CN1084621C - 4,4-二取代的环己-1-醇单体及有关化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型4,4-二取代环己-1-醇单体和有关化合物,含有这些化合物的医药组合物,及其在治疗过敏性和炎性疾病方面以及用于抑制肿瘤坏死因子(TNF)产生方面的用途。

Description

4,4-二取代的环己-1-醇单体及有关化合物
发明领域
本发明涉及新型4,4-二取代环己-1-醇单体和有关化合物,含有这些化合物的医药组合物,及其在治疗过敏性和炎性疾病方面以及用于抑制肿瘤坏死因子(TNF)产生方面的用途。
发明背景
支气管哮喘是一种复杂、多因子的疾病,其特征是气道的可逆变窄和呼吸道对外部刺激的过度反应性。
哮喘新治疗剂的识别因多种传递质对该疾病的发展负有责任这一事实而变得困难。因此,清除单一传递质的影响看来不可能对慢性哮喘的所有三个组成部分都产生重大影响。“传递质方法”的一种替代是调节对该疾病的病理心理学负责任的细胞的活性。
一种这样的方法是提高cAMP(环-3′,5′-单磷酸腺苷)的水平。已经有人显示,环AMP是传递对范围广泛的激素、神经递质和药物的生物反应的第二信使;〔Krebs Endocrinology Proceedings of the 4thInternational Congress,Excerpta Medice,17-29,1973〕。当适当兴奋剂结合到特定细胞表面受体上时,腺苷酸环化酶便被活化,从而以一种加速度使Mg+2-ATP转化成cAMP。
环AMP能调控对外源(过敏性)哮喘病理生理学有贡献的大多数(若不是全部的话)细胞的活性。正因为如此,cAMP的提高会产生有益效应,包括:1)气道平滑肌松弛,2)抑制肥大细胞传递质释放,3)遏制嗜中性失粒,4)抑制嗜碱性失粒,和5)抑制单核细胞和巨噬细胞活化。因此,能活化腺苷酸环化酶或抑制磷酸二酯酶的化合物,应能有效地遏制气道平滑肌和种类繁多的炎性细胞的不适当活化。cAMP失活的主要细胞机理是称为环状核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同工酶家族中一种或多种酶对3′-磷酸二酯键的水解。
现在已经有人显示,一种特定的环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同工酶,即PDEIV,对气道平滑肌和炎性细胞中cAMP断裂负有责任。〔Torphy,“磷酸二酯酶同工酶:新型抗哮喘剂的潜在目标”,NewDrugs for Asthma,Barnes,ed.IBC Technical Services Ltd.,1989〕。研究指出,这种酶的抑制不仅产生气道平滑肌松弛,而且也遏制肥大细胞、嗜碱性细胞和嗜中性细胞的失粒,同时抑制单核细胞和嗜中性细胞的活化。此外,PDE IV抑制剂的有益效应,当靶细胞的腺苷酸环化酶活性被适当激素或autocoids提高时,便显著增强,如同在活体中会发生的情况一样。因此,PDE IV抑制剂对于哮喘肺会是有效的,在这种情况下前列腺素E2和前列环素(核苷酸环化酶活化剂)的水平提高了。这样的化合物会提供一条推进支气管哮喘药物疗法的独特途径,而且具有超过当前市场上药剂的显著治疗优势。
本发明的化合物也抑制肿瘤坏死因子(TNF)即一种血清糖蛋白的产生。已经有人指出,过量或无节制的TNF产生会传递或恶化许多疾病,包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎及其它关节炎病症;脓毒病、脓毒性休克、内毒性休克、革兰氏阴性休克、毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、脑型疟、慢性肺炎性疾病、石末沉着病、肺肉样瘤病、骨吸收病、重复输注损伤、移植物对宿主反应、同种移植物排异反应、因流感等感染而引起的发热和肌痛、感染或恶性肿瘤的继发性恶病质、人体获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)的继发性恶病质、艾滋病(AIDS)、ARC(与艾滋病有关的复合病症)、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、节段性回肠炎、溃疡性节肠炎、或发热(pyresis),此外,还有许多自体免疫疾病,例如多发性硬化、自体免疫糖尿病和全身性红斑狼疮。
艾滋病起因于人体免疫缺陷病毒(HIV)对T淋巴细胞的感染。现已确认至少三种HIV类型或菌株,即HIV-1、HIV-2和HIV-3。作为HIV感染的后果,T细胞传递的免疫性受损害,而且受感染个体表现出严重的机会性感染和/或异常赘生物。HIV要进入T淋巴细胞,需要T淋巴细胞活化。HIV-1或HIV-2等病毒在T细胞活化之后感染T淋巴细胞,而且这样的病毒蛋白表达和/或复制是由这样的T细胞活化传递或保持的。一旦一个活化的T淋巴细胞受到HIV感染,该T淋巴细胞就必须继续保持呈活化状态才允许HIV基因表达和/或HIV复制。
细胞激肽(cytokines),具体地说是TNF,是通过在保持T淋巴细胞活化方面发挥作用而参与活化T细胞传递的HIV蛋白表达和/或病毒复制的。因此,诸如通过抑制HIV感染个体中细胞激肽(尤其TNF)的产生来干扰细胞激肽活性,有助于限制T细胞活化的保持,从而减少HIV对以前未受感染细胞的感染性的进展,导致减缓或消除HIV感染引起的免疫机能障碍进展。单核细胞、巨噬细胞和有关细胞如枯否细胞和神经胶质细胞,也已被证明与HIV感染的保持有关。同T细胞一样,这些细胞也是病毒复制的目标,而且病毒复制的水平依赖于这些细胞的活化状态。〔请参阅Rosenberg等人,HIV感染的免疫发病机理,Advances in Immunology,Vol.57,1989〕。像TNF这样的单激肽(monokines),已被证明能活化单核细胞和/或巨噬细胞中的HIV复制〔请参阅Poli等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,87:782-784,1990〕,因此,单激肽产生或活性的抑制有助于限制HIV进展,如同以上对T细胞所说的一样。
TNF也涉嫌在其它病毒感染如巨噬细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹病毒感染中扮演各种角色,其理由类似于所说明的那些。
TNF也与酵母感染和真菌感染有关。具体地说,白色含珠菌(Candidaalbicans)已被证明能在离体条件下诱发人体单核细胞和天然杀伤细胞中TNF产生。〔请参阅Riipi等人,Infection and Immunity,58(9):2750-54,1990;和Jafari等人,Journal of Infectious Diseases,164:389-95,1991。也请参阅Wasan等人,Antimicrobial Agentsand Chemotherapy,35(10):2046-48,1991;和Luke等人,Journalof Infectious Diseases,162:211-214,1990〕。
控制TNF有害影响的能力,因在那些需要用药的哺乳动物中使用能抑制TNF的化合物而有所提高。因此,仍然需要一些可用于治疗那些因TNF的过量和/或无节制产生而恶化或引起的TNF传递病症的化合物。
发明概要
式(I)的化合物或其药物上可接受的盐:
Figure C9619587400071
式中:
R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6,-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6,-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6,或-(CR4R5)rR6,其中烷基片段上无或有一个或多个卤素取代;
m是0~2;
n是1~4;
r是0~6;
R4和R5是独立选择的氢或C1-2烷基;
R6是氢、甲基、羟基、芳基、有卤素取代的芳基、芳氧C1-3烷基、有卤素取代的芳氧C1-3烷基、2,3-二氢化茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、含有一个或两个不饱和键的C3-6环烷基、或C4-6环烷基,其中环烷基或杂环基片段上无或有1~3个甲基基团、一个乙基基团或一个羟基基团取代;
其先决条件是:
a)当R6是羟基时,m是2;或
b)当R6是羟基时,r是2~6;或
c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时,m是1或2;或
d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时,r是1~6;
e)当n是1且m是0时,则在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中R6不是H;
X是YR2、氟、NR4R5或甲酰胺;
Y是O或S(O)m′;
m′是0、1或2;
X2是O或NR8
X3是氢或X;
X4是H、R9、OR8、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R8或NR8R8
R2独立地选自-CH3或-CH2CH3,这些基团也可以有1个或多个卤素取代;
s是0~4;
W是有2~6个碳的烷基、有2~6个碳原子的链烯基或有2~6个碳原子的链炔基;
R3是COOR14,C(O)NR4R14或R7
Z是OR14,OR15,SR14,S(O)m′R7,S(O)2NR10R14,NR10R14,NR14C(O)R9,NR10C(Y′)R14,NR10C(O)OR7,NR10C(Y′)NR10R14,NR10S(O)2NR10R14,NR10C(NCN)NR10R14,NR10S(O)2R7,NR10C(CR4NO2)NR10R14,NR10C(NCN)SR9,NR10C(CR4NO2)SR9,NR10C(NR10)NR10R14,NR10C(O)C(O)NR10R14,或NR10C(O)C(O)OR14
Y′是O或S;
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基,其中R12或C1-6烷基基团上无或有甲基或乙基一次或多次取代,而该甲基或乙基还可以无或有1~3个如下基团取代:1-3个氟、-F,-Br,-Cl,-NO2,-NR10R11,-C(O)R8,-CO2R8,-O(CH2)2-4OR8,-O(CH2)qR8,-CN,-C(O)NR10R11,-O(CH2)qC(O)NR10R11,-O(CH2)qC(O)R9,-NR10C(O)NR10R11,-NR10C(O)R11,-NR10C(O)OR9,-NR10C(O)R13,-C(NR10)NR10R11,-C(NCN)NR10R11,-C(NCN)SR9,-NR10C(NCN)SR9,-NR10C(NCN)NR10R11-NR10S(O)2R9,-S(O)m′R9,-NR10C(O)C(O)NR10R11,-NR10C(O)C(O)R10,或R13
q是0、1或2;
R12是R13、C3-C7环烷基、(2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基或苯基;
R8独立地选自氢或R9
R9是任选地有1~3个氟取代的C1-4烷基;
R10是OR8或R11
R11是氢,或者无或有1~3个氟取代的C1-4烷基;或者当R10与R11成为NR10R11时,它们可以与氮一起形成一个由碳或碳与另外一个或多个选自O、N或S的杂原子组成的5~7元环;
R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基或噻二唑基,这些杂环基中每个环都是通过一个碳原子连接的,而且可以各自无或有1~2个C1-2烷基基团取代,后者还可以在甲基上无或有1~3个氟原子取代,
R14是氢或R7;或者当R8和R14成为NR8R14时,它们可以与氮一起形成一个由碳或碳与另外一个或多个选自O、N或S的杂原子组成的5~7元环;
其先决条件是:
f)R7不是无或有1~3个氟取代的C1-4烷基。
本发明也涉及含有式(I)化合物和药物上可接受载体或稀释剂的医药组合物。
本发明还涉及在包括人类在内的哺乳动物中传递或抑制PDE IV酶活性(或催化活性)的方法,包括对需要如此的哺乳动物给药一有效量的以下所示式(I)化合物。
本发明进一步提供一种治疗过敏性和炎性疾病的方法,包括对需要如此的、包括人类在内的哺乳动物给药一有效量的式(I)化合物。
本发明也提供一种治疗哮喘的方法,包括对需要如此的、包括人类在内的哺乳动物给药一有效量的式(I)化合物。
本发明也涉及一种抑制包括人类在内的哺乳动物中TNF产生的方法,该方法包括对需要此类治疗的哺乳动物给药一有效TNF抑制量的式(I)化合物。这种方法可以用于预防性治疗或预防某些对其顺从的TNF传递病症。
本发明还涉及一种治疗受人体免疫缺陷病毒(HIV)折磨的人体的方法,包括对此种人体给药一有效TNF抑制量的式(I)化合物。
