CN102850363B - 盐酸伊立替康化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸伊立替康化合物及其药物组合物。所述盐酸伊立替康化合物为晶体，所述盐酸伊立替康化合物的分子式为C33H38N4O6·HCl·3H2O，所述用盐酸伊立替康化合物粉末X-射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.3°、10.6°、14.9°、16.9°、17.9°、20.2°、20.8°、26.7°、29.8°、30.5°处显示出特征衍射峰。本发明还提供了所述的盐酸伊立替康化合物的制备方法，以及含有该盐酸伊立替康化合物的药物组合物。所述盐酸伊立替康化合物具有较好的水溶性，在水中的溶解速率较快。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸伊立替康化合物及其药物组合物。
背景技术
盐酸伊立替康，英文名称：Irinotecan Hydrochloride Injection，分子式为C33H38N4O6·HCl·3H2O，分子量为677.19，其化学名称为（+）－（4S）－4,11－二乙基－4－羟基－9－[(4－哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3，4：6，7]吲哚嗪[1，2b]喹啉－3，14－（4H，12H）－二酮盐酸盐三水合物，室温下为淡黄色粉末或淡黄色结晶性粉末，无臭，在水、乙醇或氯仿中微溶，在丙酮中不溶。是日本第一制药和Yakult Honsha公司于1994年开发上市的抗肿瘤药物，抗癌活性强,以盐酸盐的形式存在，结构式如下：
盐酸伊立替康(CPT-11)是一种半合成的可溶性喜树碱类衍生物,主要作用于细胞周期的S期,通过抑制拓扑异构酶I,干扰DNA复制和细胞分裂。在体内经羧酸酯酶的催化作用,代谢成活性产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38),其抗癌活性为前者的100～1000倍。盐酸伊立替康注射液是一种有效的、具有代表性的抗肿瘤新药,作为特异性的拓扑异构酶I(Topo I)抑制剂,与传统的酶抑制剂不同,它并不阻碍Topo I的结合,而是将这种核酶转变成对DNA有害的物质，与Topo I酶和DNA形成的复合物牢固结合,特异性抑制DNA重连步骤,引起DNA单链断裂,使DNA产生不可逆损伤,引起细胞死亡。
我国肿瘤引起的死亡率在所有病因中居第2位（约占17．9％），并且发病率呈上升趋势，其中肺癌、肠癌的发病率较高。盐酸伊立替康是治疗晚期大肠癌的特效药物，对5－氟尿嘧啶产生耐药性的病例仍然有效，同时对小细胞和非小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌亦有疗效。该药已获得美国FDA和欧盟的共同批准，在全球100多个国家上市，它是美国FDA 40多年来继5-氟尿嘧啶(5-FU)以来，唯一批准用于晚期大肠癌一线治疗的化疗药。
伊立替康与神经肌肉阻滞剂之间的相互作用不可忽视，具有抗胆碱酯酶活性，可延长湖泊胆碱的神经肌肉阻滞作用，而非去极化药物的神经肌肉阻滞作用可能被拮抗。
CN1642958A公开了一种盐酸伊立替康结晶的多晶型物，该盐酸伊立替康不带结晶水，包含大约9.15、10.00、11.80、12.20、13.00、13.40的2θ角值的X-射线粉末衍射。该申请中还记载了现有技术中常用的带3个结晶水的盐酸伊立替康晶体，其2θ角表示X-RD图谱在7.60、8.30、9.55、11.00和12.40处显示特征峰，该晶型的盐酸伊立替康晶体在水中的溶解度大约是10mg/ml。
CN1751048A公开了一种盐酸伊立替康盐的同质多晶的制造方法，所述结晶在粉末X-射线衍射下在9.15、10.00、11.8、12.2、13.00和13.40具有衍射峰值；将伊立替康与选自丙酮、乙腈、四氢呋喃的一种过两种以上的溶剂混合，再加入盐酸而析出的结晶，该伊立替康盐酸盐带有1.5个结晶水。
CN101277694A公开了一种盐酸伊立替康的新晶型，提供了盐酸伊立替康的新的晶型及其制备方法，含有所述新的晶型的药物组合物和利用其治疗结肠或直肠转移癌的方法。
CN101318964A公开了一种盐酸伊立替康的晶体，该晶型的盐酸伊立替康具有较好的储存稳定性，杂质含量少。
现有技术中，制剂中采用的盐酸伊立替康一般为盐酸伊立替康三水合物，但是盐酸伊立替康三水合物的水溶性较差，为了找到一种性能更为优良的盐酸伊立替康三水合物，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸伊立替康化合物，所述的盐酸伊立替康化合物在水中的溶解度较高，在水中的溶解速率较快。
本发明的第二目的在于提供上述盐酸伊立替康化合物的制备方法。
本发明的第三目的在于提供含有上述盐酸伊立替康化合物的药物组合物。
为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：
一种盐酸伊立替康化合物，所述盐酸伊立替康化合物为晶体，所述盐酸伊立替康化合物的分子式为C33H38N4O6·HCl·3H2O，所述用盐酸伊立替康化合物粉末X-射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.3°、10.6°、14.9°、16.9°、17.9°、20.2°、20.8°、26.7°、29.8°、30.5°处显示出特征衍射峰。
所述盐酸伊立替康化合物的制备方法包括：取盐酸伊立替康三水合物原料药，加入N,N-二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶剂，盐酸伊立替康三水合物原料药与混合溶剂的用量比为1g：6~8ml，混合溶剂中N,N-甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1：1-2，用盐酸调节pH值至1.5-2.5，于70-75℃条件下回流2-3h，降温至60-70℃，保温，并在搅拌条件下滴加60-70℃的丙酮，滴加完后继续保温搅拌20-30min，静置并自然降温至室温，过滤，用乙醇洗涤，减压干燥，即得。
所述丙酮与混合溶剂的体积比为3-5：1。
所述搅拌的速率为25～30r/min。
同一种化合物，不同的晶型造成内部固态结构不同，导致其晶格能不同，从而导致其物理性能也不同，所以不同的晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。据于此，发明人试图通过改变盐酸伊立替康化合物的晶体结构，从而改善棓丙酯的溶解度和溶解速率，以期得到一种理化性能更好的盐酸伊立替康。
本发明的发明人经过反复的实验，不断改变结晶方法以及包括压力、温度、溶剂、pH、反溶剂等结晶条件，最终得到，盐酸伊立替康三水合物的新晶型，该盐酸伊立替康三水合物的熔点为215-218℃，具有较低的晶格能，晶格对盐酸伊立替康三水合物分子的束缚力小，与现有技术的盐酸伊立替康三水合物相比，本发明提供的盐酸伊立替康三水合物具有非常好的溶解度。
一种药物组合物，包含前面所述的盐酸伊立替康化合物以及药学上可接受的载体。
本发明通过改善盐酸伊立替康化合物的溶解性能，进而改善了盐酸伊立替康药物组合物的溶解性能，与现有技术相比，本发明提供的盐酸伊立替康药物组合物具有非常好的溶解性能、溶解速率快。
所述药学上可接受的载体包括等渗剂、pH调节剂、防腐剂、胶浆剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂或矫味剂中的一种或多种组合。
所述等渗剂包括生理盐水或葡萄糖溶液。
所述赋形剂包括甘露醇、乳糖、淀粉、右旋糖酐或微晶纤维素的一种或多种组合。
所述崩解剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素的一种或多种组合。
所述润滑剂包括滑石粉或硬脂酸镁。
所述药物组合物为盐酸伊立替康注射液，按重量份计，所述盐酸伊立替康注射液包括盐酸伊立替康40-100份、甘露醇200-500份、乳酸180-450份、注射用水2000-5000份。
按重量份计，所述盐酸伊立替康注射液包括盐酸伊立替康40份、甘露醇200份、乳酸180份、注射用水2000份。
按重量份计，所述盐酸伊立替康注射液包括盐酸伊立替康100份、甘露醇500份、乳酸450份、注射用水5000份。
本发明提供的棓丙酯化合物及其药物组合物具有如下优点：
（1）本发明的盐酸伊立替康化合物在水中的溶解度高，溶解速率快，复溶性好。
（2）本发明的盐酸伊立替康药物组合物复溶性好，溶解速率快，使用方便，大大提高了患者用药安全。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的盐酸伊立替康化合物的X-粉末衍射谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
取盐酸伊立替康三水合物原料药50g，加入N,N-二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶剂，其中盐酸伊立替康三水合物原料药与混合溶剂的用量比为1g：6ml，混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1：1，用盐酸调节pH值至1.5，再加入0.10g活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液。于70℃条件下回流3h，降温至60℃，保温，并在搅拌条件下滴加60℃的丙酮，所述丙酮与混合溶剂的体积比为3：1，所述搅拌的速率为25r/min，滴加完后继续保温搅拌20min，静置并自然降温至室温，过滤，用乙醇洗涤三次，减压干燥3h，即得。收率69.5%，HPLC含量99.74%。mp：215-218℃。
得到的盐酸伊立替康晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为10.3°、10.6°、14.9°、16.9°、17.9°、20.2°、20.8°、26.7°、29.8°、30.5°处显示有特征峰。
实施例2
取盐酸伊立替康三水合物原料药50g，加入N,N-二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶剂，其中盐酸伊立替康三水合物原料药与混合溶剂的用量比为1g：8ml，混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1：2，用盐酸调节pH值至2.5，再加入0.15g活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液。于75℃条件下回流2h，降温至70℃，保温，并在搅拌条件下滴加70℃的丙酮，所述丙酮与混合溶剂的体积比为5：1，所述搅拌的速率为30r/min，滴加完后继续保温搅拌30min，静置并自然降温至室温，过滤，用乙醇洗涤三次，减压干燥3h，即得。收率71.2%，HPLC含量99.71%。mp：215-218℃。
得到的盐酸伊立替康晶体的X射线粉末衍射图谱与实施例1的一致。
实施例3
取盐酸伊立替康三水合物原料药50g，加入N,N-二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶剂，其中盐酸伊立替康三水合物原料药与混合溶剂的用量比为1g：7ml，混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1：2，用盐酸调节pH值至2.0，再加入0.10g活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液。于75℃条件下回流3h，降温至65℃，保温，并在搅拌条件下滴加65℃的丙酮，所述丙酮与混合溶剂的体积比为4：1，所述搅拌的速率为25r/min，滴加完后继续保温搅拌30min，静置并自然降温至室温，过滤，用乙醇洗涤三次，减压干燥3h，即得。收率70.4%，HPLC含量99.77%。mp：215-218℃。
得到的盐酸伊立替康晶体的X射线粉末衍射图谱与实施例1的一致。
实施例4
盐酸伊立替康注射液的制备
将纯化水进行3次蒸馏制备无菌注射用水；取实施例1制备的盐酸伊立替康40g、甘露醇200g、乳酸180g混合均匀后，于搅拌下缓缓加入70℃注射用水2000ml，搅拌的转速为100转/min，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH值为3.7；搅拌下溶液升温至117℃，搅拌的转速为100转/min，停止加热保温10min，降温至40℃；向澄明溶液中加入活性炭0.45g，搅拌吸附30min，搅拌的转速为100转/min，经脱炭及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤过滤，过滤的微孔滤膜孔径为0.22μm，所得滤液至药液瓶内，检查合格后灌装，压塞即得。每瓶的装量为0.4g：2ml。
实施例5
盐酸伊立替康注射液的制备
将纯化水进行6次蒸馏制备无菌注射用水；取实施例1制备的盐酸伊立替康100g、甘露醇500g、乳酸450g混合均匀后，于搅拌下缓缓加入75℃注射用水5000ml，搅拌的转速为100转/min，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH值为3.8；搅拌下溶液升温至125℃，搅拌的转速为100转/min，停止加热保温15min，降温至50℃；向澄明溶液中加入活性炭10g，搅拌吸附30min，搅拌的转速为100转/min，经脱炭及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤过滤，过滤的微孔滤膜孔径为0.22μm，所得滤液至药液瓶内，检查合格后灌装，压塞即得。每瓶的装量为0.1g：5ml。
实施例6
盐酸伊立替康注射液的制备
将纯化水进行5次蒸馏制备无菌注射用水；取实施例1制备的盐酸伊立替康100g、甘露醇300g、乳酸250g混合均匀后，于搅拌下缓缓加入75℃注射用水2000ml，搅拌的转速为100转/min，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH值为4.0；搅拌下溶液升温至125℃，搅拌的转速为100转/min，停止加热保温15min，降温至50℃；向澄明溶液中加入活性炭10g，搅拌吸附30min，搅拌的转速为100转/min，经脱炭及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤过滤，过滤的微孔滤膜孔径为0.22μm，所得滤液至药液瓶内，检查合格后灌装，压塞即得。每瓶的装量为0.1g：2ml。
实验例1
本试验例对实施例1~3所制备的盐酸伊立替康化合物晶体中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录Ⅷ P残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：
表1 有关物质的检验结果
| 制剂 | N,N-二甲基甲酰胺 | 乙醇 | 丙酮 | 其它有关物质 |
| 实施例1产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 实施例2产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 实施例3产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
实验例2
本试验例按OT-42方法测定了本发明所提供的盐酸伊立替康三水合物晶体和市售的盐酸伊立替康三水合物在水中的溶解度。市售的盐酸伊立替康三水合物的生产商为上海朴颐化学科技有限公司。
表2 不同的盐酸伊立替康三水合物的溶解度
由该实验例可知，与现有技术的盐酸伊立替康三水合物相比，采用本发明的重结晶方法得到的盐酸伊立替康三水合物晶体在水中具有非常好的溶解度。
实验例3
复溶性试验
样品1为本发明实施例1的产品；样品2为本发明实施例1的产品；样品3为市售盐酸伊立替康三水合物，产自上海朴颐化学科技有限公司
每种样品的每次用样量均为50mg，分别于15℃和25℃的环境温度下测定3种样品的重新溶解时间，测定时在每瓶中加入生理盐水5ml，振摇使完全溶解后，考察重新溶解时间以及溶解后的性状。
表3 复溶时间及性状
由该实验例可知，与现有技术的盐酸伊立替康三水合物相比，本发明制备的盐酸伊立替康三水合物在水中的溶解度高，溶解速率快，溶解时不需要加入助溶剂或其它助溶手段，使用方便，大大提高了患者的用药安全。
Claims (10)
1.一种盐酸伊立替康化合物，其特征在于，所述盐酸伊立替康化合物为晶体，所述盐酸伊立替康化合物的分子式为C33H38N4O6·HCl·3H2O，所述用盐酸伊立替康化合物粉末X-射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.3°、10.6°、14.9°、16.9°、17.9°、20.2°、20.8°、26.7°、29.8°、30.5°处显示出特征衍射峰。
2.一种权利要求1所述的盐酸伊立替康化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：取盐酸伊立替康三水合物原料药，加入N,N-二甲基甲酰胺/乙醇的混合溶剂，盐酸伊立替康三水合物原料药与混合溶剂的用量比为1g：6~8ml，混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1：1-2，用盐酸调节pH值至1.5-2.5，于70-75℃条件下回流2-3h，降温至60-70℃，保温，并在搅拌条件下滴加60-70℃的丙酮，滴加完后继续保温搅拌20-30min，静置并自然降温至室温，过滤，用乙醇洗涤，减压干燥，即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述丙酮与混合溶剂的体积比为3-5：1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌的速率为25～30r/min。
5.一种药物组合物，包含权利要求1所述的盐酸伊立替康化合物以及药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括等渗剂、pH调节剂、防腐剂、胶浆剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂或矫味剂中的一种或多种组合。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述等渗剂包括生理盐水或葡萄糖溶液；所述赋形剂包括甘露醇、乳糖、淀粉、右旋糖酐或微晶纤维素的一种或多种组合；所述崩解剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素的一种或多种组合；所述润滑剂包括滑石粉或硬脂酸镁。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为盐酸伊立替康注射液，按重量份计，所述盐酸伊立替康注射液包括盐酸伊立替康40-100份、甘露醇200-500份、乳酸180-450份、注射用水2000-5000份。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述盐酸伊立替康注射液包括盐酸伊立替康100份、甘露醇500份、乳酸450份、注射用水5000份。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述盐酸伊立替康注射液包括盐酸伊立替康40份、甘露醇200份、乳酸180份、注射用水2000份。
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