JP2005521639A - プロテアーゼ阻害薬としてのシアノアルキルアミノ誘導体 - Google Patents
プロテアーゼ阻害薬としてのシアノアルキルアミノ誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005521639A JP2005521639A JP2003543536A JP2003543536A JP2005521639A JP 2005521639 A JP2005521639 A JP 2005521639A JP 2003543536 A JP2003543536 A JP 2003543536A JP 2003543536 A JP2003543536 A JP 2003543536A JP 2005521639 A JP2005521639 A JP 2005521639A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- cyanomethyl
- trans
- cyclohexanecarboxamide
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC1[C@](*)CCCC1 Chemical compound CC1[C@](*)CCCC1 0.000 description 7
- FSXWYZXRASJQFY-UHFFFAOYSA-N CCOC(CSC(C(C)C1)=CC=C1S(CC(CCCC1)C1C(NCC#N)=O)(=O)=O)=O Chemical compound CCOC(CSC(C(C)C1)=CC=C1S(CC(CCCC1)C1C(NCC#N)=O)(=O)=O)=O FSXWYZXRASJQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXTWMVLZPKOBE-CFPDSQRESA-N CSc(cc1)ccc1S(CC(CC[C@@H]1C2C1)C2C(NCC#N)=O)(=O)=O Chemical compound CSc(cc1)ccc1S(CC(CC[C@@H]1C2C1)C2C(NCC#N)=O)(=O)=O ZZXTWMVLZPKOBE-CFPDSQRESA-N 0.000 description 1
- NLNMBQJPOSCBCN-NKWVEPMBSA-N C[C@@H](CCC1)[C@]1(C)O Chemical compound C[C@@H](CCC1)[C@]1(C)O NLNMBQJPOSCBCN-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/16—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
- C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/16—All rings being cycloaliphatic the ring system containing five carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/50—Spiro compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Description
X1は、−O−、−NR−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;Rは水素、(C1−6)アルキル、ハロ置換(C1−6)アルキルまたはアリール(C1−6)アルキルであり;
R1は、水素または(C1−6)アルキルであり;
R2は、水素、(C1−6)アルキル、ハロ置換(C1−3)アルキル、−X2NR7R7、−X2NR7C(O)R7、−X2C(O)NR7R7、−X2NR7C(O)OR7、−X2OC(O)NR7R7、−X2NR7C(O)NR7R7、−X2NR7C(NR7)NR7R7、−X2OR7、−X2C(O)R7、−X2C(O)OR7、−X2OC(O)R7、−X2S(O)2NR7R7、−X2P(O)(OR7)OR7、−X2OP(O)(OR7)OR7、−X2SR7、−X2S(O)R8、−X2S(O)2R8、−X2NR7S(O)2R8、−X2NR9R10、−X2NR9C(O)R10、−X2C(O)NR9R10、−X2S(O)2NR9R10、−X2NR9S(O)2R10、−X2OC(O)NR9R10、−X2NR9C(O)NR9R10、−X2NR9C(NR9)NR9R10、−R10、−X2OR10、−X2C(O)R10、−X2C(O)OR10、−X2OC(O)R10、−X2SR10、−X2S(O)R10および−X2S(O)2R10から選択される基であり;X2は(C1−6)アルキレンまたは(C2−6)アルケニレンであり;
R7は各場合において独立に、水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;
R8は、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;
R9は、水素または(C1−6)アルキルであり;
R10は−X3R11であり;X3は、結合または(C1−6)アルキレンであり;R11は、
(i)(C3−8)シクロアルキル;
(ii)(C3−8)シクロアルケニル;
(iii)複素環アルキル;
(iv)複素環アルケニル;
(v)(C6−14)アリール;または
(vi)ヘテロアリール
のいずれかであり;
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルは、独立に(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキリデン、(C1−6)アルキルイミノ、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−X3NR7R7、−X3NR7C(O)R7、−X3C(O)NR7R7、−X3NR7C(O)OR7、−X3OC(O)NR7R7、−X3NR7C(O)NR7R7、−X3NR7C(NR7)NR7R7、−X3OR7、−X3C(O)R7、−X3C(O)OR7、−X3OC(O)R7、−X3S(O)2NR7R7、−X3P(O)(OR7)OR7、−X3OP(O)(OR7)OR7、−X3SR7、−X3S(O)R8、−X3S(O)2R8および−X3NR7S(O)2R8からなる群から選択される1〜3個の基で置換されていても良く;
前記アリールまたはヘテロアリールは、独立に(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X3NR7R7、−X3NR7C(O)R7、−X3C(O)NR7R7、−X3NR7C(O)OR7、−X3OC(O)NR7R7、−X3NR7C(O)NR7R7、−X3NR7C(NR7)NR7R7、−X3OR7、−X3C(O)R7、−X3C(O)OR7、−X3OC(O)R7、−X3S(O)2NR7R7、−X3P(O)(OR7)OR7、−X3OP(O)(OR7)OR7、−X3SR7、−X3S(O)R8、−X3S(O)2R8および−X3NR7S(O)2R8からなる群から選択される1〜3個の基で置換されていても良く;X3、R7およびR8は上記で定義の通りであり;あるいは
R1とR2が、R1およびR2が結合している炭素原子と一体となって、(C3−8)単環式シクロアルキレンまたは単環式複素環アルキレンを形成しており;
R3は、水素または(C1−6)アルキルであり;
R6およびR6aは、それらが結合している炭素原子と一体となって、
(i)(C3−7)単環式シクロアルキレン;
(ii)(C7−8)架橋多環式シクロアルキレン;
(iii)(C3−7)単環式シクロアルケニレン;
(iv)(C7−8)架橋多環式シクロアルケニレン;
(v)(C7−8)スピロシクロアルキレン;
(vi)3〜7個の環原子を有する単環式複素環アルキレン;
(vii)7個もしくは8個の環原子を有する架橋多環式複素環アルキレン;
(viii)3〜7個の環原子を有する単環式複素環アルケニレン;
(ix)7個もしくは8個の環原子を有する架橋多環式複素環アルケニレン;
(x)フェニレン;または
(xi)5個もしくは6個の環原子を有するヘテロアリーレン
を形成しており;さらに、前記単環式もしくは架橋シクロアルキレン、単環式もしくは架橋シクロアルケニレン、単環式もしくは架橋複素環アルキレン、または単環式もしくは架橋複素環アルケニレン環は、独立に(C1−3)アルキル、ヒドロキシ、フッ素、塩素およびオキソからなる群から選択される1個、2個または3個の基で置換されていても良く;前記フェニレンまたはヘテロアリーレン環は、独立にメチル、塩素、フッ素および臭素からなる群から選択される1個もしくは2個の基で置換されていても良く;
R4およびR5は独立に、水素、フッ素、(C1−6)アルキルであるか;あるいはR4とR5がそれらが結合している炭素原子と一体となって、−(C3−6)単環式シクロアルキレンまたは3〜6個の環原子を有する単環式複素環アルキレンを形成しており;
Arは、
(i)−(C0−3)アルキレン−Ar1(Ar1は、(C6−12)アリール、ヘテロアリール、複素環アルキルまたは複素環アルケニルである);
(ii)−(C0−3)アルキレン−Ar1−X4−Ar2(Ar1は上記で定義の通りである);
(iii)−(C0−3)アルキレン−Ar1−X4−Ar2−X5−Ar3(Ar1は上記で定義の通りである);および
(iv)−(C0−3)アルキレン−Ar1−X4−Ar2−X5−Ar3−X6−Ar4(Ar1は上記で定義の通りである)
からなる群から選択され;
X4、X5およびX6は独立に、結合、(C1−6)アルキレン、−X7NR15X8−、−X7NR15C(O)X8−、−X7C(O)NR15X8−、−X7NR15C(O)OX8−、−X7OC(O)NR15X8−、−X7NR15C(O)NR15X8−、−X7NR15C(NR15)NR15X8−、−X7OX8−、−X7C(O)X8−、−X7C(O)OX8−、−X7OC(O)X8−、−X7S(O)2NR15X8−、−X7SX8−、−X7S(O)X8−、−X7S(O)2X8−、−X7NR15S(O)2X8−およびヘテロアルキレンからなる群から選択され;X4およびX7はさらに、(C2−6)アルク−1−イニルであることができ;X7およびX8は独立に結合または(C1−6)アルキレンであり、各R15は水素または(C1−6)アルキルであり;
