CZ20011028A3 - Krystal diuridintetrafosfátu nebo krystal jeho soli a způsob jeho přípravy a výroby - Google Patents
Krystal diuridintetrafosfátu nebo krystal jeho soli a způsob jeho přípravy a výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011028A3 CZ20011028A3 CZ20011028A CZ20011028A CZ20011028A3 CZ 20011028 A3 CZ20011028 A3 CZ 20011028A3 CZ 20011028 A CZ20011028 A CZ 20011028A CZ 20011028 A CZ20011028 A CZ 20011028A CZ 20011028 A3 CZ20011028 A3 CZ 20011028A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- uridine
- crystals
- ump
- tetrafosphate
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 5
- VBGNEGYAPSWNQQ-VWDXAFRGSA-N 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione [hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1ccc(=O)[nH]c1=O.OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1ccc(=O)[nH]c1=O.OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O VBGNEGYAPSWNQQ-VWDXAFRGSA-N 0.000 title description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims abstract description 10
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 5
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- YDHWWBZFRZWVHO-UHFFFAOYSA-H [oxido-[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl]oxyphosphoryl] phosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O YDHWWBZFRZWVHO-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims abstract 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 16
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 13
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N UTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 11
- PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N uridine-triphosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XCCTYIAWTASOJW-UHFFFAOYSA-N UDP-Glc Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N Uridine-5'-Diphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 3
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 claims 3
- IBFZDLMINJNZTJ-UHFFFAOYSA-N O.[Na].[Na].[Na].[Na] Chemical compound O.[Na].[Na].[Na].[Na] IBFZDLMINJNZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- DJJCXFVJDGTHFX-ZAKLUEHWSA-N uridine-5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical class CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004689 octahydrates Chemical class 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 UP 4 Chemical class 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical class CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJIJYZSGABIPDP-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-dimethylpyridine-2,4-diamine Chemical compound CNC1=CC=NC(NC)=C1 ZJIJYZSGABIPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBVYRQFJZOKNGO-XVFCMESISA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 SBVYRQFJZOKNGO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical class CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- WJFREWBMJPXLBS-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylbutan-1-amine;phosphono dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O.CCCCN(CCCC)CCCC WJFREWBMJPXLBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000012610 weak anion exchange resin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Krystal diuridintetrafosfátu nebo krystal jeho soli a způsob jeho přípravy a výroby
Oblast techniky
Tento vynález se týká stabilních krystalů P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu (U2P4) nebo krystalů jeho soli, které se používají jako aktivní složky látek usnadňujících vykašlávání (expektorantů) nebo terapeutického činidla pro pneumónii. Tento vynález se týká způsobu výroby krystalů a způsobu efektivní výroby U2P4 nebo jeho soli.
Dosavadní stav techniky
Tetrasodná sůl P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu (U2P4.4Na) obecného vzorce I:
vykazuje účinek usnadňující vykašlávání a je považována za sloučeninu, která byla vyvinuta pro usnadnění vykašlávání nebo jako terapeutické činidlo pro pneumónii (například U.S. Patent Nos. 5,789,391, 5,763,447 a 5,635,160).
Do této doby nebyl U2P4 připraven v krystalické formě a byl připraven pouze ve formě lyofilizovaného výrobku (viz. Příklad 1 vWO 99/05155). Typický U2P4 vyrobený konvenčními metodami dosahuje čistoty pouze 90 % a obsahuje vedlejší produkty. Mezi příklady vedlejších produktů patří nukleosid-5’-(poly)fosfáty jako jsou uridin-5’-tetrafosfát (UP4), uridin-5’-trifosfát (UTP), uridin-5’-difosfát (UDP) a uridin-5’-monofosfát (UMP), a dále dinukleosidpolyfosfáty jako je P1,P4-di(uridin-5‘-)trifosfát (U2P3) a P1,P4-di(uridin-5‘-)difosfát (U2P2).
Zvláště obtížné je z U2P4 oddělit nukleosid-5’-(poly)fosfáty jako je UTP a velmi čistý U2P4 lze s velkými obtížemi vyrobit pouze pomocí konvenčních čisticích metod, tj. ionexovou chromatografií (WO 99/05155, Biochimica et Biophysica Acta, 438, (1976) 304-309).
Nevýhodou výše uvedeného čištěného a lyofilizovaného výrobku je jeho vysoká hygroskopicita. Díky tomu se musí příprava farmaceutického přípravku obsahujícího U2P4 provádět ve speciální aparatuře s dobře kontrolovatelnou vlhkostí a po ukončení této přípravy se výrobek musí dokonce neprodyšně zabalit. Poněvadž má navíc farmaceutický přípravek díky nízké stabilitě lyofilizační přípravy velmi krátkou životnost, je žádoucí získat velmi čisté a stabilní krystaly U2P4.
U2P4 se syntetizuje z uridin-5’-monofosfátu (UMP) použitím aktivačního činidla jako je difenyl-chlorfosfát (DPC) a fosforylačního činidla jako je pyrofosfát (difosfát, PPi). Výtěžek syntézy při konvenčním způsobu je však nízký, tj. pouze 10% hmotnostních (Příklad 4B ve WO 99/05155), a nemůže nikdy sloužit pro praktické účely. Vzhledem k tomu je žádoucí vyvinout způsob výroby U2P4 s vysokým výtěžkem a ve velkém měřítku.
Z hlediska předešlých skutečností je předmětem tohoto vynálezu poskytnout stabilní krystaly U2P4 nebo krystaly jeho soli. Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnout způsob výroby těchto krystalů. Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnout způsob efektivní výroby U2P4 ve velkém měřítku.
Podstata vynálezu ή Nynější vynálezci prováděli naléhavé studie týkající se způsobu čištění U2P4 (a způsobu syntézy U2P4 z UMP. Vynálezci zjistili, že U2P4 čištěný pomocí anexové chromatografie a chromatografie používající aktivní uhlí (chromatografie na aktivním uhlí) podléhá snadno krystalizaci a že použití specifických reakčních podmínek při jeho syntéze nebo při syntéze jeho soli z UMP, který slouží jako výchozí látka a který se mísí s DPC a PPi, vede ke značnému zvýšení jeho výtěžku. Tento vynález byl dosažen na základě těchto zjištění.
