CN109142552B - 一种美法仑及其盐的光解杂质及其hplc检测方法 - Google Patents

一种美法仑及其盐的光解杂质及其hplc检测方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109142552B
CN109142552B CN201710455236.8A CN201710455236A CN109142552B CN 109142552 B CN109142552 B CN 109142552B CN 201710455236 A CN201710455236 A CN 201710455236A CN 109142552 B CN109142552 B CN 109142552B
Authority
CN
China
Prior art keywords
melphalan
solution
ammonium formate
column
impurities
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710455236.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109142552A (zh
Inventor
陈雪琴
张永鑫
高芳
石虹
姬莉芳
王莉
李薇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd, Simcere Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201710455236.8A priority Critical patent/CN109142552B/zh
Publication of CN109142552A publication Critical patent/CN109142552A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109142552B publication Critical patent/CN109142552B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种美法仑及其盐的光解杂质及其HPLC检测方法。在该方法中采用的色谱条件是亲水作用色谱柱如Atlantis HILIC柱，流动相由含有胺类物质的水溶液和有机溶剂组成，检测波长为250～350nm。使用本发明的HPLC分析方法后，可有效分离美法仑及其盐原料及制剂中的杂质4‑氨基‑L‑苯丙氨酸盐酸盐(PD1)和4‑(2‑氯乙基氨基)‑L‑苯丙氨酸盐酸盐(PD2)，为有效地控制产品质量提供了良好的方法。

