,J=7.1Hz,1H),4.28(s,1H),3.62(s,1H),3.29(dt,J=10.9,7.1Hz,1H),2.45(s,1H),2.41-2.27(m,2H),2.21(s,1H),2.02(s,1H),1.89(s,1H),1.83-1.73(m,1H),1.69(d,J=14.8Hz,3H),1.65(s,3H),1.48(s,11H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.89,131.79,124.50,85.74,80.97,75.08,72.81,66.36,48.76,35.92,28.97,28.40,25.69,24.01,22.69,17.67.HRMS-ESI C21H30NO3Si[M+H+]，分子量计算值:308.2220;分子量实测值:308.2222.
合成化合物R
在-78°C下，向含410mg化合物S的7mL THF溶液中缓慢加入1.68mL1.00M乙基格氏试剂的THF溶液。体系在该温度下搅拌15分钟。然后向体系中加入1.68g酰氯化合物，酰氯化合物的结构如下：
然后体系的温度在一个小时内缓慢升至0°C。向体系添加饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到化合物R。产率为70%。
化合物R的检测数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.46(d,J=9.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.72(s,1H),4.36(d,J=6.7Hz,1H),3.61(d,J=6.8Hz,1H),3.47-3.33(m,1H),3.25(s,1H),2.58-2.32(m,2H),1.93(d,J=9.4Hz,1H),1.84-1.59(m,4H),1.49(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.97,166.33,156.25,141.08,119.28,110.98,79.70,77.23,57.92,47.16,30.48,28.40,25.38,24.89,24.61.HRMS-ESI C17H24NO4[M+H+]，分子量计算值:306.1700;分子量实测值:306.1698.
合成化合物Q
将166mg化合物R溶于18mL甲苯中，加入15mg钌催化剂Zhan-1B。在回流条件下，搅拌2小时。反应结束后，真空旋干溶剂，然后用硅胶柱层析纯化。得到76mg化合物Q，产率67%。
化合物Q的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.58(d,J=9.4Hz,1H),6.21(dd,J=9.4,3.8Hz,1H),5.57(s,1H),4.32(d,J=7.0Hz,1H),3.50(s,1H),3.33–3.08(m,1H),2.55–2.34(m,3H),2.14(dd,J=20.3,8.0Hz,2H),2.08–1.98(m,1H),1.94(dt,J=12.7,9.9Hz,1H),1.80(dd,J=13.7,8.0Hz,1H),1.39(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.52,165.89,155.18,135.39,122.82,110.06,87.68,79.50,58.29,47.35,30.38,28.25,26.37,24.62,24.50.HRMS-ESI C17H24NO4[M+H+]分子量计算值:306.1700;分子量实测值:306.1701.
合成化合物P
室温下，向6mL含76mg化合物Q的CCl4溶液中加入48mg NBS和4mgAIBN，体系在回流的条件下反应约8小时。等反应冷却至室温，过滤，滤液使用饱和NaHCO3溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，然后用硅胶柱层析纯化。得到产物P1:21mg,0.055mmol,产率21%，及产物P2:55mg,0.143mmol,产率58%)。
产物P1的检测数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(d,J=10.0Hz,1H),6.31(dd,J=9.8,1.4Hz,1H),5.75(s,1H),5.04-4.77(m,1H),4.12(dd,J=8.2,2.8Hz,1H),3.49(dd,J=14.5,9.4Hz,1H),3.32-3.15(m,1H),3.05(dd,J=13.0,6.0Hz,1H),2.37(dd,J=13.0,10.8Hz,1H),2.27-1.93(m,4H),1.85-1.77(m,1H),1.38(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.80,163.62,155.02,135.77,123.06,111.99,87.39,79.82,58.62,47.37,41.78,41.25,28.13,26.34,24.56.HRMS-ESI C17H23NO4Br[M+H+]分子量计算值:384.0805;分子量理论值:384.0805.