式(I)化合物也可用于治疗另一些病毒性感染,在这种情况下,此类病毒对TNF引起的上调(upregulation)是敏感的,或将引起活体中TNF产生。
此外,式(I)化合物也可用于治疗酵母和真菌感染,在这种情况下,此类酵母和真菌对TNF引起的上调(upregulation)是敏感的,或将引起活体中TNF产生。
本发明的详细描述
本发明也涉及一种在需要如此的哺乳动物中传递或抑制PDE IV酶活性(或催化活性)的方法,并涉及抑制需要如此的哺乳动物中TNF的产生,这包括对所述哺乳动物给药一有效量的式(I)化合物。
磷酸二酯酶IV抑制剂可用于治疗各种各样的过敏性和炎性疾病,包括:哮喘,慢性支气管炎,特应性皮炎,荨麻疹,过敏性鼻炎,过敏性结膜炎,春季(卡他性)结膜炎,嗜曙红细胞肉芽肿,牛皮癣(银屑病),类风湿性关节炎,脓毒性体克,溃疡性结肠炎,节段性回肠炎,心肌和脑的重复输注损伤,慢性肾小球性肾炎,内毒性休克,和成人呼吸窘迫综合征。此外,PDE IV抑制剂还可用于治疗糖尿病性无味和中枢神经系统失调,例如抑郁症和多发梗塞性痴呆。
这里打算要处理的病毒是那些由于感染的结果而产生TNF的病毒,或那些对式(I)的TNF抑制剂直接或间接引起的诸如减少复制这样的抑制敏感的病毒。这样的病毒包括但不限于HIV-1。HIV-2和HIV-3,巨细胞病毒(CMV),流感、腺病毒,和疱疹类病,例如但不限于带状疱疹和单纯性疱疹。
本发明更具体地涉及困扰于人体免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳动物的治疗方法,包括对此类哺乳动物给药一有效TNF抑制量的式(I)化合物。
本发明的化合物,除用于人体外,还可以与需要抑制TNF产生的动物的兽医治疗配合使用。动物中治疗性或预防性处理的TNF传递疾病包括诸如以上说明的那些病症,但尤其是病毒性感染。此类病毒包括但不限于猫科动物免疫缺陷病毒(FIV)或其它逆病毒(retroviral)感染,例如马传染性贫血病毒、羊关节炎病毒、绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒、maedi病毒及其它晶状体病毒(lentiviruses)。
本发明的化合物也可用于治疗酵母和真菌感染,在这种情况下,这样的酵母和真菌对TNF引起的上调(upregulation)是敏感的或将引起活体中TNF产生。要治疗的较好病症是真菌性脑膜炎。此外,式(I)化合物可以与为全身性酵母和真菌性感染选择的其它药物结合给药。为真菌性感染选择的药物包括但不限于称为多粘菌素的这一类化合物如多粘菌素B;称为咪唑的这一类化合物如克霉唑、益康唑(econazole,局部杀菌药)、双氯苯咪唑和酮康唑;称为三唑的这一类化合物如氟康唑和伊曲康唑;和称为两性霉素的这一类化合物,尤其两性霉素B和脂质体两性霉素B。
式(I)化合物也可以通过对需要此类治疗的哺乳动物给药一有效量的式(I)化合物,用于抑制和/或减少抗真菌剂、抗菌剂或抗病毒剂的毒性。较好的是,为了抑制或减少两性霉素类化合物、尤其两性霉素B的毒性,给药一种式(I)化合物。
这里使用的“C1-3烷基”、“C1-4烷基”、“C1-6烷基”或“烷基”基团等术语,意在包括1~10个碳原子的直链或枝化链这两类基团,除非链长有特定限制,其中包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
“链烯基”系指1~6个碳长的直链或枝化链这两类基团,除非链长有特定限制,其中包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丙炔基或3-甲基-2-丙烯基。
“环烷基”或“环烷基烷基”这一术语系指3~7个碳原子的基团,例如环丙基、环丙基甲基、环戊基或环己基。
“芳基”或“芳烷基”,除非另有说明,否则系指6~10个碳原子的芳环或环系,例如苯基、苄基、苯乙基或萘基。较好的是,该芳基是单环的,即苯基。该烷基链意在包括1~4个碳原子的直链或枝化链两类基团。
“杂芳基”系指含有一个或多个杂原子的芳香族环系,例如咪唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、呋喃基或噻吩基。
“卤”系指所有卤素,即氯、氟、溴或碘。
“抑制IL-1产生”或“抑制TNF产生”系指:
a)通过抑制所有细胞(包括但不限于单核细胞或巨噬细胞)的IL-1活体释放,使人体中过量的活体IL-1或TNF水平分别降低到正常水平或正常水平以下;
b)在翻译或转录层次上,使人体中过量的活体IL-1或TNF水平分别下调(down regulation)到正常水平或正常水平以下;或
c)通过抑制作为翻译后事件的IL-1或TNF直接合成水平,使之下调。
“TNF传递的疾病或病症”这一短语,系指或者由于TNF本身的产生或者用于TNF引起另一种细胞激肽(cytokine)释放,例如但不限于IL-1或IL-6,而有TNF发挥作用的任何一种和所有病症。因此,诸如IL-1是其一种主要成分且其产生或作用在对TNF作出回应时加剧或被隐秘的一种病症,可认为是一种由TNF传递的病症。由于TNF-β(也称为淋巴细胞毒素)与TNF-α(也称为恶病质素(cachectin))有密切的结构同系性,而且每一种都诱发类似的生物学反应和结合到相同的细胞受体上,因而TNF-α和TNF-β都受本发明化合物抑制,因此,在本文中统称为“TNF”,除非另有专门所指。较好的是TNF-α受到抑制。
“细胞激肽(cytokine)”系指任何一种分泌的多肽,它会影响细胞功能,而且是一种能在免疫反应、炎性反应或造血反应中调节细胞之间相互作用的分子。细胞激肽包括但不限于单核细胞激肽(monokines)和淋巴细胞激肽(lymphokines),无论这些细胞是否产生它们。
用于治疗受HIV感染的人体的本发明所抑制的细胞激肽,必须是一种在如下方面有意义的细胞激肽:(a)引发和/或保持T细胞活化和/或活化的T细胞所传递的HIV基因表达和/或复制,和/或(b)任何一种细胞激肽传递的疾病相关的问题,例如恶病质或肌肉变性。较好其细胞激肽是TNF-α。
式(I)的化合物全部可用于抑制需要此种抑制的、包括人类在内的哺乳动物中,较好是巨噬细胞、单核细胞或巨噬细胞与单核细胞的TNF产生的方法。式(I)的化合物全部可用于抑制或传递PDE IV的酶活性或催化活性的方法,而且可用于治疗它们所传递的病症。
本发明化合物的药物上可接受盐,在其可以制备的情况下,也打算由本发明予以覆盖。这些盐将是在其应用于医药用途时可接受的盐。这指的是,该盐将保留母体化合物的生物活性,而且该盐在其应用和用于治疗疾病时不会产生不适当或有害的效应。
较好的化合物如下:
当R1是一个有一个或多个卤素取代的烷基时,这些卤素较好是氟和氯,更好的是一个有一个或多个氟取代的C1-4烷基。较好的有卤素取代的烷基链长度是一个或两个碳,而最好的是-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CHF2、-CH2CF3和-CH2CHF2等片段。式(I)化合物的较好R1取代基是CH2-环丙基、CH2-C5-6环烷基、无或有OHC7-11多环烷基取代的C4-6环烷基、(3-或4-环戊烯基)、苯基、四氢呋喃-3-基、无或有1个或多个氟取代的苄基或者C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3,和-(CH2)2-4OH。
当R1项含有(CR4R5)片段时,R4和R5项独立地是氢或烷基。这使得各个亚甲基单元能枝化成(CR4R5)n或(CR4R5)m;每个重复亚甲基单元都彼此独立,例如,在n是2的情况下(CR4R5)n可以是-CH2CH(CH3)-。重复亚甲基单元或枝化烃的各个氢原子可以无或有彼此独立的氟取代,产生诸如以上提到的较好R1取代。
当R1是C7-11多环烷基时,实例是双环〔2.2.1〕庚基、双环〔2.2.2〕辛基、双环[3.2.1]辛基、三环〔5.2.1.02,6〕癸基等,其进一步实例详见1987年11月5日公开的Saccamano等人的WO 87/06576。
W较好是3~5个碳原子的烷基、链烯基或链炔基,而且在它是链烯基或链炔基的情况下可以存在一个或两个双键或叁键。最好的是,W是乙炔或1,3-丁二炔基。
Z较好是OR14,OR15,SR14,S(O)m′R7,S(O)2NR10R14,NR10R14,NR14C(O)R9,NR10C(O)R14,NR10C(O)OR7,NR10C(O)NR10R14,NR10S(O)2NR10R14,NR10C(NCN)NR10R14,NR10S(O)2R7,NR10C(CR4NO2)NR10R14,NR10C(NCN)SR9,NR10C(CR4NO2)SR9,NR10C(NR10)NR10R14,NR10C(O)C(O)NR10R14,或NR10C(O)C(O)OR14
式(I)的较好X基团是那些其X为YR2而Y为氧的基团。式(I)的较好X2基团是其X2为氧的基团。式(I)的较好X3基团是其X3为氢的基团。较好的R2基团,在适用的情况下,是无或有1个或多个卤素取代的C1-2烷基。这些卤原子较好是氟和氯,更好的是氟。更好的R2基团是其R2为甲基或有氟取代的烷基、尤其C1-2烷基如-CF3、-CHF2或-CH2CHF2片段的基团。最好的是-CHF2和-CH3片段。
较好的R7片段包括无或有取代的-(CH2)1-2(环丙基)、-(CH2)0-2(环丁基)、无或有OH取代的-(CH2)0-2(环戊基)、-(CH2)0-2(环己基)、-(CH2)0-2(2-、3-或4-吡啶基)、-(CH2)1-2(2-咪唑基)、-(CH2)2(4-吗啉基)、-(CH2)2(4-哌嗪基)、-(CH2)1-2(2-噻吩基)、-(CH2)1-2(4-噻唑基)和-(CH2)0-2苯基。
当-NR10R11片段中R10和R11连同它们所连接的氮一起形成一个由碳或碳与至少一个选自O、N或S的杂原子组成的5~7元环时,较好的环包括但不限于1-咪唑基、2-(R8)-1-咪唑基、1-吡唑基、3-(R8)-1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、5-(R8)-1-三唑基、5-(R8)-2-三唑基、5-(R8)-1-四唑基、5-(R8)-2-四唑基、1-四唑基、2-四唑基、吗啉基、哌嗪基、4-(R8)-1-哌嗪基或吡咯环。
当-NR10R14片段中R10和R14连同它们所连接的氮一起形成一个由碳或碳与至少一个选自O、N或S的杂原子组成的5~7元环时,较好的环包括但不限于1-咪唑基、1-吡咯基、1-三唑基、2-三唑基、1-四唑基、2-四唑基、吗啉基、哌嗪基和吡咯基。这些环各自可以在可供利用的氮或碳上,在适用的情况下,有如本文中对式(I)所述的R7片段额外取代。这样的碳取代的实例包括但不限于2-(R7)-1-咪唑基、4-(R7)-1-咪唑基、5-(R7)-1-咪唑基、3-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-1-吡唑基、5-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-2-三唑基、5-(R7)-2-三唑基、4-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-四唑基和5-(R7)-2-四唑基。适用的R7氮取代包括但不限于1-(R7)-2-四唑基、2-(R7)-1-四唑基、4-(R7)-1-哌嗪基。在适用的情况下,该环可以由R7取代一次或多次。
含有一个杂环的NR10R14的较好基团是5-(R14)-1-四唑基、2-(R14)-1-咪唑基、5-(R14)-2-四唑基、4-(R14)-1-哌嗪基或4-(R15)-1-哌嗪基。
R13的较好的环包括(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1,2,3])、(3-或5-三唑基[1,2,4])、(5-四唑基)、(2-、4-或5-噁唑基)、(3-、4-或5-异噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1,2,4])、(2-噁二唑基[1,3,4])、(2-噻二唑基[1,3,4])、(2-、4-或5-噻唑基)、(2-、4-或5-噁唑烷基)、(2-、4-或5-噻唑烷基)、或(2-、4-或5-咪唑烷基)。
当R7基团无或有一个杂环如咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或噻唑基取代时,该杂环本身可以或者在一个可供利用的氮原子上或者在一个可供利用的碳原子上无或有R8取代,例如1-(R8)-2-咪唑基、1-(R8)-4-咪唑基、1-(R8)-5-咪唑基、1-(R8)-3-吡唑基、1-(R8)-4-吡唑基、1-(R8)-5-吡唑基、1-(R8)-4-三唑基或1-(R8)-5-三唑基。在适用的情况下,该环可以由R8取代一次或多次。
较好的是式(I)的这样一些化合物,其中R1是-CH2-环烷基、-CH2-C5-6环烷基、无或有OH取代的C4-6环烷基、四氢呋喃-3-基、(3-或4-环戊烯基)、无或有1个或多个氟取代的苄基或-C1-2烷基、和-(CH2)2-4OH;R2是甲基或有氟取代的烷基;W是1,3-丁二炔基;且X是YR2
