JP2716815B2 - ４―カルバモイルキヌクリジンの製法 - Google Patents
４―カルバモイルキヌクリジンの製法Info
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- JP2716815B2 JP2716815B2 JP27134389A JP27134389A JP2716815B2 JP 2716815 B2 JP2716815 B2 JP 2716815B2 JP 27134389 A JP27134389 A JP 27134389A JP 27134389 A JP27134389 A JP 27134389A JP 2716815 B2 JP2716815 B2 JP 2716815B2
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- Japan
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- reaction
- qcaa
- acid
- alkali metal
- qcan
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬等の合成中間体として有用な４−カル
バモイルキヌクリジン（以下QCAAと略記する）の新規な
製法に関する。
バモイルキヌクリジン（以下QCAAと略記する）の新規な
製法に関する。
従来QCAAの製法としては、４−シアノキヌクリジン
（以下QCANと略記する）を室温下に濃硫酸で処理し、氷
上に注いだ後、50％苛性カリで強アルカリ性とし、減圧
下に乾固した残渣から熱アセトンで抽出する方法が報告
されている〔H.P.Fischer,C.A.Grob,Helvetica Chimica
Acta,51,153−163（1968）〕。この製法は、QCANからQ
CAAへの変換の収率は良好である。しかし、QCAAがトリ
エチルアミンを凌ぐ塩基性を有するアミンであるので、
QCAAの鉱酸塩から遊離の形で回収するためには強塩基、
例えば、苛性カリ等を用いる必要がある。水、塩、塩基
が混存する反応混合液からQCAAを分離するには、該方法
によれば反応液を蒸発乾固した残渣から熱アセトンで抽
出することが記載されている。しかし、塩基存在下に熱
アセトンで抽出すればアセトンの縮合物が生成される恐
れがあり、またQCAAからキヌクリジン−４−カルボン酸
が生成し、これの分離操作が必要になる。さらに反応混
合液を蒸発乾固させた時にQCAAは昇華性を有しているた
め、反応収率の低下をきたす。この様に反応混合液から
QCAAを分離することは非常に難しく、また分離工程が繁
雑であった。
（以下QCANと略記する）を室温下に濃硫酸で処理し、氷
上に注いだ後、50％苛性カリで強アルカリ性とし、減圧
下に乾固した残渣から熱アセトンで抽出する方法が報告
されている〔H.P.Fischer,C.A.Grob,Helvetica Chimica
Acta,51,153−163（1968）〕。この製法は、QCANからQ
CAAへの変換の収率は良好である。しかし、QCAAがトリ
エチルアミンを凌ぐ塩基性を有するアミンであるので、
QCAAの鉱酸塩から遊離の形で回収するためには強塩基、
例えば、苛性カリ等を用いる必要がある。水、塩、塩基
が混存する反応混合液からQCAAを分離するには、該方法
によれば反応液を蒸発乾固した残渣から熱アセトンで抽
出することが記載されている。しかし、塩基存在下に熱
アセトンで抽出すればアセトンの縮合物が生成される恐
れがあり、またQCAAからキヌクリジン−４−カルボン酸
が生成し、これの分離操作が必要になる。さらに反応混
合液を蒸発乾固させた時にQCAAは昇華性を有しているた
め、反応収率の低下をきたす。この様に反応混合液から
QCAAを分離することは非常に難しく、また分離工程が繁
雑であった。
本発明の目的は、QCAAを容易に製造する新規な製法を
提供することにある。
提供することにある。
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意努力した結
果、QCAA新規な製法を見いだし、本発明を完成するに到
った。
果、QCAA新規な製法を見いだし、本発明を完成するに到
った。
すなわち、本発明は、QCAN又はその塩を脂肪族エーテ
ル及び脂肪族低級アルコールの存在下にアルカリ金属ア
ミドで処理し、しかる後、加水分解処理することを特徴
とするQCAAの製法に係わるものである。
ル及び脂肪族低級アルコールの存在下にアルカリ金属ア
ミドで処理し、しかる後、加水分解処理することを特徴
とするQCAAの製法に係わるものである。
本発明に用いられるQCAN又はその塩については、例え
ば、特開昭62−16462号公報、特開昭63−135380号公
報、Helvetica Chimica Acta,37,1681〜1688（1954）等
に記載されている方法で得ることが出来る。
ば、特開昭62−16462号公報、特開昭63−135380号公
報、Helvetica Chimica Acta,37,1681〜1688（1954）等
に記載されている方法で得ることが出来る。
QCANの塩としては、ピクリン酸塩、パラトルエンスル
ホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩等を挙げることが出来るが、
好ましい塩としては、パラトルエンスルホン酸塩であ
る。
ホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩等を挙げることが出来るが、
好ましい塩としては、パラトルエンスルホン酸塩であ
る。
本発明に用いられるアルカリ金属アミドはアルカリ金
属のアミド化合物であればよい。例えば、NaNH2,KNH2,L
iNH2を挙げることが出来る。好ましいアルカリ金属アミ
ドはNaNH2であり、使用量としては反応の実質的な基質
である遊離のQCANに対して当量以上であればよい。好ま
しくは、基質に対し２〜４モル倍である。
属のアミド化合物であればよい。例えば、NaNH2,KNH2,L
iNH2を挙げることが出来る。好ましいアルカリ金属アミ
ドはNaNH2であり、使用量としては反応の実質的な基質
である遊離のQCANに対して当量以上であればよい。好ま
しくは、基質に対し２〜４モル倍である。
QCANに対するアルカリ金属アミドの作用は、溶媒の種
類によって反応速度が大幅に変動し、ベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素ではほとんど反応は進行しない。
ある程度の反応を進行させる溶媒は、脂肪族エーテル類
で、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｔ
−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジブ
チルエーテル、ジオキサン等を挙げることが出来る。該
エーテルの使用量は反応終了後も流動性を維持できる程
度であればよい。例えば、基質に対して５重量倍以上が
好ましい。しかしながら、該脂肪族エーテル中、還流条
件下でもQCANの消失速度は小さく、実用的な反応速度を
得るために、共溶媒として脂肪族の低級アルコール類の
添加が必要である。用いられる該アルコールは炭素数１
〜５のもので、例えば、１−プロパノール、２−プロパ
ノール、１−ブタノール、sec−ブタノール、ｔ−ブタ
ノール、ｎ−アミルアルコール、sec−アミルアルコー
ル、ｔ−アミルアルコール等を挙げることが出来る。
類によって反応速度が大幅に変動し、ベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素ではほとんど反応は進行しない。
ある程度の反応を進行させる溶媒は、脂肪族エーテル類
で、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｔ
−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジブ
チルエーテル、ジオキサン等を挙げることが出来る。該
エーテルの使用量は反応終了後も流動性を維持できる程
度であればよい。例えば、基質に対して５重量倍以上が
好ましい。しかしながら、該脂肪族エーテル中、還流条
件下でもQCANの消失速度は小さく、実用的な反応速度を
得るために、共溶媒として脂肪族の低級アルコール類の
添加が必要である。用いられる該アルコールは炭素数１
〜５のもので、例えば、１−プロパノール、２−プロパ
ノール、１−ブタノール、sec−ブタノール、ｔ−ブタ
ノール、ｎ−アミルアルコール、sec−アミルアルコー
ル、ｔ−アミルアルコール等を挙げることが出来る。
該アルコールの添加量はQCANに対し如何なる量でもよ
いが、好ましくは５〜20モル％である。該アルコールの
量が多くなり過ぎるとアルカリ金属アミドと反応するた
め、突沸状の激しい泡立ちが発生し、反応槽からの漏洩
等を起こす恐れがある。
いが、好ましくは５〜20モル％である。該アルコールの
量が多くなり過ぎるとアルカリ金属アミドと反応するた
め、突沸状の激しい泡立ちが発生し、反応槽からの漏洩
等を起こす恐れがある。
本発明の反応は、QCAN、脂肪族エーテル、アルカリ金
属アミドの混合液中に脂肪族低級アルコールを添加して
も良いし、またQCAN、脂肪族エーテル、脂肪族低級アル
コールの混合液中にアルカリ金属アミドを加えてもよ
い。反応終了後、反応生成液に反応に使用したアルカリ
金属アミドと中和当量程度の酸を加え、溶媒の還流下で
加熱反応し、反応生成物の加水分解処理を行いQCAAを得
る。用いる溶媒は、アルカリ金属アミドを用いる反応系
と同一溶媒でもよいが、好ましくは、アルカリ金属アミ
ドとの反応に用いた溶媒を、例えば、１−プロパノー
ル、１−ブタノール等の脂肪族低級アルコールに置換し
たものがよい。
属アミドの混合液中に脂肪族低級アルコールを添加して
も良いし、またQCAN、脂肪族エーテル、脂肪族低級アル
コールの混合液中にアルカリ金属アミドを加えてもよ
い。反応終了後、反応生成液に反応に使用したアルカリ
金属アミドと中和当量程度の酸を加え、溶媒の還流下で
加熱反応し、反応生成物の加水分解処理を行いQCAAを得
る。用いる溶媒は、アルカリ金属アミドを用いる反応系
と同一溶媒でもよいが、好ましくは、アルカリ金属アミ
ドとの反応に用いた溶媒を、例えば、１−プロパノー
ル、１−ブタノール等の脂肪族低級アルコールに置換し
たものがよい。
QCAAの生成は約50℃から認められ、好ましくは約80℃
以上に加熱する必要がある。用いられる酸としては、例
えば、硫酸、塩酸、過塩素酸、リン酸、硝酸等の無機強
酸に属するもの、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンス
ルホン酸などのアリールスルホン酸類等の有機強酸に属
するものを挙げることが出来る。これらの酸の内、添加
により反応系中に生成すると考えられる、例えば、アン
モニウム塩、ナトリウム塩が使用溶媒である脂肪族低級
アルコールに対して溶解度が低いこと、又該アルコール
と容易にエステルを生成しないということを基準として
選択すればよい。特に好ましい酸は硫酸である。加水分
解処理に必要な反応系中の水分量はQCAAと同当量程度あ
ればよいが、多量に存在してもよい。例えば、使用する