产物P2的检测数据如下:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.68(d,J=9.5Hz,1H),6.25(dd,J=9.6,4.5Hz,1H),5.69(s,1H),5.08(t,J=5.3Hz,1H),4.79(d,J=5.9Hz,1H),3.54(s,1H),3.32–3.15(m,1H),2.92(d,J=15.5Hz,1H),2.50(dd,J=15.5,6.4Hz,1H),2.32–2.01(m,4H),1.40(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.88,163.68,155.09,133.13,124.37,123.58,112.45,86.31,79.56,59.42,47.89,41.92,38.74,28.29,26.98,24.51HRMS-ESI C17H23NO4Br[M+H+]分子量计算值:384.0805;分子量理论值:384.0806.
合成天然化合物allonorsecurinine
在室温下，向5mL含42mg化合物P的CH2Cl2溶液加入210μLTFA，搅拌过夜。然后真空旋干溶剂，向体系加入5mL THF，1mL K2CO3的饱和溶液和55mgnBu4NI。然后继续12小时，加入5mL饱和食盐水，用CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥。真空旋干溶剂，然后用硅胶柱层析纯化。得到19.3mg天然产物allonorsecutinine，产率87%。
天然产物allonorsecutinine的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.87(dd,J=9.1,5.4Hz,1H),6.73(d,J=8.9Hz,1H),5.82(s,1H),4.18(t,J=7.4Hz,1H),4.02(t,J=4.8Hz,1H),2.99-2.90(m,2H),2.86(m,1H),2.06(d,J=10.0Hz,1H),1.96-1.86(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.69(m,1H),1.29(m,1H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ172.11,166.78,148.58,124.00,110.14,90.64,69.02,57.75,49.22,46.77,27.77,25.38.HRMS-ESI C12H14NO2[M+H+]分子量计算值:204.1019;分子量实测值:204.1019.[α]25D=-641(c 0.20,EtOH).
合成化合物M
室温下，向5mL含25mg天然产物allonorsecurinine的甲醇溶液中加入36.5mgmCPBA。体系搅拌10分钟后，加入过量的Ca(OH)2。然后用硅藻土过滤，滤液用真空浓缩，得到化合物N。直接用于下一步反应。
在化合物N中加入二甲苯8mL，体系加热至回流，在回流状态下反应约30分钟。反应结束后，冷却至室温，然后真空浓缩，然后用硅胶柱层析纯化。得到21mg化合物M，两步产率77%。
化合物M的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.87(d,J=9.4Hz,1H),6.27(dd,J=9.4,5.9Hz,1H),5.90(s,1H),4.88–4.70(m,1H),4.12(q,J=7.1Hz,1H),3.25(td,J=8.1,1.6Hz,1H),2.91(dd,J=11.0,6.2Hz,1H),2.73(dd,J=17.3,9.1Hz,1H),2.40(dd,J=11.6,3.3Hz,1H),2.12–2.05(m,1H),1.83–1.67(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.31,157.89,133.93,126.89,114.06,83.88,72.61,70.76,52.12,40.54,19.87,16.49.HRMS-ESI C12H14NO3[M+H+]分子量计算值:220.0968;分子量实测值:220.0968.
合成天然产物virosaine B
在45°C下，向4mL含30mg化合物M的DCE溶液中加入0.5mL冰乙酸（AcOH）及0.8mL 0.2MmCPBA的DCM溶液在10min时间内加入。该反应搅拌4小时，然后浓缩体系，柱层析纯化。得到25mg化合物(+)-virosaine B，产率为76%。
化合物(+)-virosaine B的检测数据如下：1H NMR(300MHz,MeOD)δ5.92(s,1H),4.60(d,J=5.8Hz,1H),4.01–3.93(m,2H),3.93–3.86(m,1H),3.81(t,J=8.4Hz,1H),2.45(dd,J=12.8,8.6Hz,1H),2.19(ddd,J=12.8,8.2,1.0Hz,1H),2.03–1.87(m,1H),1.87–1.68(m,1H),1.47(m,1H),1.38–1.16(m,1H).13CNMR(75MHz,MeOD)δ13C NMR(75MHz,MeOD)δ174.90,169.75,112.44,90.16,85.52,74.06,70.29,67.51,50.26,40.98,22.38,20.95.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.83(s,1H),4.67(d,J=5.9Hz,1H),4.00(dd,J=6.1,3.3Hz,2H),3.81(dt,J=10.7,6.7Hz,2H),2.41(qd,J=13.2,8.5Hz,2H),1.99(m,1H),1.92–1.76(m,1H),1.51–1.27(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.41,166.86,111.51,88.51,83.95,73.03,69.37,66.95,48.85,40.93,21.47,20.12.HRMS-ESIC12H13NNaO4[M+Na+]分子量计算值:258.0737;分子量实测值:258.0736.[α]30D=+65.7(c 0.70,CH3OH)。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (4)
1.一种天然产物norsecurinine的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
0℃下，将化合物L与碘化镁格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物K，其中化合物L、碘化镁格氏试剂及化合物K的结构式如下：
化合物L：
碘化镁格氏试剂：
化合物K：
-78℃下，将所述化合物K与三甲基硅乙炔锂、氯化铈在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物J，所述化合物J的结构式如下：
化合物J：
冰浴条件下，将所述化合物J与四丁基氟化铵在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物I，所述化合物I的结构式如下：
化合物I：
-78℃下，将所述化合物I与乙基格氏试剂、酰氯化合物在四氢呋喃中反应生成化合物H，所述酰氯化合物及化合物H的结构式如下：
酰氯化合物：
化合物H：
将所述化合物H在甲苯溶剂中钌催化剂存在条件下回流反应，生成化合物F，所述钌催化剂及化合物F的结构式如下：
钌催化剂：
化合物F：
将所述化合物F在N-溴代琥珀酰亚胺及偶氮二异丁腈存在的条件下进行溴代回流反应，生成化合物E，所述化合物E的结构式如下：
化合物E：
将所述化合物E在AgSbF6存在的条件下一步脱除Boc保护基并关环得到天然产物norsecurinine，所述天然产物norsecurinine的结构式如下：
天然产物norsecurinine：
2.一种天然产物flueggine A的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
0℃下，将化合物L与碘化镁格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物K，其中化合物L、碘化镁格氏试剂及化合物K的结构式如下：
化合物L：
碘化镁格氏试剂：
化合物K：
-78℃下，将所述化合物K与三甲基硅乙炔锂、氯化铈在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物J，所述化合物J的结构式如下：
化合物J：
冰浴条件下，将所述化合物J与四丁基氟化铵在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物I，所述化合物I的结构式如下：
化合物I：
-78℃下，将所述化合物I与乙基格氏试剂、酰氯化合物在四氢呋喃中反应生成化合物H，所述酰氯化合物及化合物H的结构式如下：
酰氯化合物：
化合物H：
将所述化合物H在甲苯溶剂中钌催化剂存在条件下回流反应，生成化合物F，所述钌催化剂及化合物F的结构式如下：
钌催化剂：
化合物F：
将所述化合物F在N-溴代琥珀酰亚胺及偶氮二异丁腈存在的条件下进行溴代回流反应，生成化合物E，所述化合物E的结构式如下：
化合物E：