最好的是这样一些化合物,其中R1是-CH2-环丙基、环戊基、3-羟基环戊基、甲基或CF2H;X是YR2;Y是氧;X2是氧;X3是氢;且R2是CF2H或甲基,W是乙炔或1,3-丁二炔基,而R3是C(O)OR14或R7
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-三氟甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)环己-1-醇〕,
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(3-三氟甲基[1,2,4]噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)环己-1-醇〕,
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-三氟甲基[1,3,4]噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)环己-1-醇〕,和
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-三氟甲基[1,3,4]噻二唑-2-基)苯基〕乙炔基)环己-1-醇〕。
要认识到的是,式(I)的一些化合物可能既以外消旋形式也以旋光形式存在;有一些也可能以具有独特物理性质和生物学性质的独特非对映体形式存在。这些化合物全部被认为属于本发明范围内。
药物上可接受的盐是以标准方式制备的。溶于一种适用溶剂中的母体化合物,在一种碱的酸加成盐的情况下,用过量的一种有机酸或无机酸处理,或者在诸如该分子含有一个COOH的情况下用过量的有机碱或无机碱处理。
本发明的医药组合物包含一种医药载体或稀释剂和某数量的一种通式(I)化合物。该化合物可以以能产生生理反应的数量存在,也可以以较少的数量存在,这样,用户将需要施用该组合物的两个或多个单元才能进行预期的治疗。这些组合物可以制成固体剂型、液体剂型或气体剂型。或者,这三种剂型之一可以在给药的同时转化成另一种剂型,例如当一种固体用气雾剂工具输送时或当一种液体以喷雾或气雾剂形式输送时便是如此。
此种组合物和药物载体或稀释剂的性质,当然将取决于预期给药途径,例如非经肠给药、局部给药、经口给药或吸入式给药。
对于局部给药来说,医药组合物将呈适用于对皮肤、眼、耳或鼻给药的霜剂、软膏剂、搽剂、洗剂、糊剂、气雾剂和滴剂等剂型。
对于非经肠给药来说,医药组合物将呈一种无菌可注射液体的形式,例如一种安瓿或一种水基或非水基液体悬浮液剂。
对于经口给药来说,医药组合物将呈一种片剂、胶囊剂、散剂、小丸、锭剂、糖锭、糖浆剂、液剂或乳液剂等剂型。
当该医药组合物以一种溶液剂或悬浮液剂形式采用时,适用医药载体或稀释剂的实例包括:对于水基体系来说,水;对于非水基体系来说,乙醇、甘油、丙二醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、液体石蜡及其与水的混合物;对于固体体系来说,乳糖、高岭土和甘露糖醇;而对于气雾剂体系来说,二氯二氟甲烷、氯三氟乙烷和压缩二氧化碳、而且,除医药载体或稀释剂外,本发明组合物也可以包括其它组分,例如稳定剂、抗氧剂、防腐剂、润滑剂、悬浮剂、粘度改性剂等,其先决条件是这些附加组分对本发明组合物的治疗作用不产生有害影响。
这样描述的医药制剂是按照适用于预期终端产品的医药化学家常用技术制作的。
在这些组合物中,载体或稀释剂的数量将会变化,但较好将是该有效成分的悬浮液或溶液的重大比例。当该稀释剂是一种固体时,它可以以少于、等于或大于固体有效成分的数量存在。
通常,式(I)化合物是以组合物对对象给药的,其中包含足以对一种以白三烯为其一种因子的疾病的各种症状产生抑制的无毒量。局部给药配方将含有约0.01~5.0%(重量)有效成分,并将按照预防剂或治疗剂的要求那样施用于受影响区域。当作为一种经口或其它摄入或注射治疗方案应用时,该组合物的剂量选自每次给药为50mg~1000mg有效成分的范围。为方便起见,将以等剂量每日给药1~5次,日剂量方案选自约50mg~约5000mg。
当这些化合物按照本发明给药时,预期没有不可接受的毒理效应。
制备方法
有文字描述的合成方案
式(I)化合物可以按照本文公开的工艺制备,其中包括在一种适用溶剂如胺中,在一种适用催化剂例如三苯膦存在下的卤化铜(I)和二价或零价钯化合物的存在下,按照Brandsma等人的程序(Syn.Comm.,1990,20,1889),使一种端基炔(其中Z代表式(I)相关定义的Z或可转化成Z的基团,如方案1化合物1)与一种适当卤化物R3X(式中R3代表式(I)相关定义的R3或可转化成R3的基团)反应,提供方案1或2的化合物。方案1式1的化合物可以按照实审中的美国申请07/862111、07/968761以及WIPO公告号WO 93/19751下公开的PCT申请号PCT/US 93/02516中所述的相似程序制备。
                   方案1
Figure C9619587400181
a)Pd(PPh3)4,PPh3,Cul,R3X,哌啶
此外,式(I)的化合物(式中Z和R3代表式(I)相关定义的Z和R3或可转化成Z或R3的基团)可以从对应的酮如方案2化合物1,按照WIPO公告号WO 93/19750公开的PCT申请号PCT/US 93/01990和PCT/US 93/02325中所述的合成程序制备。
                  方案2
Figure C9619587400182
此外,一种端基炔如方案3化合物1,如同在Tsuji等人的方法(Tet.Lett.,1980,21,849)中一样,在一种适用醇如甲醇中,在一种作为酸捕获剂的适用碱如乙酸钠的存在下,用一种适当金属盐如酮盐和催化量的钯盐进行氧化性羰基化,则可提供方案3式2的化合物;然后,这样的化合物还可以按照以上所述酮的操作以及利用标准酯基转移或酰胺化条件的羧酸酯片段独立操作,转化成式(I)的其它化合物。此类酮起始原料的合成详见所公布的PCT申请PCT/US 93/02045(WIPO公告号WO 93/19748)或所公布的PCT申请PCT/US 93/02325(WIPO公告号WO/93/19750)。
                     方案3
a)PdCl2,CuCl2,NaO2CCH3,CO,CH3OH;同方案2
同样,一种端基炔如方案4化合物1,(其中Z代表式(I)相关定义的Z或可转化成Z的基团),如同在Tsuji等人的方法(Tet.Lett.,1980,21,849)中一样,在一种适用醇如甲醇中,在一种作为酸捕获剂的适用碱如乙酸钠的存在下,用一种适当金属盐如铜盐和催化量的钯盐进行氧化性羰基化,则可提供方案4式2的化合物;然后,这样的化合物可以按照利用标准酯转移或酰胺化条件的羧酸酯片段操作,转化成式(I)的其它化合物。
                       方案4
Figure C9619587400201
a)PdCl2,CuCl2,NaO2CCH3,CO,CH3OH
其Z是一个除-OH以外的基团的化合物可以用技术上已知的方法,尤其通过-OH的操作来制备。这样的方法详见正在审查的美国专利申请07/968753和PCT申请序号PCT/US93/02325(WIPO公告号WO/93/19750)。
式(I)其余化合物的制备可以用类似于以上和以下实例中所述那样一些程序进行。
要意识到的是,式(I)的一些化合物可能以具有独特物理性质和生物学性质的独特非对映体形式存在;这样的异构体可以用标准色谱方法分离。
给出以下实例,以进一步说明所述的发明。这些实例仅以说明本发明为宗旨,而不应理解为以任何方式限制本发明。请参阅本发明者在文后保留的权利要求。
实验
实例1
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基乙炔基)-环己-1-醇〕的制备
1a)反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-醇〕和顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-醇〕
在氩气氛围下往按照公开的PCT申请PCT/US 93/001990(WIPO公开号WO 93/19748)或PCT/US 93/02325(WIPO公开号WO 93/19750)所述方法制备的4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-酮(0.34g,1.1mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液中加入硼氢化钠(0.08g,2.2mmol),然后将该混合物在室温下搅拌0.5小时。加入水后混合物用二氯甲烷萃取3次、干燥(硫酸镁)及蒸发。经闪色谱提纯,用3∶7的乙酸乙酯/乙烷洗脱,得到蜡状的反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-醇〕(据PCT申请号为PCT/US 93/02516,WIPO公开号为WO93/19751的美国专利申请记载为顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-醇〕)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J=2.3Hz,1H),7.04(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.82(d,J=8.5Hz,1H),4.79(m,1H),3.83(s,3H),3.68(m,1H),2.46(s,1H),1.7-2.1(m,14H),1.6(m,2H)。
从该方法中也分离出了无色油状的顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-醇〕
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J=1.9Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),4.80(m,1H),4.13(brs,1H),3.84(s,3H),2.38(s,1H),2.15(m,4H),1.7-2.0(m,10H),1.75(m,2H)。
1b)顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)乙炔基)环己-1-醇〕
在氩气氛围下往反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-醇〕(0.15g,0.48mmol)和4-溴吡啶(0.75g,5mmol)的哌啶(2ml)溶液中加入四(三苯膦)合钯(O)(0.022g,4%)、碘化亚铜(I)(0.005g,6%)和少量结晶状的三苯膦,然后将混合物在80-85℃加热0.5小时。加入氯化铵,混合物用二氯甲烷萃取3次,将萃取物干燥(硫酸镁)并蒸发。经闪色谱提纯,用3∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱,得到淡黄色固体状的顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)乙炔基)环己-1-醇〕,用乙醚/己烷将其进行研制。熔点183-184℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.6(br,2H),7.35(m,2H),7.14(d,J=2Hz,1H),7.06(dd,J=8.5,2Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),4.79(m,1H),3.85(s,3H),3.7(m,1H),1.8-2.1(m,14H),1.6(m,2H)。
实例2
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)乙炔基)环己-1-醇〕
在氩气氛围下往反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-醇〕(0.14g,0.43mmol)和2-溴吡啶(0.40ml,4.3mmo)的哌啶(2ml)溶液中加入四(三苯膦)合钯(O)(0.020g,4%)、碘化亚铜(I)(0.005g,6%)和少量结晶状的三苯膦,然后将混合物在80-85℃加热0.5小时。加入氯化铵,混合物用二氯甲烷萃取3次,将萃取物干燥(硫酸镁)并蒸发。经闪色谱提纯,用75∶25的乙酸乙酯/己烷洗脱,得到白色固体状的顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)乙炔基)环己-1-醇〕,(0.14g,84%),熔点49-51℃。
元素分析(C25H29NO3·0.5H2O)
计算值:C,74.97;H,7.55;N,3.50;
实测值:C,74.90;H,7.52;N,3.33。
实例3