Ar2、Ar3およびAr4は独立に、
(i)(C3−8)シクロアルキル;
(ii)(C3−8)シクロアルケニル;
(iii)複素環アルキル;
(iv)複素環アルケニル;
(v)(C6−14)アリール;および
(vi)ヘテロアリール
からなる群から選択され;
ただし、6個より多い環原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、複素環アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであることができるのは、Ar1、Ar2、Ar3およびAr4のうちの一つのみであり;
Ar1、Ar2、Ar3およびAr4がシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルである場合、それは独立に(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキリデン、(C1−6)アルキルイミノ、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9C(O)NR16R16、−X9NR16C(O)OR16、−X9OC(O)NR16R16、−X9NR16C(O)NR16R16、−X9NR16C(NR16)NR16R16、−X9OR16、−X9C(O)R16、X9C(O)OR16、−X9OC(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9P(O)(OR16)OR16、−X9OP(O)(OR6)OR16、−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17および−X9NR16S(O)2R17からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良く;X9は結合、(C1−6)アルキレンまたは(C2−6)アルク−1−イニルであり;R16は各場合において独立に、水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;R17は、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;
Ar1、Ar2、Ar3およびAr4がアリールまたはヘテロアリールである場合、それは独立に(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9C(O)NR16R16、−X9NR16C(O)OR16、−X9OC(O)NR16R16、−X9NR16C(O)NR16R16、−X9NR16C(NR16)NR16R16、−X9OR16、−X9C(O)R16、−X9C(O)OR16、−X9OC(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9P(O)(OR16)OR16、−X9OP(O)(OR16)OR16、−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17、−OS(O)2R17、−X9NR16S(O)2R17およびヘテロアルキルからなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良く;X9は、結合または(C1−6)アルキレンであり;R16は各場合において独立に、水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;R17は(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;
ただし、式Iの化合物に存在する環系は5個以下である。
X1は、−O−、−NR−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;Rは水素または(C1−6)アルキルであり;
R1は、水素または(C1−6)アルキルであり;
R2は、水素、(C1−6)アルキル、ハロ置換(C1−3)アルキル、−X2NR7R7、−X2NR7C(O)R7、−X2C(O)NR7R7、−X2NR7C(O)OR7、−X2OC(O)NR7R7、−X2NR7C(O)NR7R7、−X2NR7C(NR7)NR7R7、−X2OR7、−X2C(O)R7、−X2C(O)OR7、−X2OC(O)R7、−X2S(O)2NR7R7、−X2P(O)(OR7)OR7、−X2OP(O)(OR7)OR7、−X2SR7、−X2S(O)R8、−X2S(O)2R8、−X2NR7S(O)2R8、−X2NR9R10、−X2NR9C(O)R10、−X2C(O)NR9R10、−X2S(O)2NR9R10、−X2NR9S(O)2R10、−X2OC(O)NR9R10、−X2NR9C(O)NR9R10、−X2NR9C(NR9)NR9R10、−R10、−X2OR10、−X2C(O)R10、−X2C(O)OR10、−X2OC(O)R10、−X2SR10、−X2S(O)R10および−X2S(O)2R10から選択される基であり;X2は(C1−6)アルキレンまたは(C2−6)アルケニレンであり;
R7は各場合において独立に、水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;
R8は、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;
R9は、水素または(C1−6)アルキルであり;
R10は−X3R11であり;X3は、結合または(C1−6)アルキレンであり;R11は、
(i)(C3−8)シクロアルキル;
(ii)(C3−8)シクロアルケニル;
(iii)複素環アルキル;
(iv)複素環アルケニル;
(v)(C6−14)アリール;または
(vi)ヘテロアリール
のいずれかであり;
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルは、独立に(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキリデン、(C1−6)アルキルイミノ、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−X3NR7R7、−X3NR7C(O)R7、−X3C(O)NR7R7、−X3NR7C(O)OR7、−X3OC(O)NR7R7、−X3NR7C(O)NR7R7、−X3NR7C(NR7)NR7R7、−X3OR7、−X3C(O)R7、−X3C(O)OR7、−X3OC(O)R7、−X3S(O)2NR7R7、−X3P(O)(OR7)OR7、−X3OP(O)(OR7)OR7、−X3SR7、−X3S(O)R8、−X3S(O)2R8および−X3NR7S(O)2R8からなる群から選択される1〜3個の基で置換されていても良く;
前記アリールまたはヘテロアリールは、独立に(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X3NR7R7、−X3NR7C(O)R7、−X3C(O)NR7R7、−X3NR7C(O)OR7、−X3OC(O)NR7R7、−X3NR7C(O)NR7R7、−X3NR7C(NR7)NR7R7、−X3OR7、−X3C(O)R7、−X3C(O)OR7、−X3OC(O)R7、−X3S(O)2NR7R7、−X3P(O)(OR7)OR7、−X3OP(O)(OR7)OR7、−X3SR7、−X3S(O)R8、−X3S(O)2R8および−X3NR7S(O)2R8からなる群から選択される1〜3個の基で置換されていても良く;X3、R7およびR8は上記で定義の通りであり;あるいは
R1とR2が、R1およびR2が結合している炭素原子と一体となって、(C3−8)単環式シクロアルキレンまたは単環式複素環アルキレンを形成しており;
R3は、水素または(C1−6)アルキルであり;
R6およびR6aは、それらが結合している炭素原子と一体となって、
(i)(C3−7)単環式シクロアルキレン;
(ii)(C7−8)架橋多環式シクロアルキレン;
(iii)(C3−7)単環式シクロアルケニレン;
(iv)(C7−8)架橋多環式シクロアルケニレン;
(v)3〜7個の環原子を有する単環式複素環アルキレン;
(vi)7個もしくは8個の環原子を有する架橋多環式複素環アルキレン;
(vii)3〜7個の環原子を有する単環式複素環アルケニレン;
(viii)7個もしくは8個の環原子を有する架橋多環式複素環アルケニレン;
(ix)フェニレン;または
(x)5個もしくは6個の環原子を有するヘテロアリーレン
を形成しており;さらに、前記単環式もしくは架橋シクロアルキレン、単環式もしくは架橋シクロアルケニレン、単環式もしくは架橋複素環アルキレン、または単環式もしくは架橋複素環アルケニレン環は、独立に(C1−3)アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される1〜2個の基で置換されていても良く;前記フェニレンまたはヘテロアリーレン環は、独立にメチル、塩素、フッ素および臭素からなる群から選択される1個もしくは2個の基で置換されていても良く;
R4およびR5は独立に、水素、フッ素、(C1−6)アルキルであるか;あるいはR4とR5がそれらが結合している炭素原子と一体となって、−(C3−6)単環式シクロアルキレンまたは3〜6個の環原子を有する単環式複素環アルキレンを形成しており;
Arは、
(i)−(C0−3)アルキレン−Ar1(Ar1は、(C6−12)アリール、ヘテロアリール、複素環アルキルまたは複素環アルケニルである);
(ii)−(C0−3)アルキレン−Ar1−X4−Ar2(Ar1は上記で定義の通りである);
(iii)−(C0−3)アルキレン−Ar1−X4−Ar2−X5−Ar3(Ar1は上記で定義の通りである);および
(iv)−(C0−3)アルキレン−Ar1−X4−Ar2−X5−Ar3−X6−Ar4(Ar1は上記で定義の通りである)