将所述化合物E在AgSbF6存在的条件下一步脱除Boc保护基并关环得到天然产物norsecurinine，所述天然产物norsecurinine的结构式如下：
天然产物norsecurinine：
室温下，将所述天然产物norsecurinine与间氯过氧苯甲酸在甲醇溶剂中氧
化生成化合物D，所述化合物D的结构式如下：
化合物D：
将所述化合物D在二甲苯溶剂中加热至回流，通过加热重排反应得到化合物C，所述化合物C的结构式如下：
化合物C：
0℃下，将所述化合物C在间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液中氧化反应生成化合物A，所述化合物A的结构式如下：
化合物A：
将所述化合物A与天然产物norsecurinine在甲苯溶剂中回流反应生成具有如下结构式的所述天然产物flueggine A：
天然产物flueggineA：
3.一种天然产物allonorsecurinine的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
0℃下，将化合物L与碘化镁格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物K，其中化合物L、碘化镁格氏试剂及化合物K的结构式如下：
化合物L：
碘化镁格氏试剂：
化合物K：
室温下，将所述化合物K的二氯甲烷溶液在苯甲醚及三氟乙酸存在的条件下脱除Boc保护基，再在-78℃下，将脱除Boc保护基的产物与三甲基硅乙炔锂反应生成化合物U，所述化合物U的结构式如下：
化合物U：
室温下，将所述化合物U在三乙胺存在条件下与二碳酸二叔丁酯反应生成化合物T，所述化合物T的结构式如下：
化合物T：
0℃下，将所述化合物T在四氢呋喃溶剂中与四丁基氟化铵反应生成化合物S，所述化合物S的结构式如下：
化合物S：
-78℃下，将所述化合物D与乙基格氏试剂及酰氯化合物在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物R，所述酰氯化合物及化合物R的结构式如下：
酰氯化合物：
化合物R：
将所述化合物R的甲苯溶液在钌催化剂存在条件下进行回流反应，生成化合物Q，所述钌催化剂及所述化合物Q的结构式如下：
钌催化剂：
化合物Q：
将所述化合物Q的四氯化碳溶液在N-溴代琥珀酰亚胺作用下，与偶氮二异丁腈进行回流反应生成化合物P，所述化合物P的结构式如下：
化合物P：
室温下，将所述化合物P通过三氟乙酸的二氯甲烷溶液脱除Boc保护基，并在四氢呋喃溶剂中与碳酸钾进行亲核取代反应生成天然产物allonorsecurinine，所述天然产物allonorsecurinine的结构式如下：
天然产物allonorsecurinine：
4.一种天然产物virosaine B的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
0℃下，将化合物L与碘化镁格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物K，其中化合物L、碘化镁格氏试剂及化合物K的结构式如下：
化合物L：
碘化镁格氏试剂：
化合物K：
室温下，将所述化合物K的二氯甲烷溶液在苯甲醚及三氟乙酸存在的条件下脱除Boc保护基，再在-78℃下，将脱除Boc保护基的产物与三甲基硅乙炔锂反应生成化合物U，所述化合物U的结构式如下：
化合物U：
室温下，将所述化合物U在三乙胺存在条件下与二碳酸二叔丁酯反应生成化合物T，所述化合物T的结构式如下：
化合物T：
0℃下，将所述化合物T在四氢呋喃溶剂中与四丁基氟化铵反应生成化合物S，所述化合物S的结构式如下：
化合物S：
-78℃下，将所述化合物D与乙基格氏试剂及酰氯化合物在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物R，所述酰氯化合物及化合物R的结构式如下：
酰氯化合物：
化合物R：
将所述化合物R的甲苯溶液在钌催化剂存在条件下进行回流反应，生成化合物Q，所述钌催化剂及所述化合物Q的结构式如下：
钌催化剂：
化合物Q：
将所述化合物Q的四氯化碳溶液在N-溴代琥珀酰亚胺作用下，与偶氮二异丁腈进行回流反应生成化合物P，所述化合物P的结构式如下：
化合物P：
室温下，将所述化合物P通过三氟乙酸的二氯甲烷溶液脱除Boc保护基，并在四氢呋喃溶剂中与碳酸钾进行亲核取代反应生成天然产物allonorsecurinine，所述天然产物allonorsecurinine的结构式如下：
天然产物allonorsecurinine：
室温下，向所述天然产物allonorsecurinine的甲醇溶液加入氧化剂间氯过氧苯甲酸进行氧化反应生成化合物N，所述化合物N的结构式如下：
化合物N：
将所述化合物N的二甲苯溶液进行加热回流反应，通过加热重排生成化合物M，所述化合物M的结构式如下：
化合物M：
45℃下，向所述化合物M的1,2-二氯乙烷溶液中加入冰乙酸及间氯过氧苯甲酸，搅拌反应生成具有如下结构式的所述天然化合物virosaine B：
天然化合物virosaine B:
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