(+/-)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-乙炔基环己-1-酮的拆开
由实例1b得到的化合物用如下方法进行解析,得到对映体油:HPLCRt=15.5分(对映体1=E1),23.2分(对映体2=E2)(DiacelChiralpak AS;21.2×250mm;己烷/异丙醇=4/1;10ml/分;UV检测295nm处)。
实例4
(+/-)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基乙炔基环己-1-酮的制备
在氩气氛围下往实例1b的化合物(0.125g,0.4mmol)和碘苯(0.4ml,2.0mmol)的哌啶(6ml)溶液中加入痕量的四(三苯膦)合钯(O)、碘化亚铜(I)和三苯膦。混合物回流5小时,然后进行真空浓缩。残留物用乙酸乙酯(100ml)稀释,用盐水洗涤,干燥(MgSo4)及蒸发。经闪色谱提纯,用2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱,随后用乙醚/己烷研制,得到白色固体状标题化合物(0.09g,58%),熔点90-91℃。
实例5
(+/-)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲酯基苯基)乙炔基环己-1-酮的制备
5a)3-碘苯甲酸甲酯
3-碘苯甲酸甲酯是通过精通本技术的人们所熟知的标准化学方法制备的,它是一种白色固体,熔点40-41℃。
5b)(+/-)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲酯基苯基)乙炔基环己-1-酮
在氩气氛围下往实例1b的化合物(0.30g,0.96mmol)和3-碘苯甲酸甲酯(0.30g,1.15mmol)的三乙胺(10ml)溶液中加入痕量的四(三苯膦)合钯(O)、碘化亚铜(I)和三苯膦。混合物回流0.5小时,然后进行真空浓缩。残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)、蒸发。经闪色谱提纯,用2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱,得到淡黄色油状标题化合物(0.35g,80%)。
元素分析(C28H30O5·1.0H2O)
计算值:C,72.39;H,6.94;
实测值:C,72.47;H,6.80;
实例6
(+/-)3-(3-羧基苯基乙炔基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-环己-1-酮的制备
在氩气氛围下往实例5(b)的化合物在5∶5∶2的THF/甲醇/水(10ml)中的溶液中加入氢氧化钠(0.60g,1.5mmol)。混合物在60℃加热2小时,然后在进行真空浓缩。残留物中加入3N HCl,用乙酸乙酯萃取,用盐水洗涤,干燥(MgSO4)及蒸发。经闪色谱提纯,用98∶2∶0.3的氯仿/甲醇/乙酸洗脱,得到一种白色固体,熔点71-73℃。
实例7
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-〔3-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)苯基乙炔基〕环己-1-酮的制备
7a)1-碘-3-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)苯
1-碘-3-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)苯是通过精通本技术的人们所熟知的标准化学方法制备的,它是一种白色固体,熔点86-89℃。
7b)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-〔3-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)苯基乙炔基〕环己-1-酮
在氩气氛围下往实例3化合物(E1)(0.10g,0.32mmol)和1-碘-3-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)苯(0.10g,0.32mmol)的三乙胺(5ml)溶液中加入痕量的四(三苯膦)合钯(O)、碘化亚铜(I)和三苯膦。将混合物回流0.20小时、冷却到室温及真空浓缩。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)及蒸发。经闪色谱提纯,用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱,得到白色固体状标题化合物(0.135g,87%),熔点97-99℃。
以类似的方式,从实例3的化合物(E2)开始制得了白色固体状的对映体,熔点97-99℃。
实例8
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-〔3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)苯基乙炔基〕环己-1-酮的制备
8a)1-碘-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)苯
1-碘-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)苯是通过精通本技术的人们所熟知的标准化学方法制备的,它是一种白色固体,熔点104-105℃。
8b)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-〔3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)苯基乙炔基〕环己-1-酮
在氩气氛围下往实例3的化合物(E1)(0.125g,0.4mmol)和1-碘-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)苯(0.09g,0.32mmol)的三乙胺(3ml)溶液中加入痕量的四(三苯膦)合钯(O)、碘化亚铜(I)和三苯膦。将混合物在80℃加热0.2小时、冷却至室温及真空浓缩。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)及蒸发。经闪色谱提纯,用2∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱,再经乙酸乙酯/己烷重结晶,得到白色固体状标题化合物(0.11g,61%),熔点117-119℃。
以类似的方式,从实例3的化合物(E2)开始制得了白色固体状的对映体,熔点117-119℃。
实例9
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-〔3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)苯基乙炔基〕环己-1-酮的制备
9a)1-碘-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)苯
1-碘-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)苯是通过精通本技术的人们所熟知的标准化学方法制备的,它是一种白色固体,熔点101.5-103℃。
9b)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-〔3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)苯基乙炔基〕环己-1-酮
在氩气氛围下往实例3的化合物(E1)(0.125g,0.4mmol和1-碘-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)苯(0.09g,0.32mmol)的三乙胺(3ml)溶液中加入痕量的四(三苯膦)合钯(O)、碘化亚铜(I)和三苯膦。将混合物在80℃加热0.2小时、冷却至室温及真空浓缩。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)及蒸发。经闪色谱提纯,用2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱,再用己烷/乙酸乙酯研制后得到白色固体状标题化合物,熔点122-123℃。
以类似的方式,从实例3的化合物(E2)开始制得了白色固体状的对映体,熔点122-123℃。
实例10
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-〔3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)苯基乙炔基〕环己-1-酮的制备
10a)1-碘-3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)苯
1-碘-3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)苯是通过精通本技术的人们所熟知的标准化学方法制备的,它是一种白色固体,熔点86-87℃。
10b)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-〔3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)苯基乙炔基〕环己-1-酮
在氩气氛围下往实例3化合物(E1)(0.125g,0.4mmol)和1-碘-3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)苯(0.09g,0.32mmol)的三乙胺(3ml)溶液中加入痕量的四(三苯膦)合钯(O)、碘化亚铜(I)和三苯膦。将混合物在80℃加热0.2小时、冷却至室温及真空浓缩。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)及蒸发。经闪色谱提纯,用2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱,再用己烷/乙酸乙酯研制后得到无色结晶的标题化合物(0.12g,67%),熔点116-118℃。
以类似的方式,从实例3的化合物(E2)开始制得了无色结晶的对映体,熔点116-118℃。
实例11
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-氰基苯基乙炔基)环己-1-酮的制备
在氩气氛围下往实例3的化合物(E1)(0.125g,0.4mmol)和3-碘苯基腈(Transworld公司,0.09g,0.4mmol)的三乙胺(3ml)溶液中加入痕量的四(三苯膦)合钯(O)、碘化亚铜(I)和三苯膦。将混合物在80℃加热0.2小时、冷却至室温及真空浓缩。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)及蒸发。经闪色谱提纯,用2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱,得到透明黄色玻璃状的标题化合物(0.12g,73%)。MS(E1)m/e 414[M+H]+
以类似的方式,从实例3的化合物(E2)开始制得了透明黄色玻璃状的对映体。
实例12
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯基乙炔基)环己-1-酮的制备
在氩气氛围下往实例3(E1)的化合物(0.2g,0.64mmol)和3-碘硝基苯(Aldrich公司,0.16g,0.64mmol)的三乙胺(4ml溶液中加入痕量的四(三苯膦)合钯(O)、碘化亚铜(I)和三苯膦。将混合物在80℃加热0.2小时、冷却至室温及真空浓缩。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)及蒸发。经闪色谱提纯,用3∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱,得到黄色固体状标题化合物(0.25g,90%),熔点46-48℃。
以类似的方式,从实例3的化合物(E2)开始制得了黄色固体状的对映体。熔点46-48℃。
实例13
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙氧基苯基乙炔基)环己-1-酮的制备
13a)2-羟基乙氧基-1-碘苯
2-羟基乙氧基-1-碘苯是通过精通本技术的人们所熟知的标准化学方法制备的,它是一种无色油状物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.3(t,J=7H,1H),6.84(d,J=7.9Hz,1H),6.74(t,J=7.9Hz,1H),4.13(t,J=4.3Hz,2H),3.99(t,J=4.3Hz,2H),2.2(br s,1H)。
13b)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙氧基苯基乙炔基)环己-1-酮
在氩气氛围下往实例3的化合物(E1)(0.25g,0.8mmol)和2-羟基乙氧基-1-碘苯(0.21g,0.8mmol)的三乙胺(5ml)溶液中加入痕量的四(三苯膦)合钯(O)、碘化亚铜(I)和三苯膦。将混合物在80℃加热1小时、冷却至室温及真空浓缩。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)及蒸发。经闪色谱提纯,用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱,得到白色固体状标题化合物(0.05g,14%),熔点93-94℃。
实例14
3-(3-乙酰氨基苯基乙炔基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己-1-酮的制备
14a)3-乙酰氨基-1-碘苯
3-乙酰氨基-1-碘苯是通过精通本技术的人们所熟知的标准化学方法制备的,它是一种白色固体,熔点117-118℃。
14b)3-(3-乙酰氨基苯基乙炔基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己-1-酮
在氩气氛围下往实例3的化合物(E1)(0.2g,0.64mmol)和3-乙酰氨基-1-碘苯(0.17g,0.64mmol)的三乙胺(5ml)溶液中加入痕量的四(三苯膦)合钯(O)、碘化亚铜(I)和三苯膦。将混合物在80℃加热0.3小时、冷却到室温及真空浓缩。残留物经闪色谱提纯,用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱,得到褐色固体状的标题化合物(0.17g,60%),熔点58-60℃。
实例15
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲磺酰氨基苯基乙炔基)环己-1-酮的制备
15a)1-碘-3-甲磺酰氨基苯
1-碘-3-甲磺酰氨基苯是通过精通本技术的人们所熟知的标准化学方法制备的,它是一种浅桃红色固体,熔点102-103℃。
15b)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲磺酰氨基苯基乙炔基)环己-1-酮
在氩气氛围下往实例3的化合物(E1)(0.2g,0.64mmol)和1-碘-3-甲磺酰氨基苯(0.19g,0.64mmol)的三乙胺(5ml)溶液中加入痕量的四(三苯膦)合钯(O)、碘化亚铜(I)和三苯膦。将混合物在80℃加热0.3小时、冷却到室温及真空浓缩。残留物经闪色谱提纯,用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱,得到褐色固体状标题化合物(0.18g,58%),熔点59-62℃。
实例16
3-(3-氨基苯基乙炔基)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己-1-酮的制备
16a)1-碘-3-三氟乙酰氨基苯
1-碘-3-三氟乙酰氨基苯是通过精通本技术的人们所熟知的标准化学方法制备的,它是一种白色固体,熔点120-121℃。
16b)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-三氟乙酰氨基苯基乙炔基)环己-1-酮
在氩气氛围下往实例3的化合物(E1)(0.5g,1.6mmol)和1-碘-3-三氟乙酰氨基苯(0.5g,1.6mmol)的三乙胺(10ml)溶液中加入少量的四(三苯膦)合钯(O)、碘化亚铜(I)和三苯膦。将混合物在80℃加热0.2小时、冷却到室温及真空浓缩。残留物经闪色谱提纯,用3∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱,得到淡黄色固体状标题化合物(0.62g,78%),熔点63-65℃。
16c)3-(3-氨基苯基乙炔基)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己-1-酮
在氩气氛围下往3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-三氟乙酰氨基苯基乙炔基)环己-1-酮(0.62g,1.24mmol)在95∶5的甲醇/水(10ml)中的溶液中加入碳酸钾(0.86g,6.2mmol)。将混合物回流6小时,然后在室温搅拌18小时。收集固体沉淀物,用乙酸乙酯/己烷研制提纯,得到白色固体状的标题化合物(0.39g,77%),熔点100-102℃。
实例17
顺-〔4-(4-氰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-环己-1-醇
17a)2-溴-4-氰基噻吩
2-溴-4-氰基噻吩是通过精通本技术的人们所熟知的标准化学方法制备的,它是一种无色油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=2.2Hz,1H),7.25(d,J=2.2Hz,1H)ppm。
17b)顺-〔4-(4-氰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-环己-1-醇
在氩气氛围下往反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-醇〕(0.20g,0.64mmol)和2-溴-4-氰基噻吩(0.12g,0.64mmol)的三乙胺(5ml)溶液中加入四(三苯膦)合钯(O)(0.030g,4%)、碘化亚铜(0.008g,6%)和少量结晶的三苯膦,然后将混合物在80-85℃加热0.5小时。加入盐酸(5%)后混合物用二氯甲烷萃取3次、干燥(硫酸镁)及蒸发。经闪色谱提纯,用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱,接着用二氯甲烷/己烷研制,得到淡黄色固体状的顺-〔4-(4-氰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-环己-1-醇(0.12g,45%),熔点70-71℃。
元素分析(C25H27NO3S):
计算值:C,71.23;H,6.46;N,3.30;
实测值:C,71.24;H,6.72;N,3.14。
实例18
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己-1-醇〕
18a)2-溴-4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩
2-溴-4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩是通过精通本技术的人们所熟知的标准化学方法制备的,它是一种白色固体,熔点72-73℃。
18b)顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己-1-醇〕
在氩气氛围下往反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-醇〕(0.25g,0.8mmol)和2-溴-4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩(0.20g,0.8mmol)的三乙胺(5ml)溶液中加入四(三苯膦)合钯(O)(0.038g,4%)、碘化亚铜(0.009g,6%)和少量结晶的三苯膦,然后将该混合物在70-75℃加热0.5小时。加入盐酸(5%)后混合物用二氯甲烷萃取3次、干燥(硫酸镁)及蒸发。经闪色谱提纯,用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱,得到顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己-1-醇〕,将其进一步用二氯甲烷/己烷研制后给出白色固体(0.20g,53%),熔点142-143℃。
元素分析(C27H30N2O4S·0.75 H2O):
计算值:C,65.90;H,6.45;N,5.69;
实测值:C,66.06;H,6.42;N,5.50。
实例19
顺-〔4-(2-氨基嘧啶-4-基乙炔基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-环己-1-醇〕
19a)4-碘-2-硫甲基嘧啶
4-碘-2-硫甲基嘧啶是按文献上的方法制备的(A.J.Majeed,.Antonsen,T.Benneche,K.Undheim.Tetrahedron 1989,45,993-1006)。
19b)顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲硫基嘧啶-4-基乙炔基)-环己-1醇〕
在氩气氛围下往反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-醇〕(0.30g,0.95mmol)和4-碘-2-硫甲基嘧啶(0.50g,2.5mmol,以4-碘-2-硫甲基嘧啶和4-氯-2-硫甲基嘧啶的混合物形式)的三乙胺(2ml)溶液中加入四(三苯膦)合钯(O)(0.044g,4%)和碘化亚铜(0.010g,6%),然后将混合物在80-85℃加热0.5小时。加入氯化铵后将混合物用二氯甲烷萃取3次、干燥(硫酸镁)及蒸发。经闪色谱提纯,用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱,得到黄色油状的顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲硫基嘧啶-4-基乙炔基)-环己-1醇〕(0.36g,87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=5.0Hz,1H),7.15(d,J=2.3Hz,1H),7.03(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.01(d,J=5.0Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),4.81(m,1H),3.84(s,3H),3.72(m,1H),2.57(s,3H),2.14(brd,J=12Hz,2H),2.05(m,2H),1.8-2.0(m,10H),1.6(m,2H)ppm。
19c)顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基乙炔基)-环己-1-醇〕
在氩气氛围下用20分钟时间往顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲硫基嘧啶-4-基乙炔基)-环己-1醇〕(0.36g,0.82mmol)的-10℃氯仿(5ml)溶液中滴加3-氯过苯甲酸(0.34g,1.97mmol)的氯仿(3ml)溶液。反应在搅拌下于-10℃进行3小时,然后在室温下进行3小时。加入第二部分3-氯过苯甲酸(0.11g,0.26mmol)的氯仿(1ml)溶液,并继续搅拌1.5小时。用碳酸钠(5%)终止反应,混合物用二氯甲烷萃取3次,然后干燥(碳酸钾)及蒸发。经闪色谱提纯,用2.5∶97.5的甲醇/二氯甲烷洗脱,得到白色泡沫状的顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基乙炔基)-环己-1-醇〕(0.31g,81%),熔点75-77℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J=5.3Hz,1H),7.54(d,J=5.3Hz,1H),7.10(d,J=2.3Hz,1H),7.04(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),4.81(m,1H),3.85(s,3H),3.73(m,1H),3.38(s,3H),2.20(br d,J=12Hz,2H),2.06(m,2H),1.8-2.0(m,10H),1.6(m,2H)ppm。
19d)顺-〔4-(2-氨基嘧啶-4-基乙炔基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-环己-1-醇〕
在-78℃将液氨(5ml)冷凝到顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基乙炔基)-环己-1-醇〕(0.31g,0.66mmol)的甲醇(5ml)溶液中。将压力管密封,反应在搅拌下在室温下进行2小时。冷却后将溶剂蒸发掉。经闪色谱提纯,用4∶96的甲醇/二氯甲烷洗脱,再用二氯甲烷/乙醚/己烷研制,得到白色固体状的顺-〔4-(2-氨基嘧啶-4-基乙炔基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-环己-1-醇〕(0.19g,74%),熔点173-174℃。