からなる群から選択され;
X4、X5およびX6は独立に、結合、−(C1−6)アルキレン、−X7NR15X8−、−X7NR15C(O)X8−、−X7C(O)NR15X8−、−X7NR15C(O)OX8−、−X7OC(O)NR15X8−、−X7NR15C(O)NR15X8−、−X7NR15C(NR15)NR15X8−、−X7OX8−、−X7C(O)X8−、−X7C(O)OX8−、−X7OC(O)X8−、−X7S(O)2NR15X8−、−X7SX8−、−X7S(O)X8−、−X7S(O)2X8−および−X7NR15S(O)2X8−からなる群から選択され;X7およびX8は独立に結合または−(C1−6)アルキレンであり、R15は水素または(C1−6)アルキルであり;
Ar2、Ar3およびAr4は独立に、
(i)(C3−8)シクロアルキル;
(ii)(C3−8)シクロアルケニル;
(iii)複素環アルキル;
(iv)複素環アルケニル;
(v)(C6−14)アリール;および
(vi)ヘテロアリール
からなる群から選択され;
ただし、6個より多い環原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、複素環アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであることができるのは、Ar1、Ar2、Ar3およびAr4のうちの一つのみであり;
Ar1、Ar2、Ar3およびAr4がシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルである場合、それは独立に(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキリデン、(C1−6)アルキルイミノ、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9C(O)NR16R16、−X9NR16C(O)OR16、−X9OC(O)NR16R16、−X9NR16C(O)NR16R16、−X9NR16C(NR16)NR16R16、−X9OR16、−X9C(O)R16、X9C(O)OR16、−X9OC(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9P(O)(OR16)OR16、−X9OP(O)(OR6)OR16、−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17および−X9NR7S(O)2R17からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良く;X9は結合または(C1−6)アルキレンであり;R16は各場合において独立に、水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;R17は、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;
Ar1、Ar2、Ar3およびAr4がアリールまたはヘテロアリールである場合、それは独立に(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9C(O)NR16R16、−X9NR16C(O)OR16、−X9OC(O)NR16R16、−X9NR16C(O)NR16R16、−X9NR16C(NR16)NR16R16、−X9OR16、−X9C(O)R16、−X9C(O)OR16、−X9OC(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9P(O)(OR16)OR16、−X9OP(O)(OR16)OR16、−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17および−X9NR7S(O)2R17からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良く;X9は、結合または(C1−6)アルキレンであり;R16は各場合において独立に、水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;R17は(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;
ただし、式Iの化合物に存在する環系は5個以下である。
(B)場合により、上記段階Aで得られたX1が−S−である式Iの化合物をX1が−S(O)−またはS(O)2−である式Iの化合物に変換する段階;
(C)場合により、式Iの化合物を製薬上許容される塩に変換する段階;
(D)場合により、塩形態の式Iの化合物を非塩形態に変換する段階;
(E)場合により、個々の異性体を分離する段階;ならびに
(F)場合により、X1、ArおよびR1〜R6基のいずれかを修飾する段階
上記の方法によって製造される化合物は、下記の「実施形態群」という標題のセクションに開示されているものである。
別段の断りがない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用する以下の用語は、本願に関して定義され、本セクションで示される意味を有する。
(1)疾患の素因があるが、疾患の病状または症候にまだ至っていないまたはそれがまだ見られない動物において疾患が発生するのを防止すること、
(2)罹患者の病状または症候を伴っているまたは示している動物において疾患を抑制すること(すなわち、病状および/または症候がさらに進展するのを阻止する)、あるいは
(3)罹患者の病状または症候を伴っているまたは示している動物において疾患を改善させること(すなわち、病状および/または症候を後退させる)
を含む。
式Iの化合物ならびにそれの製造で使用される中間体および原料は、特徴的な基が酸、エステル、アミドおよびアミジンのように主要基としての引用に関する優先順位低下に従うIUPAC命名法規則に従って命名される。例えば、Arが4−フルオロフェニルであり、X1がSであり、Aがシクロヘキシルであり、メチレンおよび−C=O基への結合がトランスであり、R1、R2およびR3が水素である式Iの化合物は、トランス−N−シアノメチル−2−(4−フルオロフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミドと命名され;
Arが4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)フェニルであり、X1がSO2であり、Aがシクロヘキシルであり、メチレンおよび−C=O基への結合がトランスであり、R1、R2およびR3が水素であるものは、トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)ベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミドと命名され;
Arがベンゾオキサゾール−2−イルであり、X1がSであり、Aがシクロヘキシルであり、メチレンおよび−C=O基への結合がトランスであり、R1、R2およびR3が水素であるものは、トランス−N−シアノメチル−2−(ベンゾオキサゾール−2−イル−スルファニルメチル)]シクロヘキサンカルボキサミドと命名される。
本発明の最も広い定義を発明の概要において記載しているが、以下においては式Iの化合物のある種の群について説明する。
R1が水素であり;
R2が水素、(C1−6アルキル)またはハロ置換(C1−3)アルキルであり;1小群においては水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチル(全ての異性体を含む)またはトリフルオロメチルであり;さらに別の小群では水素であり;
R3が水素であり;
R4およびR5が独立に、水素または(C1−6)アルキルであるか;あるいはR4およびR5がそれらが結合している炭素原子と一体となって(C3−6)単環式シクロアルキレンもしくは(C3−6)単環式複素環アルキレンを形成しており;1群においてR4およびR5が水素、メチルもしくはエチルであり、あるいはR4とR5がそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、テトラヒドロフラニル、2,3もしくは4−ピペリジニルまたは1,4−ピペラジニルを形成しているものである。1群においてR4およびR5は水素もしくはメチルであり、あるいはR4とR5がそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピレンを形成しており;1小群においては、R4およびR5が水素である。
R6およびR6aがそれらが結合している炭素原子と一体となって(C3−7)単環式シクロアルキレン、スピロシクロアルキレンまたは(C7−8)架橋多環式シクロアルキレンを形成しており、前記単環式アルキレンまたは架橋多環式シクロアルキレンはヒドロキシまたは(C1−3)アルキルで置換されていても良く;1群においてR6およびR6aがそれらが結合している炭素原子と一体となって(C3−7)単環式シクロアルキレンまたは(C7−8)架橋多環式シクロアルキレンを形成しており、前記単環式アルキレンまたは架橋多環式シクロアルキレンはヒドロキシまたは(C1−3)アルキルで置換されていても良く;1小群においてR6およびR6aがそれらが結合している炭素原子と一体となって下記のもの:
R1が水素であり;
R2が水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;好ましくは水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチル(全ての異性体を含む)またはトリフルオロメチルであり;1小群において水素であり;
R3が水素であり;