· 9
9 • 9
Vzhledem ktomu se tento vynález týká krystalů P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu nebo krystalů jeho soli.
Tento vynález se týká také krystalů tetrasodné soli P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu s krystalickou strukturou, která při rentgenové difrakci využívající paprsků Cu-Ka vykazuje charakteristické píky v blízkosti difrakčních úhlů (2Θ) 5,9, 11,5, 12,4, 15,4, 17,2, 18,0, 19,8 a 20,5 (°).
Tento vynález se týká také krystalů tetrasodné soli P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu s krystalickou strukturou, která v absorpčním infračerveném (IČ) spektru vykazuje charakteristické píky při vlnových délkách v blízkosti 1690, 1277, 1233, 1146, 1116 a 890 (cm’1).
Tento vynález se týká také způsobu výroby krystalů P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu nebo krystalů jeho soli. Tento proces sestává z čištění surového P1,P4-di(uridin-5*-)tetrafosfátu nebo jeho soli pomocí anexové chromatografie a chromatografie na aktivním uhlí a pomocí přidání hydrofilního organického rozpouštědla do roztoku čištěného P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu nebo do roztoku jeho soli, což vede k vysrážení krystalů.
Tento vynález se týká také způsobu výroby krystalů P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu nebo krystalů jeho soli z uridin-5’-monofosfátu (UMP) jako výchozí látky reakcí s difenyl-chlorfosfátem (DCP) a pyrofosfátem (PPi). Tento způsob se vyznačuje tím, že jeho součástí je alespoň jeden z následujících kroků čištění:
a) během reakce UMP-DPP s organickou zásaditou solí PPi se po částech přidává difenylfosfát UMP (UMP-DPP),
b) reakce UMP-DPP s organickou zásaditou solí PPi se provádí v přítomnosti zásady
c) syntetizovaný U2P4 se dále čistí použitím zásady.
Stručný popis obrázků
Na Obrázku 1 je rentgenové difrakčtjí spektrum krystalického tetrahydrátu U2P4.4Na, který byl vykrystalizován z roztoku ethanolu.
Na Obrázku 2 je rentgenové difrakční spektrum krystalického oktahydrátu U2P4-4Na, který byl vykrystalizován z roztoku ethanolu.
Na Obrázku 3 je rentgenové difrakční spektrum U2P4 získaného lyofilizací.
Na Obrázku 4 je fotografie, na které je krystalická forma krystalického oktahydrátu U2P4.4Na, který byl vykrystalizován z roztoku ethanolu. Fotografie byla udělána použitím polarizačního mikroskopu (zvětšení: 440), přičemž 1 cm na fotografii odpovídá 23 pm.
Na Obrázku 5 je IČ absorpční spektrum krystalického oktahydrátu U2P4.4Na, který byl vykrystalizován z roztoku ethanolu.
Na Obrázku 6 je IČ absorpční spektrum U2P4 získaného lyofilizací.
Na Obrázku 7 je rentgenové difrakční spektrum krystalického oktahydrátu U2P4.4Na, který byl vykrystalizován z roztoku methanolu.
Nejlepší způsob provedení tohoto vynálezu
Krystaly U2P4 nebo krystaly jeho soli se podle tohoto vynálezu získávají pomocí čištění -surového U2P4 nebo jeho soli použitím specifických prostředků a přídavkem hydrofilního organického rozpouštědla k roztoku čištěného U2P4 nebo jeho soli, což vede k vysrážení krystalů z roztoku. Tento vynález bude dále vysvětlen kvůli 1) čištění U2P4 nebo jeho soli a 2) krystal izaci U2P4 nebo jeho soli.
1) Čištění U2P4 nebo jeho soli
U2P4 nebo jeho sůl se čistí pomocí anexové chromatografie a chromatografie na aktivním uhlí, což se provádí v kombinaci. Ačkótiv lze tyto chromatografické techniky provádět v libovolné sekvenci, z hlediska zlepšení čistoty U2P4 je výhodné zařadit anexovou chromatografií před chromatografii na aktivním uhlí.
Ve výše zmiňovaných chromatografických technikách lze jako anexovou pryskyřici použít styrenovou nebo akrylovou pryskyřici. Mezi příklady pryskyřic, které lze použít, patří silně zásadité anexové pryskypce jako jsou AMBERLITE IRA 402 (Rohm & Haas Co.), DIAION ^A-11A (Mítsubtéhi Ohémical Co. Ltd.) a slabě zásadité anexové pryskyřice jako jsou AMBERLITE IRA 67 (Rohm & Haas Co.) a DIAION WA30 (Mitsubishi Chemical Co. Ltd.).
Aktivní uhlí je ve formě aktivního uhlí určeného přímo pro chromatografii, které je rozdrceno nebo vytvarováno do částic a patří mezi ně komerčně dostupné výrobky (např. produkty firmy Wako Pure Chemical Industries, Ltd. a firmy Futamura Kagaku Kogyo).
Chromatografie se provádí násadovým způsobem nebo ve sloupci (koloně). Pokud se to provádí sloupcovou chromatografii, lze jako eluent pro anexovou chromatografii použít vodný roztok kyseliny nebo její směsi se solí, která má zvýšenou iontovou sílu, jako je chlorid sodný. Jako eluent pro chromatografii na aktivním uhlí lze použít vodu nebo vodný roztok zásady jako je hydroxid sodný. Aby bylo možné náležitě stanovit koncentraci každého zeluentů v rozmezí 0,001 až 10mol/l, lze provést předběžný test v malém měřítku.
2) Krystalizace U2P4 nebo jeho soli
Krystalizace U2P4 nebo jeho soli se provádí přídavkem hydrofilního organického rozpouštědla do roztoku, který tento čištěný U2P4 obsahuje.
Mezi příklady hydrofilních organických rozpouštědel, které se používají pro tyto účely, patří alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku, jáko je methanol a ethanol, ketony jako je aceton, ethery jako je dioxan, nitrily jako je acetonitril a amidy jako je dimethylformamid. Z výše jmenovaných látek jsou výhodné zvláště alkoholy, především ethanol.
Roztok takto čištěného U2P4 nebo jeho soli, nebo kaše získaná zakoncentrováním tohoto roztoku, se případně upravuje tak, aby bylo dosaženo pH v intervalu 6 až 9, a při teplotě 60 °C nebo menší se k roztoku nebo kaši přidá hydrofilní organické rozpouštědlo, což vede kvysrážení stabilních krystalů U2P4 z roztoku.
Takto získané krystaly U2P4 podle tohoto vynálezu obsahují 1) U2P4 v množství minimálně 95 % a 2) ostatní homologové sloučeniny v množství maximálně 5 %.
Mezi ostatní homologové sloučeniny tohoto vynálezu patří nukleosid-5’-(poly)fosfáty jako jsou UP4, UTP, UDP a UMP, a dinukleosidpolyfosfáty jako jsou U2P3 a U2P2·
Krystaly U2P4 obsahují výhodněji 1) U2P4 v množství minimálně 97 % a 2) UDP v množství maximálně 1 % a 3) UTP v množství maximálně 1 %. Zvláště výhodně krystaly U2P4 obsahují 1) U2P4 v množství minimálně 98% a 2) UDP v množství maximálně 0,5 % a 3) UTP v množství maximálně 0,5 %.
Tyto velmi čisté krystaly U2P4 jsou ve formě solí, hydrátů nebo hydratovaných solí. Mezi příklady solí patří farmaceuticky přijatelné soli jako jsou soli alkalických kovů jako jsou sodné a draselné soli, dále soli kovů alkalických zemin jako jsou soli vápníku a hořčíku, a dále amonné soli. Pro vytvoření soli lze U2P4 substituovat 1 až 4 atomy kovů.
Výše zmíněné hydráty případně obsahují 3 až 8 molekul vody, které jsou navázány nebo adherovány (ulpěny) na jedné molekule U2P4. Výše zmíněné hydratované soli případně obsahují 3 až 8 molekul vody, které jsou navázány nebo adherovány na jedné molekule soli alkalického kovu U2P4.
Mezi příklady výhodných krystalů U2P4 patří krystaly U2P4.4Na a krystaly jejích hydrátů. Krystaly U2P4-4Na vykazují při rentgenové difrakci využívající paprsků Cu-Ka charakteristické píky v blízkosti difrakčních úhlů (2Θ) 5,9, 11,5, 12,4, 15,4, 17,2, 18,0, 19,8 a 20,5 (°) (s odchylkou ±0,1°) a v absorpčním IČ spektru charakteristické píky při vlnových délkách v blízkosti 1690, 1277, 1233, 1146, 1116 a 890 (cm'1) (s odchylkou ±2 cm'1). S krystaly U2P4.4Na je navíc snadné nakládat a ve srovnání s konvenčními lyofilizovanými výrobky jsou mnohem užitečnější, poněvadž jsou stabilní i za vysokých teplot, za podmínek vysoké vlhkosti a obsah vody je v nich stabilizován na hodnotě 5 až 15 % hmotnostních, čímž je potlačena další hygroskopicita.
Jak je uvedeno výše, takto získané krystaly U2P4-4Na tohoto vynálezu obsahují
1) U2P4 v množství minimálně 95% a 2) ostatní homologové sloučeniny v množství maximálně 5 %. Navíc, jak je popsáno výše, mezi příklady výhodných krystalů U2P4 patří krystaly, které obsahují 1) U2P4 v množství minimálně 97 % a 2) UDP v množství maximálně 1 % a 3) UTP v množství maximálně 1 %, dále zvláště krystaly U2P4, které obsahují 1) U2P4 v množství minimálně 98% a 2) UDP v množství maximálně 0,5% a 3) UTP v množství maximálně 0,5 %.
Mezi krystaly U2P4 nebo krystaly jeho soli podle tohoto vynálezu patří navíc také krystaly jeho tautomerů.
Krystaly U2P4 nebo krystaly jeho soli podle tohoto vynálezu se suší pomocí konvenčních metod jako je sušení za sníženého tlaku, sušení v proudu vzduchu nebo sušení zahříváním, a následně se umístí do uskladňovací nádoby (např. láhev, sáček, plechovka, ampule). Uskladňování se provádí tak, že uskladňovací nádoba je otevřená, zavřená, vzduchotěsná nebo zatavená. Pro udržení stability krystalů při skladování je otevřená uskladňovací nádoba nevýhodná.
Dále bude popsán efektivní způsob syntézy U2P4.
U2P4 nebo jeho sůl se konvenčně převážně syntetizovala z uridin-5’-monofosfátu (UMP) jako výchozí látky a použitím aktivačního činidla jako je difenyl-chlorfosfát (DPC) a fosforylačního činidla jako je pyrofosfát (PPi). K tributylaminové soli UMP se specificky přidá DPC a tributylamin, čímž vzniká difenylfosfát UMP (UMP-DPC), který slouží jako reakční meziprodukt. Ten dále reaguje s pyrofosfátem tributylaminu (TBA*
-PPi), čímž vzniká U2P4 nebo jeho sůl, přičemž výtěžek reakce je 9,6 % (Příklad 4B z WO 99/05155).
Způsob podle tohoto vynálezu je charakteristický tím, že se provede alespoň jeden z následujících kroků čištění: a) během konvenční reakce UMP-DPP s organickou zásaditou solí PPi se po částech přidává difenylfosfát UMP, b) reakce UMP-DPP s organickou zásaditou solí PPi se provádí v přítomnosti zásady a c) syntetizovaný U2P4 se dále čistí použitím zásady.
A Krok „a) přidávání UMP-DPP po částech“ se týká přidávání UMP-DPP, kterého se musí dodat alespoň dvakrát více, než je molární množství organické zásadité soli v PPi, a raději po několika částech než najednou. Například se nechá reagovat organická zásaditá sůl PPi s ekvimolárním množstvím UMP-DPP a krok se opakuje. Ačkoliv není počet dávek UMP-DPP nijak zvláště omezen, vzhledem ke zvýšení výtěžku jsou | výhodné 2 až 3 dávky.
I Mezi příklady organických zásaditých solí PPi patří sůl hexylaminu, sůl dibutylaminu, sůl triethylaminu a sůl tributylaminu. Organická zásaditá sůl PPi je při reakci s UMP-DPP případně rozpuštěna v rozpouštědle. Mezi příklady rozpouštědel patří amidy jako jsou DMF, DMAC a formamid, dále cyklické ethery jako jsou dioxan a tetrahydrofuran, dále ketony jako je aceton a dále dimethylimidazolidinon, hexamethylfosfortriamid (N,N,N,,N,,N,N-hexamethyltriamid kyseliny fosforečné), ···· ·'· • · · · · · · · · · • · ····· ·· • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· · dimethylsulfoxid, acetonitril nebo směs dvou či více z nich. Do tohoto roztoku se následně přidá UMP-DPP a směs se nechá reagovat za teploty místnosti po dobu 30 minut až 5 hodin.
Krok ,,b) reakce UMP-DPP s organickou zásaditou solí PPi se provádí v přítomnosti zásady“ se týká reakce, která se provádí v přítomnosti zásady. Mezi příklady zásad patří pyridinové zásady jako jsou pyridin, 2,6-dimethylpyridin, 2,4-dimethylpyridin, α-, β-, γ-methylpyridin, 2,4-dimethylaminopyridin a α-, β-, γ-trimethylpyridin, přičemž zvláště výhodný je pyridin. Mezi základní (zásadité) rozpouštědlo pro tuto reakci patří také zásady používané v tomto vynálezu. Koncentrace zásady není nijak zvláště omezena. Výhodné je přidat zásadu v množství 6 a více molárních ekvivalentů vztaženo na UMP, výhodněji 18 a více ekvivalentů.
Krok ,,c) syntetizovaný U2P4 se dále čistí pomocí zásady“ se týká zakalení
kapaliny obsahující syntetizovaný U2P4 vodou a dále čištění této směsi roztokem organické a anorganické zásady jako je hydroxid sodný, amoniak, hydroxid draselný, pyridin, triethylamin nebo uhličitan sodný. Konvečně se takováto ochlazená/zakalená kapalina přímo čistí. Nicméně oproti konvenčnímu způsobu umožňuje úprava pomocí zásady zlepšení výtěžku izolování U2P4. Během čištění pomocí zásady se kapalina obsahující syntetizovaný U2P4 ochladí/zakalí vodou a k této směsi se přidá takové množství zásady, aby pH směsi bylo v intervalu 8 až 13, výhodně 10 až 12. Směs se nechá reagovat za teploty místnosti po dobu 10 minut až 5 hodin.
UMP-DPP se případně syntetizuje z UMP pomocí konvečních metod. Například se trialkylaminová sůl UMP, jako je tributylaminová sůl UMP připravená pomocí konvenční metody, rozpustí v rozpouštědle. Mezi příklady rozpouštědel patří amidy jako jsou DMF a dimethylacetamid (DMAC), dále cyklické ethery jako jsou dioxan a tetrahydrofuran, dále ketony jako je aceton, a dimethylimidazolidinon, zapotřebí, trialkylamin a směs se nechá reagovat za teploty místnosti po dobu 30 minut až 5 hodin, za vzniku UMP-DPP sloužícího jako reakční meziprodukt hexamethylfosfortriamid nebo jejich směsi. K roztoku se následně přidá DPC a, je-li
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález je dále detailněji popsán prostřednictvím příkladů.
Příklad 1. Syntéza U2P4 nebo jeho soli
1) Účinek zásady
K dehydratované tributylaminové soli uridin-5’-monofosfátu (UMP-TBA) (6,2 mmol) se přidá DMAC (8 ml) a k této směsi se po kapkách za stálého míchání přidává DPC (1,7 ml). Takto získaná směs se nechá reagovat za teploty místnosti po dobu 1 hodiny za vzniku UMP-DPP. Poté se k reakční směsi přidá TBA (7,6 ml) a míchá se po dobu dalších 10 minut. Mezitím se v pyridinu (1,7 ml) rozpustí dehydratovaný TEA-PPi (3,0 mmol) a takto připravený roztok se přidá k reakční směsi UMP-DPP. Následně se tato směs míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a pro zastavení reakce se do směsi přidá voda. Získaná reakční směs byla analyzována pomocí HPLC (při 262 nm) a vykázala výtěžek cíleného U2P418,3 %.
Jak je zřejmé z výsledku, nechá-li se UMP-DPP reagovat s TEA-PPi v přítomnosti zásady (pyridinu), je výtěžek syntézy U2P4 dvakrát vyšší, než výtěžek dosažený při konvenční metodě.
2) Účinek kombinace použití zásady a čištění použitím zásady
K dehydratované tributylaminové soli uridin-5’-monofosfátu (UMP-TBA) (6,2 mmol) se přidá DMAC (8 ml) a k této směsi se po kapkách za stálého míchání přidává DPC (1,7 ml). Takto získaná směs se nechá reagovat za teploty místnosti po dobu 1 hodiny za vzniku UMP-DPP. Poté se k reakční směsi přidá TBA (7,6 ml) a míchá se po dobu dalších 10 minut. Mezitím se v pyridinu (1,7 ml) rozpustí dehydratovaný TEA-PPi (3,0 mmol) a takto připravený roztok se přidá k reakční směsi UMP-DPP. Následně se tato směs míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a pro zastavení reakce se do směsi přidá voda. K takto získané reakční směsi se přidá takové množství 30% roztoku hydroxidu sodného, aby výsledné pH bylo 11,0a směs se mohla nechat stát přes noc. Získaná reakční směs se analyzovala pomocí HPLC (při 262 nm) a vykázala výtěžek cíleného U2P4 29,7 %.
Jak je zřejmé z výsledku, nechá-li se UMP-DPP reagovat s TEA-PPi v přítomnosti zásady (pyridinu) a směs se dále čistí použitím zásady, je výtěžek syntézy U2P4 třikrát vyšší, než výtěžek dosažený při konvenční metodě.