Description

一种美法仑及其盐的光解杂质及其HPLC检测方法
技术领域
本发明涉及美法仑及其盐的光解杂质及其HPLC检测方法。
背景技术
盐酸美法仑(melphalan hydrochloride)是左旋的苯丙氨酸氮芥盐酸盐，其化学结构式如下：
Figure BDA0001323473520000011
1964年1月17日，2mg美法仑片剂在美国上市，其活性成分为美法仑；1992年11月18日，盐酸美法仑注射剂ALKERAN在美国上市，活性成分为美法仑盐酸盐。由于苯丙氨酸基团的存在，其易于进入肿瘤细胞内发生作用，从而有效地抑制和阻止恶性肿瘤细胞的增生和成熟。美法仑及其盐酸一盐的应用十分广泛，可用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞型白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤。
目前，国内外对盐酸美法仑的研究多集中在临床应用和衍生物的合成上，对其质量控制的HPLC检测方法研究较少。
现有技术中尚无记载明确适用美法仑的光降解杂质及其针对性分析方法。本发明人在研究过程中发现，盐酸美法仑对光极为敏感，在光照条件下会很容易产生两个较大的光降解杂质(photodegradation impurity,PD)PD1和PD2，其结构式如下所示：
Figure BDA0001323473520000012
利用欧洲药典的方法使用C18柱对盐酸美法仑经光解后的产品进行检测，发现PD1在死体积处出峰，无法准确定量，因此该方法不能很好的用于同时监控PD1和PD2。
发明内容
本发明的第一方面是提供一种美法仑杂质，特别是盐酸美法仑的杂质，具体为4-(2-氯乙基氨基)-L-苯丙氨酸盐酸盐。
本发明的第二方面提供4-(2-氯乙基氨基)-L-苯丙氨酸盐酸盐在美法仑及其盐特别是盐酸盐质量控制中的应用
本发明的第三方面提供一种检测美法仑及其盐的原料及制剂中的杂质4-氨基-L-苯丙氨酸盐酸盐(PD1)和4-(2-氯乙基氨基)-L-苯丙氨酸盐酸盐(PD2)的HPLC方法。
本发明所述的HPLC分析方法，采用亲水作用色谱柱，优选Atlantis HILIC柱；流动相由含有胺类物质的水溶液和有机溶剂组成；检测波长为250～350nm，优选260nm。
所述胺类物质的水溶液其pH值为2.0～4.0，优选3.0，用于调节水溶液pH值的pH调节剂为乙酸或甲酸，选为甲酸。
所述胺类物质的水溶液其浓度优选为0.05～0.20mol/L，优选为0.10mol/L。
所述胺类物质选自甲酸铵、乙酸铵，优选自甲酸铵。
所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇中的一种或多种，优选为乙腈。
所述胺类物质的水溶液和有机溶剂的体积比为13:70～100，优选为13:86～90，更优选为13:87，优选洗脱过程中有机溶剂体积不变或增加。
所述方法中的柱温为15～60℃，优选为25～45℃；流速为0.4～2.0ml/min，优选为0.8～1.5ml/min，进一步优选为1.0ml/min。
具体而言，本发明提供的检测方法其色谱条件为：色谱柱：Atlantis HILIC柱(4.6mm×150mm,3μm)；流动相：0.1mol/L甲酸铵溶液(甲酸调pH为3.0):乙腈＝13:87；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；柱温：35℃；检测波长：260nm。
本发明检测过程中的溶液配制如下：
杂质贮备液：分别精密称取杂质PD1、PD2适量，用甲醇溶解并稀释成浓度为25μg/ml的杂质贮备液。
对照品溶液：取杂质贮备液用甲醇定量稀释成1.5μg/ml的溶液。
供试品溶液：精密称取盐酸美法仑25mg到25ml容量瓶中，加入1.5ml的杂质贮备液，用甲醇溶解并稀释至刻度线，摇匀。
样品溶液：精密称取盐酸美法仑25mg到25ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度线，摇匀。
本发明提供的HPLC检测方法，可以很好的对美法仑的质量进行控制，所述美法仑进一步的可以是其盐，如盐酸盐、硫酸盐，优选为盐酸盐。
本发明提供的HPLC检测方法，可以延长杂质PD1峰在色谱系统中的保留时间，使杂质PD1与主成份峰更好的分离，还可以使得其他杂质不干扰本品中的检测；提高了样品的检测灵敏度和耐用性，从而可以简便、快速、稳定的检测美法仑及其盐中的杂质PD1和PD2，以便有效地控制产品质量。
附图说明
图1：实施例1的PD1、PD2、盐酸美法仑的HPLC检测图谱；
图2：实施例3中的0天的HPLC检测图谱；
图3：实施例3中的5天的HPLC检测图谱；
图4：实施例3中的10天的HPLC检测图谱；
图5：实施例4中的HPLC检测图谱；
图6：实施例5中的HPLC检测图谱；
图7：对比例1中的HPLC检测图谱；
图8：对比例2中的HPLC检测图谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是，本发明的实施例仅仅用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
以下实例中检测所用材料如下：
药品和试剂：盐酸美法仑原料药(纯度：99.4％)；4-氨基-L-苯丙氨酸盐酸盐(纯度：99.9％，美国Aladdin公司)；甲醇，乙腈(HPLC级，美国TEDIA公司)；乙酸铵(HPLC级，美国ACS公司)；甲酸铵(HPLC级，美国Aladdin公司)；水为去离子超纯水；4-氨基-L-苯丙氨酸盐酸盐及其他试剂为市售分析纯。
仪器：Agilent 1260高效液相色谱仪、Agilent G6410液质联用仪(美国Agilent科技有限公司)；LS-4000UV光照实验仪(北京天星科仪科技有限公司)；Avance-400核磁共振仪(瑞士布鲁克科技有限公司)。
实施例1：光降解杂质的发现与鉴定
色谱条件(参考药典方法)：色谱柱为Waters Atlantis T3柱(4.6mm×150mm，3μm)；流动相A为0.01mol/L乙酸铵溶液(乙酸调pH为4.6)，流动相B为乙腈，梯度洗脱如下：0min(95％A-5％B)→20min(40％A-60％B)→25min(40％A-60％B)；流速为1.5ml/min；进样量为10μl；检测波长为260nm；柱温为35℃。
在光照条件(4500lx±500lx)下放置10天的盐酸美法仑，用甲醇溶解并稀释成0.5mg/ml的溶液，按上述色谱条件进样分析。从盐酸美法仑光照样品的色谱图(图1)中可以看出，盐酸美法仑在光照条件下会产生两个较大的降解杂质，按出峰顺序，分别记为PD1(相对保留时间为0.11)和PD2(相对保留时间为0.48)。其中E代表样品为PD1，D代表样品为PD2，C代表盐酸美法仑光降解样品，B代表盐酸美法仑样品，A为空白溶剂。其中PD1在死体积出处峰。
光降解杂质的结构推测：主要的质谱参数为ESI源；喷雾电压为4kV；碎裂电压为135V；干燥气温度为350℃，干燥气流速为7L/min；碰撞能量为10～15eV。一级全扫描质谱图中可观察到准分子离子峰信息，产物离子质谱图中可观察到特征碎片离子信息，两者结合可推测出光降解杂质的结构，PD1为盐酸美法仑脱去两个氯乙基后的产物，即4-氨基-L-苯丙氨酸盐酸盐，PD2为盐酸美法仑脱去一个氯乙基后的产物，即4-(2-氯乙基氨基)-L-苯丙氨酸盐酸盐。
4-(2-氯乙基氨基)-L-苯丙氨酸盐酸盐在现有技术中尚未有报道，仅4-(2-氯乙基氨基)-L-苯丙氨酸及4-(2-氯乙基氨基)-L-苯丙氨酸二盐酸盐有记载。
实施例2：4-(2-氯乙基氨基)-L-苯丙氨酸盐酸盐的合成
合成路线如下所示：
Figure BDA0001323473520000041
取N,N-邻苯二甲酰基-4-氨基-L-苯丙氨酸乙酯(化合物A)2g于20ml乙醇中溶解，加入1ml三乙胺和0.8g溴乙醇后在室温下反应24小时，减压蒸出乙醇后再加入大量水，用二氯甲烷萃取，收集有机相，用柱层析的方法分离得到1.7g的化合物B。取1.5g化合物B于15ml二氯甲烷中溶解，加入0.8ml三氯氧磷，在30℃下反应5小时，旋蒸除去二氯甲烷，得1.3g化合物C。化合物C经浓盐酸回流反应12小时后，再在氯化氢乙醇溶液中低温搅拌1小时，旋蒸除去溶剂。剩余物用十八烷基硅烷键合硅胶柱(ODS-C18)分离，洗脱剂为稀盐酸(pH＝5.0)-乙腈(3:1)，收集相应组分，在10℃以下减压浓缩后冷冻干燥，得紫色油状物0.8g。纯度：94.9％(HPLC，归一化法)。
紫色油状物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.57(3H,s,H9)，7.32(2H,d,J＝8.4Hz,H2)，7.25(2H,d,J＝8.4Hz,H3)，4.12(1H,d,J＝5.6Hz,H6)，3.15(2H,d,J＝6.0Hz,H5)，3.87(2H,t,J＝6.4Hz,H12)，3.55(2H,t,J＝6.4Hz,H11)。
实施例3：本发明方法对光降解杂质的测定
1.色谱条件
色谱柱：Atlantis HILIC柱(4.6mm×150mm,3μm)；流动相：0.1mol/L甲酸铵溶液(甲酸调pH为3.0):乙腈＝13:87；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；柱温：35℃；检测波长：260nm。在该色谱条件下，光降解杂质PD1、PD2与盐酸美法仑中的其他杂质均能达到完全分离。
2.溶液的制备
杂质贮备液：分别精密称取杂质PD1、PD2适量，用甲醇溶解并稀释成浓度为25μg/ml的杂质贮备液。
对照品溶液：取杂质贮备液用甲醇定量稀释成1.5μg/ml的溶液。
