CS273338B2 - Method of carboxyl acid's derivative preparation - Google Patents

Method of carboxyl acid's derivative preparation Download PDF

Info

Publication number
CS273338B2
CS273338B2 CS21188A CS21188A CS273338B2 CS 273338 B2 CS273338 B2 CS 273338B2 CS 21188 A CS21188 A CS 21188A CS 21188 A CS21188 A CS 21188A CS 273338 B2 CS273338 B2 CS 273338B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
acid
defined above
Prior art date
Application number
CS21188A
Other languages
English (en)
Other versions
CS21188A2 (en
Inventor
Hans Peter Dr Wolff
Ernst Christian Dr Witte
Hans Frieder Dr Kuhnle
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CS21188A2 publication Critical patent/CS21188A2/cs
Publication of CS273338B2 publication Critical patent/CS273338B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/08—Sulfenic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/10—Sulfenic acids; Esters thereof
    • C07C313/12—Sulfenic acids; Esters thereof having sulfur atoms of sulfenic groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C317/04—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy derivátů karboxyklové kyseliny obecného vzorce I
R. - A - CH - COOH 1 [ CD
Y - B - R2 kde
R^ znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku něho případně jednou nebo dvojnásobně alkylem s 1 až
4- atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylem nebo halogenem substituovanou fenylovou skupinu, fenyloxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu nebo fenylsulfonylovou skupinu,
Rg znamená případně jednou nebo dvojnásobně alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylem nebo halogenem substituovaný fenylový zbytek nebo pro případ, že B znamená alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, také atom vodíku,
A znamená přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylenovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, která je případně přerušena atomem kyslíku a která má délku řetězce alespoň 3 atomy, s pravidlem, že na nenasyceném alifatickém atomu uhlíku nemůže být žádný heteroatom,
Y znamená skupinu S/O/n nebo 0, n značí číslo 0, 1 nebo 2 a
B znamená valenční čárku nebo přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky nezávadných solí, esterů a amidů.
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou dosud známé jen některé příklady. Farmakologický účinek podle vynálezu nebyl však přitom popsán.
2-fenoxy-5-fenylpentanovou kyselinu popsal Hordin, USA patent 3.562.330, jako předstupeň antiarytmicky účinných aminů.
Methylester 5-fenyl-2-fenylsulfonyl-4-pentanové kyseliny popsal Trošt a Hung,
J.Am.Chem.Soo. 1983, 105, 7737, jako meziprodukt.
2-methyl-2methylthio-5-fenylpentanovou kyselinu a fenylem substituované analogy a 2-methyl-2-methylthio-6-/3-methoxyfenyl/hexanovou kyselinu a 2-methyl-2-methylthio-7-/ /3,4-methylendioxifenyl/heptanovou kyselinu používá Trošt et. al., J.Org.Chem. 1978, 43, 4549, jako meziprodukty k přípravě enolthioetherů.
Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti. Jsou vhodné jako léčivo k léčení diabetů, prediabetu a obzvláště k léčení stařeckého diabetů.
Sloučeniny vzorce I nemají ke známým antidiabetikům strukturálně a v druhu účinku žádný vztah. Snižují hladinu cukru v krvi zesílením periferní oxidace glukózy. Jejich účinek spočívá na zvýšení citlivosti periferní tkáně vůči inzulínu. Jako opak k higuanidům se přitom nepozoruje žádné zvýšení hodnot mléčnanu v krvi. Sloučeniny obecného vzorce I představují proto také cenné obohacení při léčení nediahetických stavů onemocnění, u kterých je přítomna rezistence inzulínu, jako například otylostí a aterosklerózy.
Kromě toho ukazují výrazný účinek snižující lipidy a jsou proto vhodné také k léčení onemocnění látkové výměny tuků.
CS 273 338 B2
b) pro případ, -ch=c-ch2Pod alkylovými zbytky substituentu R1 se rozumí nasycené nebo nenasycené, přímé nebo rozvětvené alifatické uhlovodíkové zbytky s jedním až šesti atomy uhlíku, obzvláště methylový, t-butylový a n-hexylový zbytek.
Výhodné alkylové a alkoxy3kupiny zahrnují methylovou a ethylovou skupinu a methoxyskupinu a ethoxyskupinu.
Jako substituovaná fenylová skupina je obzvláště výhodná 4-methylfenylová, 4-butylfenylová, 4-methoxyfenylová, 3-tr'ifluormethylfenylová nebo 4-chlorfenylová skupina. Přitom se rozumí jako halogen fluor, chlor, brom a jod, s výhodou fluor, chlor a brom.
Pro nerozvětvené alkylenové skupiny A přicházejí v úvahu obzvláště následující;
a) -(CH2)o - s o =3 - 10 a
-(CH2)p-X-(CH2) - s p = 2 - 8 a q = 1 - 6, kde o, p a q znamenají celá čísla, součet p a q nesmí být větší jak 10a
X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NH.
b) Jestliže R^ představuje fenylový zbytek, může A znamenat také následující skupinu:
-CH2-X-(CH2) -,
-CH=CHCH2-, -OSCCHg-, -CS(CH2)p-,
-CH=CHCH2-X-(CH2)q-, -C=CCH2-X-(CH2) , kde p, q a X mají výše uvedený význam.
Jako rozvětvená alkylenová skupina přichází například v úvahu:
a že R^ představuje fenylový zbytek, také skupiny a -CH=C-CH2-X-(CH2) -, ch3 kde X a q mají výše uvedený význam.
pod alkylenovou skupinou B se obzvláště rozumí zbytky
-(CH2)r-, -CH2-CH=CH-, -CHgCSC- a
-CH=CHkde r znamená celé číslo 1 až 18.
Jako fyziologicky nezávadné soli přicházejí obzvláště v úvahu soli alkalické ho kovu, soli kovu alkalických zemin nebo amonné soli (a případně soli s biguanidy sni zujícími cukr v krvi).
Estery odvozené od karboxylových kyselin obecného vzorce I obsahující jako alkoholovou složku nízké jednomocné alkoholy, ze kterých je výhodný methanol, ethanol, a n-butanol, a vícetnocné alkoholy jako například glycerin, nebo alkoholy s dalšími funkč nimi skupinami, jako například ethanolamín.
Amidy odvozené od karboxylových kyselin obecného vzorce I podle vynálezu obsahují jako aminovou složku s výhodou amoniak, p-aminobenzoovou kyselinu, β -alanin, ethanolCIL·
CH,
CS 273 338 B2 amin nebo 2-aminopropanol. Přicházejí však také v úvahu alkylaminy jako například, iaopropylamin nebo terc.butylamin, dialkylaminy jako diethylamin a cyklické aminy jako například morfolin nebo 4-substituovaný piperazin.
Substituované karboxylové kyseliny obecného vzorce I mají centrum chirality.
Výše uvedená definice sloučenin podle vynálezu zahrnuje proto také všechny možné enantiomery, jejich směsi a racemáty.
Výhodné deriváty karboxylové kyseliny vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých
R., znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxy skup inu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu nebo fenylsulfonylovou skupinu, přičemž fenylové skupiny mohou být jednou nebo dvojnásobně substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo halogenem;
Rg znamená fenylový zbytek, který může být případně substituovaný jednou nebo dvojnásobně zbytky uvedenými u substituentu R1 nebo pro případ, že B je alkylenová skupina, také vodík,
A znamená přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylenovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, která je případně přerušena atomem kyslíku a délka řetězce zahrnuje alespoň 3 atomy, s pravidlem, že na nenasyceném alifatickém atomu uhlíku nemůže být žádný heteroatom,
Y znamená skupinu S/0/n nebo 0, n značí číslo 0, 1 nebo 2 a
B znamená valenční čárku nebo přímou nebo rozvětvenou nasycenou nebo nenasycenou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky nezávadné soli, estery a amidy.
Obzvláště výhodné jsou deriváty harboxylové kyseliny vzorce I, kde
R.j znamená fenylovou nebo fenyloxyskupinu, která může být případně substituovaná jednou nebo dvojnásobně halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinou,
Rg znamená fenylovou skupinu, která může být případně jednou nebo dvojnásobně substituovaná zbytky uvedenými u substituentu R^, nebo pro případ, že B je alkylenová skupina, také vodík,
A znamená přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylenovou skupinu 3e 3 až 10 atomy uhlíku, která je přerušena atomem kyslíku a délka řetězce zahrnuje alespoň 3 atomy, s pravidlem, že na nenasyceném alifatickém atomu uhlíku nemůže být žádný heteroatom,
Y značí číslo 0, 1 nebo 2 a
B znamená valenční čárku· nebo přímou nebo·- rozvětvenou·, nasycenou nebo nenasycenou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a jejich, fyziologicky nezávadné soli, estery a amidy.
Bředmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat skupina obecného vzorce II
Z - CH - W l (II)
Σ
CS 273 338 B2 (III) kde
W znamená -COOR^ nebo jinou skupinu převeditelnou na karboxylovou funkci X znamená halogenid nebo skupinu esteru kyseliny sulfonové a Z znamená vodík nebo skupinu R^-Α-, ve které R^ a A mají výše uvedený význam a Rj znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, se skupinou obecného vzorce III r2-b-yh kde
R2, B a Y mají výše uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce IV
Z-CH-W .
i (IV) y-b-r2 kde
Z, W, Y, B a Rg mají výše uvedený význam, a potom případně
a) se skupina W přemění na volnou karboxylovou funkci, fyziologicky nezávadný ester nebo amid,
b) pro případ, že Y představuje atom síry, se přemění skupina Y na skupinu SO nebo S02 nebo
o) pro případ, že Z znamená vodík, buď se
C1) alkyluje sloučeninou obecného vzorce V
RrA-X (V) kde R.j a A mají výše uvedený význam a X znamená halogen nebo skupinu esteru kyše liny sulfonové, nebo se
02) kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce VI r-,-α'-οηο (VI) kde A' znamená alkylenový zbytek A zkrácený o CHg-skupinu a R1 má výše uvedený význam a po kondenzaci se vzniklá dvojná vazba hydrogenuje a sloučeniny vzorce IV získané z výše uvedených stupňů C1 (nebo 02), kde Z = R^A-, se přemění výše uvedeným způsobem na skupinách W nebo Y.
Reakce reaktivního derivátu kárboxylové kyseliny obecného vzorce II se sloučeni nou obecného vzorce III se výhodně provádí za přídavku činidla vázajícího kyselinu, jako například hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného, ethylátu sodného nebo hydridu sodného. S· výhodou se použije pro reakci ester reaktivního derivátu kar boxylové kyseliny. Jako inertní rozpouštědlo se použije například ether, benzen, tetrahydrofuran, dioxan nebo methylenchlorid. Při použití anorganických bází se použij jako reakční prostředí také například ethanol, butanon-3-, dimethylformamid, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné nebo aoetonitril. Jako reaktivní zbytek X přichází zde v úvahu například halogenidová skupina nebo skupina esteru kyseliny sulfonové, obzvláště chlorid, bromid, p-toluensulfonyloxyskupina a methansulfonyloxyskupina.
CS 273 338 B2
Reakce sloučeniny vzorce IV, kde Z je vodík, s aldehydy vzoroe VI podle způsobu C2) probíhá za podmínek, které jsou obvyklé pro kondenzaci aktivované methylenové skupiny s ketoslouČeninami. S výhodou se kondenzace provádí v pyridinu nebo dimethylformamidu za přídavku katalytického množství silné báze jako například piperidinu. Výhodně se přidá k reakční směsi vhodné rozpouštědlo, jako například benzen, aby se reakční voda azeotropicky oddestilovala.
Následující hydrogenaoe vzniklé dvojné vazby se provádí obvyklým způsobem katalyticky buzeným vodíkem při normálním tlaku nebo při zvýšeném tlaku. Jako katalyzátor přichází v úvahu kovový katalyzátor, jako například Raneyův nikl nebo paladium na uhlí. Jako rozpouštědlo je například vhodná kyselina octová nebo nízké alkoholy, v případě karboxylové kyseliny vzoroe IV také vodný roztok alkálií.
Reakce reaktivního derivátu vzorce V se sloučeninou obecného vzorce IV, kde Z je vodík, se provádí účelně za přídavku silné báze, jako například ethylátu sodného, hydridu sodného nebo 1,8-diazabicyklo-(5,4,0) undecenu-7· Jako inertní rozpouštědlo slouží například ethanol, dimethylsulfoxid, toluen nebo benzen. Dále přichází v úvahu jako rozpouštědlo například dimethylformamid nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné. Reakce se provádí s výhodou při teplotě místnosti nebo mírné zvýšené teplotě nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla. Jako reaktivní zbytek X přichází zde v úvahu například halogenidová skupina nebo skupina esteru kyseliny sulfonové, obzvláště chlorid, bromid, p-toluensulfonyloxyskupinu a methansulfonyloxyskupina.
Oxidace sloučenin obecného vzorce IV, kde Y znamená síru, na sulfoxidy nebo sulfony se provádí s výhodou peroxidem vodíku v polárním rozpouštědle jako ledové kyselině octové, směsi ledové kyseliny octové a aoetanhydridu nebo acetonu. Obzvláště výhodné je provádět oxidaci s kyselinou trifluorperootovou. Jako rozpouštědlo se zde výhodně použije trifluoroctová kyselina.
Pod skupinou W převeditelnou na karboxylovou funkci se rozumí obzvláště nitrilová skupina nebo zbytek, který se může převést oxidačně na karboxylovou funkci. Jako oxidovatelné skupiny přicházejí s výhodou v úvahu hydroxymethylové, aminomethylové a íormylové skupiny nebo funkční deriváty těchto skupin. Oxidace se může provádět obvyKLými oxidačními činidly, jako například manganičitými sloučeninami, manganistanem, dvojchromany, v případě forraylové skupiny tako vzdušným kyslíkem a kysličníkem stříbrným.
Přeměna substituentu W případně prováděná po kondenzaci na sloučeniny obecného vzoroe IV se provádí například zmýdelnením esteru kyseliny karboxylové na příslušné karboxylové kyseliny minerálními kyselinami nebo hydroxidy alkalického kovu v polárním rozpouštědle (jako vodě, methanolu, ethanolu, dioxanu nebo acetonu). S výhodou se zmýdelnění provádí silnou bází (jako hydroxidem sodným nebo draselným) ve směsi methanolu a vody při teplotě místnosti nebo při mírně zvýšené teplotě. Naopak se však také mohou karboxylové kyseliny obvyklým způsobem esterifikovat nebo estery s určitým zbytkem R^ se mohou přeměnit reesterifikací na ester s jiným zbytkem R^. Esterifikaoe karboxylových kyselin, se výhodně provádí za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako například chlorovodíku, kyseliny sírové, kyseliny p-toluensulfonové nebo silně kyselého ionexu.
Při reesterifikací je zapotřebí přídavku nepatrného množství bázické látky, například hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo alkoholátu alkalického kovu. Pro esterifikaoi karboxylové skupiny nebo pro reesterifikací jsou vhodné zásadně všechny alkoholy. Výhodné jsou nízké jednomooné alkoholy jako methanol, ethanol nebo propanol a víoemooné alkoholy, například glycerin, nebo alkoholy s dalšími funkčními skupinami, jako například ethanolamin.
Amidy podle vynálezu odvozené od karboxylových kyselin obecného vzoroe I se s výhodou připraví podle známých způsobů z karboxylových kyselin nebo jejich reaktivních
CS 273 338 B2 derivátů (jako například halogenidů, esterů, azidů, anhydridů kyseliny karboxylové nebo směsných anhydridů) reakcí s aminy. Jako aminová složka přichází například v úvahu amoniak, alkylaminy, dialkylaminy, avšak také aminoalkoholy jako například ethanolamin a 2-aminopropanol a aminokyseliny, jako například p-aminobenzoová kyselina, /3-ala nin a další. Další hodnotnou aminovou složkou je alkyl-, aralkyl- a arylpiperaain.
Příprava výše uvedených amidů se však může také provádět částečným zmýdelněním nitrilů odvozených od karboxylových kyselin podle vynálezu. Zmýdelnění se provádí ve zředěné minerální kyselině při mírně zvýšené teplotě, v alkalickém roztoku peroxidu vodíku nebo výhodně v 98% kyselině sírové nebo kyselině polyfosforeěné.
K přípravě solí s farmakologicky vhodnými organickými nebo anorganickými bázemi, jako například hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, hydroxidem vápenatým, hydroxidem amonným, methylglút aminem, morfolinem nebo ethanolaminem se mohou nechat reagovat karboxylové kyseliny s příslušnými bázemi. Také přicházejí v úvahu směsi karboxylové kyseliny s vhodným uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu.
K přípravě léčiv se sloučeniny obecného vzorce 1 smíchají známým způsobem s vhodným farmaceutickým nosičem, aromatickou látkou, chuťovou látkou a barvivý a případně se vytvarují jako tablety nebo dražé nebo se suspendují nebo rozpustí za přídavku příslušné pomocné látky ve vodě nebo oleji, jako například olivovém oleji.
Látky obecného vzorce X se mohou aplikovat orálně a parenterálně v kapalné nebo pevné formě. Jako injekční prostředí se s výhodou použije voda, která obsahuje stabilizační prostředek, látku umožňující rozpouštění a/nebo pufr, obvyklé v injekčních roztocích. Takovou přísadou je například vinanový nebo boritanový pufr, ethanol, dimethylsulfoxid, komplexotvorná látka, jako ethylendiamintetraoctová kyselina, vysoko molekulární polymery,(jako kapalný polyethylenoxid) k regulaci viskozity nebo polyethylenové deriváty sorbitanhydridů.
Pevným nosičem je například škrob, laktóza, mannit, methylcelulóza, talek, vysokodisperzní kyselina křemičitá, výše molekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová), želatina, _agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky nebo pevné vysokomolekulárni polymery (jako polyethylenglykoly). Přípravky vhodné pro orální aplikaci mohou případně obsahovat chuíové látky a sladidla.
Podávaná dávka záleží na věku, zdraví a hmotnosti příjemce, závažnosti onemocnění, druhu současně případně prováděných dalších léčení, častosti léčení a druhu žádaného účinku. Obvykle je denní dávka účinné sloučeniny 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Normálně je účinné 0,5 až 40 a výhodně 1,0 až 20 mg/kg/den v jednom nebo více podáních, aby se dosáhlo žádaného výsledku.
Kromě sloučenin vzorce I uvedených v příkladech jsou ve smyslu vynálezu výhodné následující sloučeniny a jejich amidy, methyl- a ethylestery:
5-/4-methylfenyl/-2-(4~methylfenylsulfonyl/-4~pentinová kyselina:
t.t.: 134 až 135 °0 ethylester: t.t.: 65 °C
5-/4-chlorfenyl/-2-/4-methylthio/-4-pentinová kyselina
t.t.: 110 až 112 °C
8-fenyl-2-/4-t-butylfenoxy/oktanová kyselina: t.t.: 51 až 53 °C
8-fepyl-2-/4-sthylfenylsulfonyl/oktanová kyselina: t.t.: 72 až 73 °C
8-fenyl-2-/4-propylfenylsulfonyl/oktanová kyselina: t.t.: 75 až 76 °0
8-fenyl-2-/2-fenylethylsulfonyl/oktanová kyselina: t.t.: 131 až 133 °C
7-/4-chlorfenyl/-2-/2-methylfenylthio/heptanová kyselina: t.t.: 55 až 56 °C
7-/4-chlorfenyl/-2-/2-fenylethylthio/heptanová kyselina: t.t.: 58 až 60 °0
7- /4-chlorfe»yl/-2-/2-fenylethylsufonyl/heptanová kyselina: t.t.: 54 až 56 °C
8- /4-chlorfenyl/-2-/2-methylfenylsulfonyl/oktanová kyselina:
t.t.: 82 až 85 °C ethylester: olej
CS 273 338 B2
4-jj2-/4-chlorfenyl/ethoxy]-2-/4-methylfenoxy/butanová kyselina: t.t.: 75 až 76 °C
6- /4-chlorfenoxy/-2-/4-methylfenoxy/ hexanová kyselina: t.t.: 93 až 95 °C
7- /4-chlorfenoxy/-2-/4-methylfenoxy/ heptanová kyselina: t.t.: 102 až 104 °C 6-/4-chlorfenoxy/-2-/4-t-butylfenoxy/ hexanová kyselina: t.t.: 108 až 109 °C 6-/4-chlorfenoxy/-2-/4-methylfenylthio/ hexanová kyselina: t.t.: 92 až 93 °C
Příklad. 1
8- raethoxy-2-/4-methylfenylsulfonyl/-oktanová kyselina
K roztoku 1,38 g (60 mmolu) sodíku v 500 ml ahs. ethanolu se přidá za míchání při teplotě varu 14,5 g (60 mmolú) ethylesteru 4-methylfenylsulfonyloctové kyseliny. Potom se míchá k vytvoření soli 1 hodinu pod zpětným chladičem a poté se přikape roztok 11,7 g (60 mmolů) 6-methoxyhexylhromidu v 100 ml ahs. ethanolu.
Míchá se ještě 5 hodin při teplotě zpětného toku, rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku, se.přidá voda. Organické složky se extrahují etherem a extrakt se suší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi heptanu a butanonu-2 v poměru 2 : 1. Získá se 12,8 g (64 % teorie) ethylesteru 8-methoxy-2-/4-methylfenylsulfonyl/ oktanové kyseliny jako bezbarvého oleje.
2,5 g (7 mmolů.) tohoto esteru. 3e míchá 3 hodiny při 40 °G ve směsi 15 ml 1 ÍT hydroxidu draselného a 50 ml methanolu. Potom se methanol oddestiluje, zbytek se zředí vodou a etherem se vymyjí neutrální složky. Vodný roztok se potom zjasní uhlím, okyselí se a vyloučený produkt se extrahuje etherem. Etherový extrakt se suší a odpaří. Zbylý olej se míchá jednu hodinu se směsí 0,58 g (7 mmolů) hydrogenuhličitanu sodného, 30 ml ethanolu a 30 ml vody a získaný čirý roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozetře s heptanem. Získá se 1,8 g (77 % teorie) ^8-methoxy-2-/4-methylfenylsulfonylj oktanoátu. sodného, t.t.· 135 až 139 °C.
Příklad 2
Ethylester 8-methylthio-2-/4-methylfenylsulfonyl/-oktanové kyseliny
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se získá z 21,8 g (90 mmolů) ethylesteru 4-methylfenylsulfonyloctové kyseliny, 19,0 g (90 mmolů) 6-methylthiohexylbromidu a 2,07 g (90 mmolů) sodíku 22,'5;g (67 % teorie) ethylesteru 8-methylthio-2-/4-methylfenylsulfonyl/-oktanové kyseliny jako bezbarvého oleje.
Příklad 3
Ethylester 8-methylsulfonyl-2-/4-methylfenylsulfonyl/-oktanové kyseliny
Směs 4,0 g (10,7 mmolu) ethylesteru 8-methylthio-2-/4-methylfenylsulfonyl/-oktanové kyseliny, 5,35 ml 4 molárního roztoku trifluorperootové kyseliny v trifluoroctové kyselině a 7,5 ml trifluorootové kyseliny se míchá 4 hodiny při 0 °C.
Potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se rozpustí v etheru. Tento roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 3uší se a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a dioxanu v poměru 5:1. Získá se 3,2 g (60 % teorie) ethylesteru 8-methylsulfonyl-2-/4-methylfenylsulfonyl/-oktanové kyseliny jako bezbarvého oleje.
OS 273 338 B2
Příklad 4
8-/4-chlorfenyl/-2-/3-methylfenylsulfonyl/ oktanová kyselina
Směs 87,5 g (0,49 mmolu) /3-methylfenyl/ sulfinátu sodného, 90,2 g (0,54 mmolu) ethylesteru bromoctové kyseliny a 400 ml abs. ethanolu se zahřívá 5 hodin na teplotu zpětného toku. Potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se dá do vody. Organické složky Se extrahují etherem a po obvyklém zpracování se destiluje ve vysokém vakuu. Získá se 102,1 g (86 % teorie) ethylesteru 3-methylfenylsulfonyloctové kyseliny, t.v. 157 až 164 °C/0,00005 MPa.
K roztoku 36 mmolů methylátu sodného v 150 ml abs. ethanolu se přikape za mínbá-ní při teplotě zpětného toku roztok 8,8 g (36 mmolů) ethylesteru 3-methylfenylsulfonyloctové kyseliny v 50 ml abs. ethanolu a směs se potom míchá 1 hodinu. Potom se přidá 10,0 g (36 mmolů) 6-/4-chlorfenyl/hexylbromidu a znovu se zahřívá 10 hodin při teplotě zpětného chodu. Potom se pracuje jak popsáno v příkladu 1 a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi heptanu a butanonu - 2 v poměru 2:1. Získá se
11,3 g (72 % teorie) ethylesteru 8-/4-chlorfenyl/-2-1-/3-methylfenylsulfonyl/oktanové kyseliny jako bezbarvého oleje.
4,8 g (11 mmolů) tohoto esteru se zmýdelní ve směsi 25 ml 1 N hydroxidu draselného a 300 ml methanolu,. jak popsáno v příkladu 1, Získá se 4,3 g (95 % teorie) 8-/4-chlorfenyl/-2-/3-methylfenylsulfonyl/oktanové kyseliny jako bezbarvého oleje.
Příklad 5
4-|j2-/4-chloríehyl/ethoxyj -2-/4-methylfenylsulfonyl/ butanová kyselina
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se získá z 13,2 g (50 mmolů) 2-[_2-/4-chlor fenyl/-ethoxyj ethylbromidu (t.v. 170 °C/0,002 MPa), 12,1 g (50 mmolů) ethylesteru 4-methylfenylsulfonyločtové kyseliny a 1,15 g (50 mmolů) sodíku 19,0 g (89 % teorie) ethylesteru 4-[2-/4-ehlorfe.nyl/ethoxyJ- 2-/4-methylfenylsulfonyl/ butanové kyseliny jako bezbarvého oleje a z toho 9,24 g (75 % teorie) 4-[2-/4-chlorfenyl/ethoxyJ -2-/4-methylfenylsulfohyl/ butanoátu sodného, t.t. 70 až 72 °C (amorf.).
Test účinnosti
Zkouška farmaceutické účinnosti <Z-substituovaných karboxylových kyselin se prováděla na geneticky diabetických OB/OB myších /CS7 a B1/6J-ob/ob/.
Při typickém pokusu se zvířata rozdělí do deseti skupin tak, aby byla průměrná hodnota koncentrace glukózy v krvi každé skupiny identická. Potom se podá zkoušená sloučenina ve formě tylózové suspense v dávce 100 ml/kg p.o. jednou za den v období 5 dnů. Kontrolní skupina obdrží pouze p.o. tylózu.
Všechna zvířata obdrží během celého pokusného období potravu a vodu podle libosti.
Vždy před začátkem první aplikace látky a 2 hodiny po posledním podání látky se odebere 10 yul krve z ocasní žíly. Stanovení koncentrace glukózy v krvi se provádí pomocí hexokinázové metody v hemolysátu.
Terapeutická potence zkoušené látky se charakterizuje procentuálním snížením glu· kozy v krvi, vztaženo k výchozí hodnotě, s přihlédnutím k průběhu glykemie kontrolní skupiny.
V následujících tabulkách jsou uvedeny sloučeniny s doloženým farmaceutickým účinkem.
.9
CS 273 338 B2
Tabulka 1
Sloučenina R1 A V B R2 R3
1 CH3 0/CH2/6 S02 C6H4-4CH3 C2H5
2 CH3 O/CH2/6 S02 - · C6H4-4CH3 H
3 CH3 S/CH2/6 S02 - C6H4-4CH3 C2H5
4 CH3 S02/CH2/6 S02 - C6H4-4CH3 C2H5
5 C6H4-4CH3 CCCH2 S02 - C6H4-4CH3 C2H5
6 C6H4-4CH3 CCCH2 S02 - C6H4-4CH3 H
7 C6H4-4C/CH3/3 CCCH2 S02 - C6H4-4CH3 H
8 C6H4-4CI CCCH2 S - C6K4-4CH3 H
9 C6H5 /CH2/5 S02 /CH2/2 C6H4-4C/CH3/3 H
10 C6H5 /CH2/5 S02 /CH2/2 C6H4-40CH3 H
11 C6H5 /CH2/5 S02 CHCH C6H5 H
12 C6H5 /CH2/6 0 - C6H4-4C/CH3/3 H
13 C6H5 /CH2/6 S02 - C6H4-4C2H5 H
14 C6H5 /CH2/6 S02 - C6H4-4/CH2/2CH H
15 C6H5 /CH2/6 SO2 /CH2/2 C6H5 H
16 C6H4-4CI /CH2/5 S - C6H4-2CH3 H
17 C6H4-4CI /CH2/5 S /CH2/2 C6H5 H
18 C6H4-4CI /CH2/5 S02 - C6H4-4C/CH3/3 H
19 C6H4-4CI /CH2/5 S02 /CH2/2 C6H5 H
20 C6H4-4CI /CH2/6 S02 C6H4-2CH3 H
21 C6H4-4CI /CH2/6 SOB C6H4-2CH3 C2H5
22 C6H4-4CI /CH2/6 S02 - C6H4-3CH3 H
23 C6H4-4CI /CH2/6 S02 - C6H4-3CH3 C2H5
24 C6H4-4CI /CH2/20/CH2/2 S02 - C6H4-4CH3 C2H5
25 C6H4-4CI /CH2/20/CH2/2 S02 - C6H4-4CH3 H
26 C6H4-4CT CH20/CH2/3 0 - e C6H4-4CH3 H
27 C6H5 O/CH2/4 0 - C6H4-4CH3 H
28 C6H5 0/CH2/4 0 - C6H4-4C/CH3/3 H
29 C6H5 O/CH2/4 S - C6H4-4CH3 H
30 C6H5 0/CH2/5 0 - - C6H4-4CH3 H
31 C6H5 S/CH2/4 S - C6H4-4CH3 H
32 C6H5 S/CH2/4 0 - C6H4-4CH3 H
33 C6H5 S02/CH2/4 0 - C6H4-4CH3 K
34 C6H4-4CI 0/CH2/4 0 - C6H4-4CH3 H
35 C6H4-4CI O/CH2/5 0 - C6H4-4CH3 H
36 C6H4-4CI O/CH2/4 0 - C6H4-4C/CH3/3 H
37 C6H4-4CI 0/CH2/4 0 - C6H4-4CI H
38 C6H4-4CI 0/CH2/4 S - C6H4-4CH3 H
39 C6H4-4CI O/CH2/4 S02 /CH2/2 C6H5 H
CS 273 338 B2
Pokračování tabulky 1
Sloučenina t.t. t.t. (sůl) % BZ
1 olej -26
2 Na 135 až 139
3 olej -11
4 olej
5 65 až 65
6 134 až 135 -36
7 135 až 137
8 110 až 112
9 88 až 88 -28
10 101 až 101 -23
11 olej Na amorfní -43
12 51 až 53 -41
13 olej
14 75 až 76 -22
15 131 až 133 -29
16 55 až 56 -42
17 58 až 60 -21
18 olej Na 148 až 151
19 54 až 56 -26
20 olej Na 82 až 85 -14
21 olej
22 olej -33
23 olej
24 olej
25 olej Na 70 až 72 -31
26 64 až 64 20
27 93 až 94 -57
28 125 až 126 -45
• 29 73 až 74 -13
30 88 až 89 -20
31 70 až 72 -31
32 98 až 100 -27
33 1Q5 až 107 -16
34 93 až 95 -51
35 102 až 104 -44
36 108 až 109 -46
37 84 až 86 -32
38 92 až 93 -21
39 87 až 88 -20
CS 273 338 B2

Claims (2)

    PŘEDMĚT VYNÁLEZU Způsob přípravy derivátů, karboxylové kyseliny obecného vzorce I R. - A - CH - COOH l (I) Y - B - Rg kde R^ znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo případně jednou nebo dvojnásobně alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylem nebo halogenem substituovanou fenylovou skupinu, fenyloxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu nebo fenylsulfonylovou skupinu, Rg znamená případně jednou nebo dvojnásobně alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylem nebo halogenem substituovaný fenylový zbytek nebo pro případ, že B znamená alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, také atom vodíku, A znamená přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylenovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, která je případně přerušena atomem kyslíku a která má délku řetězce alespoň 3 atomy, s pravidlem, že na nenasyceném alifatickém atomu uhlíku nemůže být žádný heteroatom, Y znamená skupinu S/0/n nebo 0, n značí číslo 0, 1 nebo 2 a B znamená valenční čárku nebo přímou nebo rozvětvenou nasycenou nebo nenasycenou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky nezávadných solí, esterů, a amidů, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II Z - CH - W I (II) X kde W znamená -COORj anebo jinou skupinu převeditelnou na karboxylovou kyselinu, X znamená halogenid nebo skupinu esteru kyseliny sulfonové a Z znamená vodík nebo skupinu R^ - A-, ve které R^ a A mají výše uvedený význam a Rj znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, se skupinou obecného vzorce III Rg - B - YH (III) kde Rg, B a Y mají výše uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce IV Z - CH - W 1 Y - B - Rg (IV) CS 273 338 B2 kde Z, W, ϊ, B a Rg mají výše uvedený význam, a potom případně a) se skupina W přemění na volnou karboxylovou kyselinu, fyziologicky nezávadný ester nebo amid, b) pro případ, že Y představuje atom síry, se přemění skupina Y na skupinu SO nebo S02 nebo c) pro případ, že Z znamená vodík, buď se
  1. 01) alkyluje sloučeninou obecného vzorce V
    R1 - A - X (V) kde R.j a A mají výše uvedený význam a X znamená halogen nebo skupinu esteru kyseliny sulfonové, nebo se
  2. 02) kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce VI
    R1 - A' - CHO (VI) kde A* znamená alkylenový zhytek A zkrácený o CHg - skupinu a R1 má výše uvedený význam a po kondenzaci se vzniklá dvojná vazba hydrogenuje a sloučeniny vzorce IV získané z výše uvedených stupňů 01) nebo 02), kde Z = R^A, se přemění výše uvedeným způsobem na skupinách W nebo Y.
CS21188A 1987-01-13 1988-01-12 Method of carboxyl acid's derivative preparation CS273338B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873700729 DE3700729A1 (de) 1987-01-13 1987-01-13 Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS21188A2 CS21188A2 (en) 1990-07-12
CS273338B2 true CS273338B2 (en) 1991-03-12

Family

ID=6318733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS21188A CS273338B2 (en) 1987-01-13 1988-01-12 Method of carboxyl acid's derivative preparation

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5145611A (cs)
EP (1) EP0279162B1 (cs)
JP (1) JPS63174948A (cs)
KR (1) KR880008978A (cs)
CN (1) CN1018548B (cs)
AT (1) ATE64594T1 (cs)
AU (1) AU605821B2 (cs)
CA (1) CA1316933C (cs)
CS (1) CS273338B2 (cs)
DD (1) DD267036A5 (cs)
DE (2) DE3700729A1 (cs)
DK (1) DK12788A (cs)
ES (1) ES2044977T3 (cs)
FI (1) FI880120A7 (cs)
GR (1) GR3002562T3 (cs)
HU (1) HUT48195A (cs)
IL (1) IL85068A0 (cs)
MX (1) MX10083A (cs)
PT (1) PT86531B (cs)
ZA (1) ZA8886B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4111026A1 (de) * 1991-04-05 1992-10-08 Boehringer Mannheim Gmbh Optisch aktive carbonsaeuren sowie diese enthaltende arzneimittel
US5260465A (en) * 1991-12-16 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5284971A (en) * 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
DE10222104A1 (de) * 2002-05-17 2003-12-04 Helm Ag Verfahren zur Herstellung von N-(4'-Cyano-3'-trifluormethyl)-3-(4"-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamid
WO2004071458A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University REGULATION OF FOOD INTAKE AND GLUCOSE PRODUCTION BY MODULATION OF LONG-CHAIN FATTY ACYL-CoA LEVELS IN THE HYPOTHALAMUS
JP5587969B2 (ja) * 2009-03-18 2014-09-10 オラテック インダストリーズ リミティド ライアビリティ カンパニー 炎症及び疼痛の処置用の化合物
EP2619177A1 (en) 2010-09-24 2013-07-31 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3562330A (en) * 1968-07-18 1971-02-09 Parke Davis & Co 2-phenoxy-4- and 5-phenyl-butyl and -pentyl-amines and salts
FR2128277B2 (cs) * 1970-05-05 1979-06-22 Rorer Inc William H
GB2090591A (en) * 1980-12-15 1982-07-14 Ici Plc Amide derivatives
AU584669B2 (en) * 1985-02-04 1989-06-01 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
DE3525284A1 (de) * 1985-07-16 1987-01-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
AU605821B2 (en) 1991-01-24
GR3002562T3 (en) 1993-01-25
EP0279162B1 (de) 1991-06-19
DK12788A (da) 1988-07-14
CN1018548B (zh) 1992-10-07
PT86531A (de) 1988-02-01
KR880008978A (ko) 1988-09-13
JPS63174948A (ja) 1988-07-19
AU1019988A (en) 1988-08-04
ZA8886B (en) 1988-09-28
US5145611A (en) 1992-09-08
IL85068A0 (en) 1988-06-30
DK12788D0 (da) 1988-01-12
DE3863297D1 (de) 1991-07-25
ATE64594T1 (de) 1991-07-15
HUT48195A (en) 1989-05-29
DE3700729A1 (de) 1988-07-21
ES2044977T3 (es) 1994-01-16
MX10083A (es) 1993-12-01
CA1316933C (en) 1993-04-27
EP0279162A1 (de) 1988-08-24
FI880120A7 (fi) 1988-07-14
PT86531B (pt) 1991-12-31
FI880120A0 (fi) 1988-01-12
CN88100219A (zh) 1988-07-27
DD267036A5 (de) 1989-04-19
CS21188A2 (en) 1990-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI67218B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-alkoxifenyl-imidazo(4,5-b)pyridiner
EP0973512B1 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
JP2989010B2 (ja) 酵素阻害剤
JP2005521639A (ja) プロテアーゼ阻害薬としてのシアノアルキルアミノ誘導体
CZ397598A3 (cs) Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SI9111318A (en) Acetamide derivatives
CA1167047A (fr) Benzodioxanne l,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
CN1142227A (zh) 新的噻唑烷-4-酮衍生物
CS273338B2 (en) Method of carboxyl acid&#39;s derivative preparation
US6765003B1 (en) 3-Arylsulfonyl-2 (substituted methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CN88102448A (zh) 新颖的含氮化合物
WO1999026933A1 (en) Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
JPS6339592B2 (cs)
JPS60248678A (ja) １，２，４，‐トリアゾール誘導体およびその製法
EP0234980B1 (fr) Dérivés de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur préparation et leur application en tant que médicaments
EP0275024B1 (de) Neue Carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
EP0050072B1 (fr) Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
US4221796A (en) Substituted imidazolo-pyridines and method
US4743607A (en) Cardiotonic tricyclic imidazolones
JPS63310821A (ja) ５−リポキシゲナーゼの阻害剤としてのフエノール性チオエーテル、スルホキサイドおよびジスルフアイド
EP0180500A1 (fr) Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant
EP1098888A1 (fr) Derives de piperazinones et leurs applications
US4217358A (en) Substituted phenylguanidines and method
EP1242381A2 (fr) Derives de 2-phenyl-quinoleine et leur utilisation en tant qu&#39;agent contractant des muscles lisses
FI81802C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin.