JP2010525024A

JP2010525024A - 置換３−（４−ヒドロキシフェニル）−インドリン−２−オン化合物

Info

Publication number: JP2010525024A
Application number: JP2010504685A
Authority: JP
Inventors: メッテ・クナック・クリステンセン; フレドリク・ビエールクリング
Original assignee: Topotarget AS
Current assignee: Onxeo DK
Priority date: 2007-04-24
Filing date: 2008-04-24
Publication date: 2010-07-22
Also published as: US20100227863A1; WO2008129075A1; EP2139856A1; CA2684552A1; AU2008240599A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）

で示される置換３−（４−ヒドロキシフェニル）−インドリン−２−オン化合物（オキシインドール化合物）、ならびに哺乳動物、特にヒトにおける癌の処置のための医薬の製造を目的としたかかる化合物の使用を開示する。

Description

発明の分野
本発明は、新規の置換３−（４−ヒドロキシフェニル）−インドリン−２−オン化合物（オキシインドール化合物）、および哺乳動物における癌の処置のための医薬の製造を目的としたかかる化合物の使用に関する。

発明の背景
ＵＳ１，６２４，６７５は、ジフェノールイサチンのＯ−Ｏ−ジアシル誘導体およびこれらの化合物が緩下作用を有していることを記載する。

ＵＳ２００４／０２４２５６３Ａ１は、異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の処置または予防に有用である置換ジフェニルインダノン、インダンおよびインドール化合物ならびにそれらの類似体を開示する。

Magnusらの文献(Magnus P and Turnbull R (2006) 有機 Letters 8(16): 3497−3499)は、以下のオキシインドールの合成を記載する：

Feldingらの文献(WO2005／097107)は、抗癌剤としての多くのオキシインドール類、例えば以下のオキシインドール類を記載する：

Halperinらの文献(WO 2005／080335)は、可能性のある抗癌剤としての多くのオキシインドール類、例えば以下のオキシインドール類を記載する；

Baskakovaらの文献(SU 90−4875262)は、幾何学的化合物(optical articles)の製造のための以下のオキシインドールを記載する。

Kawadaらの文献(JP 94−114510)は、レジスト剤としての以下のオキシインドールを記載する：

Hosta Pujolらの文献(DE 2521966)は、可能性のある緩下剤としての以下のオキシインドールの合成を記載する：

Esteve Subiranaらの文献(DE 2451592)は、緩下剤としての以下のオキシインドールを記載する：

Kornowski(Kornowski H (1963) Bulletin de la Societe Chimique de France 10: 2035−2036)は、以下のオキシインドールの合成を記載する：

Aktiebolaget “Ferrosan” ((1957) British patent application no. GB 1955−34509)は、緩下剤としての以下のオキシインドールを記載する：

Geigy JR ((1955) British patent application no. GB 1952−23426)は、以下のオキシインドール類の合成を記載する：

Lukらの文献(WO2006／136606)は、可能性のある抗癌剤としてのオキシインドール類を記載する：

これらの化合物は、１個のみのＲ^１置換基を含むことが特記される。また、Ｒ^２もＲ^４も、パラ−ヒドロキシフェニルではない。

FeldingらおよびHalperinらの文献は、抗癌剤として種々のオキシインドール−２−オン型化合物を記載するが、薬剤候補の選択のための有用な代替物を提供する、抗癌剤としての新規オキシインドール−２−オン型化合物が依然として必要とされている。

発明の簡単な説明
本発明者らは、新規クラスの化合物が、抗癌剤として現存するオキシインドール−２−オン型化合物の優れた代替物であり、該新規化合物が、公知化合物と比較して有効であるか、または改善された効力さえも有することを見出した。

故に、本発明は、一般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物を提供する（請求項１、２４および２５を参照のこと）。

本発明はさらに、医薬組成物（請求項２６を参照のこと）、医薬における一般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の使用（請求項２８、２９および３１を参照のこと）を提供する。

発明の詳細な説明
一般式（Ｉ）の化合物
本発明は、とりわけ、哺乳動物の癌の処置に有用である特定のプロドラッグ化合物に関する。

有用なプロドラッグ化合物は、一般式（Ｉ）、すなわち、

〔式中、
ｒは、０または１であり；
Ｘは、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−および−ＮＲ^５−（ここで、Ｒ^５は、水素および所望により置換されていてよいＣ_１−６−アルキルから選択される）から選択され；
Ｚは、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルキル、所望により置換されていてよいＣ_３−１２−シクロアルキル、所望により置換されていてよいＣ_２−１２−アルケニル、所望により置換されていてよいＣ_３−１２−シクロアルケニル、所望により置換されていてよいＣ_２−１２−アルキニル、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいアリールおよび所望により置換されていてよいヘテロアリールから選択され（ただし、ｒが０のとき、Ｚは、パラ−一置換フェニルではなく、特に一置換フェニルではない。）；
Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３およびＶ^４は、独立して、炭素原子、非四級窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択され、ここで、−Ｖ^１−Ｖ^２−Ｖ^３−Ｖ^４−が、Ｖ^１およびＶ^４が結合する原子と一体となって、芳香環またはヘテロ芳香環を形成するように、Ｖ^４はさらに結合から選択されてよく；

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、炭素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルキル、所望により置換されていてよいＣ_３−１２−シクロアルキル、所望により置換されていてよいＣ_２−１２−アルケニル、所望により置換されていてよいＣ_３−１２−シクロアルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ_２−１２−アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルキルカルボニル、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−１２−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ_１−１２−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−１２−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−１２−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノ−およびジ（Ｃ_１−１２−アルキル）アミノカルボニルアミノ、Ｃ_１−１２−アルカノイルオキシ、Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル、Ｃ_１−１２−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ_１−１２−アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ならびにハロゲンから選択され、ここで、アミノ換基としてのＣ_１−１２−アルキルは、所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−１２−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ_１−１２−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−１２−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン（複数可）で置換されていてよく、そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により置換されていてよく；

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、窒素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルキル、ヒドロキシ、オキシド、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ_１−１２−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ_１−１２−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−１２−アルキル）アミノ、Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル、Ｃ_１−１２−アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノから選択され；ここで、アミノ置換基としてのＣ_１−１２−アルキルは、所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−１２−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ_１−１２−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−１２−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン（複数可）で置換されていてよく、そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により置換されていてよいか；
または、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、環を形成する。
ただし、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも１個は、水素ではない。〕
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグである。

定義
本明細書中、用語“Ｃ_１−１２−アルキル”および“Ｃ_１−６−アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルのような、それぞれ１ないし１２個および１ないし６個の炭素原子を有する直鎖、環状または分枝状の炭化水素基を意味することを意図する。用語“Ｃ_１−４−アルキル”は、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖、環状または分枝状の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチルを包含することを意図する。

用語“Ｃ_３−１２−シクロアルキル”は、用語“Ｃ_１−１２−アルキル”に包含されるが、それは、具体的に、環外原子を有するアルキル基、例えばシクロヘキシル−メチルを包含する、単および二環式対応物を意味する。

同様に、用語“Ｃ_２−１２−アルケニル”および“Ｃ_２−６−アルケニル”は、それぞれ２ないし１２個の炭素原子および２ないし６個の炭素原子を有し、（少なくとも）１個の不飽和結合を含む、直鎖、環状または分枝状の炭化水素基を包含することを意図する。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ヘプタデカエニル（heptadecaenyl）である。アルケニルの好ましい例は、ビニル、アリル、ブテニル、とりわけアリルである。

用語“Ｃ_３−１２−シクロアルケニル”は、用語“Ｃ_２−１２−アルケニル”に包含されるが、それは、具体的に、環外原子を有するアルケニル基、例えばシクロヘキセニル−メチルを含む、単および二環式対応物を意味する。

本明細書中、すなわち用語“アルキル”、“シクロアルキル”、“アルキリデン”、“アルコキシ”、“アルケニル”、“シクロアルケニル”などに関連して、用語“所望により置換されていてよい”は、当該基が、ヒドロキシ（不飽和炭素原子に結合するとき、互変異性のケト型で存在してよい）、Ｃ_１−６−アルコキシ（すなわち、Ｃ_１−６−アルキル−オキシ）、Ｃ_２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ（ケトまたはアルデヒド官能基を形成する）、Ｃ_１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ、−Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）_３ ^＋、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ_１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ_１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ_１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ_１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ_１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、Ｃ_１−６−アルキルチオ、およびハロゲン（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルについて以下に具体的に記載の通り置換されていてよいく、そして置換基として示されるアルキル、アルコキシなどは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ_１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン（複数可）で置換されていてよい）から選択される基で、１回または数回、好ましくは１〜３回置換されていてよいことを意味することを意図する。

典型的に、該置換基は、ヒドロキシ（不飽和炭素原子に結合するとき、互変異性ケト型で存在してよい）、Ｃ_１−６−アルコキシ（すなわち、Ｃ_１−６−アルキル−オキシ）、Ｃ_２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ（ケトまたはアルデヒド官能基を形成する）、Ｃ_１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ_１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ−Ｃ_１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ_１−６−アルキルカルボニルアミノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ_１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、Ｃ_１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ_１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ_１−６−アルキルチオ、ハロゲン（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルについて具体的に以下に記載の通り置換されていてよい）から選択される。

いくつかの態様において、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ_１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンから選択される。

用語“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。

本明細書中、用語“アリール”は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラシル、フェナントラシル、ピレニル、ベンゾピレニル、フルオレニルおよびキサンテニルのような完全または部分的芳香族性炭素環式環または環系を意味することを意図し、それらの例のうち、フェニルが好ましい。

用語“ヘテロアリール”は、１個以上の炭素原子が、ヘテロ原子、例えば窒素（＝Ｎ−または−ＮＨ−）、硫黄、および／または酸素原子で置換されている、完全または部分的芳香族性炭素環式環または環系を意味することを意図する。かかるヘテロアリール基の例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、クマリル、フラニル、チエニル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾオキサゾリル(benzooxozolyl)、フタラジニル、フタラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、アクリジニル、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、フェノキサゾニルである。特に興味深いヘテロアリール基は、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、インドリルであり、特にベンゾイミダゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、キノリル、テトラゾリル、およびイソキノリルである。

用語“ヘテロシクリル”は、１個以上の炭素原子が、ヘテロ原子、例えば窒素（＝Ｎ−または−ＮＨ−）、硫黄、および／または酸素原子で置換されている、非芳香族炭素環式環または環系を意味することを意図する。かかるヘテロシクリル基（環によって称される）の例は、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アジリジン、アジリン、アゼチジン、ピロリン、トロパン、オキサジナン（モルホリン）、アゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、およびヘキサヒドロアゼピン、オキサゾラン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアゾラン、チアジナン、チアゼパン、チアゾカン、オキサゼタン、ジアゼタン、チアゼタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、ジチアン、ジチエパン、ジオキサン、ジオキセパン、オキサチアン、オキサチエパンである。最も興味深い例は、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アゼチジン、トロパン、オキサジナン（モルホリン）、オキサゾラン、オキサゼパン、チアゾラン、チアジナン、およびチアゼパンであり、特にテトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、オキサジナン（モルホリン）、およびチアジナンである。

本明細書中、すなわち用語“アリール”、“ベンジリデン”、“ヘテロアリール”、“ヘテロシクリル”など（例えば、“アリールオキシ”、“ヘテロアリールカルボニル”など）に関連して、用語“所望により置換されていてよい”は、当該基が、ヒドロキシ（エノール系で存在するとき、互変異性のケト型で示されていてよい）、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_２−６−アルケニルオキシ、オキソ（互変異性エノール型で示されていてよい）、オキシド（Ｎ−オキシドとの関連のみ）、カルボキシ、Ｃ_１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ_１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ−Ｃ_１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ_１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ_１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ_１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ_１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ_１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ_１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ−スルホニル、ジハロゲン−Ｃ_１−４−アルキル、トリハロゲン−Ｃ_１−４−アルキル、ハロゲン（ここで、置換基として示されるアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはハロゲンで１−３回置換されていてよく、そして置換基として示されるアルキル、アルコキシなどは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ_１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキルチオ、Ｃ_１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノで置換されていてよい）から選択される基で、１回または数回、好ましくは１〜５回、特に１〜３回置換されていてよいことを意味することを意図する。

典型的に、該置換基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、オキソ（互変異性エノール型で示されていてよい）、カルボキシ、Ｃ_１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ_１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ_１−６−アルキルカルボニルアミノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ_１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ_１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ_１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ_１−６−アルキルスルホニルオキシ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ−スルホニルまたはハロゲン（ここで、置換基として示されるすべてのアルキル、アルコキシなどは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ_１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキルチオ、Ｃ_１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノで置換されていてよい）から選択される。ある態様において、該置換基は、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ、スルファニル、カルボキシ、またはハロゲン（ここで、置換基として示されるアルキル、アルコキシなどは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ_１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキルチオ、Ｃ_１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノで置換されていてよい）から選択される。

本明細書で用いる用語“プロドラッグ”は、生理学的条件への暴露により、当該化合物の誘導体を遊離し、その後所望の生物学的活性を示し得る化合物を意味することを意図する。

用語“薬学的に許容される塩”は、酸付加塩類および塩基性塩類を含むことを意図する。酸付加塩類の具体例は、非毒性酸と形成される薬学的に許容される塩類である。かかる有機塩類の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、およびテオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン（例えば、８−ブロモテオフィリン）との塩類である。かかる無機塩類の例は、塩酸、臭素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸との塩類である。塩基性塩類の例は、（残存する）対イオンが、ナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属、カルシウムのようなアルカリ土類金属、およびアンモニウムイオン［^＋Ｎ（Ｒ）_３Ｒ’（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、所望により置換されていてよいＣ_１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ_２−６−アルケニル、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールを示す）］から選択される塩類である。薬学的に許容される塩類は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA、U.S.A., 1985 およびより最新版ならびに製薬技術専門辞典（Encyclopedia of Pharmaceutical Technology）に記載される塩類である。従って、本明細書中で用いる用語“酸付加塩または塩基性塩”は、かかる塩類を含むことを意図する。更に、該化合物ならびに任意の中間体または出発物質はまた、水和物形態で存在していてもよい。

さらに、当該化合物は、ラセミ混合物として、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのような個々の立体異性体として存在し得るということが理解されるべきである。本発明は、こうした可能性のある立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）、ならびにラセミ体および１個の可能性のある立体異性体に富む混合物のいずれも含む。

態様
式（Ｉ）の化合物の関連する特徴は、ｒが０であり、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも一個は水素ではないとき、基Ｚが、パラ−一置換フェニルではない（特に、一置換ではない）ことを含むことが理解されるべきである。好ましくは、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも２個は水素ではない。

基Ｚ（上記に定義される）は、該化合物の生物学的活性の最適化に重要な役割を果たすと考えられる。

これを前提に、１つの興味のある態様において、Ｚは、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルキル、所望により置換されていてよいＣ_３−１２−シクロアルキル、所望により置換されていてよいＣ_２−１２−アルケニル、所望により置換されていてよいＣ_３−１２−シクロアルケニル、所望により置換されていてよいＣ_２−１２−アルキニル、および所望により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される。

その１つの変形において、Ｚは、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−１２−シクロアルキル、Ｃ_２−１２−アルケニル、Ｃ_３−１２−シクロアルケニルおよびＣ_２−１２−アルキニルから選択される。

その別の変形において、Ｚは、所望により置換されていてよいＣ_３−１２−シクロアルキルおよび所望により置換されていてよいヘテロシクリル（例えば、ピペリジンおよびモルホリン）から、特にＣ_３−１２−シクロアルキル、ヘテロシクリル、および一置換ヘテロシクリルから選択される。

別の興味のある態様において、Ｚは、所望により置換されていてよいヘテロアリール、特にヘテロアリールである。

さらなる興味のある態様において、Ｚは、アリールであるか、あるいは、Ｚは、二または三置換アリールである。

基Ｚの配向はまた、一部において、基Ｘの存在（ｒ＝１）およびタイプにより規定される。

１つの興味のある態様において、ｒは１であり、Ｘは−ＣＨ_２−である。

別の興味のある態様において、ｒは０である。

原子Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３およびＶ^４は、環が、芳香環であるか、またはヘテロ芳香環であるかを規定する。芳香環（ベンゼン環）の他に、多数の芳香環が可能である。

しかしながら、１つの特に興味のある態様において、Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３およびＶ^４はそれぞれ、炭素原子（ベンゼン環）を示すか、またはＶ^３は窒素原子であり、そしてＶ^１、Ｖ^２およびＶ^４はそれぞれ、炭素原子（ピリジン環）を示す。現在最も興味のある態様において、Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３およびＶ^４のそれぞれは、炭素原子を示す（すなわち、環がベンゼン環である）。

置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうち置換基Ｒ^１およびＲ^２は、特定の役割を果たすと考えられる。

好ましくは、Ｖ^１が炭素原子であるとき、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−６−アルコキシから選択される。

また好ましくは、Ｖ^２が炭素原子であるとき、Ｒ^２は、ハロゲン、所望により置換されていてよいＣ_１−６−アルキル、および所望により置換されていてよいＣ_１−６−アルコキシから選択される。

さらに、Ｖ^３が炭素原子であるとき、Ｒ^３は、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−６−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいヘテロアリール、アミノ、Ｃ_１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６−アルキルスルホニルアミノ、ならびにモノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノスルホニルから選択されることが好ましい。

またさらに、Ｖ^４が炭素原子であるとき、Ｒ^４は水素であることが好ましい。

これを前提に、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも２個が水素ではないことが好ましい。

その１つの変形において、Ｒ^３およびＲ^４は両方とも水素である。

そのさらなる変形において、Ｒ^１およびＲ^２はいずれも水素ではない。特定の変形において、Ｒ^１およびＲ^２は、両方とも、ハロゲンおよびメチルから選択される。その特定の変形において、Ｒ^１およびＲ^２は両方ともフルオロである。

あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、芳香環、炭素環式環、ヘテロ環式環およびヘテロ芳香環、特に芳香環、ヘテロ環式環およびヘテロ芳香環から選択される環を形成する。

一般式（ＩＡ）の化合物
Ｒ^３およびＲ^４が両方とも水素であり、Ｒ^１およびＲ^２がいずれも水素ではない任意の化合物は、特に本発明の興味のある局面を示すことが見出された。故に、本発明はまた、一般式（Ｉａ）

〔式中、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２は、本明細書中で定義の通りである。ただし、Ｒ^１およびＲ^２はいずれも水素ではない。〕
で示される化合物を提供する。

本発明において最も好ましい化合物
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物のうち、本発明で非常に興味のある化合物を以下に列記する：
３−エチニル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−ベンジル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−（シクロヘキシルメチル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロピルインドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）インドリン−２−オン
３−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピルインドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチルインドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチルインドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル−Ｎ−オキシド）インドリン−２−オン

３−（ブト−３−エン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−（１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−（シクロペンチルメチル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（Ｒ−エナンチオマー）
３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（Ｓ−エナンチオマー）
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロオクチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）インドリン−２−オン

３−シクロヘキシル−７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ペンチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−３−ペンチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
６−クロロ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−モルホリノインドリン−２−オン
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チアゾール−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
７−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン

７−クロロ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
７−クロロ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロオクチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
７−クロロ−３−シクロオクチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン

３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
５−クロロ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
５−クロロ−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン。

化合物の製造
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に公知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、有機合成有機化学分野で公知の方法、または当業者に理解されているその変形法と共に、以下および実施例セクションに概略を記載した方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、以下に記載の方法が含まれるが、それらに限定されない。

式（Ｉ）の新規化合物は、このセクションに記載の反応および技術を用いて製造され得る。反応は、使用する試薬および物質に適当であり、かつ達成される変換に適当な溶媒中で行われる。また、以下に記載の合成方法において、実験および後処理方法での溶媒、反応雰囲気、反応温度の選択を含む、全ての提案されている反応条件が、この反応の標準条件であるとして選択されるものと理解されるべきであり、このことは当業者によって容易に認識されるところである。反応体分子（educt molecule）の種々の部分に存在する官能基が提案されている試薬および反応に適合しなければならないということは、有機合成分野の当業者に理解されている。所定のクラスの式（Ｉ）の分子の全てが、記載の方法のいくつかに必要である反応条件のいくつかに適合し得るとは限らない。反応条件に適合する置換基に対するかかる制限は、当業者に容易に明らかであり、そして別の方法も使用することができる。

一般式（Ｉ）の化合物（式中、ｒは０であるか、またはＸは−ＣＨ_２−である。）は、イサチン誘導体から、グリニャール試薬または有機リチウム試薬を用いる反応により製造され得て、一般式（ＩＩ）の三級アルコールを形成し、次いで、それを、酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）の存在下でのフリーデル・クラフツ反応において、フェノールと反応させる。

イサチン誘導体は、市販されているか、または文献（例えば、Stolle: J. Prakt. Chem. (1922), 105, 137; Sandmeyer: Helv. Chim. Acta (1919), 2, 234; Shvedov et al.: Chem. Heterocycl. Comp. Engl. Transl. (1975). 11, 666; Hewawasam and Maenwell: Tet. Lett. (1994). 35, 7303; Rivalle and Bisagani: J. Heterocycl. Chem. (1997), 34, 441; Tatsugi et al.: ARKIVOC (2001), 67; Silva et al.: J. Braz. Chem. Soc. (2001), 12, 273）に記載の通りに製造され得る。

本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−ＣＨ_２−である）はまた、一般式（ＩＩ）の三級アルコール〔式中、ｒは０であり、Ｚは、保護されたｐ−ヒドロキシフェニル（ＩＩａ）｛式中、Ｐｇは、保護基（例えば、メチル、ｔ−ブチル、ベンジル、トリイソプロピルシリルまたは他のシリル保護基、テトラヒドロピラニル、アセチル、ベンゾイルなど）である。｝である。〕から製造され、脱ヒドロキシル化により一般式（ＩＩＩ）の脱酸素化中間体を得て、次いでそれを塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン）およびハロゲン化アルキルのようなアルキル化剤で処理して、一般式（ＩＶ）の化合物を得て、その後脱保護して、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。

本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、−ＮＲ^５−、−Ｏ−または−Ｓ−である。）を、一般式（ＩＩａ）の三級アルコールから、該アルコールを一般式（Ｖ）のクロロ−化合物のような脱離基に変換し、次いで、例えばジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下、アミン、アルコールまたはチオールと反応させて、一般式（ＶＩ）の中間体を得て、その後、保護基を除去して製造し得る。

本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。）を、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｓ−である。）から、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸をそれぞれ当モル量または過剰量用いて、酸化により、製造し得る。

本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、ｒは０であり、Ｚは窒素を介して結合しているイミダゾールである。）を、三級アルコール（ＩＩａ）から、１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させて、一般式（ＶＩＩ）の中間体を得て、次いで保護基を除去して製造し得る。

本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝−ＣＨ_２−であり、Ｚは、Ｃ_１−１２−アルキルカルボニル、アリールカルボニルおよびヘテロアリールカルボニルである。）を、イサチン誘導体から、対応するケトンとのクネーベナーゲル縮合により、一般式（ＩＩｂ）の中間体を得て、次いでそれを、酸、例えばｐ−ＴＳＡの存在下、フリーデル−クラフツ反応によりフェノールと反応させて、製造し得る。

本発明の式（Ｉ）の化合物（それは、ラセミ体である。）を、キラルカラム、例えば、Daicel Chiralcel−OD上で精製することによりエナンチオマーに分割し得る。

医薬用途
一般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、癌の処置に特に有用であると考えられている。用語「癌」は、典型的に、厳密に制御されていない細胞増殖を意味する。本発明の一態様では、タンパク合成の阻害および／またはｍＴＯＲ経路の活性化の阻害である癌の処置が細胞増殖を減少させる有効な方法である。かかる癌の例には、乳癌、腎臓癌、多発性骨髄腫、白血病、神経グリア芽細胞腫、横紋筋肉腫、前立腺、軟組織肉腫、結腸直腸肉腫、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、子宮癌、子宮頸部癌、黒色腫、リンパ腫、および膵臓癌が含まれるが、これらに限定されない。

処置され得る細胞タイプには、肺、消化器官（例えば、腸、結腸を含む）、胸部（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎）、膀胱、膵臓、脳および皮膚が含まれるが、これらに限定されない。

故に、本発明は一般的に、医薬としての使用のため本明細書中で定義の一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を提供し、より詳しくは、哺乳動物における癌の処置のための医薬の製造を目的とした、本明細書中で定義の一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の使用を提供する。かかる医薬は、１個以上の他の化学療法剤をさらに含んでいてよい。

さらに、本発明は、癌を有するか、または癌になりやすい哺乳動物を処置する方法であって、該哺乳動物に治療的有効量の本明細書中で定義の一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

医薬組成物製剤
一般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、望ましい投与経路に適合するように医薬組成物に適当に剤形化される。

本化合物の投与経路は、治療的有効濃度に相当する血液または組織中の濃度に到達する何れかの適当な経路であり得る。従って、例えば、本発明は、以下の投与経路が適用できるが、これらに限定されない：経口、非経腸、経皮、経鼻、経直腸、経膣および眼。投与経路は、興味のある特定の化合物によって変わり、特に投与経路の選択は、患者の年齢および体重に加えて、化合物の物理化学的特性によって、ならびに特定の疾患または状態およびその重症度によって変わるということは、当業者に明らかであるべきである。

本化合物は、医薬組成物中に任意の適当な量で含まれていてよく、一般的に、組成物の全量の約１−９５重量％、例えば１−１０重量％の量で含まれる。組成物は、経口、非経腸、経直腸、経皮、経鼻、経膣および／または眼投与に適当である投与形態で提供され得る。故に、組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、水薬、送達デバイス、坐薬、浣腸剤、注入可能剤、インプラント、スプレー、エアロゾルの形態および他の適当な形態であり得る。

本医薬組成物は、常套の製薬方法に従って剤形化され得る（例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”および“Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”， Swarbrick， J. ＆ J. C. Boylan編、 Marcel Dekker、 Inc，， New York， 1988 参照）。典型的に、本明細書中で定義の化合物は、（少なくとも）１個の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に剤形化される。薬学的に許容される担体または賦形剤は、当業者に公知のものである。式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の適当な塩の形成はまた、上記の言及に鑑みて明らかであり得る。

従って、本発明は、さらなる局面において、一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物は、実質的に投与後すぐに、または投与後任意のあらかじめ決められた時間または期間に、活性化合物を放出し得る。後者のタイプの組成物は、一般的に制御放出製剤として知られている。

本明細書における用語“制御放出製剤”は、ｉ）体内で長時間にわたって実質的に一定の薬物濃度を生じる製剤、ｉｉ）あらかじめ決められた時間経過後に、体内で長時間にわたって実質的に一定の薬物濃度を生じる製剤、ｉｉｉ）あらかじめ決められた期間中、活性薬物の血漿レベルの変動（鋸状カイネティックパターン）に伴う望ましくない副作用を同時に最小化しつつ、体内の比較的、一定の有効な薬物レベルを維持することによる薬物作用を持続する製剤、ｉｖ）例えば、制御放出組成物を疾患組織または器官に隣接させるかまたはその中に配置させることによる薬物作用を局在化しようとする製剤、ｖ）担体または化学誘導体を用いて薬物を特定の標的細胞タイプに送達することによる薬物作用を標的としようとする製剤を含む。

制御放出製剤はまた、“持続放出(sustained release)”、“長期放出(prolonged release)”、“プログラムされた放出(programmed release)”、“徐放型(time release)”、“速度制御放出(rate−controlled)”、および／または“標的化放出(targeted release)”製剤と表示されてもよい。

制御放出医薬組成物は、任意の適当な投与形態で、特に、経口、非経腸、経皮、経鼻、経直腸、経膣および／または眼投与を意図する投与形態で提供されてよい。例としては、単一または複数ユニット型錠剤またはカプセル組成物、油状溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノ粒子、リポソーム、送達デバイスが含まれ、これらは、例えば経口、非経腸、経皮、経鼻、経膣または眼使用を意図される。

経口使用、制御放出型経口投与形態、液体組成物、非経腸組成物、制御放出型非経腸組成物、直腸用組成物、鼻用組成物、経皮および局所用組成物、制御放出型経皮および局所用組成物、および眼投与用組成物のための固形投与形態の製造は、医薬製剤分野の当業者に公知であろう。具体的な製剤は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中に見出され得る。

カプセル、錠剤および丸剤などは、例えば、以下の化合物を含み得る：結合剤としての微結晶セルロース、ガムまたはゼラチン；賦形剤としてのデンプンまたはラクトース；滑剤としてのステアリン酸塩；種々の甘味剤または風味剤。カプセル剤のとき、投与単位は、脂肪油のような液体担体を含んでいてよい。同様に、糖衣または腸溶性コーティング剤は、該投与単位の一部であり得る。本医薬組成物はまた、化合物（複数可）およびミセルエマルジョンを形成する脂質のエマルジョンであってもよい。

非経腸、皮下、皮内または局所投与のとき、医薬組成物は、滅菌希釈剤、緩衝剤、張度調整剤、および抗菌剤を含み得る。活性化合物は、変性または体からの即時の排泄から保護する担体を用いて調製することができ、制御放出特性を有するインプラントまたはマイクロカプセルを含む。静脈内投与のとき、好ましい担体は、生理的食塩水またはリン酸緩衝食塩水である。

投与量
一態様において、本医薬組成物は単位投与形態である。かかる態様において、単位投与形態はそれぞれ、典型的に、０．１−５００ｍｇ、例えば、０．１−２００ｍｇ、例えば、０．１−１００ｍｇの化合物を含んでなる。

より一般的には、本化合物は、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．１−２５０ｍｇ、例えば、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．５−１００ｍｇの量で投与されるのが好ましい。

全身使用のための経口投与に適する組成物のとき、投与量は、通常、１回当たり０．５ｍｇないし１ｇを、１日１〜４回、１週間から１２ヶ月間であるが、処置すべき疾患によって変わる。

疾患または状態を予防するために組成物を経口投与するときの投与量は、通常、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、１ｍｇないし１００ｍｇである。該投与量は、疾患への暴露の１週間前に開始し、暴露後４週間までの期間、１日１回または２回投与され得る。

疾患を予防するための直腸使用に適する組成物は、幾分多い量の化合物が通常好ましく、すなわち、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約１ｍｇないし１００ｍｇである。

非経腸投与のとき、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．１ｍｇないし約１００ｍｇの投与量が都合よい。静脈内投与のとき、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．１ｍｇないし約２０ｍｇの投与量を１日〜３ヶ月間投与するのが都合よい。関節内投与のとき、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．１ｍｇないし約５０ｍｇの投与量が、通常好ましい。一般に、非経腸投与のとき、水性媒体中、０．５−２％またはそれ以上の活性成分の溶液を使用することができる。

皮膚上の局所投与のとき、通常、約１ｍｇないし約５ｇの投与量を、１日１−１０回、１週間〜１２ヶ月間投与するのが好ましい。

組合せ処置
本発明の興味深い態様では、一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、１個以上の他の化学療法剤と組み合わせて治療的に使用される。かかる化学療法剤の例は、ダウノルビシン、ドセタキセル、プレドニゾン、デキサメタゾン、デカドロン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ダクチノマイシン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、サイトシンアラビノサイド、ダカルバジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、ジエチルスチルベストロール、フルダラビン、フルタミド、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ゴセレリン、イダルビシン、イリノテカン、レバミソール、ロムスチン、メクロラタミン、アルケラン、メルカプトプリン、タキソール（例えば、パクリタキセル）から選択されるものである。特に、さらなる化学療法剤は、タキソール、パクリタキセルおよびドセタキセルのようなタキサン類から選択される。

故に、本明細書中で定義の使用および処置方法に関して、該医薬は１個またはそれ以上の他の化学療法剤をさらに含んでなる。

実施例
一般的製造法
他に特記されない限り、核磁気共鳴^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）および^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５．６）については、テトラメチルシラン（δ＝０．０）またはクロロホルム（δ＝７．２５）または重クロロホルム（^１３Ｃ−ＮＭＲのとき、δ＝７６．８１）基準と比較した重クロロホルム溶液の場合の化学シフト値（δ）（ｐｐｍ）が引用される。おおよその中間点で定義される（ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、クォーテット（ｑ））か、あるいは定義されていない（ｍ）マルチプレットの値は、範囲が引用されない限り供される。（ｂｓ）は、広範なシングレットを示す。

ＭＳ測定を、Agilent 1200 HPLCシステムを備えるBruker Esquire 3000＋ESI Iontrapを用いて、ＡＰ−ＥＳＩ−プローブまたはＬＣ−ＭＳを含むMicromass LCTを用いて行った。

使用した有機溶媒は、無水であった。

以下の略語を本明細書中で用いる。

一般的方法１：グリニャール反応により、一般式（ＩＩ）の三級アルコールを得る
−７８℃にて、窒素下、乾燥ＴＨＦ中、イスチン誘導体の撹拌溶液に、３当量のグリニャール試薬または３当量の新鮮に調製した有機リチウム試薬の溶液を添加した。３０分後、乾燥−氷浴を取り除き、反応物を、４ないし１４時間、室温で放置した。過剰量のグリニャール試薬を水でクエンチし、反応混合物を１ＮＨＣｌまたは飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ、または石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物中、１％メタノール）により精製して、一般式（ＩＩ）のラセミ化合物を得た。

一般的方法２：フリーデル・クラフツ反応により、一般式（Ｉ）の化合物を得る
ジクロロエタン中、一般式（ＩＩ）の三級アルコールの溶液に、フェノール（５当量）およびｐ−ＴＳＡ（７．５当量）を添加した。反応混合物を９０℃まで２−４時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。固体（主に、ｐ−ＴＳＡ）を濾取し、ジクロロエタンまたはＤＣＭで洗浄した。溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ、または石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物中、１％メタノール）により精製して、一般式（Ｉ）のラセミ化合物を得た。

一般的方法３：三級アルコール（ＩＩＡ）の脱ヒドロキシル化により、脱酸素化中間体（ＩＩＩ）を得る
三級アルコール（ＩＩａ）、Ｅｔ_３ＳｉＨ（３当量）およびＴＦＡの混合物を、密封管中で１−３日間、脱酸素が完了するまで、１００℃まで加熱した。過剰量のＥｔ_３ＳｉＨおよびＴＦＡを蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ、または石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物中、１％メタノール）により精製して、一般式（ＩＩＩ）のラセミ化合物を得た。

一般的方法４：一般式（ＩＩＩ）の化合物のアルキル化により、一般式（ＩＶ)の化合物を得る
一般式（ＩＩＩ）の化合物を、窒素下、乾燥ＴＨＦ中に溶解し、ＴＭＥＤＡ（２．２当量）を添加し、混合物を−７８℃まで冷却した^。１．６Ｍｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．２当量）を滴下し、混合物を−７８℃にて０．５−１時間撹拌した。次いで、アルキル化剤（２．２当量）を添加し、反応混合物を徐々に室温にした。３−８時間後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ、または石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物中、１％メタノール）により精製して、一般式（ＩＶ）のラセミ化合物を得た。

一般的方法５：一般式（ＩＶ）の化合物の脱メチル化により、一般式（Ｉ）の化合物を得る
一般式（ＩＶ）の化合物（式中、保護基がメチル基である。）を、窒素下、ＤＣＭ中に溶解し、−７８℃まで冷却し、ＢＢｒ_３溶液（１．０Ｍ、１．５当量）を撹拌しながら添加した。反応混合物を徐々に室温にした。４−１８時間後、該混合物を水でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出し（２ｘ）、Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ、または石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物中、１％メタノール）により精製して、一般式（Ｉ）のラセミ化合物を得た。

一般的方法６： DAICEL chiralCEL−OD 250X20 mm ID 5 MICRONでのＨＰＬＣ精製により、一般式（Ｉ）の純粋なエナンチオマーを得る
一般式（Ｉ）のラセミ化合物を、エタノールまたはエタノール／ヘプタン混合物中に溶解し、Daicel Chirakcel−OD 250x20 mm ID 5 micronでのＨＰＬＣにより精製して、一般式（Ｉ）の純粋なエナンチオマーを得た。

製造法
製造法１：３−エチニル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび塩化エチニルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.33 (bs), 7.3−7.2 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.1−7.0 (m, 1H), 3.68 (s, 1 H).

製造法２：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物２）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化４−メトキシマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.12 (bs), 7.25−7.15 (d, 2H), 7.1−6.9 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 3.73 (s, 3 H).

製造法３：６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物３）

一般的方法３。出発物質：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物２）。¹H−NMR (CDCl₃) δ 8.08 (bs, 1H), 7.2−7.1 (d, 2H), 7.0−6.8 (m, 4H), 4.61 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).

製造法４：３−ベンジル−６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物４）

一般的方法４。出発物質：化合物３および臭化ベンジル。¹H−NMR (CDCl₃) δ 7.69 (bs, 1H), 7.3−7.2 (d, 2H), 7.05−6.9 (m, 3H), 6.8−6.6 (m, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (d, 1H), 3.28 (d, 1H).

製造法５：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルインドリン−２−オン（化合物５）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化メチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.99 (bs, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.98(m, 1H), 6.03 (s, 1H), 1.37 (s, 3H).

製造法６：３−シクロペンチル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物６）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.98 (bs, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.94(m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.7−1.3 (m, 7H), 1.15 (m, 1H).

製造法７：３−（シクロヘキシルメチル）−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物７）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘキシルメチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.01 (bs, 1H), 5.96 (m, 1H), 6.99(m, 1H), 1.74 (d, 2H), 1.6−1.3 (m, 5H), 1.1−0.7 (m, 6H).

製造法８：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン（化合物８）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化ピリジン−４−イルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.37 (bs, 1H), 8.53 (m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.06−6.9 (m, 2H).

製造法９：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−イソプロピルインドリン−２−オン（化合物９）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化イソプロピルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.00 (bs, 1H), 7.1−6.9(m, 2H), 5.99 (s, 1H), 2.08 (m, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.66 (d, 3H).

製造法１０：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（チオＰＨＥＮ−２−イル）インドリン−２−オン（化合物１０）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化チオフェン−２−イルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.23 (bs, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (m, 1H) 7.05 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H).

製造法１１：３−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１１）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化ｎ−ブチリルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.00 (bs, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.08−0.84 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).

製造法１２：３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１２）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘキシルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.98 (bs, 1H), 7.06(m, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 0.75−0.6 (m, 6H), 1.2−0.9 (m, 4H), 1.08−0.84 (m, 1H).

製造法１３：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−プロピルインドリン−２−オン（化合物１３）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化ｎ−プロピルマグネシウム。 ¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.00 (bs, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.1−0.9 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).

製造法１４：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−ペンチルインドリン−２−オン（化合物１４）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化ｎ−ペンチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.00 (bs, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.25−0.9 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).

製造法１５：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（チオＰＨＥＮ−３−イル）インドリン−２−オン（化合物１５）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化チオフェン−３−イルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.16 (bs, 1H), 7.50 dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.15−6.9 (m, 3H), 6.76 (s, 1H).

製造法１６：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン（化合物１６）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化ピリジン−３−イルマグネシウム。¹H−NMR (CDCl₃) δ 8.61 (bs, 1H), 8.37 (1H), 8.15 (1H, bs), 7.69 (1H), 7.16 (1H), 6.89 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.23 (s, 1H).

製造法１７：３−（ブト−エン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１７、２個のジアステレオ異性体）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび塩化ブト−３−エン−２−イルマグネシウム。

製造法１８：３−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１８、２個のジアステレオ異性体）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび塩化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム。

製造法１９：３−シクロヘプチル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１９）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。

製造法２０：３−（１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物２０）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化（１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）マグネシウム（J. Org. Chem. (1999) 64, 4196−4198）。¹H−NMR (CDCl₃) δ 9.01 (bs, 1H), 7.4−7.2 (m, 7H), 7.04 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.19 (s, 2H).

製造法２１：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物２１）

一般的方法１。出発物質：７−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。¹H−NMR (CDCl₃) δ 7.86 (bs, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.18 (d, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.0−1.5 (m, 6H), 1.40−1.0 (m, 4H), 0.86 (m, 1H).

製造法２２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物２２）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化（３，４−ジフルオロフェニル）マグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 13.74 (bs, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.99 (s, 1H).

製造法２３：６，７−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物２３）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化（３−フルオロ−４−メチルフェニル）マグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.20 (bs, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.03−6.78 (m, 6H), 2.19 (s, 3H).

製造法２４：６−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物２４）

一般的方法１。出発物質：６−クロロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘキシルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.47 (bs, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.9−1.4 (m, 6H), 1.2−0.85 (m, 4H), 0.65 (m, 1H).

製造法２５：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物２５）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘキシルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.14 (bs, 1H), 6.93 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 5.56 (s, 1H), 2.19 (s, 3H) 2.08 (s, 3H), 1.9−1.4 (m, 6H), 1.2−0.85 (m, 4H), 0.63 (m, 1H).

製造法２６：３−（シクロペンチルメチル）−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物２６）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化（シクロペンチルメチル）マグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.01 (bs, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.65−1.2 (m, 7H), 1.0 (m, 1H), 0.84 (m, 1H).

製造法２７：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物２７）

フェノールの代わりにｏ−クレゾールを用いて一般的方法２。出発物質：化合物２。¹H−NMR (CDCl₃) δ 7.78 (bs, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.95−6.7 (m, 6H), 6.59 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).

製造法２８：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物２８）

フェノールの代わりにｏ−クレゾールを用いて一般的方法２。出発物質：化合物２。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.05 (bs, 1H), 9.47 (bs, 1H),7.22 (d, 2H), 6.93 (m, 3H), 6.51 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).

製造法２９：３−シクロオクチル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物２９）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロオクチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.02 (bs, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.76−1.20 (m, 13 H), 0.86 (m, 1H).

製造法３０：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−１−イル）インドリン−２−オン（化合物３０）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化ナフタレン−１−イルマグネシウム。¹H−NMR (CDCl₃) δ 8.23 (bs, 1H), 7.98−7.8 (m, 4H), 7.55−7.4 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.76 (m, 1H).

製造法３１：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イル）インドリン−２−オン（化合物３１）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化ナフタレン−２−イルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.29 (bs, 1H), 8.0−7.8 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.06−6.95 (m, 3H).

製造法３２：３−シクロヘプチル−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物３２）

一般的方法１。出発物質：７−フルオロ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。¹H−NMR (CDCl₃) δ 8.38 (bs, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.40 (bs, 1H), 2.28 (m, 4H), 2.15−1.3 (m, 11H), 0.90 (m, 1H).

製造法３３：３−シクロヘキシル−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物３３）

一般的方法１。出発物質：７−フルオロ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘキシルマグネシウム。 ¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.62 (bs, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.29 (t, 1H), 5.80 (s, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.9−1.4 (m, 6H), 1.25−0.85 (m, 4H), 0.62(m, 1H).

製造法３４：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物３４）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロ−インドリン−２，３−ジオンおよび塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.97 (bs, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 1.00 (s, 3H).

製造法３５：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−tert−ペンチルインドリン−２−オン（化合物３５）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロ−インドリン−２，３−ジオンおよび塩化１，１−ジメチルプロピルブチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.97 (bs, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 1.3 (m, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.75 (t, 3H).

製造法３６：３−シクロペンチル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物３６）

一般的方法１。出発物質：６−フルオロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。¹H−NMR (CDCl₃) δ 8.72 (bs, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.61 (t, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.8−1.3 (m, 7H), 1.07 (m, 1H).

製造法３７：３−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物３７）

一般的方法１。出発物質：６−フルオロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。 ¹H−NMR (CDCl₃) δ 9.32 (bs, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.73 (t, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.05−0.95 (m, 10H), 0.78 (m, 1H).

製造法３８：６−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−３−ペンチルインドリン−２−オン（化合物３８）

一般的方法１。出発物質：６−フルオロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化ｎ−ペンチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.47 (bs, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.81 (bs, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.17 (m, 2H), 1.4−0.8 (m, 6H), 0.78 (t, 3H).

製造法３９：３−シクロヘプチル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物３９）

一般的方法１。出発物質：６−フルオロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。¹H−NMR (CDCl₃) δ 8.58 (bs, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.3−1.3 (m, 11H), 0.90 (m, 1H)．

製造法４０：３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物４０）

一般的方法１。出発物質：７−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.73 (bs, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 2.2−1.1 (m, 12H), 0.80 (m, 1H).

製造法４１：３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物４１）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。

製造法４２：６−クロロ−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物４２）

一般的方法１。出発物質：６−クロロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.49 (bs, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.1−1.1 (m, 12H), 0.79 (m, 1H).

製造法４３：３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物４３）

一般的方法１。出発物質：６−メトキシ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。

製造法４４：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物４４）

一般的方法１。出発物質：６−メトキシ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.19 (bs, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.95−1.4 (m, 6H), 1.25−0.85 (m, 4 H), 0.63 (m, 1H).

製造法４５：３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物４５）

一般的方法１。出発物質：６−メトキシ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。 ¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.22 (bs, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.2−1.2 (m, 13H), 0.75 (m, 1H).

製造法４６：３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物４６）

一般的方法１。出発物質：７−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンおよび臭化（４−（ベンジルオキシ）フェニル）マグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.85 (bs, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5−7.28 (m, 6H), 7.18 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.08 (s, 2H).

製造法４７：３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物４７）

イミダゾール（２０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（乾燥）中に溶解し、０℃まで冷却し、塩化チオニル（５５μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。３０分後、化合物４６（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、反応混合物をＨ_２Ｏ、塩水で抽出し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％メタノール）により精製して、化合物４７を得た。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.59 (bs, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.5−7.2 (m, 6H), 7.15−6.95 (m, 6H), 5.10 (s, 2H).

製造法４８：３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物４８）

一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化（４−（ベンジルオキシ）フェニル）マグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.13 (bs, 1H), 7.5−7.28 (m, 5H), 7.19 (m, 2H), 7.05−6.90 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 5.08 (s, 2H).

製造法４９：３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６，７−ジフルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン（化合物４９）

イミダゾール（２０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（乾燥）中に溶解し、０℃まで冷却し、そして塩化チオニル（５５μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。３０分後、化合物４８（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、反応混合物をＨ_２Ｏ、塩水で抽出し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％メタノール）により精製して、化合物４９を得た。¹H−NMR (CDCl₃) δ 8.94 (bs, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.5−7.3 (m, 5H), 7.25−7.1 (m, 3H), 7.09−6.85 (m, 5H), 5.08 (s, 2H).

製造法５０：６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−３−モルホリノインドリン−２−オン（化合物５０）

６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）インドリン−２−オン（ＷＯ２００５０９７１０７）（２４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（乾燥）中に溶解し、０℃まで冷却し、ピリジン（８２μｌ、１．０１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（７４μｌ、１．０１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。２時間後、モルホリン（７３μｌ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３９８μｌ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にして、一晩撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ、塩水で抽出し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１ないし５：１）により精製して、化合物５０を得た。¹H−NMR (CDCl₃) δ 8.50 (bs, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.79 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 2.52 (m, 4H).

製造法５１：３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物５１）

一般的方法１。出発物質：７−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンおよびチアゾール−２−イルリチウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.08 (bs, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.15 (t, 1H).

製造法５２：７−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物５２）

一般的方法１。出発物質：７−クロロ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.53 (bs, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.84 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.9−0.85 (m, 10 H), 0.65 (m, 1H).

製造法５３：７−クロロ−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物５３）

一般的方法１。出発物質：７−クロロ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.53 (bs, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.75−1.25 (m, 8 H), 1.10 (m, 1H).

製造法５４：７−クロロ−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物５４）

一般的方法１。出発物質：７−クロロ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.55 (bs, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.6−1.15 (m, 9 H), 0.76 (m, 1H).

製造法５５：７−ブロモ−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物５５）

一般的方法１。出発物質：７−ブロモ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。¹H−NMR (CDCl₃) δ 7.79 (bs, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.05 (bs, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.9−1.4 (m, 7H), 1.27 (m, 1H).

製造法５６：７−ブロモ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物５６）

一般的方法１。出発物質：７−ブロモ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.38 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.9−0.9 (m, 10H), 0.66 (m, 1H).

製造法５７：７−ブロモ−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物５７）

一般的方法１。出発物質：７−ブロモ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.41 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.6−1.15 (m, 9H), 0.76 (m, 1H).

製造法５８：３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物５８）

一般的方法１。出発物質：７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。MS [M＋Na]^＋＝ 254.0, [M−H]⁻＝230.0

製造法５９：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物５９）

一般的方法１。出発物質：７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。 ¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.22 (bs, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.86 (t, 1H), 5.66 (s, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.9−1.4 (m, 6H), 1.15 (m, 3H), 0.65 (m, 1H).

製造法６０：３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物６０）

一般的方法１。出発物質：７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.24 (bs, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.6−1.15 (m, 9H), 0.75 (m, 1H).

製造法６１：７−ブロモ−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物６１）

一般的方法１。出発物質：７−ブロモインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.49 (bs, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.75−1.3 (m, 7H), 1.17 (m, 1H).

製造法６３：７−ブロモ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物６３）

一般的方法１。出発物質：７−ブロモインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.49 (bs, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.91 (s, 1H), 1.9−0.9 (m, 10H), 0.66 (m, 1H).

製造法６３：７−ブロモ−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物６３）

一般的方法１。出発物質：７−ブロモインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.52 (bs, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.65−1.15 (m, 9H) 0.79 (m, 1H).

製造法６４：３−シクロオクチル−３−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物６４）

一般的方法１。出発物質：７−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロオクチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.73 (bs, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 2.15−1.2 (m, 14H), 0.86 (m, 1H).

製造法６５：７−クロロ−３−シクロオクチル−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物６５）

一般的方法１。出発物質：７−クロロ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロオクチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.50 (bs, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.84 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.15−1.1 (m, 14H), 0.78 (m, 1H).

製造法６６：３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物６６）

一般的方法１。出発物質：５，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。MS [2M＋Na]^＋＝ 513.3, [M−H]⁻＝ 244.1

製造法６７：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物６７）

一般的方法１。出発物質：５，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。 ¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.11 (bs, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.9−0.85 (m, 10H), 0.66 (m, 1H).

製造法６８：３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物６８）

一般的方法１。出発物質：５，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.14 (bs, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.6−1.2 (m, 9H), 0.78 (m, 1H).

製造法６９：３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物６９）

一般的方法１。出発物質：５−メトキシ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.07 (bs, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.65−1.3 (m, 7H), 1.21 (m, 1H).

製造法７０：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物７０）

一般的方法１。出発物質：５−メトキシ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.07 (bs, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.75 (m, 3H), 1.55 (m, 3H), 1.05 (m, 4H), 0.70 (m, 1H).

製造法７１：３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物７１）

一般的方法１。出発物質：５−メトキシ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.09 (bs, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.6−1.15 (m, 9H), 0.80 (m, 1H).

製造法７２：５−クロロ−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物７２）

一般的方法１。出発物質：５−クロロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.40 (bs, 1H), 7.11 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.9−1.3 (m, 7H), 1.21 (m, 1H).

製造法７３：５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物７３）

一般的方法１。出発物質：５−クロロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.40 (bs, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.9−1.4 (m, 7H), 1.2−0.9 (m, 3H), 0.70 (m, 1H).

製造法７４：３−クロロ−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物７４）

一般的方法１。出発物質：５−メトキシ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。MS [M＋Na]^＋＝ 316.1, [M−H]⁻＝ 292.2

製造法７５：３−シクロペンチル−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物７５）

一般的方法１。出発物質：５−フルオロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。MS [M＋Na]^＋＝ 272.1, [M−H]⁻＝ 248.1

製造法７６：３−シクロヘキシル−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物７６）

一般的方法１。出発物質：５−フルオロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.28 (bs, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.85−1.45 (m, 6H), 1.2−0.9 (m, 4H), 0.69 (m, 1H).

製造法７７：３−シクロヘプチル−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物７７）

一般的方法１。出発物質：５−フルオロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。MS [M＋Na]^＋＝ 290.1, [M−H]⁻＝ 276.1

製造法７８：３−シクロペンチル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物７８）

一般的方法１。出発物質：６−フルオロ−５，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。MS [M＋H]^＋＝ 264.1, [M−H]⁻＝ 262.1

製造法７９：３−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物７９）

一般的方法１。出発物質：６−フルオロ−５，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.33 (bs, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 2.17 (d, 3H), 2.09 (d, 3H), 1.9−1.4 (m, 6H), 1.2−0.9 (m, 4H), 0.66 (m, 1H).

製造法８０：３−シクロヘプチル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物８０）

一般的方法１。出発物質：６−フルオロ−５，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.35 (bs, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.15 (d, 3H), 2.09 (d, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.65−1.0 (m, 9H), 0.78 (m, 1H).

製造法８１：３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物８１）

一般的方法１。出発物質：７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。MS [M＋Na]^＋＝ 322.2, [M−H]⁻＝ 298.0.

製造法８２：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物８２）

一般的方法１。出発物質：７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。MS [M＋Na]^＋＝ 336.2, [M−H]⁻＝ 312.0.

製造法８３：３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物８３）

一般的方法１。出発物質：７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。MS [M＋Na]^＋＝ 350.2, [M−H]⁻＝ 326.2.

製造法８４：３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物８４）

一般的方法１。出発物質：５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。MS [2M＋H]^＋＝ 572.9, [M−H]⁻＝ 274.0.

製造法８５：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物８５）

一般的方法１。出発物質：５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。MS [2M＋Na]^＋＝ 600.9, [M−H]⁻＝ 288.1.

製造法８３：３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物８３）

一般的方法１。出発物質：５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。MS [M＋H]^＋＝ 304.2, [M−H]⁻＝ 302.2.

実施例
実施例１：３−エチニル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１００１）

一般的方法２。出発物質：化合物１。 ¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.55 (bs, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.12−6.9 (m, 4H), 6.75 (d, 2H), 3.62 (s, 1H).

実施例２：３−ベンジル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１００２）

一般的方法５．出発物質：化合物４。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.05 (bs, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.3−7.2 (m, 3H), 7.18−7.11 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 6.8 (d, 2H), 3.56 (dd, 2H).

実施例３：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルインドリン−２−オン（化合物１００３）

一般的方法２。出発物質：化合物５。 ¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.20 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H), 7.05−6.95 (m, 4H), 6.69 (d, 2H), 1.62 (s, 3H).

実施例４：３−シクロペンチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１００４）

一般的方法２。出発物質：化合物６。 ¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.21 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 7.16−7.08 (m, 4H), 7.01 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 2.97 (m, 1H), 1.6−1.2 (m, 7H), 0.94 (m, 1H).

実施例５：３−（シクロヘキシルメチル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１００５）

一般的方法２。出発物質：化合物７。 ¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.19 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 7.12−6.9 (m, 4H), 6.67 (d, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.6−1.4 (m, 7H), 1.25 (m, 1H), 1.1−0.7 (m, 6H).

実施例６：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン（化合物１００６）

一般的方法２。出発物質：化合物８。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.82 (bs, 1H), 9.01 (bs, 3H), 7.70 (bs, 2H), 7.68−7.42 (m, 4H), 7.29 (m, 2H).

実施例７：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロピルインドリン−２−オン（化合物１００７）

一般的方法２。出発物質：化合物９。¹H−NMR (CDCl₃) δ 7.87 (bs, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.66 (2, 2H), 3.1 (bs, 1H), 2.77 (m, 1H) 0.89 (d, 3H), 0.68 (d, 3H).

実施例８：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）インドリン−２−オン（化合物１００８）

一般的方法２。出発物質：化合物１０。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.54 (bs, 1H), 9.52 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.2−6.9 (m, 6H), 6.70 (d, 2H).

実施例９：３−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１００９）

一般的方法２。出発物質：化合物１１。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.21 (bs, 1H), 9.39 (bs, 1H), 7.1−6.9 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.98 (m, 1H), 0.78 (m, 4H).

実施例１０：３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０１０）

一般的方法２。出発物質：化合物１２。¹H−NMR (CDCl₃) δ 8.46 (bs, 1H), 7,21 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.13 (bs, 1H), 2.48 (m, 1H) 1.8−1.0 (m, 9H), 0.69 (m, 1H).

実施例１１：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピルインドリン−２−オン（化合物１０１１）

一般的方法２。出発物質：化合物１３。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.20 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 7.12−7.0 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 1.02 (m, 1H), 0.83 (m, 4H).

実施例１２：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチルインドリン−２−オン（化合物１０１２）

一般的方法２。出発物質：化合物１４。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.21 (bs, 1H), 9.39 (bs, 1H), 7.1−6.9 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.26−0.94 (m, 5H), 0.78 (m, 4H).

実施例１３：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチルインドリン−２−オン（化合物１０１３）

一般的方法２。出発物質：化合物１５。 ¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.20 (bs, 1H), 9.43 (bs, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.67 (d, 2H).

実施例１４：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン（化合物１０１４）

一般的方法２。出発物質：化合物１６。MS [M＋K]^＋＝380.20.

実施例１５：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イルＮ−オキシド）インドリン−２−オン（化合物１０１５）

出発物質：実施例６。化合物１００６（２６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、過酢酸の酢酸溶液（３９％、０．１２５ｍＬ）を添加し、混合物を一晩撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア＝９５：５：０．５）により精製して、化合物１０１５を得た（１９ｍｇ）。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.67 (bs, 1H), 9.60 (bs, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.25−7.00 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 6.74 (d, 2H). MS [M＋H]^＋＝ 355.20.

実施例１６：３−（ブト−３−エン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（２個のジアステレオ異性体）（化合物１０１６）

一般的方法２。出発物質：化合物１７。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.23＋11.16 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.18−7.0 (m, 4H), 6.71 (d, 2H), 5.73＋5.30 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 0.94＋0.76 (d, 3H).

実施例１７：３−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（２個のジアステレオ異性体）（化合物１０１７）

一般的方法２。出発物質：化合物１８。¹H−NMR (CDCl₃) δ 7.62, 7.14 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.69 (d, 2H),5.0 (s, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.5−0.98 (m, 2H), 0.86＋0.76 (d, 3H), 0.80 (m, 3H).

実施例１８：３−シクロヘプチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０１８）

一般的方法２。出発物質：化合物１９。 ¹H−NMR (CDCl₃) δ 7.51 (bs, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.89 (s, 1H) 2.57 (m, 1H), 1.7−1.1 (m, 11H), 0.81 (m, 1H).

実施例１９：３−（１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０１９）

一般的方法２。出発物質：化合物２０。¹H−NMR (CDCl₃) δ 7.96 (bs, 1H), 7,35−7.15 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85−6.65 (m, 4H), 6.60 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.19 (s, 1H).

実施例２０：６，７−ジフルオロ−３−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０２０）

出発物質：実施例１９。化合物１０１９（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中に溶解し、溶液を、２分間Ｎ_２を通してバブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（３．１ｍｇ）を添加した。フラスコに隔壁およびＮ_２充填したバルーンを取り付け、注意深く空気を抜き、Ｎ_２を充填した。該Ｎ_２充填したバルーンをＨ_２充填したバルーンと置き換え、その後フラスコを、注意深く空気を抜き、２回Ｈ_２を充填し、反応混合物を０℃にて３０分間激しく撹拌した。フラスコを、注意深く空気を抜き、２回Ｎ_２を充填し、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア＝８０：２０：１）により精製して、実施例２０を得た（２６ｍｇ）。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 7.33 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 4−3 (bs, ＞3H). MS [M＋H]^＋＝ 344.15.

実施例２１：３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物１０２１）

一般的方法２。出発物質：化合物２１。¹H−NMR (CDCl₃) δ 8.02 (bs, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (d, 2H), 5.91 (bs, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.15−0.95 (m, 9H), 0.70 (m, 1H).

実施例２２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０２２）

一般的方法２。出発物質：化合物２２。¹H−NMR (CDCl₃) δ 7.96 (bs, 1H), 7.1−6.76 (m, 7H), 6.69 (d, 2H), 5.05 (s, 1H).

実施例２３：６，７−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０２３）

一般的方法２。出発物質：化合物２３． ¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.48 (bs, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.14−6.8 (m, 6H), 6.72 (d, 2H), 2.20 (s, 3H).

実施例２４：６−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０２４）

一般的方法２。出発物質：化合物２４。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.67 (bs, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.12 (m, 4H), 6.69 (d, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.59 (m, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.13 (m, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.73 (m, 1H).

実施例２５：３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０２５）

一般的方法２。出発物質：化合物２５。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.35 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.68 (d, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.75−0.8 (m, 9H), 0.67 (m, 1H).

実施例２６：３−（シクロペンチルメチル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０２６）

一般的方法２。出発物質：化合物２６。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.21 (bs, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.05 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.6−1.0 (m, 8H), 0.86 (m, 1H).

実施例２７：３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（エナンチオマー１）（化合物１０２７）

一般的方法６（ヘプタン：エタノール＝７０：３０、７ｍＬ／分）。出発物質：化合物１０１０。ｔ_Ｒ（Chiralcel OD 250ｘ4.6 mm ID 5 micron、ヘプタン：エタノール＝７０：３０、０．６ｍＬ／分）：８．９分。

実施例２８：３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（エナンチオマー２）（化合物１０２８）

一般的方法６。出発物質：化合物１０１０。ｔ_Ｒ（Chiralcel OD 250ｘ4.6 mm ID 5 micron、ヘプタン：エタノール＝７０：３０、０．６ｍＬ／分）：１４．５分。

実施例２９：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０２９）

一般的方法５。出発物質：化合物２７。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.34 (bs, 1H), 9.29 (bd, 2H), 7.05−6.9 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.8−6.6 (m, 4H), 2.03 (s, 3H).

実施例３０：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０３０）

一般的方法５。出発物質：化合物２８。
¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.98 (bs, 1H), 9.46 (bs, 1H), 9.40 (bs), 7.11 (d, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.73 (m, 3H), 6.52 (m, 3H), 2.17 (s, 3H).

実施例３１：３−シクロオクチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０３１）

一般的方法２。出発物質：化合物２９。¹H−NMR(DMSO−d₆) δ 11.16 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H),7.20−6.90 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.7−1.2 (m, 13H), 0.89 (m, 1H).

実施例３２：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）インドリン−２−オン（化合物１０３２）

一般的方法２。出発物質：化合物３０。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.55 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H), 7.92 (t, 2H), 7.6−7.2 (m, 4H), 7.2−6.8 (m, 5H), 6.72 (d, 2H).

実施例３３：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフタレン−２−イル）インドリン−２−オン（化合物１０３３）

一般的方法２。出発物質：化合物３１。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.55 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H), 7.92−7.80 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.74 (d, 2H).

実施例３４：３−シクロヘプチル−７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０３４）

一般的方法２。出発物質：化合物３２。¹H−NMR (CDCl₃) δ 7.64 (bs, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.64 (d, 2H), 5.51 (bs, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.26 (d, 3H), 1.7−1.3 (m, 10 H), 0.80 (m, 2H).

実施例３５：３−シクロヘキシル−７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０３５）

一般的方法２。出発物質：化合物３３。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.82 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.7−0.8 (m, 9 H), 0.68 (m, 1H).

実施例３６：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０３６）

一般的方法２。出発物質：化合物３４。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.32 (bs, 1H), 9.41 (bs, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 0.95 (s, 3H).

実施例３７：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ペンチルインドリン−２−オン（化合物１０３７）

一般的方法２。出発物質：化合物３５。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.32 (bs, 1H), 9.41 (bs, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.94 (d, 6H), 0.69 (t, 3H).

実施例３８：３−シクロペンチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０３８）

一般的方法２。出発物質：化合物３６。¹H−NMR (CDCl₃) δ 8.5 (bs, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.6 (m, 3H), 5.5 (bs, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.7−0.65 (m, 9H).

実施例３９：３−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０３９）

一般的方法２。出発物質：化合物３７。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.65 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.80 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.7−0.8 (m, 9H), 0.70 (m, 1H).

実施例４０：６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−３−ペンチルインドリン−２−オン（化合物１０４０）

一般的方法２。出発物質：化合物３８。¹H−NMR (CDCl₃) δ 10.68 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.19 (m, 4H), 1.00 (m, 1H), 0.9−0.7 (m, 4H).

実施例４１：３−シクロヘプチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０４１）

一般的方法２。出発物質：化合物３９。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.63 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 7.1 (m, 3H), 6.80 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.7−1.1 (m, 11H), 0.85 (m, 1H).

実施例４２：３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物１０４２）

一般的方法２。出発物質：化合物４０。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.90 (bs, 1H), 9.42 (bs, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.7−1.2 (m, 11H), 0.86 (m, 1H).

実施例４３：３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０４３）

一般的方法２。出発物質：化合物４１。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.31 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.67 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.65−1.2 (m, 11H), 0.85 (m, 1H).

実施例４４：６−クロロ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０４４）

一般的方法２。出発物質：化合物４２。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.63 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H), 7.09 (m, 4H), 6.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.7−1.15 (m, 12H), 0.85 (m, 1H).

実施例４５：３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０４５）

一般的方法２。出発物質：化合物４３。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.40 (bs, 1H), 9.27 (bs, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.05 (d,1 H), 6.67 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.6−1.2 (m, 7H), 0.86 (m, 1H).

実施例４６：３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０４６）

一般的方法２。出発物質：化合物４４。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.39 (bs, 1H), 9.28 (bs, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.07 (d,1 H), 6.68 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.55 (m, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.16 (m, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.69 (m, 1H).

実施例４７：３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物１０４７）

化合物４７（１８４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を、２分間Ｎ_２を通してバブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。フラスコに隔壁およびＮ_２充填したバルーンを取り付け、注意深く空気を抜き、Ｎ_２を充填した。該Ｎ_２充填したバルーンをＨ_２充填したバルーンと置き換え、その後フラスコを、注意深く空気を抜き、２回Ｈ_２を充填し、反応混合物を室温にて４時間激しく撹拌した。フラスコを、注意深く空気を抜き、２回Ｎ_２を充填し、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％−５％メタノール）により精製して、化合物１０４７を得た。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.53 (bs, 1H), 9.79 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.1−6.9 (m, 4 H), 6.80 (d, 2H).

実施例４８：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン（化合物１０４８）

化合物４９（１２７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を、２分間Ｎ_２を通してバブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（４６ｍｇ）を添加した。フラスコに隔壁およびＮ_２充填したバルーンを取り付け、注意深く空気を抜き、Ｎ_２を充填した。該Ｎ_２充填したバルーンをＨ_２充填したバルーンと置き換え、その後フラスコを、注意深く空気を抜き、Ｈ_２を２回充填し、反応混合物を室温にて４時間激しく撹拌した。フラスコを、注意深く空気を抜き、２回Ｎ_２を充填し、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％−５％メタノール）により精製して、化合物１０４８を得た。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.84 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.2−7.07 (m, 2 H), 7.05−6.95 (m, 3H), 6.79 (m, 2H).

実施例４９：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−モルホリノインドリン−２−オン（化合物１０４９）

化合物５０（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を窒素下でＤＣＭ中に溶解し、−７８℃まで冷却し、ＢＢｒ_３溶液（１．０Ｍ、３４１μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。反応混合物を徐々に室温にして、撹拌した。得られた沈殿を濾取し、ＤＣＭで洗浄し、クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３（２５％）＝９８：２：０．２）により精製して、化合物１０４９を得た。¹H−NMR (MeOD) δ 7.23 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.66 (m, 2 H), 3.57 (m, 4H), 2.45 (m, 2H).

実施例５０：３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チアゾール−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物１０５０）

一般的方法２。出発物質：化合物５１。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 11.36 (bs, 1H), 9.64 (bs, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (m, 2H).

実施例５１：７−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５１）

一般的方法２。出発物質：化合物５２。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.72 (s, 1H), 9.35 (bs, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.3−0.8 (m, 4 H), 0.70 (m, 1H).

実施例５２：７−クロロ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５２）

一般的方法２。出発物質：化合物５３。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.74 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.69 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.65−1.2 (m, 7 H), 0.91 (m, 1H).

実施例５３：７−クロロ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５３）

一般的方法２。出発物質：化合物５４。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.70 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.69 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.65−1.2 (m, 11 H), 0.85 (m, 1H).

実施例５４：３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５４）

化合物１０４６を、３７％ＨＢｒ水溶液中に懸濁し、マイクロ波オーブンで、１０分間３回、１２０℃まで加熱し、トルエンで２回濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％−５％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１０５４を得た。MS [M＋H]^＋＝338.1 [M−H]^＋＝336.1

実施例５５：７−ブロモ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５５）

一般的方法２。出発物質：化合物５５。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.60 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.6−1.2 (m, 7H), 0.92 (m, 1H).

実施例５６：７−ブロモ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５６）

一般的方法２。出発物質：化合物５６。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.57 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.59 (m, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.16 (m, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.70 (m, 1H).

実施例５７：７−ブロモ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５７）

一般的方法２。出発物質：化合物５７。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.55 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.7−1.2 (m, 11H), 0.85 (m, 1H).

実施例５８：３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５８）

一般的方法２。出発物質：化合物５８。¹H−NMR (MeOD) δ 7.19 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.71 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.8−1.2 (m, 7H), 0.94 (m, 1H). MS [M＋Na]^＋＝330.1, [M−H]⁻＝306.1。

実施例５９：３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５９）

一般的方法２。出発物質：化合物５９。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.42 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.69 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.7−0.8 (m, 9H), 0.70 (m, 1H).

実施例６０：３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０６０）

一般的方法２。出発物質：化合物６０。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.39 (bs, 1H), 9.31 (bs, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.68 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.7−1.2 (m, 9H), 0.85 (m, 1H).

実施例６１：７−ブロモ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０６１）

一般的方法２。出発物質：化合物６１。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.73 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 1.6−1.2 (m, 7H), 0.98 (m, 1H).

実施例６２：７−ブロモ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０６２）

一般的方法２。出発物質：化合物６２。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.70 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.71 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.16 (m, 3H) 0.97 (m, 1H), 0.74 (m, 1H).

実施例６３：７−ブロモ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０６３）

一般的方法２。出発物質：化合物６３。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.67 (bs, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 1.7−1.2 (m, 11H), 0.86 (m, 1H).

実施例６４：３−シクロオクチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物１０６４）

一般的方法２。出発物質：化合物６４。 ¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.89 (bs, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 1.7−1.1 (m, 13H), 0.93 (m, 1H).

実施例６５：７−クロロ−３−シクロオクチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０６５）

一般的方法２。出発物質：化合物６５。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.70 (bs, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.65−1.05 (m, 13H), 0.87 (m, 1H).

実施例６６：３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０６６）

一般的方法２。出発物質：化合物６６。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.35 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.68 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.6−1.2 (m, 7H), 0.98 (m, 1H).

実施例６７：３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０６７）

一般的方法２。出発物質：化合物６７。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.32 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.60 (m, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.97 (m, 1H), 0.76 (m, 1H).

実施例６８：３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０６８）

一般的方法２。出発物質：化合物６８。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.29 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.7−1.1 (m, 11H), 0.86 (m, 1H).

実施例６９：３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０６９）

一般的方法２。出発物質：化合物６９。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.30 (bs, 1H), 9.30 (bs, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.67 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.6−1.2 (m, 7H), 1.00 (m, 1H).

実施例７０：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０７０）

一般的方法２。出発物質：化合物７０。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.27 (bs, 1H), 9.30 (bs, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.68 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.59 (m, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.77 (m, 1H).

実施例７１：３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０７１）

一般的方法２。出発物質：化合物７１。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.29 (bs, 1H), 9.31 (bs, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.68 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.7−1.15 (m, 11H), 0.87 (m, 1H).

実施例７２：５−クロロ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０７２）

一般的方法２。出発物質：化合物７２。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.65 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 7.13 (m, 4H), 6.70 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.65−1.35 (m, 6H), 1.24 (m, 1H), 0.90 (m, 1H).

実施例７３：５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０７３）

一般的方法２。出発物質：化合物７３。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.62 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H), 7.13 (m, 4H), 6.71 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.61 (m, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.3−0.9 (m, 4H), 0.81 (m, 1H).

実施例７４：５−クロロ−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０７４）

一般的方法２。出発物質：化合物７４。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.59 (bs, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.71 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.7−1.15 (m, 11H), 0.89 (m, 1H).

実施例７５：３−シクロペンチル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０７５）

一般的方法２。出発物質：化合物７５。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.52 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.6−0.95 (m, 7H), 0.87 (m, 1H).

実施例７６：３−シクロヘキシル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０７６）

一般的方法２。出発物質：化合物７６。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.49 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.60 (m, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.3−0.9 (m, 4H), 0.78 (m, 1H).

実施例７７：３−シクロヘプチル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０７７）

一般的方法２。出発物質：化合物７７。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.46 (bs, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.70 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.7−1.1 (m, 11H), 0.87 (m, 1H).

実施例７８：３−シクロペンチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０７８）

一般的方法２。出発物質：化合物７８。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.55 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.18 (d, 3H), 2.15 (d, 3H), 1.6−1.2 (m, 7H), 0.95 (m, 1H).

実施例７９：３−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０７９）

一般的方法２。出発物質：化合物７９。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.53 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.69 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.22 (d, 3H), 2.13 (d, 3H), 1.60 (m, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.16 (m, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.74 (m, 1H).

実施例８０：３−シクロヘプチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０８０）

一般的方法２。出発物質：化合物８０。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.50 (bs, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.69 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.13 (d, 3H), 1.75−1.15 (m, 11H), 0.85 (m, 1H).

実施例８１：３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物１０８１）

一般的方法２。出発物質：化合物８１。¹H−NMR (MeOD) δ 7.28 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.29 (d, 3H), 1.7−1.1 (m, 7H), 0.90 (m, 1H).

実施例８２：３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物１０８２）

一般的方法２。出発物質：化合物８２。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.79 (bs, 1H), 9.39 (bs, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.32 (d, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.2 (m, 3H), 1.01 (m, 1H), 0.75 (m, 1H).

実施例８３：３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物１０８３）

一般的方法２。出発物質：化合物８３。¹H−NMR (MeOD) δ 7.42 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.38 (d, 3H), 1.8−1.2 (m, 11H), 0.88 (m, 1H).

実施例８４：３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０８４）

一般的方法２。出発物質：化合物８４。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.22 (bs, 1H), 9.28 (bs, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.69 (m, 3H), 3.69(s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.65−1.1 (m, 7H), 0.96 (m, 1H).

実施例８５：３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０８５）

一般的方法２。出発物質：化合物８５。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.19 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H), 7.14(m, 2H), 6.70 (m, 3), 3.32 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.7−1.1 (m, 8H), 0.98 (m, 1H), 0.76 (m, 1H).

実施例８６：３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０８６）

一般的方法２。出発物質：化合物８６。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.16 (bs, 1H), 9.28 (bs, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.69 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.7−1.1 (m, 11H), 0.88 (m, 1H).

実施例８７：３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０８７）

一般的方法２。出発物質：化合物４５。¹H−NMR (DMSO−d₆) δ 10.35 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.7−1.2 (m, 11H), 0.83 (m, 1H).

実施例８８：インビトロでの細胞増殖アッセイ（ＷＳＴアッセイ）
ＭＣＦ−７細胞を、９６ウェルプレートに、１００μＬの培養培地中、３×１０^３細胞／ウェルで播種し、８ウェルを培地のみの対照とした。２４時間後、培養培地中、一般式（Ｉ）の化合物を連続的に希釈して、個々の希釈プレートで化合物滴定を行った。１００μＬの各希釈液を播種した細胞に添加し、これをトリプリケートで行い、そして対照（例えば、ＤＭＳＯおよびブランク）を含んだ。プレートをＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で２４時間インキュベートした。２４時間後、化合物滴定を個々の希釈プレートで繰り返した。次いで、培地＋アッセイプレートからの化合物を吸引した。その後、１００μＬの培地を全てのウェルに添加し、次いで、１００μＬの各化合物希釈液を添加した。プレートを、ＣＯ_２インキュベーター中で、３７℃にてさらに４８時間インキュベートした（全インキュベーション時間７２時間）。その後、生存細胞数を細胞増殖試薬ＷＳＴ−１を用いて評価した。１０μＬのＷＳＴ−１試薬を各ウェルに添加し、ＣＯ_２インキュベーター中で、１ないし４時間、３７℃にてインキュベートした。吸光度を測定した（４５０ｎｍ／６９０ｎｍ）。

生存細胞数の減少における一般式（Ｉ）の化合物の活性を以下の通り計算した：
％活性＝［（Ｓ^ｃ−Ｂ）／（Ｓ^ｏ−Ｂ）］ｘ１００
Ｓ^ｃは、試験化合物の存在下で測定したシグナルであり、Ｓ^ｏは、化合物の不存在下で検出したシグナルであり、そしてＢは、培地のみを含むブランクウェルで測定したバックグラウンドシグナルを示す。GraphPad Prismを用いてデータを分析した。

結果は表１に示され得る。

Claims

一般式（Ｉ）

〔式中、
ｒは、０または１であり；
Ｘは、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−および−ＮＲ^５−（ここで、Ｒ^５は、水素および所望により置換されていてよいＣ_１−６−アルキルから選択される）から選択され；
Ｚは、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルキル、所望により置換されていてよいＣ_３−１２−シクロアルキル、所望により置換されていてよいＣ_２−１２−アルケニル、所望により置換されていてよいＣ_３−１２−シクロアルケニル、所望により置換されていてよいＣ_２−１２−アルキニル、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいアリールおよび所望により置換されていてよいヘテロアリールから選択され（ただし、ｒが０のとき、Ｚは、パラ−一置換フェニルではない。）；
Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３およびＶ^４は、独立して、炭素原子、非四級窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択され、ここで、−Ｖ^１−Ｖ^２−Ｖ^３−Ｖ^４−が、Ｖ^１およびＶ^４が結合する原子と一体となって、芳香環またはヘテロ芳香環を形成するように、Ｖ^４はさらに結合から選択されてよく；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、炭素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルキル、所望により置換されていてよいＣ_３−１２−シクロアルキル、所望により置換されていてよいＣ_２−１２−アルケニル、所望により置換されていてよいＣ_３−１２−シクロアルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ_２−１２−アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルキルカルボニル、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−１２−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ_１−１２−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−１２−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−１２−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノ−およびジ（Ｃ_１−１２−アルキル）アミノカルボニルアミノ、Ｃ_１−１２−アルカノイルオキシ、Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル、Ｃ_１−１２−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ_１−１２−アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ならびにハロゲンから選択され、ここで、アミノ換基としてのＣ_１−１２−アルキルは、所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−１２−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ_１−１２−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−１２−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン（複数可）で置換されていてよく、そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により置換されていてよく；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、窒素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルキル、ヒドロキシ、オキシド、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ_１−１２−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ_１−１２−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−１２−アルキル）アミノ、Ｃ_１−１２−アルキルスルホニル、Ｃ_１−１２−アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノから選択され；ここで、アミノ置換基としてのＣ_１−１２−アルキルは、所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−１２−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−１２−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ_１−１２−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−１２−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン（複数可）で置換されていてよく、そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により置換されていてよいか；
または、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、環を形成する。
ただし、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも１個は、水素ではない。〕
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
Ｚが、所望により置換されていてよいＣ_１−１２−アルキル、所望により置換されていてよいＣ_３−１２−シクロアルキル、所望により置換されていてよいＣ_２−１２−アルケニル、所望により置換されていてよいＣ_３−１２−シクロアルケニル、所望により置換されていてよいＣ_２−１２−アルキニル、および所望により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される、請求項１記載の化合物。
Ｚが、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−１２−シクロアルキル、Ｃ_２−１２−アルケニル、Ｃ_３−１２−シクロアルケニル、およびＣ_２−１２−アルキニルから選択される、請求項２記載の化合物。
Ｚが、所望により置換されていてよいＣ_３−１２−シクロアルキルおよび所望により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される、請求項２記載の化合物。
Ｚが、Ｃ_３−１２−シクロアルキル、ヘテロシクリル、および一置換ヘテロシクリルから選択される、請求項４記載の化合物。
Ｚが所望により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
Ｚがヘテロアリールである、請求項６記載の化合物。
Ｚがアリールである、請求項１記載の化合物。
Ｚが、二または三置換アリールである、請求項１記載の化合物。
ｒが１であり、Ｘが−ＣＨ_２−である、請求項１ないし９のいずれか一項記載の化合物。
ｒが０である、請求項１ないし１０のいずれか一項記載の化合物。
各Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３およびＶ^４が、炭素原子であるか（ベンゼン環）、またはＶ^３が窒素原子であり、各Ｖ^１、Ｖ^２およびＶ^４が炭素原子である（ピリジン環）、請求項１ないし１１のいずれか一項記載の化合物。
各Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３およびＶ^４が炭素原子である、請求項１２記載の化合物。
Ｖ^１が炭素原子であるとき、Ｒ^１が、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−６−アルコキシである、請求項１ないし１３のいずれか一項記載の化合物。
Ｖ^２が炭素原子であるとき、Ｒ^２が、ハロゲン、所望により置換されていてよいＣ_１−６−アルキル、および所望により置換されていてよいＣ_１−６−アルコキシから選択される、請求項１ないし１４のいずれか一項記載の化合物。
Ｖ^３が炭素原子であるとき、Ｒ^３が、水素、所望により置換されていてよいＣ_１−６−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいヘテロアリール、アミノ、Ｃ_１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６−アルキルスルホニルアミノ、およびモノ−およびジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノスルホニルから選択される、請求項１ないし１５のいずれか一項記載の化合物。
Ｖ^４が炭素原子であるとき、Ｒ^４が水素である、請求項１ないし１６のいずれか一項記載の化合物。
置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうち少なくとも２個が水素ではない、請求項１ないし１７のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４が両方とも水素である、請求項１ないし１８のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２のいずれも水素ではない、請求項１９記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が両方とも、ハロゲンおよびメチルから選択される、請求項１ないし２０のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が両方ともフルオロである、請求項２１記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一体となって、芳香環、炭素環式環、ヘテロ環式環およびヘテロ芳香環から選択される環、特に芳香環、ヘテロ環式環およびヘテロ芳香環を形成する、請求項１−１３および１６−２０のいずれか一項記載の化合物。
一般式（Ｉａ）

〔式中、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１に定義の通りである。ただし、Ｒ^１およびＲ^２のいずれも水素ではない。〕
で示される、請求項１記載の化合物。
３−エチニル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−ベンジル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−（シクロヘキシルメチル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロピルインドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）インドリン−２−オン
３−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピルインドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチルインドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチルインドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イルＮ−オキシド）インドリン−２−オン
３−（ブト−３−エン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−（１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−（シクロペンチルメチル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（Ｒ−エナンチオマー）
３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（Ｓ−エナンチオマー）
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロオクチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフタレン−２−イル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ペンチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−３−ペンチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
６−クロロ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−モルホリノインドリン−２−オン
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チアゾール−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
７−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
７−クロロ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
７−クロロ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン）
３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロオクチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
７−クロロ−３−シクロオクチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
５−クロロ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
５−クロロ−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
からなる群から選択される化合物。
請求項１−２５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
１個以上の他の化学療法剤をさらに含む、請求項２６記載の医薬組成物。
医薬としての使用のための、請求項１−２５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物。
哺乳動物における癌の処置のための医薬の製造を目的とした、請求項１−２３のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の使用。
該医薬が、１個以上の他の化学療法剤をさらに含む、請求項２９記載の使用。
癌を有するか、または癌になりやすい哺乳動物の処置方法であって、治療的有効量の、請求項１−２５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を、該哺乳動物に投与することを含む方法。