供试品溶液：精密称取盐酸美法仑25mg到25ml容量瓶中，加入1.5ml的杂质贮备液，用甲醇溶解并稀释至刻度线，摇匀。
样品溶液：精密称取盐酸美法仑25mg到25ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度线，摇匀。
3.线性
取杂质贮备液稀释成相应浓度的溶液，按色谱条件进样分析，考察峰面积(A)与杂质浓度(c)的线性关系。结果表明：杂质PD1在0.5274～26.37μg/ml浓度范围内线性关系良好，；杂质PD2在0.1894～23.67μg/ml浓度范围内线性关系良好。
4.检测限、定量限
取杂质贮备液用甲醇逐级稀释，按色谱条件进样分析，分别以信噪比(S/N)3和10确定检测限和定量限。结果表明：PD1的检测限为4.2ng，定量限为10.5ng；PD2的检测限为1.3ng，定量限为3.8ng。
5.稳定性
取在室温光照下放置0、2、4、8、12、18、24小时的供试品溶液，按色谱条件进样分析，记录峰面积。测得杂质PD1、PD2峰面积的RSD(n＝7)分别为2.6％、1.4％，表明供试品溶液在室温光照下放置24小时内稳定。
6.精密度、重复性
取对照品溶液按色谱条件连续进样6次，测得杂质PD1、PD2峰面积的RSD(n＝6)分别为1.9％与0.4％，说明仪器进样精密度良好。
取盐酸美法仑平行配制6份供试品溶液，按色谱条件进样分析。按外标法计算，PD1、PD2含量的均值分别为0.17％、0.16％，RSD(n＝6)分别为5.3％与0.1％，说明本法的重复性良好。
7.加样回收率
精密称取盐酸美法仑9份，每份25mg，置25ml量瓶中。平均分成三组，分别加入杂质贮备液0.5ml、1.5ml和2.5ml，再用甲醇制成相应溶液，按“色谱条件进样分析。测得杂质PD1、PD2的平均回收率(n＝9)为104.8％、100.9％，RSD为2.6％、1.2％。
8.样品测定
按色谱条件，对在光照条件(4500lx±500lx)下放置5天、10天的盐酸美法仑进行光降解杂质的测定，结果如下表所示。
Time PD1 PD2
0day ND 0.06％
5day 0.22％ 0.48％
10day 0.58％ 0.93％
ND:未检测到。
实施例4：本发明方法对光降解杂质的测定
色谱柱为Atlantis HILIC柱(4.6mm×150mm,3μm)，流动相0.1mol/L甲酸铵溶液(甲酸调pH为3.1)-乙腈(10:90)，流速为1.0ml/min，柱温为35℃，检测波长为260nm，进样量为20μl。
如图5所示，在该色谱条件下，原料成分API在11.910min出峰，光降解杂质PD2在16.692min，PD1在32.453min出峰，杂质测定不受干扰，出峰时间较晚。
实施例5：
色谱柱为Atlantis HILIC柱(4.6mm×150mm,3μm)，流动相0.1mol/L甲酸铵溶液(甲酸调pH为3.0)-乙腈(15:85)，流速为1.0ml/min，柱温为35℃，检测波长为260nm，进样量为20μl。
如图6所示原料成分API在4.844～4.894min出峰，PD2在6.376min，PD1在11.697min出峰，与样品中某一杂质分离度有进一步优化空间。
对比例1：
色谱柱为Waters Atlantis T3柱(4.6mm×150mm，3μm)；流动相A为0.1％甲酸水溶液，流动相B为乙腈，梯度洗脱如下：0min(100％A-0％B)→10min(95％A-5％B)→30min(40％A-60％B)；流速为1.5ml/min；进样量为10μl；检测波长为260nm；柱温为35℃。测试样品为为样品PD1，如图7所示杂质PD1在死体积出峰，不适合用于PD1的质量控制。
对比例2：
色谱柱为Atlantis HILIC柱(4.6mm×150mm,3μm)，流动相A为0.1％甲酸水溶液，流动相B为乙腈，梯度洗脱如下：0min(15％A-85％B)→10min(15％A-85％B)→30min(35％A-65％B)→40min(35％A-65％B)；，流速为1.0ml/min，柱温为35℃，检测波长为260nm，进样量为10μl。
盐酸美法仑光降解样品，如图8，所示杂质PD1在23.676min出峰，API在10.470min出峰，PD2在14.137min，杂质峰展宽严重。
结论：
PD1极性大，在常规的C18柱上没有保留，所以选择了适用于强极性化合物分离的HILIC柱对其检测。根据HILIC柱的性质，考察了乙腈-0.1％甲酸、乙腈-乙酸铵、乙腈-甲酸铵这3种流动相体系。结果显示：杂质PD1在乙腈-0.1％甲酸体系中，峰展宽严重，检出灵敏度低；在乙腈-乙酸铵体系中，峰形有所改善，但基线波动大，易出现干扰峰；在乙腈-甲酸铵体系中，峰形良好，基线平稳，检出灵敏度高，且甲酸铵的浓度越高，杂质间的分离度越好。本发明针对极性较大的光降解杂质开发的一套亲水作用色谱法该法操作简单，结果准确可靠，可为盐酸美法仑原料及制剂的质量控制提供参考。

Claims (10)

1.一种美法仑及其盐的光解杂质的HPLC检测方法，其特征在于：所述杂质为4-氨基-L-苯丙氨酸盐酸盐和4-(2-氯乙基氨基)-L-苯丙氨酸盐酸盐，色谱柱为Atlantis HILIC柱；流动相由含有甲酸铵的水溶液和乙腈组成，甲酸铵的水溶液和乙腈的体积比为13:70～100；检测波长为250～350nm。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法中的检测波长为260nm。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于所述甲酸铵的水溶液pH值为2.0～4.0；所述甲酸铵的水溶液浓度为0.05～0.20mol/L；用于调节水溶液pH值的pH调节剂为甲酸。
4.权利要求3所述的方法，其特征在于所述甲酸铵的水溶液pH值为3.0；所述甲酸铵的水溶液浓度为0.10mol/L。
5.权利要求1所述的方法，其特征在于所述甲酸铵的水溶液和乙腈的体积比为13:86～90。
6.权利要求5所述的方法，其特征在于所述甲酸铵的水溶液和乙腈的体积比为13:87。
7.权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法中的柱温为15～60℃；流速为0.4～2.0ml/min。
8.权利要求7所述的方法，其特征在于所述方法中的柱温为25～45℃；流速为0.8～1.5ml/min。
9.权利要求7所述的方法，其特征在于所述方法中的流速为1.0ml/min。
10.权利要求1所述的方法，其特征在于：色谱柱：Atlantis HILIC柱；流动相：甲酸调pH为3.0的0.1mol/L甲酸铵溶液-乙腈,体积比为13:87；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：260nm。
CN201710455236.8A 2017-06-16 2017-06-16 一种美法仑及其盐的光解杂质及其hplc检测方法 Active CN109142552B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710455236.8A CN109142552B (zh) 2017-06-16 2017-06-16 一种美法仑及其盐的光解杂质及其hplc检测方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710455236.8A CN109142552B (zh) 2017-06-16 2017-06-16 一种美法仑及其盐的光解杂质及其hplc检测方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109142552A CN109142552A (zh) 2019-01-04
CN109142552B true CN109142552B (zh) 2022-07-01

Family

ID=64830427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710455236.8A Active CN109142552B (zh) 2017-06-16 2017-06-16 一种美法仑及其盐的光解杂质及其hplc检测方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109142552B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104007185A (zh) * 2013-02-25 2014-08-27 江苏先声药物研究有限公司 一种检测扎那米韦及含扎那米韦制剂中杂质的hplc测定方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR077384A1 (es) * 2010-07-05 2011-08-24 Eriochem Sa Una formulacion farmaceutica inyectable de melfalano.
US9963422B2 (en) * 2013-03-11 2018-05-08 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of melphalan and the hydrochloride salt
ITMI20130896A1 (it) * 2013-05-31 2014-12-01 Farmabios Spa Processo di purificazione di melphalan

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104007185A (zh) * 2013-02-25 2014-08-27 江苏先声药物研究有限公司 一种检测扎那米韦及含扎那米韦制剂中杂质的hplc测定方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Assays for the quantification of melphalan and its hydrolysis products in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry;Mirkou A 等;《JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B-ANALYTICAL TECHNOLOGIES IN THE BIOMEDICAL AND LIFE SCIENCES》;20090803;第877卷(第27期);第3089-3096页 *
Biological and photochemical degradation of cytostatic drugs under laboratory conditions;Helena FG 等;《Journal of Hazardous Materials》;20170205;第323卷;第319-328页 *
左旋苯丙氨酸氮芥的输液稳定性;S.Esmail Tabibi 等;《药学情报通讯》;19880229(第1期);第1页 *
高效液相色谱法测定美法仑中的有关物质;王增仙 等;《山西职工医学院学报》;20120229;第22卷(第1期);第8-10页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109142552A (zh) 2019-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108780075A (zh) 伊马替尼基因杂质的高灵敏度分析方法
CN112697906B (zh) 一种检测托法替布手性中间体及其对映异构体的方法
CN113075307A (zh) 富马酸丙酚替诺福韦异构体的检测方法
Rao et al. Isolation and characterization of process related impurities and degradation products of bicalutamide and development of RP-HPLC method for impurity profile study
CN107727773B (zh) 采用液相色谱法检测甲磺酸奥希替尼纯度的方法
CN109307716B (zh) 一种依匹哌唑有关物质的检测方法
CN107271592B (zh) 一种盐酸替吡拉西与其相关杂质完全分离的液相色谱纯度检测方法
CN109142552B (zh) 一种美法仑及其盐的光解杂质及其hplc检测方法
CN114778743B (zh) L-脯氨酸中痕量手性异构体d-脯氨酸的检测方法
CN114324642B (zh) 一种氢溴酸右美沙芬有关物质的测定方法
WO2010115906A1 (en) 2-{2-amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl]phenyl} acetamide
CN109030653A (zh) 一种左亚叶酸中有关物质的检测方法
CN111505163B (zh) 一种检测苯乙基甲磺酸酯类物质的方法
CN114235972A (zh) 一种测定利格列汀杂质rbp-1含量的方法
CN108008035B (zh) 3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛纯度的检测方法
CN108037196B (zh) 一种3-硝基-4-[[(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺的检测方法
CN114544849B (zh) 一种1h-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐及杂质的检测方法
CN110849985A (zh) 一种区分甲基苯丙胺与n-异丙基苄胺的方法
CN116465990B (zh) 苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测方法
CN113702536B (zh) 6-氯甲基-2-吡啶甲醇的检测方法和应用
CN112730689B (zh) 2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶液相色谱分析方法
CN111103374B (zh) 一种测定盐酸西那卡塞中2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物含量的方法
CN106153755B (zh) 2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醇的分析检测方法
CN110208449B (zh) 三嗪化合物的分析检测方法
CN105467027A (zh) 一种用气相色谱法分离测定米诺膦酸中间体有关物质的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: No.99, Huakang Road, Jiangbei new district, Nanjing, Jiangsu Province, 210032

Applicant after: SIMCERE PHARMACEUTICAL Group

Applicant after: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: No.8 Xinglong Road, Pukou Economic Development Zone, Nanjing, Jiangsu

Applicant before: NANJING SIMCERE DONGYUAN PHARMACEUTICA Co.,Ltd.

Applicant before: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant