CN117949552A - 一种替米沙坦有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种替米沙坦有关物质的检测方法，其包括色谱条件：色谱柱为Waters SymmetryShield RP8（C8，4.6×150mm，3.5μm），流动相A为0.1%磷酸溶液（用三乙胺调pH至3.0），流动相B为乙腈，梯度洗脱；溶液配制：空白溶液，系统适用性溶液，供试品溶液，对照溶液；系统适用性试验；测试过程：分别取取空白溶液，系统适用性溶液，供试品溶液和对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，进行测定。本申请具有对替米沙坦以及9个已知杂质相互之间的分离较为完全的效果。
Description
技术领域
本申请涉及杂质检测的领域，尤其是涉及一种替米沙坦有关物质的检测方法。
背景技术
替米沙坦，化学名为4'-[(1,4'-二甲基-2′-丙基[2,6′-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-二联苯基]-2-羧酸，分子式为C33H30N4O2，常温下为白色晶体，是一种新型的降血压药物，现有技术中对替米沙坦以及相关物质的检测方法一般采用高效液相色谱法。
现有技术中的替米沙坦及替米沙坦片有关物质检测方法，采用高效液相色谱法(HPLC)，其色谱条件如下：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱(C18色谱柱)
波长：230nm
流速：1.0ml/min
进样量：10μl
流动相A：甲醇
流动相B：0.1％磷酸二氢钾-甲醇(35：65，含0.2％三乙胺，用磷酸调节pH值为3.0)
溶剂：0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液
供试品浓度：0.5mg/ml
洗脱梯度：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 0 | 100 |
| 10 | 0 | 100 |
| 20 | 55 | 45 |
| 25 | 55 | 45 |
| 25.1 | 0 | 100 |
| 35 | 0 | 100 |
该方法收载于《中国药典》，广泛用于替米沙坦及替米沙坦片的有关物质检测，但该方法系统适用性试验仅加入1种已知杂质，在生产替米沙坦的过程中，会产生较多的杂质，目前常见的已知杂质共有9种，该方法无法进行检测。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种检测限更低，分离度更高、流动相配制更简单以及可以同时检测所有杂质的替米沙坦有关物质的检测方法，
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
色谱条件：
色谱柱为Waters SymmetryShield RP8(C8，4.6×150mm，3.5μm)，检测器为UV检测器，检测波长为230nm，柱温为25℃，流动相A为0.1％磷酸溶液(用三乙胺调pH至3.0)，流动相B为乙腈，梯度洗脱；
溶液配制：
系统适用性溶液为取各杂质对照品适量，加甲醇溶解并定量稀释制成杂质混合储备溶液，取替米沙坦对照品于量瓶中，加适量稀释剂与氢氧化钠溶液溶解，精密加入杂质混合储备溶液，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液，
供试品溶液为取替米沙坦适量，加稀释剂溶解作为供试品溶液，
对照溶液为精密量取供试品溶液适量，用稀释剂稀释，作为对照溶液
系统适用性试验：
考察系统适用性中替米沙坦峰与相邻杂质峰及各已知杂质峰之间分离度应大于2.0；
测试过程：
分别精密量取系统适用性溶液、供试品溶液和对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，按主成分自身对照法计算各杂质的含量。
计算公式：
含量(％)＝供试品溶液中该杂质峰面积/对照溶液中主峰面积×0.1％
本发明中，洗脱流速为0.8ml/分钟，梯度洗脱如下表所示：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 80 | 20 |
| 3 | 80 | 20 |
| 30 | 50 | 50 |
| 40 | 50 | 80 |
| 50 | 20 | 80 |
| 50.1 | 80 | 20 |
| 60 | 80 | 20 |
本发明中，配制系统适用性溶液时加入的杂质的种类如下表所示：
本发明中，配制的系统适用性溶液的具体操作为取各杂质对照品适量，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中各约含30μg的杂质混合储备溶液；取替米沙坦对照品30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量与1mol/L氢氧化钠溶液100μl使溶解，精密加入1ml杂质混合储备溶液，再用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。
本发明中，配制的供试品溶液的具体操作为取替米沙坦样品30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量与1mol/L氢氧化钠溶液100μl使溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
本发明中，配制的对照溶液的具体操作为精密量取供试品溶液1ml，置于50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，精密量取该溶液1ml，用甲醇再次稀释至20ml，总计稀释1000倍，得到供试品溶液。
本发明中，系统适用性要求具体为系统适用性溶液色谱图中，杂质Ⅷ、杂质Ⅴ、杂质Ⅶ、杂质Ⅳ、替米沙坦、杂质Ⅵ、杂质Ⅸ、杂质Ⅰ、杂质Ⅲ、杂质Ⅱ依次出峰，替米沙坦峰保留时间为20～24分钟；替米沙坦峰与杂质Ⅳ峰之间的分离度应大于2.0；替米沙坦峰拖尾因子应在0.9～1.2范围内。
本发明中，测试过程为：
第一步：取空白溶液10μl，进样1次；
第二步：取系统适用性溶液10μl，进样1次；
第三步：取供试品溶液10μl，进样1次；
第四步：取对照溶液10μl，进样1次。
较为具体的，推荐本发明所述的方法按照以下步骤进行：
(1)采用反相高效液相色谱仪进行检测，设置参数如下：
色谱柱为Waters SymmetryShield RP8(C8，4.6×150mm，3.5μm)，检测波长为230nm，流速为每分钟0.8ml，进样量为10μl，柱温为25℃，流动相A为0.1％磷酸溶液(用三乙胺调pH至3.0)，流动相B为乙腈，梯度洗脱程序如下：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 80 | 20 |
| 3 | 80 | 20 |
| 30 | 50 | 50 |
| 40 | 50 | 80 |
| 50 | 20 | 80 |
| 50.1 | 80 | 20 |
| 60 | 80 | 20 |
(2)溶液配制：
空白溶液：甲醇
系统适用性溶液：取各杂质对照品适量，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中各约含30μg的杂质混合储备溶液；取替米沙坦对照品30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量与1mol/L氢氧化钠溶液100μl使溶解，精密加入1ml杂质混合储备溶液，再用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。
供试品溶液：取替米沙坦样品30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量与1mol/L氢氧化钠溶液100μl使溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置于50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，精密量取该溶液1ml，用甲醇再次稀释至20ml，总计稀释1000倍，得到供试品溶液。
(3)系统适用性要求
系统适用性溶液色谱图中，杂质Ⅷ、杂质Ⅴ、杂质Ⅶ、杂质Ⅳ、替米沙坦、杂质Ⅵ、杂质Ⅸ、杂质Ⅰ、杂质Ⅲ、杂质Ⅱ依次出峰，替米沙坦峰保留时间为20～24分钟；替米沙坦峰与杂质Ⅳ峰之间的分离度应大于2.0；替米沙坦峰拖尾因子应在0.9～1.2范围内。
(4)测定法
分别精密量取系统适用性溶液、供试品溶液和对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，按主成分自身对照法计算各杂质的含量。
计算公式：
含量(％)＝供试品溶液中该杂质峰面积/对照溶液中主峰面积×0.1％
测试过程：
分别取取空白溶液，系统适用性溶液，供试品溶液和对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，进行测定。
本发明所述的检测方法，其有益效果主要在于，对替米沙坦以及9个已知杂质相互之间的分离较为完全，因此能够较为精确地分析出样品中各杂质峰的归属以及对应的含量，另外该检测方法还具有准确度高、灵敏度好、空白干扰小、稳定性较高、检测限低等特点。
附图说明
图1是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的供试品溶液的谱图。
图2是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的空白溶液的谱图。
图3是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的定量限的谱图。
图4是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的检测限的谱图。
图5是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的实施例1多次重复实验的谱图1。
图6是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的实施例1多次重复实验的谱图2。
图7是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的实施例1多次重复实验的谱图3。
图8是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的实施例1多次重复实验的谱图4。
图9是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的实施例1多次重复实验的谱图5。
图10是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的实施例1多次重复实验的谱图6。
图11是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的实施例2的谱图。
图12是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的实施例3的谱图。
图13是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的实施例4的谱图。
图14是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的实施例5的谱图。
图15是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的实施例6的谱图。
图16是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的实施例7的谱图。
图17是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的实施例8的谱图。
图18是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的实施例9的谱图。
图19是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的实施例10的谱图。
图20是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的实施例11的谱图。
图21是本申请实施例一种替米沙坦有关物质的检测方法的实施例12的谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：
(1)采用反相高效液相色谱仪进行检测，设置参数如下：
色谱柱为Waters SymmetryShield RP8(C8，4.6×150mm，3.5μm)，检测波长为230nm，流速为每分钟0.8ml，进样量为10μl，柱温为25℃，流动相A为0.1％磷酸溶液(用三乙胺调pH至3.0)，流动相B为乙腈，梯度洗脱程序如下：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 80 | 20 |
| 3 | 80 | 20 |
| 30 | 50 | 50 |
| 40 | 50 | 80 |
| 50 | 20 | 80 |
| 50.1 | 80 | 20 |
| 60 | 80 | 20 |
(2)溶液配制：
空白溶液：甲醇
系统适用性溶液：取各杂质对照品适量，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中各约含30μg的杂质混合储备溶液；取替米沙坦对照品30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量与1mol/L氢氧化钠溶液100μl使溶解，精密加入1ml杂质混合储备溶液，再用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液，各杂质种类如下表所示：
供试品溶液：取替米沙坦样品30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量与1mol/L氢氧化钠溶液100μl使溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置于50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，精密量取该溶液1ml，用甲醇再次稀释至20ml，总计稀释1000倍，得到供试品溶液。
(3)系统适用性要求
系统适用性溶液色谱图中，杂质Ⅷ、杂质Ⅴ、杂质Ⅶ、杂质Ⅳ、替米沙坦、杂质Ⅵ、杂质Ⅸ、杂质Ⅰ、杂质Ⅲ、杂质Ⅱ依次出峰，替米沙坦峰保留时间为20～24分钟；替米沙坦峰与杂质Ⅳ峰之间的分离度应大于2.0；替米沙坦峰拖尾因子应在0.9～1.2范围内。
(4)测定法
分别精密量取系统适用性溶液、供试品溶液和对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，按主成分自身对照法计算各杂质的含量。
计算公式：
含量(％)＝供试品溶液中该杂质峰面积/对照溶液中主峰面积×0.1％
实施例2-11与实施例1的区别在于色谱条件不同，如下表所示：
实施例12与实施例1的区别在于实施例12中杂质的浓度较高。
检测方法
根据多次测试得到的谱图进行计算，得出该检测方法的各项性能，检测结果如下所示：
参照图1以及图2，结论：由上述谱图的结果可知空白溶剂不干扰替米沙坦及各杂质的检测。
参照图3以及图4，检测限以及定量限的计算结果如下所示：
/>
结论：通过上表的数据可知，所有物质中的最大的定量限为110.4ppm，约是主成分的0.01％，说明灵敏度高；多次测试的溶液的定量限与检测限中的信噪比均符合要求，定量限溶液中各峰面积的RSD均小于15.0％，说明本法精密、灵敏。
参照图5、图6、图7、图8、图9以及图10，专属性的计算结果如下所示：
结论：由色谱图可知在本法条件下各物质峰响应大，峰形好，已知杂质峰与未知杂质峰间均能有效分离，说明本法专属性强。
线性关系的计算结果如下所示：
结论：通过上表以及之前表格的数据可知，该检测方法中的替米沙坦各物质的平均加样回收率在90％-108％之间，各物质在定量限至2倍限度范围内线性关系好，线性拟合误差小，各针的峰面积的相对标准偏差均不大于2.0％，相对校正因子结果是约等于1，说明本法检查替米沙坦有关物质准确度高。
参照图11、图12、图13、图14、图15、图16、图17、图18、图19以及图20，结论：由上述色谱图可知在本检测方法在不同的酸碱、流速、流动相配比以及温度条件下各物质峰依然响应大，峰形好，已知杂质峰与未知杂质峰间均能有效分离，说明本法的适应性较强，对工况的要求较低。
参照图21，结论：由上述色谱图可知在本法条件下在替米沙坦以及各杂质的浓度均较高时，产品峰以及各杂质峰响应大，峰形好，已知杂质峰与未知杂质峰间均能有效分离，说明本法的分离效果较强。
以上均为本申请的较佳实施例，并非依此限制本申请的保护范围，故：凡依本申请的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本申请的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种替米沙坦有关物质的检测方法，其特征在于：
色谱条件：
色谱柱为Waters SymmetryShield RP8(C8，4.6×150mm，3.5μm)，流动相A为0.1％磷酸溶液(用三乙胺调pH至3.0)，流动相B为乙腈，梯度洗脱
溶液配制：
系统适用性溶液为取各杂质对照品适量，加甲醇溶解并定量稀释制成杂质混合储备溶液，取替米沙坦对照品于量瓶中，加适量稀释剂与氢氧化钠溶液溶解，精密加入杂质混合储备溶液，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液，
供试品溶液为取替米沙坦适量，加稀释剂溶解作为供试品溶液，
对照溶液为精密量取供试品溶液适量，用稀释剂稀释，作为对照溶液
系统适用性试验：
考察系统适用性中替米沙坦峰与相邻杂质峰及各已知杂质峰之间分离度应大于2.0；
测试过程：
分别精密量取系统适用性溶液、供试品溶液和对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，按主成分自身对照法计算各杂质的含量。
2.计算公式：
含量(％)＝供试品溶液中该杂质峰面积/对照溶液中主峰面积×0.1％
根据权利要求1所述的一种替米沙坦有关物质的检测方法，其特征在于：检测器为UV检测器，检测波长为230nm，柱温为25℃。
3.根据权利要求1所述的一种替米沙坦有关物质的检测方法，其特征在于：洗脱流速为0.8ml/分钟。
4.根据权利要求1所述的一种替米沙坦有关物质的检测方法，其特征在于：梯度洗脱如下表所示：
根据权利要求1所述的一种替米沙坦有关物质的检测方法，其特征在于：配制系统适用性溶液时加入的杂质的种类如下表所示：
根据权利要求5所述的一种替米沙坦有关物质的检测方法，其特征在于：配制的系统适用性溶液的具体操作为取各杂质对照品适量，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中各约含30μg的杂质混合储备溶液；取替米沙坦对照品30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量与1mol/L氢氧化钠溶液100μl使溶解，精密加入1ml杂质混合储备溶液，再用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。
5.根据权利要求1所述的一种替米沙坦有关物质的检测方法，其特征在于：配制的供试品溶液的具体操作为取替米沙坦样品30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量与1mol/L氢氧化钠溶液100μl使溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
6.根据权利要求7所述的一种替米沙坦有关物质的检测方法，其特征在于：配制的对照溶液的具体操作为精密量取如权利要求7所述的供试品溶液1ml，置于50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，精密量取该溶液1ml，用甲醇再次稀释至20ml，总计稀释1000倍，得到供试品溶液。
7.根据权利要求1所述的一种替米沙坦有关物质的检测方法，其特征在于：系统适用性要求具体为系统适用性溶液色谱图中，杂质Ⅷ、杂质Ⅴ、杂质Ⅶ、杂质Ⅳ、替米沙坦、杂质Ⅵ、杂质Ⅸ、杂质Ⅰ、杂质Ⅲ、杂质Ⅱ依次出峰，替米沙坦峰保留时间为20～24分钟；替米沙坦峰与杂质Ⅳ峰之间的分离度应大于2.0；替米沙坦峰拖尾因子应在0.9～1.2范围内。
8.根据权利要求1所述的一种替米沙坦有关物质的检测方法，其特征在于：测试过程为：
第一步：取空白溶液10μl，进样1次；
第二步：取系统适用性溶液10μl，进样1次；
第三步：取供试品溶液10μl，进样1次；
第四步：取对照溶液10μl，进样1次。
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