3) Účinek zásady a přidávání UMP-DPP po několika částech
K triethylaminové soli dehydratované kyseliny pyrofosfátové (TEA-PPi) (6 mmol) se přidá formamid (1,5 ml) a pyridin (1,5 ml) a směs se v nádobě zamíchá. Mezitím se v jiné nádobě k dehydratované tributylaminové soli uridin-5’-monofosfátu (UMP-TBA) (12 mmol) přidá DMAC (4,3 ml), dioxan (4,8 ml) a tributylamin (TBA) (5,8 ml) a směs se zamíchá. Následně se k této směsi po kapkách přidá DPC (2,5 ml) a takto získaná směs se dále míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny za vzniku UMP-DPP. Polovina reakční směsi UMP-DPP se po kapkách přidá do nádoby obsahující TEA-PPi, a nechá se reagovat za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Následně se k této směsi přidá pyridin (1,5 ml) a do nádoby se po kapkách přidá zbývající reakční směs UMP-DPP. Takto získaná reakční směs se nechá dále reagovat za teploty místnosti po dobu 1 hodiny a pro zastavení reakce se ke směsi přidá voda. Získaná reakční směs se analyzovala pomocí HPLC (při 262 nm) a vykázala výtěžek cíleného U2P4 29,5 %.
Jak je zřejmé z výsledku, přidá-li se UMP-DPP ve dvou oddělených dávkách a nechá-li se UMP-DPP reagovat s TEA-PPi v přítomnosti zásady (pyridin), je výtěžek syntézy U2P4 třikrát vyšší, než výtěžek dosažený při konvenční metodě. Dále je také zřejmé, že přidá-li se UMP-DPP ve dvou oddělených dávkách, je výtěžek syntézy U2P4
29,5 %, což je 1,6 výtěžku dosaženého v bodě 1) (18,3 %).
4) Účinek čištění použitím zásady
K triethylaminové soli dehydratované kyseliny pyrofosfátové (TEA-PPi) (6 mmol) se přidá formamid (1,5 ml) a pyridin (1,5 ml) a směs se v nádobě zamíchá. Mezitím se v jiné nádobě k dehydratované tributylaminové soli uridin-5’-monofosfátu (UMP-TBA) (12 mmol) přidá DMAC (4,3 ml), dioxan (4,8 ml) a tributylamin (TBA) (5,8 ml) a směs se zamíchá. Následně se k této směsi po kapkách přidá DPC (2,5 ml) a takto získaná i
směs se dále míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny za vzniku UMP-DPP. Polovina reakční směsi UMP-DPP se po kapkách přidá do nádoby obsahující TEA-PPi, a nechá se reagovat za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Následné se k této směsi přidá pyridin (1,5 ml) a do nádoby se po kapkách přidá zbývající reakční směs UMP-DPP. Takto získaná reakční směs se nechá dále reagovat za teploty místnosti po dobu 1 hodiny a pro zastavení reakce se ke směsi přidá voda. K takto získané reakční směsi se přidá takové množství 30% roztoku hydroxidu sodného, aby výsledné pH bylo 11,0 a směs se mohla nechat stát přes noc. Získaná reakční směs se analyzovala pomocí HPLC (při 262 nm) a vykázala výtěžek cíleného U2P4 32,2 %.
Jak je zřejmé z výsledku, čistí-li se výše uvedená směs použitím zásady, zvýší se výtěžek syntézy U2P4 o 10 %, tj. z 29,5 % na 32,2 %.
Příklad 2. Výroba krystalů U2P4.4Na
K triethylaminové soli dehydratované kyseliny pyrofosfátové (TEA-PPi) (40,5 mmol) se přidá formamid (10 ml) a pyridin (15 ml) a směs se v nádobě zamíchá. Mezitím se v jiné nádobě k dehydratované tributylaminové soli uridin-5’-monofosfátu (UMP-TBA) (80 mmol) přidá DMAC (50 ml), dioxan (34 ml) a tributylamin (TBA) (30 ml) a směs se zamíchá. Následně se k této směsi po kapkách přidá DPC (17,8 ml) a takto získaná směs se dále míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny za vzniku UMP-DPP. Polovina reakční směsi UMP-DPP se po kapkách přidá do nádoby obsahující TEA-PPi, a nechá se reagovat za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Následně se ktéto směsi přidá 4-dimethylaminopyridin (DMAP) (50 mg) a pyridin (15 ml) a do nádoby se po kapkách přidá zbývající reakční směs UMP-DPP. Takto získaná reakční směs se nechá dále reagovat za teploty místnosti po dobu 1 hodiny a pro zastavení reakce se ke směsi přidá voda. Reakční směs se naředí vodou na celkový objem 700 ml a přidá se takové množství 30% roztoku hydroxidu sodného, aby výsledné pH bylo 10,0. Roztok se zakoncentruje na 200 ml a za stálého míchání se přidá ethanol (250 ml). Roztok se nechá stát za teploty 4 °C přes noc a supernatant se poté odstraní dekantací. Takto získaný roztok se naředí vodou na celkový objem
250 ml. Roztok se analyzoval pomocí HPLC (při 262 nm), která vykázala výtěžek cíleného U2P4 30,0 %.
Takto získaný roztok (110 ml) se naředí vodou na celkový objem 2000 ml a prolije se sloupcem (kolonou) obsahujícím slabý anex (AMBERLITE IRA-67) (Cl typ) (200 ml). Sloupec (kolona) se následně promyje vodou a vedlejší produkty se eluují roztokem kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,18 mol/l (0,18 M). Cílený U2P4 se poté se eluuje roztokem kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,005 mol/l (0,005 M) obsahující NaCI v množství 0,35 mol/l (procento rekuperace: 82,7 %).
Do takto získaného eluátu se přidá takové množství roztoku hydroxidu sodného, aby výsledné pH bylo 2,5. Eluát se následně prolije sloupcem (kolonou) obsahující aktivní uhlí (Taiko SGP) a sloupec (kolona) se promyje vodou a eluuje roztokem hydroxidu sodného o koncentraci 0,05 mol/l (0,05 M) (procento rekuperace: 84,9 %).
Hodnota pH takto získaného eluátu se upraví na 7,6 a eluát se zakoncentruje na 38 ml. K zakoncentrovanému roztoku se přidá následně ethanol (57 ml), což vede ke vzniku 3,1 g krystalů U2P4.4Na (obsah vody: 7,8 %) (výtěžek separace: 18,4 %).
Fyzikální vlastnosti krystalů U2P4.4Na — --Krystaly U2P4.4Na připravené v Příkladu 2 se suší za teploty 60 °C po dobu 4 hodin v sušárně snuceným oběhem vzduchu. Takto upravené krystaly byly podrobeny instrumentální,analýze. Kromě toho se připraví U2P4.4Na v lyófilizované formě, a to stejnou metodou jako je popsána v Příkladě 1 ve WO 99/05155. Takto připravený výrobek se porovnal s krystaly z hlediska jejich fyzikálních vlastností.
(1) Instrumentální analýza
1) Analýza čistoty
Krystaly U2P4.4Na získané v Příkladu 2 a frakce obsahující U2P4 po přečištění pomocí obou chromatografií byly podrobeny analýzám čistoty použitím vysoce výkonné kapalinové chromatografie (HPLC). Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1. Podmínky analýzy prováděné vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií jsou popsány níže.
9
99 • 9 9 9- · » ·«' • « · · ··· ··
9 9 9 9 99
9999 999 99 99999
Sloupec (Kolona): HITACHIGEL #3013-N (výrobek firmy Hitachi Keisokuki
Service).
Eluent: 10% CH3CN, NH4CI o koncentraci 0,18 mol/l (0,18 M), KH2PO4 o koncentraci 0,03 mol/l (0,03 M), K2HPO4 o koncentraci 0,03 mol/l (0,03 M).
Metoda detekce: UV detekce při 262 nm.
Tabulka 1
| Podíly láte | ik (v % hmotnostních) | |||
| U2P4 a jeho analogy | Reakčni směs | Po průchodu sloupcem s anexem | Po průchodu sloupcem s aktivním uhlím | Po krystal izaci |
| UMP | 7,5 | 0,5 | 0,3 | (-) |
| U2P2 | 29,8 | 0,4 | (-) | (-) |
| UDP | 2,5 | 0,1 | 0,2 | 0,1 |
| U2P3 | 17,6 | 0,2 | (-) | (-) |
| UTP | 13,0 | 0,8 | 0,4 | 0,1 |
| U2P4 | 21,0 | 97,9 | 98,6 | 99,8 |
| UP4 | 7,3 | (-) | (-) | (-) |
(-): Pod mezí detekce.
2) Obsah vody
Krystaly U2P4.4Na byly podrobeny měření obsahu vody pomocí metody Karla Fischera. Ta ukázala, že krystaly obsahují 5 až 15% hmotnostních vody, v závislosti na stupni sušení. Z výsledků je zřejmé, že na jedné molekule U2P4 je navázáno nebo adherováno 3 až 8 molekul vody.
3) Teplota tání
Krystaly U2P4.4Na byly podrobeny měření teploty tání pomocí konvenční metody.
Ta ukázala, že rozkladná teplota krystalů je 223 °C. Rozkladná teplota lyofilizovaného výrobku byla 220 °C.
4) Rentgenová difrakce
Krystaly U2P4.4Na byly podrobeny měření rentgenové difrakce pomocí rentgenového přístroje (Model: RINT2500V, výrobek firmy Rigaku Denki) za následujících podmínek. Takto získané rentgenové difrakční spektrum je zobrazeno na Obrázku 1 a 2, a data popisující píky jsou uvedena v Tabulce 2 a 3.
Tabulka 2
| číslo píku | 2Θ (°) | Relativní intenzita (l/lo) |
| 1 | 5,96 | 100 |
| 5 | 11,58 | 38 |
| . 6 | 12,42 | 79 |
| 10 | 15,42 | 48 |
| 13 | 17,18 | 45 |
| 15 | 18,04 | 55 |
| 16 | • 19,86 _ | 84 |
| 17 | 20,56 | 73 |
| 18 | 21,18 | 51 |
| 19 | 21,40 | 51 |
| 25 | 25,22 | 42 |
| 29 | 27,52 | 45 |
| 30 | 27,98 | 47 |
| 35 | 30,60 | 40 |
(Podmínky měření)
Rentgenka: Cu-Ka
Výkon (výstup) rentgenu: 50 kV - 300 mA
Rychlost skenování (snímání): 4,0° za minutu
Interval skenování (snímání): 0,02°
Rozmezí měřených úhlů: 2 až 40°
Štěrbina: DS - 0,5°, RS -0,15 mm, SS - 0,5°
Předčištění: Rozmělnění v achátovém hmoždíři
Tabulka 3
| číslo píku | 2Θ (°) | Relativní intenzita (l/lo) |
| ’ 1 | 5,96 | 100 |
| 5 | 11,56 | 41 |
| 6 | 12,42 | 90 |
| 10 | 15,42 | 51 |
| 12 | 17,18 | 48 |
| 14 | 18,04 | 63 |
| 15 | 19,86 | 90 |
| 16 | 20,58 | 90 |
| 17 | 21,20 | 56 |
| 18 | 21,42 | 59 |
| 24 | 25,20 | 50 |
| 29 | 27,54 | 56 |
| 30 | 27,96 | 57 |
| 35 | 30,60 | 48 |
Na Obrázku 1 a v Tabulce 2 jsou data pro krystaly tetrahydrátu U2P4.4Na a na Obrázku 2 a v Tabulce 3 jsou data pro krystaly oktahýdrátu U2P4.4Na. Na Obrázku 3 je dále zobrazeno rentgenové difrakční spektrum lyofilizovaného výrobku.
5) Hygroskopicita
Krystaly U2P4-4Na (oktahýdrátu) obsahující 14 % vody se nechaly stát po dobu' 9 dnů za následujících podmínek: a) 25 °C a relativní vlhkosti 57 %, b) 25 °C a relativní vlhkosti 75 % a c) 40 °C a relativní vlhkosti 75 %. V žádném ze tří výše uvedených případů nebyl zaznamenán žádný rozklad ani změna hmotnosti. Bylo prokázáno, že krystaly jsou stabilní a nemají hygroskopicitu. Krystaly U2P4.4Na (tetrahydrátu) obsahující 8 % vody se nechaly stát po dobu 9 dnů za podmínek: 40 °C a relativní vlhkosti 75 %. V tomto případě se obsah vody zvýšil na 14 až 15 %. Obsah vody se dále nicméně již nezvýšil a krystaly tak byly stabilizovány.
Pokud se pro srovnání nechal stát lyofilizovaný výrobek (výchozí obsah vody: 1 %) po dobu 9 dnů za podmínek 40 °C a relativní vlhkosti 75 %, obsah vody se postupně zvyšoval a již po sedmi dnech stání připomínal výrobek díky delikvescenci (vlhnutí) bláto.
6) Stabilita
Krystaly U2P4.4Na (oktahydrátu) a lyofilizovaný výrobek se umístily do samostatných nádob, které se poté těsně uzavřely a nechaly se stát po dobu 13 dní za teploty 60 °C (akcelerační test). Zatímco u krystalů nebyl pozorován žádný rozklad, u lyofilizovaného výrobku byl částečný rozklad potvrzen snížením čistoty U2P4.4Na o 1,4 %.
7) Krystalická forma
Na Obrázku 4 je fotografie typické krystalické formy krystalů U2P4.4Na (oktahydrátu).
8) IČ absorpční spektra
Pro krystaly U2P4.4Na (oktahydrát) a pro lyofilizovaný výrobek byla obvyklým způsobem měřena IČ spektra pomocí JASCO 5000 Spektrofotometru. Výsledky jsou zobrazeny na Obrázcích 5 a 6. Lyofilizovaný výrobek U2P4.4Na vykazuje píky při 3416, 1702, 1266, 1116, 1079 a 906 cm'1 (viz. Obrázek 6), zatímco krystaly U2P4.4Na vykazují píky při 3386, 1690, 1277, 1233, 1146, 1116a 890 cm'1 (viz. Obrázek 5).
·· · 99 999999
9 99 9 9 9· • · · 9 *99 99
9 -9 9 9' 9 <9 99 • 9 9 9 9 99
9 9-9 9 99 *· 9 9999
Příklad 3. Výroba krystalů oktahydrátu U2P4.4Na
Frakce obsahující U2P4 získaná úpravou pomocí sloupce (kolony) v Příkladě 2 se zakoncentruje na kaši a její pH se pak upraví na 7,0. Ke kaši se za stálého míchání přidá methanol a během dalšího míchání se kaše ochladí na 10 °C, což vede k vysrážení krystalů U2P4.4Na.
Takto získané a sušené krystaly U2P4.4Na byly podrobeny analýze obsahu vody metodou Karla Fischera. Bylo zjištěno, že se jedná oktahydrát. Rentgenové difrakční spektrum těchto krystalů je zobrazeno na Obrázku 7, a odpovídající data píků jsou uvedena v Tabulce 4.
Tabulka 4
| číslo píku | 2Θ (°) | Relativní intenzita (l/«o) |
| 1 | 5,96 | 100 |
| 5 | 11,58 | 30 |
| 6 | 12,42 | 77 |
| 8 | 15,40 | 50 |
| 10 | 17,20 | 38 |
| 11 | 18,04 | 38 |
| 12 | 19,84 | 82 |
| 13 | 20,62 | 66 |
| 14 | 21,42 | 48 |
| 19 | 25,38 | 36 |
| 23 | 27,58 | 39 |
| 24 | 27,98 | 37 |
| 30 | 30,64 | 33 |
Průmyslová využitelnost
Krystaly U2P4 nebo krystaly jeho soli získané způsobem podle tohoto vynálezu dosahují vysoké čistoty a stability a v porovnání s lyofilizovaným výrobkem vykazují nižší hygroskopicitu. Proto slouží jako užitečný surový materiál pro přípravu farmaceutických přípravků.
Způsob výroby U2P4 nebo jeho soli podle tohoto vynálezu dává vyšší výtěžek a umožňuje syntézy ve velkém měřítku.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystaly P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu nebo krystaly jeho soli.
- 2. Krystaly P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu nebo krystaly jeho soli, které dosahují čistoty alespoň 95 %.
- 3. Krystaly P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu nebo krystaly jeho soli, které dosahují čistoty alespoň 97 %, a které obsahují maximálně 1 % uridin-5’-trifosfátu a maximálně 1 % uridin-5’-difosfátu.
- 4. Způsob výroby krystalů P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu nebo krystalů jeho soli vyznačující se tím, že se surový P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfát nebo jeho sůl čistí pomocí anexové chromatografie a chromatografie na aktivním uhlí, a že se dále k roztoku čištěného P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu nebo jeho soli přidá hydrofilní organické rozpouštědlo, což vede k vysrážení krystalů z roztoku.
- 5. Způsob výroby P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu nebo jeho soli podle nároku 6 vyznačující se tím, že se čištění provádí anexovou chromatografií následovanou chromatografií na aktivním uhlí.
- 6. Způsob výroby P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu nebo jeho soli z uridin-5’-monofosfátu sloužícího jako výchozí látka reakcí s difenyl-chlorfosfátem a pyrofosfátem vyznačující se tím, že se provede alespoň jeden z následujících kroků čištění:a) během reakce UMP-DPP s organickou zásaditou solí PPi se po částech přidává difenylfosfát UMP,b) reakce UMP-DPP s organickou zásaditou solí PPi se provádí v přítomnosti zásady ac) syntetizovaný U2P4 se dále čistí použitím zásady.• ···
- 7. Způsob výroby P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu nebo jeho soli podle nároku 8 vyznačující se tím, že se provedou následující kroky:a) během reakce UMP-DPP s organickou zásaditou solí PPi se po částech přidává difenylfosfát UMP,b) reakce UMP-DPP s organickou zásaditou solí PPi se provádí v přítomnosti zásady ac) syntetizovaný U2P4 se dále čistí použitím zásady.
- 8. Krystaly tetrasodné soli P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu.
- 9. Krystaly hydrátu tetrasodné soli P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu, které obsahují 3 až 8 molekul vody navázaných nebo adherovaných na jedné molekule tetrasodné soli P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu.
- 10. Krystaly hydrátu tetrasodné soli P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu, které obsahují 4 molekuly vody navázané nebo adherované na jedné molekule tetrasodné soli P\P4-di(uridin-5'-)tetrafosfátu.
- 11. Krystaly hydrátu tetrasodné soli P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu, které obsahují 8 molekul vody navázaných nebo adherovaných na jedné molekule tetrasodné soli P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu.
- 12. Krystaly tetrasodné soli P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu, které dosahují čistoty alespoň 95 %.
- 13. Krystaly tetrasodné soli P1,P4-di(uridin-5‘-)tetrafosfátu, které dosahují čistoty alespoň 97 %, a které obsahují maximálně 1 % uridin-5’-trifosfátu a maximálně 1 % uridin-5’-difosfátu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28166398 | 1998-10-02 | ||
| JP17068199 | 1999-06-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011028A3 true CZ20011028A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ300402B6 CZ300402B6 (cs) | 2009-05-13 |
Family
ID=26493605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011028A CZ300402B6 (cs) | 1998-10-02 | 1999-10-01 | Krystal diuridintetrafosfátu nebo krystal jeho soli a zpusob jeho prípravy a výroby |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6458946B1 (cs) |
| EP (1) | EP1043329B1 (cs) |
| JP (2) | JP3247685B2 (cs) |
| KR (1) | KR100475008B1 (cs) |
| CN (2) | CN100396692C (cs) |
| AT (1) | ATE222920T1 (cs) |
| AU (1) | AU747096C (cs) |
| BR (2) | BRPI9917911B1 (cs) |
| CA (1) | CA2345624C (cs) |
| CZ (1) | CZ300402B6 (cs) |
| DE (1) | DE69902624T2 (cs) |
| EA (2) | EA003167B1 (cs) |
| ES (1) | ES2183650T3 (cs) |
| HU (1) | HU228681B1 (cs) |
| IL (1) | IL142181A (cs) |
| MX (1) | MXPA01003377A (cs) |
| NO (1) | NO317305B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ510748A (cs) |
| PL (1) | PL199434B1 (cs) |
| SK (1) | SK283729B6 (cs) |
| WO (1) | WO2000020430A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7223744B2 (en) * | 1997-02-10 | 2007-05-29 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation comprising dinucleoside polyphosphates and salts thereof |
| US6818629B2 (en) | 1997-02-10 | 2004-11-16 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation comprising P1-(2'-deoxycytidine 5'-)P4-(uridine 5'-) tetraphosphate |
| US7078391B2 (en) | 1997-02-10 | 2006-07-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating edematous retinal disorders |
| US6872710B2 (en) | 1997-07-25 | 2005-03-29 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Di(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof |
| IL147163A (en) * | 1999-06-30 | 2005-11-20 | Yamasa Corp | Dinucleotide crystals |
| US6867199B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-03-15 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapeutic use |
| CN100363376C (zh) * | 2006-06-12 | 2008-01-23 | 南京工业大学 | 一种5’-核苷三磷酸钠盐的结晶方法 |
| JPWO2017002827A1 (ja) * | 2015-06-29 | 2018-04-26 | ヤマサ醤油株式会社 | Ｐ１，ｐ４−ビス（５’−ウリジル）テトラホスフェート結晶の保管方法 |
| CN109843901B (zh) * | 2016-10-25 | 2022-04-26 | Yamasa 酱油株式会社 | P1,p4-二(尿苷5’-)四磷酸的纯化方法 |
| KR20180091689A (ko) * | 2017-11-06 | 2018-08-16 | 주식회사 종근당 | 무정형 디뉴클레오사이드 폴리포스페이트 화합물의 제조방법 |
| CN109021049B (zh) * | 2018-06-14 | 2020-12-08 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种尿苷5′-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法 |
| KR20210110055A (ko) * | 2020-02-28 | 2021-09-07 | 주식회사 종근당바이오 | P1, p4-디(우리딘 5'-)테트라포스페이트 나트륨염 4 수화물 결정형 a의 제조방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6423694B1 (en) * | 1996-02-21 | 2002-07-23 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating otitis media with uridine triphosphates and related compounds |
| ATE335492T1 (de) * | 1996-03-27 | 2006-09-15 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Verfahren zur behandlung der ziliardyskinesie mit uridintriphosphaten und verwandten verbindungen |
| US6319908B1 (en) * | 1996-07-03 | 2001-11-20 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for large-scale production of di(uridine 5′-tetraphosphate) and salts thereof |
| US5763447C1 (en) * | 1996-07-23 | 2002-05-07 | Inspire Pharmaceuticals | Method of preventing or treating pneumonia in immobilized patients with uridine triphosphates and related compounds |
| AU747196B2 (en) * | 1997-07-25 | 2002-05-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for large-scale production of di(uridine 5'-tetraphosphate) and salts thereof |
-
1999
- 1999-10-01 KR KR10-2001-7004083A patent/KR100475008B1/ko active IP Right Grant
- 1999-10-01 HU HU0103754A patent/HU228681B1/hu unknown
- 1999-10-01 AU AU60008/99A patent/AU747096C/en not_active Expired
- 1999-10-01 IL IL14218199A patent/IL142181A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 SK SK440-2001A patent/SK283729B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 ES ES99970090T patent/ES2183650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 CZ CZ20011028A patent/CZ300402B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 MX MXPA01003377A patent/MXPA01003377A/es active IP Right Grant
- 1999-10-01 US US09/582,642 patent/US6458946B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 EP EP99970090A patent/EP1043329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 EA EA200100407A patent/EA003167B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 AT AT99970090T patent/ATE222920T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 BR BRPI9917911A patent/BRPI9917911B1/pt active IP Right Grant
- 1999-10-01 NZ NZ510748A patent/NZ510748A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 BR BR9914453-0A patent/BR9914453A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-01 WO PCT/JP1999/005415 patent/WO2000020430A1/ja active IP Right Grant
- 1999-10-01 PL PL347070A patent/PL199434B1/pl unknown
- 1999-10-01 CN CNB2003101209181A patent/CN100396692C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 JP JP2000574541A patent/JP3247685B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 CN CNB998117137A patent/CN1151166C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 EA EA200200695A patent/EA004513B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 DE DE69902624T patent/DE69902624T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 CA CA002345624A patent/CA2345624C/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-30 NO NO20011634A patent/NO317305B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 JP JP2001237293A patent/JP3824894B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-12 US US10/120,367 patent/US6780988B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20011028A3 (cs) | Krystal diuridintetrafosfátu nebo krystal jeho soli a způsob jeho přípravy a výroby | |
| EP1191032B1 (en) | Dinucleotide crystals | |
| ZA200102683B (en) | Crystal of diuridine tetraphosphate or salt thereof and method for preparing the same, and method for producing said compound. | |
| JP3964809B2 (ja) | ジヌクレオチドの製造法 | |
| PL206867B1 (pl) | Sposób wytwarzania P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20191001 |