元素分析(C24H29N3O3·0.25 H2O):
计算值:C,69.96;H,7.22;N,10.20;
实测值:C,69.66;H,7.10;N,10.11。
实例20
顺-〔4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-环己-1-醇〕
在氩气氛围下往反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-醇〕(0.20g,0.64mmol)和2-氨基-5-溴嘧啶(0.55g,3.2mmol)的哌啶(2ml)溶液中加入四(三苯膦)合钯(O)(0.030g,4%)、碘化亚铜(I)(0.006g,6%)和少量结晶的三苯膦,然后将混合物在80-85℃加热0.5小时。加入水后将混合物用二氯甲烷萃取3次、干燥(碳酸钾)及蒸发。经连续两次闪色谱提纯,先用5∶95的甲醇/二氯甲烷洗脱,然后用3∶97的甲醇/二氯甲烷洗脱,得到棕褐色固体状的顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-环己-1-醇〕(0.076g,29%),熔点136~137℃。
元素分析(C24H29N3O3·0.75 H2O):
计算值:C,68.47;H,7.30;N,9.98;
实测值:C,68.25;H,7.09;N,9.78。
实例21
顺-〔4-(噻唑-2-基乙炔基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己-1-醇〕
在氩气氛围下往反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-醇〕(0.15g,0.48mmol)和2-溴噻唑(0.20ml,2.4mmol)的三乙胺(1.5ml)溶液中加入四(三苯膦)合钯(O)(0.022g,4%)、碘化亚铜(I)(0.006g,6%)和少量结晶的三苯膦,然后将混合物在80-85℃加热1小时。加入氯化铵后将混合物用二氯甲烷萃取3次、干燥(硫酸镁)及蒸发。经连续两次闪色谱提纯,先用6∶4的乙酸乙酯/己烷洗脱,然后用2∶98的甲醇/二氯甲烷洗脱,得到灰白色泡沫状的顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-环己-1-醇〕(0.13g,68%),熔点45-48℃。
元素分析(C23H27NO3S·0.5H2O):
计算值:C,67.95;H,6.94;N,3.45;
实测值:C,67.91;H,6.76;N,3.39。
实例22
反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基)环己基-1-胺〕
22a)顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己基-1-胺〕
往反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-醇〕(1.0g,3.18mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.70g,4.77mmol)和三苯膦(1.25g,4.77mmol)和四氢呋喃(32ml)溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.75ml,4.77mmol),然后在氩气氛围下将该溶液在室温下搅拌2小时。经蒸发和闪色谱提纯,用2∶8的乙酸乙酯/己烷洗脱,得到白色蜡状固体的中间产物邻苯二甲酰亚胺(1.43g),熔点45-52℃。将其溶解在2∶1的乙醇/四氢呋喃(30ml)中,用水合肼(1.55ml,32mmol)处理,然后在氩气氛围下在室温下搅拌4天。加水后将混合物用10∶90的甲醇/二氯甲烷萃取3次、干燥(碳酸钾)及蒸发、经闪色谱提纯,用0.5∶5∶95的氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷洗脱,得到无色油状的顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己基-1-胺〕(0.71g,72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J=2.2Hz,1H),7.09(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.82(d,J=8.5Hz,1H),4.81(m,1H),3.82(s,3H),3.26(brs,1H),2.36(s,1H),2.1-2.2(m,4H),1.8-2.0(m,10H),1.6(m,2H)ppm。
22b)顺-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己烷〕
将顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己基-1-胺〕(0.55g,1.75mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.42g,1.93mmol)在二氯甲烷(8ml)中的混合物搅拌20小时,然后蒸发。经闪色谱提纯,用2∶8的乙酸乙酯/己烷洗脱,得到无色油状的顺-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己烷〕(0.70g,97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,J=2.2Hz,1H),7.02(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),4.81(m,1H),4.64(m,1H),3.84(s,3H),2.36(s,1H),2.05(m,2H),1.6-2.0(m,14H),1.45(s,9H)ppm。
22c)反-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基-环己烷〕
在氩气氛围下往顺-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己烷〕(0.35g,0.85mmol)和2-溴吡啶(0.80ml,8.5mmol)的哌啶(2.5ml)溶液中加入四(三苯膦)合钯(O)(0.039g,4%)、碘化亚铜(I)(0.010g,6%)和少量结晶的三苯膦,然后将混合物置于黑暗中在80-85℃加热0.5小时。加水后将混合物用二氯甲烷萃取3次、干燥(硫酸镁)及蒸发。经闪色谱提纯,用25∶75的乙酸乙酯/己烷洗脱,得到浅黄色固体状的反-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基-环己烷〕(0.30g,72%),熔点69-70℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J=4Hz,1H),7.66(dt,J=8,4Hz,1H),7.42(d,8Hz,1H),7.26(br,1H),7.17(d,J=2.2Hz,1H),7.09(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),4.82(m,1H),4.64(brs,1H),3.85(s,3H),2.2(m,2H),1.8-2.1(m,12H),1.6(m,2H),1.45(s,9H)ppm。
22d)反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基)环己基-1-胺〕
在0℃在氩气氛围下往反-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基-环己烷〕(0.30g,0.61mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(0.60ml,7.89mmol)。反应混合物在室温下搅拌6小时、冷却到0℃、用碳酸氢钠终止反应、用水稀释、用二氯甲烷萃取3次、干燥(硫酸镁)及蒸发。经闪色谱提纯,用0.7∶7∶93的氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷洗脱,得到非常粘稠、油状的反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基)环己基-1-胺〕(0.19g,82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCCl3)δ8.59(d,J=4Hz,1H),7.63(dt,J=7.8,4Hz,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.26(m,1H),7.22(m,2H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),4.84(m,1H),3.81(s,3H),3.4(br s,1H),2.31(m,4H),1.8-2.0(m,10H),1.6(m,2H)ppm。
元素分析(C25H30N2O2·0.5 H2O):
计算值:C,75.16;H,7.82;N,7.01;
实测值:C,75.42;H,7.77;N,6.91。
实例23
反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基)环己基-1-甲酰胺〕
在0℃在氩气氛围下往乙酸甲酸酐制剂(0.035ml,0.38mmol)中加入反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基)环己基-1-胺〕(0.096g,0.24mmol)的四氢呋喃(1.5ml)溶液。混合物在室温下搅拌3小时后用二氯甲烷稀释、用碳酸氢钠和水洗涤、干燥(硫酸镁)及蒸发。经闪色谱提纯,用5∶95的甲醇/二氯甲烷洗脱,得到白色泡沫状的反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基)环己基-1-甲酰胺〕(其中含有痕量的乙酰胺)(0.08g,79%),熔点75-76℃。
元素分析(C26H30N2O3·0.375H2O):
计算值:C,73.43;H,7.26;N,6.59;
实测值:C,73.46;H,7.29;N,6.25。
实例24
反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基〕环己基-1-胺·环己基氨基磺酸盐
24a)2-溴-5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩
2-溴-5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩是通过精通本技术的人们所熟知的标准化学方法制备的,它是一种白色固体,熔点48-49℃。
24b)反-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己烷〕
在氩气氛围下往顺-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己烷〕(0.30g,0.73mmol)和2-溴-5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩(0.18g,0.73mmol)的三乙胺(5ml)溶液中加入四(三苯膦)合钯(O)(0.033g,4%)、碘化亚铜(I)(0.008g,6%)和少量结晶的三苯膦,然后将混合物在80-85℃加热1小时。加水后将混合物用二氯甲烷萃取3次、干燥(硫酸镁)及蒸发。经闪色谱提纯,用2∶8的乙酸乙酯/己烷洗脱,再用二氯甲烷/己烷研制,得到黄色泡沫状的反-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己烷〕(0.38g,),通过1H-NMR分析测定其中含有~40%的1,4-二-{〔叔-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-γ-1-环己基-1-胺〕-4-基}丁-1,3-二炔。
24c)反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基〕环己基-1-胺·环己基氨基磺酸盐
在0℃在氩气氛围下用三氟乙酸(0.50ml,6.5mmol)处理反-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己烷〕(0.38g,含40%该二聚体)的二氯甲烷(10ml)溶液,然后将该混合物在室温搅拌24小时。在0℃用碳酸氢钠使溶液终止反应,用水稀释、10∶90的甲醇/二氯甲烷萃取3次、干燥(碳酸钾)及蒸发。经闪色谱提纯,用0.5∶5∶95的氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷洗脱,得到玻璃状固体反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基〕环己基-1-胺(0.18g,59%)。将其溶解在丙酮(0.5ml)中,然后加入到环己基氨基磺酸(0.066g,0.37mmol)的丙酮(0.5ml)溶液中。分离出盐并回收游离胺。第二次色谱提纯时使用同样的洗脱液,得到游离胺(0.04g),用环己基氨基磺基磺酸(0.018g,0.10mmol)的丙酮(1ml)溶液进行处理。加入乙醚(20ml)后滤出沉淀物,得到反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基〕环己基-1-胺·环己基氨基磺酸盐(0.043g,18%)白色固体,熔点134-135℃。
元素分析(C33H44N4O6S2·0.5H2O):
计算值:C,59.52;H,6.81;N,8.41;
实测值:C,59.37;H,6.71;N,8.46。
实例25
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基)环己基-1-胺〕
25a)顺-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基-环己烷〕
将4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基-环己-1-酮(0.82g,2.63mmol)、乙酸铵(2.03g,26mmol)、氰基硼氢化钠(0.17g,2.63mmol)和一些4分子筛的甲醇(10ml)溶液在氩气氛围下在室温搅拌3天。加入一些结晶甲基橙,然后再加入饱和氯化氢甲醇溶液,使达到约pH3。用氢氧化钠(10%)使反应混合物显碱性,用10∶90的甲醇/二氯甲烷萃取,再经干燥(硫酸镁)及蒸发得到反黄色油状的反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己基-1-胺粗品(0.88g,100%)。用二碳酸二叔丁酯(0.63g,2.89mmol)处理该中间体的二氯甲烷(15ml)溶液,搅拌5小时,然后进行蒸发。经闪色谱提纯,用15∶85的乙酸乙酯/己烷洗脱,得到白色泡沫状的反-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基-环己烷〕(0.57g,53%,1H-NMR分析表明含~20%顺式异构体),熔点39-43℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,J=2.2Hz,1H),7.04(dd,J=8.5,2.2HZ,1H),6.82(d,J=8.5Hz,1H),4.80(m,1H),4.6(m,0.2H),4.5(m,0.8H),4.0(m,0.2H),3.84(s,0.6H),3.83(s,2.4H),2.43(s,0.8H),2.36(s,0.2H),1.6-2.1(m,16H),1.46(s,9H)ppm。
25b)顺-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基环己烷〕
在氩气氛围下往反-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基-环己烷〕(0.45g,1.09mmol)和2-溴吡啶(1.0ml,11mmol)的哌啶(3ml)溶液中加入四(三苯膦)合钯(O)(0.050g,4%)、碘化亚铜(I)(0.012g,6%)和少量结晶的三苯膦,然后将混合物置于黑暗中在80-85℃加热0.5小时。加入水后将混合物用二氯甲烷萃取3次、干燥(硫酸镁)及蒸发。经闪色谱提纯,用2∶8乙酸乙酯/己烷洗脱,得到黄色泡沫状的顺-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基环己烷〕(0.41g,78%,1H-NMR分析表明含~35%反式异构体),熔点40-43℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.4(m,1H),7.65(m,1H),7.4(d,1H),7.1(m,3H),6.85(m,1H),4.8(m,1H),4.6(m,0.65H),3.85(s,1H),3.84(s,2H),3.55(m,0.65H),1.5-2.2(m,16H),1.45(s,9H)ppm。
25c)顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基)环己基-1-胺〕
在0℃在氩气氛围下往顺-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基环己烷〕(0.41g,0.84mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(0.65ml,8.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌20小时,冷却到0℃,用碳酸氢钠终止反应,用水稀释,用10∶90甲醇/二氯甲烷萃取2次,干燥(碳酸钾)及蒸发。经闪色谱提纯,用0.5∶5∶95的氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷洗脱,接着用乙醚研制,得到白色固体状的顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基)环己基-1-胺〕(0.23g,69%,含~20%反式异构体),熔点78-80℃。
元素分析(C25H30N2O2):
计算值:C,66.06;H,6.65;N,6.16;
实测值:C,65.73;H,6.96;N,5.98。
实例26
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基)环己基-1-甲酰胺〕
在0℃在氩气氛围下往乙酸甲酸酐制剂(0.057ml,0.64mmol)中加入顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基)环己基-1-胺〕(0.16g,0.40mmol)的四氢呋喃(1.5ml)溶液。混合物在室温下搅拌3小时后用二氯甲烷稀释、用碳酸氢钠和水洗涤、干燥(硫酸镁)及蒸发。经闪色谱提纯,用5∶95的甲醇/二氯甲烷洗脱,得到白色泡沫状的顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基乙炔基)环己基-1-甲酰胺〕(其中含有痕量的乙酰胺)(0.08g,79%),熔点80-81℃。
元素分析(C26H30N2O3·0.375H2O):
计算值:C,73.43;H,7.26;N,6.59;
实测值:C,73.46;H,7.29;N,6.25。
实例29
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己基-1-胺〕·环己基氨基磺酸盐
29a)2-溴-5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩
2-溴-5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩是通过精通本技术的人们所熟知的标准化学方法制备的,它是一种白色固体,熔点48-49℃。
29b)顺-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己烷〕
在氩气氛围下往反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己基-1-胺〕(0.21g,0.52mmol)和2-溴-5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩(0.13g,0.52mmol)的三乙胺(5ml)溶液中加入四(三苯膦)合钯(O)(0.024g,4%)、碘化亚铜(I)(0.006g,6%)和少量结晶的三苯膦,然后在80-85℃将混合物加热1小时。加入氯化铵后将混合物用二氯甲烷萃取3次、干燥(硫酸镁)及蒸发。经闪色谱提纯,先用2∶8的乙酸乙酯/己烷洗脱,再用2∶8的丙酮/己烷洗脱,得到白色泡沫状的顺-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己烷〕(0.20g,69%,1H-NMR分析表明含~20%二聚体杂质),熔点60-68℃。
29c)顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己基-1-胺〕·环己基氨基磺酸盐
在0℃在氩气氛围下用三氟乙酸(0.28ml,3.6mmol)处理顺-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己烷〕(0.21g,含20%该二聚体)的二氯甲烷(5ml)溶液,然后在室温下搅拌24小时。在0℃用碳酸氢钠使溶液终止反应、用水稀释、用10∶90的甲醇/二氯甲烷萃取3次、干燥(碳酸钾)及蒸发。经闪色谱提纯,用0.3∶3∶97的氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷洗脱,得到无色玻璃状的顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己基-1-胺〕(0.11g,0.24mmol,69%)。将该中间体溶解在丙酮(0.5ml)中,然后加入到环己基氨基磺酸(0.045g,0.24mmol)的丙酮(1ml)溶液中,加入乙醚后,滤出沉淀物,得到白色固体状的顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕环己基-1-胺〕·环己基氨基磺酸盐(0.14g,58%),熔点152-154℃。
元素分析(C33H44N4O6S2〕:
计算值:C,60.34;H,6.75;N,8.53;
实测值:C,60.01;H,6.63;N,8.32。
实例30
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(3-甲基[1,2,4]噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)-环己-1-醇〕
30a)5-(3-碘苯基)-3-甲基[1,2,4]噁二唑
5-(3-碘苯基)-3-甲基[1,2,4]噁二唑是通过精通本技术的人们所熟知的标准化学方法制备的,它是一种白色固体,熔点102-103℃。
30b)顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(3-甲基[1,2,4]噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)-环己-1-醇〕
在氩气氛围下往反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-醇〕(0.11g,0.35mmol)和5-(3-碘苯基)-3-甲基[1,2,4]噁二唑(0.15g,0.52mmol)的三乙胺(4ml)溶液中加入四(三苯膦)合钯(O)(0.017g,0.015mmol)、碘化亚铜(I)(0.004g,0.021mmol)和少量结晶的三苯膦。混合物在70℃加热1.5小时后,加入氯化铵水溶液使反应终止,然后将溶剂浓缩。混合物用二氯甲烷萃取3次,有机相用水洗涤、干燥(硫酸钠)及蒸发。经闪色谱提纯,用45∶55的乙酸乙酯/己烷洗脱,从乙醚中结晶,得到白色固体状的顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(3-甲基[1,2,4]噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)-环己-1-醇〕(0.144g,87%),熔点71.5-73.5℃。
元素分析(C29H32N2O4):
计算值:C,73.71;H,6.83;N,5.93;
实测值:C,73.60;H,6.91;N,5.76。
实例31
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基[1,3,4]噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)-环己-1-醇〕
31a)2-(3-碘苯基)-5-甲基[1,3,4]噁二唑
2-(3-碘苯基)-5-甲基[1,3,4]噁二唑是通过精通本技术的人们所熟知的标准化学方法制备的,它是一种白色固体,熔点112-113℃。
31b)顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基[1,3,4]噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)-环己-1-醇〕
在氩气氛围下往反-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基环己-1-醇〕(0.125g,0.40mmol)和2-(3-碘苯基)-5-甲基[1,3,4]噁二唑(0.171g,0.60mmol)的三乙胺(7ml)溶液中加入四(三苯膦)合钯(O)(0.020g,0.017mmol)、碘化亚铜(I)(0.0042g,0.022mmol)和少量结晶的三苯膦。混合物在75℃加热1.75小时后,加入氯化铵水溶液使反应终止,然后将溶剂浓缩。混合物用二氯甲烷萃取3次,有机相用水洗涤、干燥(硫酸钠)及蒸发。经闪色谱提纯,用40-50%乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合液洗脱,再从乙醚中结晶,得到白色固体状顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基[1,3,4]噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)-环己-1-醇〕(0.119g,63%),熔点117.5-119℃。
元素分析(C29H32N2O4·1/8H2O):
计算值:C,73.36;H,6.85;N,5.90;
实测值:C,73.25;H,6.94;N,5.75。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.98(d-d,J=1.4Hz,J=7.9Hz,1H),7.60(d-d,J=1.3Hz,J=7.8Hz,1H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=2.2,1H),7.10(d-d,J=2.1Hz,J=8.5Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),4.81(p,J=4.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.73(m,1H),2.63(s,3H),2.2-1.8(m,14H),1.7-1.5(m,7H with H2O)。
实例32
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)-环己-1-醇〕
在氩气氛围下往4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)-环己-1-酮(0.084g,0.18mmol,按同一天提交的共同未决申请P50283中所述方法制备)的1,2-二甲氧基乙烷(3ml)溶液中滴加硼氢化钠(0.015g,0.40mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液。在室温下搅拌2小时后,加入氯化铵水溶液使反应终止,用水洗涤、干燥(硫酸钠)及蒸发。经闪色谱提纯,用35%乙酸乙酯在己烷中的混合液洗脱,得到白色固体状的顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)-环己-1-醇〕(0.050g,58%),熔点101-103℃。
元素分析(C29H32N2O4·1/5H2O):
计算值:C,73.15;H,6.86;N,5.88;
实测值:C,73.11;H,6.85;N,5.85。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.00(d,J=7.9Hz,1H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),7.43(t,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=2.2,1H),7.10(d-d,J=2.1Hz,J=8.5Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),4.82(p,J=4.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.72(m,1H),2.67(s,3H),2.2-1.8(m,13H),1.7-1.5(m,6H with H2O)。
本发明的其它化合物可用类似的方法制备,但需用适当的起始材料和中间体代替实例中所述的那些原料和中间体。化合物的例子是:
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-三氟甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)-环己-1-醇〕,
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(3-三氟甲基[1,2,4]噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)-环己-1-醇〕,
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-三氟甲基[1,3,4]噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)-环己-1-醇〕,和
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-三氟甲基[1,3,4]噻二唑-2-基)苯基〕乙炔基)-环己-1-醇〕。
效用实例
实例A
式(I)化合物对人体单核细胞离体TNF产生的抑制剂效应。
式(I)化合物对人体单核细胞离体TNF产生的抑制效应可以按照Badger等人EPO公开的申请0411754 A2(1991年2月6日)和HannaWO 90/15534(1990年12月27日)中所述的实验方案测定。
实例B
已利用两个内毒体克模型来测定式(I)化合物的活体TNF活性。用于这些模型的实验方案详见Badger等人EPO公开的申请0411754 A2(1991年2月6日)和Hanna WO 90/15534(1990年12月27日)。
本文中实例1化合物证实了在减少内毒注射诱发的血清TNF水平方面的阳性活体反应。
实例C
PDE同工酶的分离
式(I)化合物的磷酸二酯酶抑制活性和选择性可以用一组5种各异的PDE同工酶测定。用作不同同工酶来源的组织如下:1)PDE Ib,猪主动脉;2)PDE Ic,豚鼠心脏;3)PDE III,豚鼠心脏;4)PDE IV,人体单核细胞;和5)PDE V(也称为“Ia”),狗气管。PDE Ia、Ib、Ic和III是用标准色谱分离技术〔Torphy和Cieslinski,Mol.Pharmacol.,37:206-214,1990〕部分纯化的。PDE IV是依次利用阴离子交换、随后用肝素-琼脂糖(Sepharose)色谱法〔Torphy等人,J.Biol.Chem.,267:1798-1804,1992〕纯化到动力学均一性的。
磷酸二酯活性是按照Torphy和Cieslinski(Mol.Pharmacol.,37:206~214,1990)的实验方案中所述那样试验的。已经证实了本文中所述式(I)工作实例的化合物在nM~μM范围内的阳性IC50

Claims (4)

1.式(I)的化合物或其药物上可接受的盐:
Figure C9619587400021
式中:
R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6,-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6,-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6,或-(CR4R5)rR6,其中烷基片段上无或有一个或多个卤素取代;
m是0~2;
n是1~4;
r是0-6;
R4和R5是独立选择的氢或C1-2烷基;
R6是氢、甲基、羟基、芳基、有卤素取代的芳基、芳氧C1-3烷基、有卤素取代的芳氧C1-3烷基、2,3-二氢化茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、含有一个或两个不饱和键的C3-6环烷基、或C4-6环烷基,其中环烷基或杂环基片段上无或有1~3个甲基基团、一个乙基基团或一个羟基基团取代;
其先决条件是:
a)当R6是羟基时,m是2;或
b)当R6是羟基时,r是2~6;或
c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时,m是1或2;或
d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时,r是1~6;
e)当n是1且m是0时,则在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中R6不是H;
X是YR2、氟、NR4R5或甲酰胺;
Y是O或S(O)m
m′是0、1或2;
X2是O或NR8
X3是氢或X;
X4是H、R9、OR8、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R8或NR8R8
R2独立地选自-CH3或-CH2CH3,这些基团也可以有1个或多个卤素取代;
s是0~4;
W是有2~6个碳的烷基、有2~6个碳原子的链烯基或有2~6个碳原子的链炔基;
R3是COOR14,C(O)NR4R14或R7
Z是OR14,OR15,SR14,S(O)m′R7,S(O)2NR10R14,NR10R14,NR14C(O)R9,NR10C(Y′)R14,NR10C(O)OR7,NR10C(Y′)NR10R14,NR10S(O)2NR10R14,NR10C(NCN)NR10R14,NR10S(O)2R7,NR10C(CR4NO2)NR10R14,NR10C(NCN)SR9,NR10C(CR4NO2)SR9,NR10C(NR10)NR10R14,NR10C(O)C(O)NR10R14,或NR10C(O)C(O)OR14
Y′是O或S;
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基,其中R12或C1-6烷基基团上无或有甲基或乙基一次或多次取代,而该甲基或乙基还可以无或有1~3个如下基团取代:1~3个氟、-F,-Br,-Cl,-NO2,-NR10R11,-C(O)R8,-CO2R8,-O(CH2)2-4OR8,-O(CH2)qR8,-CN,-C(O)NR10R11,-O(CH2)qC(O)NR10R11,-O(CH2)qC(O)R9,-NR10C(O)NR10R11,-NR10C(O)R11,-NR10C(O)OR9,-NR10C(O)R13,-C(NR10)NR10R11,-C(NCN)NR10R11,-C(NCN)SR9,-NR10C(NCN)SR9,-NR10C(NCN)NR10R11-NR10S(O)2R9,-S(O)m′R9,-NR10C(O)C(O)NR10R11,-NR10C(O)C(O)R10,或R13
q是0、1或2;
R12是R13、(CH2)q、C3-C7环烷基、(2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基或苯基;
R8独立地选自氢或R9
R9是任选地有1~3个氟取代的C1-4烷基;
R10是OR8或R11
R11是氢,或者无或有1~3个氟取代的C1-4烷基;或者当R10与R11成为NR10R11时,它们可以与氮一起形成一个由碳或碳与另外一个或多个选自O、N或S的杂原子组成的5~7元环;
R13是尪唑烷基、尪唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异尪唑基、尪二唑基或噻二唑基,这些杂环基中每个环都是通过一个碳原子连接的,而且可以各自无或有1~2个C1-2烷基基团取代,后者还可以在甲基上无或有1~3个氟原子取代,
R14是氢或R7;或者当R8和R14成为NR8R14时,它们可以与氮一起形成一个由碳或碳与另外一个或多个选自O、N或S的杂原子组成的5~7元环;
其先决条件是:
f)R7不是无或有1~3个氟取代的C1-4烷基。
2.按照权利要求1的化合物,其中R1是-CH2-环丙基、环戊基、3-羟基环戊基、甲基或CF2H;X是YR2;Y是氧;X2是氧;X3是氢;且R2是CF2H或甲基,W是乙炔或1,3-丁二炔基,而R3是C(O)OR14或R7
3.一种化合物,即
顺-〔4-〔(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基〕-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-环己-1-醇〕,或
顺-〔4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基[1,2,4]尪二唑-3-基)苯基〕乙炔基)环己-1-醇〕。
4.一种医药组合物,其中包含按照权利要求1的式(I)化合物和药物上可接受的赋形剂。
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