酸を添加する際に、その酸が溶媒と反応したり、取扱い
上困難な状況が起きないように考慮して、適当に酸の濃
度を調整する。硫酸の場合20〜50重量％水溶液が好まし
い。加水分解処理後、反応生成液からろ過・濃縮・晶析
等の常套の操作によってQCAAを容易に単離することが出
来る。
以上に加熱する必要がある。用いられる酸としては、例
えば、硫酸、塩酸、過塩素酸、リン酸、硝酸等の無機強
酸に属するもの、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンス
ルホン酸などのアリールスルホン酸類等の有機強酸に属
するものを挙げることが出来る。これらの酸の内、添加
により反応系中に生成すると考えられる、例えば、アン
モニウム塩、ナトリウム塩が使用溶媒である脂肪族低級
アルコールに対して溶解度が低いこと、又該アルコール
と容易にエステルを生成しないということを基準として
選択すればよい。特に好ましい酸は硫酸である。加水分
解処理に必要な反応系中の水分量はQCAAと同当量程度あ
ればよいが、多量に存在してもよい。例えば、使用する
酸を添加する際に、その酸が溶媒と反応したり、取扱い
上困難な状況が起きないように考慮して、適当に酸の濃
度を調整する。硫酸の場合20〜50重量％水溶液が好まし
い。加水分解処理後、反応生成液からろ過・濃縮・晶析
等の常套の操作によってQCAAを容易に単離することが出
来る。
以下、実施例を用いて本発明を更に詳しく説明する
が、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
が、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
実施例１ 窒素雰囲気下ソディウムアミド12.6グラム（0.32モ
ル）をテトラヒドロフラン125グラムに懸濁し、４−シ
アノキヌクリジン15.0グラム（0.11モル）及び１−ブタ
ノール1.0グラム（0.013モル）を順次添加した。この混
合物を６時間還流下に撹拌した後、１−ブタノール110
グラムを添加しながらテトラヒドロフランの大部分を蒸
留の形式で留去した。反応液を室温まで冷却して40％硫
酸39.5グラム（硫酸0.16、水1.32モル）を加え、さらに
２時間還流下に撹拌を続けた。室温まで冷却したのち固
形物をろ別し、ろ液を45グラムまで濃縮し、析出した固
体をろ取乾燥して４−カルバモイルキヌクリジン12.6グ
ラム（0.082モル、収率74％）を得た。
ル）をテトラヒドロフラン125グラムに懸濁し、４−シ
アノキヌクリジン15.0グラム（0.11モル）及び１−ブタ
ノール1.0グラム（0.013モル）を順次添加した。この混
合物を６時間還流下に撹拌した後、１−ブタノール110
グラムを添加しながらテトラヒドロフランの大部分を蒸
留の形式で留去した。反応液を室温まで冷却して40％硫
酸39.5グラム（硫酸0.16、水1.32モル）を加え、さらに
２時間還流下に撹拌を続けた。室温まで冷却したのち固
形物をろ別し、ろ液を45グラムまで濃縮し、析出した固
体をろ取乾燥して４−カルバモイルキヌクリジン12.6グ
ラム（0.082モル、収率74％）を得た。
・融点228−230℃〔文献値233−234℃〕。
・元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 62.31％ 9.15％ 18.17％ 実測値 62.18％ 9.15％ 18.01％ ・赤外吸収スペクトル（CHCl3）： 3540,3420,1675,1590cm-1
Claims (1)
- 【請求項１】４−シアノキヌクリジン又はその塩を脂肪
族エーテル及び脂肪族低級アルコールの存在下にアルカ
リ金属アミドで処理し、しかる後、加水分解処理するこ
とを特徴とする４−カルバモイルキヌクリジンの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27134389A JP2716815B2 (ja) | 1989-10-18 | 1989-10-18 | ４―カルバモイルキヌクリジンの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27134389A JP2716815B2 (ja) | 1989-10-18 | 1989-10-18 | ４―カルバモイルキヌクリジンの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03133979A JPH03133979A (ja) | 1991-06-07 |
| JP2716815B2 true JP2716815B2 (ja) | 1998-02-18 |
Family
ID=17498741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27134389A Expired - Lifetime JP2716815B2 (ja) | 1989-10-18 | 1989-10-18 | ４―カルバモイルキヌクリジンの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2716815B2 (ja) |
-
1989
- 1989-10-18 JP JP27134389A patent/JP2716815B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03133979A (ja) | 1991-06-07 |
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