R4およびR5が独立に水素または(C1−6)アルキルであるか、あるいはR4とR5がそれらが結合している炭素原子と一体となって(C3−6)単環式シクロアルキレンまたは(C3−6)単環式複素環アルキレンを形成しており;1群において、R4およびR5が水素、メチルまたはエチルであるか、あるいはR4とR5がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、テトラヒドロフラニル、2,3もしくは4−ピペリジニル、または1,4−ピペラジニルを形成しているものである。好ましくは、R4およびR5は水素、メチルであるか、あるいはR4とR5がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピレンを形成しており;1小群においてR4およびR5は水素である。
R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピルを形成しており;
R3が水素であり;
R4およびR5が水素であるものである。
R6およびR6aがそれらが結合している炭素原子と一体となって(C3−7)単環式シクロアルケニレンまたは架橋シクロアルケニレン、1群において
R1が水素であり;
R2が水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;1群において水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチル(全ての異性体を含む)またはトリフルオロメチルであり;1小群において水素であり;
R3が水素であり;
R4およびR5が独立に水素または(C1−6)アルキルであるか、あるいはR4とR5がそれらが結合している炭素原子と一体となって(C3−6)単環式シクロアルキレンまたは(C3−6)単環式複素環アルキレンを形成しており;1群において、R4およびR5が水素、メチルまたはエチルであるか、あるいはR4とR5がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、テトラヒドロフラニル、2,3もしくは4−ピペリジニルまたは1,4−ピペラジニルを形成しているものである。
R1およびR2がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成しており;
R3が水素であり;
R4およびR5が水素であるものである。
R6およびR6aがそれらが結合している炭素原子と一体となってフェニレンまたはヘテロアリーレン、小群においてメチル、塩素もしくはフッ素で置換されていても良いフェニレンを形成しているものである。
R1が水素であり;
R2が水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;1群において水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチル(全ての異性体を含む)またはトリフルオロメチルであり;1小群において、水素であり;
R3が水素であり;
R4およびR5が独立に水素または(C1−6)アルキルであるか、あるいはR4とR5がそれらが結合している炭素原子と一体となって(C3−6)単環式シクロアルキレンまたは(C3−6)単環式複素環アルキレンを形成しており;1群において、R4およびR5が水素、メチルまたはエチルであるか、あるいはR4とR5がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、テトラヒドロフラニル、2,3もしくは4−ピペリジニルまたは1,4−ピペラジニルを形成しているものである。
X1が−O−、Sまたは−SO2−であり;1小群において−S−または−SO2−であり;
ArがAr1であり;Ar1が独立に(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9C(O)NR16R16、−X9NR16C(O)OR16、−X9OC(O)NR16R16、−X9NR16C(O)NR16R16、−X9NR16C(NR16)NR16R16、−X9OR16、−X9C(O)R16、−X9C(O)OR16、−X9OC(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9P(O)(OR16)OR16、−X9OP(O)(OR16)OR16、−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17、−OS(O)2R17および−X9NR7S(O)2R17からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良いフェニルまたはナフチル、1群においてフェニルであり;X9が結合または(C1−6)アルキレンであり;R16が各場合において独立に、水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;R17が(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであるものである。1群において前記フェニル環は、独立に(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−NR16R16、−NR16C(O)R16、−X9OR16、−X9C(O)OR16、−SR16、−S(O)2R16、−S(O)2R17および−NR7S(O)2R17から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い。1群において前記フェニル環は、独立にメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−NH2、−N(CH3)2、ニトロ、−NHCOCH3、−NHCHO、−NHCOCF3、−CH2OH、−OH、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−COOH、−CH2COOH、−(CH2)2−COOH、−(CH2)3−COOH、−SCH3、−SC(CH3)3、−OSO2CF3、−SCHF2、−SCH2CF3、−SO2NH2、−SO2CH3、−SO2NHCH3または−SO2N(CH3)2からなる群から選択される1個もしくは2個の基で置換されていても良い。1小群において前記フェニルは、独立にフッ素、臭素、塩素、メチル、−OCH3、−NHCOCH3、ニトロ、tert−ブチル、トリフルオロメチル、−OH、−SCH3および−SO2CH3からなる群から選択される1個もしくは2個の基で置換されていても良い。
X1が−O−、Sまたは−SO2−であり、1小群において−S−または−SO2−であり;
ArがAr1であり;Ar1がヘテロアルキルで置換されたフェニル、1群においてエトキシカルボニルメチルスルファニル、3−ヒドロキシプロピルスルファニル、2−アミノエチルスルファニル、2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル、2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチルスルファニル、3−ジメチルアミノプロピルオキシ、メチルアミノカルボニルメチルスルファニル、2−(アセチルアミノ)エトキシ、2−アミノエチルスルファニル、2−(アセチルアミノ)エチルスルファニル、2−(エチルスルホニルアミノ)エチルスルファニル、2−(ジメチルアミノスルホニルアミノ)−エチルスルファニル、2−(メチルスルホニルオキシ)エチルスルファニル、2−ヒドロキシエチルスルファニル、メトキシカルボニルメトキシ、1−エトキシカルボニルエチルスルファニル、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたは2−ブロモエチルスルファニルで置換されたフェニルであるものである。1小群においては、2−アミノエチルスルファニル、2−(メチルスルホニルオキシ)エチルスルファニル、2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル−スルファニルまたは2−ブロモエチルスルファニルで置換されたフェニルである。
X1が−O−、Sまたは−SO2−であり、1小群において−S−または−SO2−であり;
ArがAr1であり;Ar1が、独立にNR(Rが水素またはメチルの場合)、SまたはOからなる群から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5個もしくは9個の環原子のヘテロアリールであり;好ましくはAr1が、−(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9C(O)NR16R16、−X9OR16、−X9C(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17および−X9NR7S(O)2R17で置換されていても良いイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ピリミジン−2−イル、チアゾール−4−イルまたはピリジン−4−イルであり;X9が結合または(C1−6)アルキレンであり;R16が各場合において独立に、水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;R17が(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルである。好ましくはAr1は、独立にメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、ニトロ、−NHCOCH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−OCOCH3、−SCH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−SO2NHフェニル、−SO2NHベンジル、−SO2フェニル、−SO2ベンジルからなる群から選択される1個もしくは2個の基で置換されていても良いイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ピリミジン−2−イル、チアゾール−4−イルまたはピリジン−4−イルである。1小群においてAr1は、独立にフッ素、臭素、メチル、−OCH3、−NHCOCH3、ニトロ、tert−ブチル、トリフルオロメチル、−OHおよび−SO2CH3からなる群から選択される1個もしくは2個の基で置換されていても良いイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ピリミジン−2−イル、チアゾール−4−イルまたはピリジン−4−イルである。
X1が−O−、Sまたは−SO2−であり、1小群において−S−または−SO2−であり;
ArがAr1であり;Ar1が独立にNR(Rは水素またはメチルである)、SまたはOからなる群から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5〜6個の環原子の複素環アルキル、好ましくは−(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9C(O)NR16R16、−X9OR16、−X9C(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17および−X9NR7S(O)2R17で置換されていても良いモルホリノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノまたはチオモルホリノであり;X9が、結合または(C1−6)アルキレンであり;R16が各場合において独立に、水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;R17が、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであるものである。1群においてAr1は、独立にメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、ニトロ、−NHCOCH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−OCOCH3、−SH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−SO2NHフェニル、−SO2NHベンジル、−SO2フェニル、−SO2ベンジルからなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良いモルホリノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノまたはチオモルホリノである。1小群においてAr1は、独立にフッ素、臭素、メチル、−OCH3、−NHCOCH3、ニトロ、tert−ブチル、トリフルオロメチル、−OHおよび−SO2CH3からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良いモルホリノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノまたはチオモルホリノである。
X1が−O−、Sまたは−SO2−であり、1小群において−S−または−SO2−であり;
Arが、4−フルオロフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−(−NHCOCH3)フェニル、4−ニトロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−メチルスルファニルフェニル、4−メチルスルホニルフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−アミノフェニル、2−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2−メチルフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、3−メチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、3−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、4−チオールフェニル、4−イソプロピルオキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−(−NHCOCH3)フェニル、3−フルオロフェニル、3−アミノフェニル、3−カルボキシメチルフェニル、4−カルボキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、3−ホルミルアミノフェニル、3−トリフルオロアセチルアミノフェニル、4−ヒドロキシメチルフェニル、4−トリフルオロ−スルホニルオキシフェニル、3−カルボキシルフェニル、4−エチルスルファニルフェニル、3−メチルスルホニルアミノフェニル、3,4−ジメチルスルファニルフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−tert−ブチルスルファニルフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3−フルオロ−4−メチルスルファニルフェニル、4−(3−カルボキシプロピル)フェニル、4−(2−カルボキシエチル)フェニル、4−カルボキシメチル−フェニル、4−ヨードフェニル、4−(2,2,2−トリフルオロエチルスルファニル)フェニル、4−ジフルオロメトキシフェニル、4−ジフルオロメチルスルファニルフェニル、4−エトキシカルボニル−メチルスルファニルフェニル、3−ヒドロキシプロピルスルファニルフェニル、2−アミノエチルスルファニルフェニル、4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル)フェニル、4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチルスルファニル]フェニル、4−メチルアミノカルボニルメチルスルファニルフェニル、4−[2−(アセチルアミノ)エトキシ]フェニル、4−[2−アミノエチルスルファニル]フェニル、4−[2−(アセチルアミノ)エチルスルファニル]フェニル、3−フルオロ−4−[2−(エチルスルホニルアミノ)エチルスルファニル]フェニル、3−フルオロ−4−[2−(ジメチルアミノスルホニルアミノ)−エチルスルファニル]フェニル、4−[2−(メチルスルホニルオキシ)エチルスルファニル]フェニル、4−[2−ヒドロキシエチルスルファニル]−フェニル、4−メトキシカルボニルメトキシフェニル、4−[1−エトキシカルボニルエチルスルファニル]フェニル、4−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニルまたは4−[2−ブロモエチルスルファニル]フェニルであるものである。1小群においてArは、4−ヒドロキシフェニル、4−メチルスルファニルフェニル、4−[2−アミノエチルスルファニル]フェニル、4−[2−(メチル−スルホニルオキシ)エチルスルファニル]フェニル、4−[2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル]フェニルまたは4−[2−ブロモエチルスルファニル]フェニルである。
X1が−O−、Sまたは−SO2−であり、1小群において、−S−または−SO2−であり;
ArがAr2−X4−Ar1−であり;Ar1がフェニルであり;
X4が、結合、−(C1−6)アルキレン、−X7NR15X8−、−X7NR15C(O)X8−、−X7C(O)NR15X8−、−X7NR15C(O)OX8−、−X7OC(O)NR15X8−、−X7NR15C(O)NR15X8−、−X7OX8−、−X7C(O)X8−、−X7C(O)OX8−、−X7OC(O)X8−、−X7S(O)2NR15X8−、−X7SX8−、−X7S(O)X8−、−X7S(O)2X8−および−X7NR15S(O)2X8−からなる群から選択され;X7およびX8が独立に、結合または−(C1−6)アルキレンであり;R15が水素または−(C1−6)アルキルであり;1群において、X4が結合、メチレン、エチレン、プロピレン、−CH2NH−、−NHCH2、−CH2NHCO−、−CH2NHCO(CH2)3−、−CH2NHCOCH2−、−CH2NHCO(CH2)2−、−NHCONH−、−CONH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NH−、−SO2NH−、−NHSO2−、−O−、−CH2O−、−(CH2)2O−、−OCH2−、−S−、−SO2−、−(CH2)2S−、−CH2S−、−(CH2)2SO−、−(CH2)2SO2−、−CH2SO2CH2−、−(CH2)2SO2CH2−、−(CH2)2SCH2−または−CH2SCH2−であり;1群において、X4が結合、−CH2S−または−(CH2)2S−であり;あるいは
X4がヘテロアルキレンであり、1群において−CH2NHCOCH2S−、−(CH2)2NHCOCH2S−、−CONH(CH2)2S−、−NHCOCH2S−、−O(CH2)2S−、−(CH2)2NHCOCH2SO2−、−COCH2S−、−COCH2O−、−(CH2)2NHCOCH2O−、−CONH(CH2)2S−または−CONH(CH2)2O−であるものである。1小群においてX4は、−(CH2)2NHCOCH2S−、−CH2NHCOCH2S−、−O(CH2)2S−、−NHCOCH2S−、−COCH2S−または−CONH(CH2)2S−であり;
Ar2は、
(a)独立に−(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)NR16R16、−X9NR16C(O)OR16、−X9OC(O)NR16R16、−X9NR16C(O)NR16R16、−X9NR16C(NR16)NR16R16、−X9OR16、−X9C(O)R16、−X9C(O)OR16、−X9OC(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9P(O)(OR16)OR16、−X9OP(O)(OR16)OR16、−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17および−X9NR7S(O)2R17からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良いフェニルであって、X9が結合または(C1−6)アルキレンであり、R16が各場合において独立に、水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり、R17が(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであるもの;1群において、独立にメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、ニトロ、−NHCOCH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−OCOCH3、−SCH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3および−SO2N(CH3)2からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良いフェニル;1小群において、独立にフッ素、臭素、塩素、メチル、−OCH3、−NHCOCH3、ニトロ、−N(CH3)2、tert−ブチル、トリフルオロメチル、−OHおよび−SO2CH3からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良いフェニル;あるいは
(b)5、6または9個の環原子を有するヘテロアリールであって、1個、2個または3個のヘテロ原子が独立にNR(Rは水素またはメチルである)、SまたはOからなる群から選択され、前記環が−(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9C(O)NR16R16、−X9OR16、−X9C(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17および−X9NR7S(O)2R17で置換されていても良く、X9が結合または(C1−6)アルキレンであり、R16が各場合において独立に水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり、R17が(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであるもの;1群において前記ヘテロアリールは、イミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ピリミジン−2−イル、チアゾール−4−イル、チエニル、フラニル、オキサジアゾリルまたはピリジン−4−イルであり、独立にメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、ニトロ、−NHCOCH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−OCOCH3、−SCH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3または−SO2N(CH3)2からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良いもの;あるいは
(c)独立にNR(Rは水素またはメチルである)、SまたはOからなる群から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5〜6個の環原子の複素環アルキルであって、−(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9C(O)NR16R16、−X9OR16、−X9C(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17および−X9NR7S(O)2R17で置換されていても良く、X9が結合または(C1−6)アルキレンであり、R16が各場合において独立に水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり、R17が(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであるもの;1群において前記複素環アルキルは、モルホリノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノまたはチオモルホリノであり、それらは独立にメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルまたはtert−ブトキシカルボニルからなる群から選択される1個もしくは2個の基で置換されていても良いもの
のいずれかである。
X1が−O−、Sまたは−SO2−であり、1群において−SO2−であり;
ArがAr3−X5−Ar2−X4−Ar1−であり;Ar1が、フェニルまたはヘテロアリールであり、好ましくはフェニル、イミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ピリミジン−2−イル、チアゾール−4−イルまたはピリジニルであり、1小群においてフェニルであり;
X4が、結合、−(C1−6)アルキレン、−X7NR15X8−、−X7NR15C(O)X8−、−X7C(O)NR15X8−、−X7NR15C(O)OX8−、−X7OC(O)NR15X8−、−X7NR15C(O)NR15X8−、−X7OX8−、−X7C(O)X8−、−X7C(O)OX8−、−X7OC(O)X8−、−X7S(O)2NR15X8−、−X7SX8−、−X7S(O)X8−、−X7S(O)2X8−および−X7NR15S(O)2X8−からなる群から選択され;X7およびX8が独立に、結合または−(C1−6)アルキレンであり;R15が水素または−(C1−6)アルキルであり;好ましくはX4が、結合、メチレン、エチレン、プロピレン、−CH2NH−、−NHCH2、−NHCO−、−NHCONH−、−CONH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NH−、−SO2NH−、−NHSO2−、O、−CH2O−、−OCH2−、−S−または−SO2−であり、好ましくは結合または−NHCOCH2S−であり;
Ar2が、
(a)独立に−(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9C(O)NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9OC(O)NR16R16、−X9NR16C(O)NR16R16、−X9NR16C(NR16)NR16R16、−X9OR16、−X9C(O)R16、−X9C(O)OR16、−X9OC(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9P(O)(OR16)OR16、−X9OP(O)(OR16)OR16、−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17および−X9NR7S(O)2R17からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良いフェニルであって、X9が結合または(C1−6)アルキレンであり、R16が各場合において独立に水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり、R17が(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであるもの;好ましくは、独立にメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、ニトロ、−NHCOCH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−OCOCH3、−SCH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3および−SO2N(CH3)2からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良く;1小群において、独立にフッ素、臭素、メチル、−OCH3、−NHCOCH3、ニトロ、tert−ブチル、トリフルオロメチル、−OHおよび−SO2CH3からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良いもの;あるいは
(b)独立にNR(Rは水素またはメチルである)、SまたはOからなる群から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5個もしくは9個の環原子を有するヘテロアリールであって、好ましくはイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ピリミジン−2−イル、チアゾール−4−イル、ピリジン−4−イルであり、−(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9C(O)NR16R16、−X9OR16、−X9C(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17および−X9NR7S(O)2R17で置換されていても良く、X9が結合または(C1−6)アルキレンであり、R16が各場合において独立に水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり、R17が(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであるもの;好ましくは前記ヘテロアリール環は、独立にメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、ニトロ、−NHCOCH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−OCOCH3、−SCH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−SO2NHフェニル、−SO2NHベンジル、−SO2フェニルおよび−SO2ベンジルからなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良く;1小群において前記ヘテロアリール環は、独立にフッ素、臭素、メチル、−OCH3、−NHCOCH3、ニトロ、tert−ブチル、トリフルオロメチル、−OHおよび−SO2CH3からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良いもの;あるいは
(c)独立にNR(Rは水素またはメチルである)、SまたはOからなる群から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5〜6個の環原子の複素環アルキルであって、−(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9C(O)NR16R16、−X9OR16、−X9C(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17および−X9NR7S(O)2R17で置換されていても良く、X9が結合または(C1−6)アルキレンであり、R16が各場合において独立に水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり、R17が(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであるもの;好ましくは前記複素環アルキル環は、ピロリジノ、ピペラジノまたはピペリジノであり、独立にメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、ニトロ、−NHCOCH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−OCOCH3、−SCH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−SO2NHフェニル、−SO2NHベンジル、−SO2フェニル、−SO2ベンジルからなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良いもの
のいずれかであり;
X5が結合、−(C1−6)アルキレン、−X7NR15X8−、−X7NR15C(O)X8−、−X7C(O)NR15X8−、−X7NR15C(O)OX8−、−X7OC(O)NR15X8−、−X7NR15C(O)NR15X8−、−X7OX8−、−X7C(O)X8−、−X7C(O)OX8−、−X7OC(O)X8−、−X7S(O)2NR15X8−、−X7SX8−、−X7S(O)X8−、−X7S(O)2X8−および−X7NR15S(O)2X8−からなる群から選択され、X7およびX8が独立に結合または−(C1−6)アルキレンであり、R15が水素または−(C1−6)アルキルであり;好ましくはX4が結合、メチレン、エチレン、プロピレン、−CH2NH−、−NHCH2、−NHCO−、−NHCONH−、−CONH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NH−、−SO2NH−、−NHSO2−、−O−、−CH2O−、−OCH2−、−S−または−SO2−であり;好ましくはX5が結合または−O−であり;
Ar3が、
(a)独立に−(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9C(O)NR16R16、−X9NR16C(O)OR16、−X9OC(O)NR16R16、−X9NR16C(O)NR16R16、−X9NR16C(NR16)NR16R16、−XOR16、−X9C(O)R16、−X9C(O)OR16、−X9OC(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9P(O)(OR16)OR16、−X9OP(O)(OR16)OR16−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17および−X9NR7S(O)2R17からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良いフェニルであって、X9が結合または(C1−6)アルキレンであり、R16が各場合において独立に水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり、R17が(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであるもの;好ましくは、独立にメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、ニトロ、−NHCOCH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−OCOCH3、−SCH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3または−SO2N(CH3)2からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良く;1小群において、独立にフッ素、臭素、メチル、−OCH3、−NHCOCH3、ニトロ、tert−ブチル、トリフルオロメチル、−OHまたは−SO2CH3からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良いもの;あるいは
(b)独立にNR(Rは水素またはメチルである)、SまたはOからなる群から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5個もしくは9個の環原子のヘテロアリールであって、好ましくはイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ピリミジン−2−イル、チアゾール−4−イルまたはピリジン−4−イルであり、−(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9C(O)NR16R16、−X9OR16、−X9C(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17および−X9NR7S(O)2R17で置換されていても良く、X9が結合または(C1−6)アルキレンであり、R16が各場合において独立に水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり、R17が(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;好ましくは、独立にメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、ニトロ、−NHCOCH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COCH3、−COOH、−COOCH3、−OCOCH3、−SCH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−SO2NHフェニル、−SO2NHベンジル、−SO2フェニルおよび−SO2ベンジルからなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良く;1小群において、独立にフッ素、臭素、メチル、−OCH3、−NHCOCH3、ニトロ、tert−ブチル、トリフルオロメチル、−OHおよび−SO2CH3からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良いもの;あるいは
(c)独立にNR(Rは水素またはメチルである)、SまたはOからなる群から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5〜6個の環原子の複素環アルキルであって、モルホリノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノ、チオモルホリノであり、−(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9C(O)NR16R16、−X9OR16、−X9C(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17および−X9NR7S(O)2R17で置換されていても良く、X9が結合または(C1−6)アルキレンであり、R16が各場合で独立に水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり、R17が(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであるもの;好ましくは、独立にメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、ニトロ、−NHCOCH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−COCH、−COOH、−COOCH3、−OCOCH3、−SCH3、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−SO2NHフェニル、−SO2NHベンジル、−SO2フェニルおよび−SO2ベンジルからなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良く;1小群において、独立にフッ素、臭素、メチル、−OCH3、−NHCOCH3、ニトロ、tert−ブチル、トリフルオロメチル、−OHおよび−SO2CH3からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良いもの
のいずれかである化合物である。
R1、R2、R3、R4およびR5が水素であり;
R6およびR6aがそれらが結合している炭素原子と一体となって、(C3−7)単環式シクロアルキレン;(C7−8)架橋多環式シクロアルキレン;(C3−7)単環式シクロアルケニレン;または(C7−8)スピロシクロアルキレンを形成しており、単環式シクロアルキレンがアルキルで置換されていても良く;好ましくはR6およびR6aがそれらが結合している炭素原子と一体となって、
X1が−S−または−SO2−であり;
Arが、
(i)独立に(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X9NR16R16、−C(O)R16、−NR16C(O)R16、−X9OR16、−X9C(O)OR16、−SR16、−S(O)2R17、−OS(O)2R17および−NR7S(O)2R17から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであって、X9が結合または(C1−6)アルキレンであり、R16が各場合において独立に水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり、R17が(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであるもの;あるいは
(ii)ヘテロアルキルで置換されたフェニル、エトキシカルボニルメチルスルファニル、3−ヒドロキシプロピルスルファニル、2−アミノエチルスルファニル、2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル、2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチルスルファニル、3−ジメチルアミノプロピルオキシ、メチルアミノカルボニルメチル−スルファニル、2−(アセチルアミノ)エトキシ、2−アミノエチルスルファニル、2−(アセチルアミノ)エチルスルファニル、2−(エチルスルホニルアミノ)エチルスルファニル、2−(ジメチルアミノスルホニルアミノ)−エチルスルファニル、2−(メチルスルホニルオキシ)エチルスルファニル、2−ヒドロキシエチルスルファニル、メトキシカルボニルメトキシ、1−エトキシカルボニルエチルスルファニル、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたは2−ブロモエチルスルファニルで置換されたフェニル;1小群において、2−アミノエチルスルファニル、2−(メチルスルホニルオキシ)エチルスルファニル、2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル−スルファニルまたは2−ブロモエチルスルファニルによって4位で置換されたフェニル;あるいは
(iii)Ar2−X4−Ar1−であって、Ar1がフェニルであり、X4が結合、−X7NR15C(O)X8−、−X7OX8−、−X7SX8−、−X7S(O)X8−および−X7S(O)2X8−からなる群から選択され、X7およびX8が独立に結合または−(C1−6)アルキレンであり、R15が水素または−(C1−6)アルキルであるもの;好ましくはX4が結合、−CH2NHCO−、−CH2NHCO(CH2)3−、−CH2NHCOCH2−、−CH2NHCO(CH2)2−、−O−、−CH2O−、−(CH2)2O−、−S−、−(CH2)2S−、−CH2S−、−(CH2)2SO−、−(CH2)2SO2−、−CH2SO2CH2−、−(CH2)2SO2CH2−、−(CH2)2SCH2−または−CH2SCH2−であり;好ましくはX4が結合、−CH2S−または−(CH2)2S−であり;あるいは
X4がヘテロアルキレンであり、好ましくは−CH2NHCOCH2S−、−(CH2)NHCOCH2S−、−CONH(CH2)2S−、−NHCOCH2S−、−O(CH2)2S−、−(CH2)2NHCOCH2SO2−、−COCH2S−、−COCH2O−、−(CH2)2NHCOCH2O−、−CONH(CH2)2S−または−CONH(CH2)2O−であり;1小群においてX4が−(CH2)2NHCOCH2S−、−CH2NHCOCH2S−、−O(CH2)2S−、−NHCOCH2S−、−COCH2S−または−CONH(CH2)2S−であり;
Ar2が、(C1−6)アルキル、−OR16、ハロまたは−NR16R16で置換されていても良いフェニル;あるいは5個もしくは6個の環原子を有するヘテロアリールであって、1個、2個もしくは3個の環原子が窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子であり、前記ヘテロアリール環がハロから選択される基で置換されていても良いもの;あるいは6個の環原子の複素環アルキル環であって、1個もしくは2個の環原子が独立に窒素または酸素から選択され、前記複素環アルキル環が(C1−6)アルキルまたは−OC(O)R16から選択される置換基で置換されていても良く、R16が各場合において独立に水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであるものであるもの;あるいは
(iv)Ar3−X5−Ar2−X4−Ar1−であって;Ar1がフェニルであり;X4が結合または−COCH2S−であり;Ar2が窒素または硫黄から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリール環または1個もしくは2個の窒素原子を有する6員複素環アルキル環であり;X5が結合、−O−またはアルキレンであり;Ar3が、ハロで置換されていても良いフェニル、1個もしくは2個の窒素原子を有する6員複素環アルキル環であって(C1−6)アルキルまたは−OC(O)R16で置換されていても良く、R16が各場合において独立に水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであるもの、あるいは窒素または硫黄から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロアリール環であるもの
である化合物である。
2.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)フェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
3.トランス−N−シアノメチル−2−(4−ブロモフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
4.トランス−N−シアノメチル−2−(4−ブロモフェニルスルフィニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
5.トランス−N−シアノメチル−2−(4−ブロモベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
6.トランス−N−シアノメチル−2−(フェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
7.トランス−N−シアノメチル−2−(4−クロロフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
8.トランス−N−シアノメチル−2−(3,4−ジクロロフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
9.トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
10.トランス−N−シアノメチル−2−(4−メトキシフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
11.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(モルホリン−4−イル)フェニルスルファニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
12.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(モルホリン−4−イル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサン−カルボキサミド;
13.トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルカルボニルアミノフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
14.トランス−N−シアノメチル−2−(ベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
15.トランス−N−シアノメチル−2−(4−クロロベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
16.トランス−N−シアノメチル−2−(3,4−ジクロロベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
17.トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
18.トランス−N−シアノメチル−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
19.トランス−N−シアノメチル−2−(4−ニトロフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
20.トランス−N−シアノメチル−2−(4−tert−ブチルフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
21.トランス−N−シアノメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
22.トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルスルファニルフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
23.トランス−N−シアノメチル−2−(4−フルオロベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド[APCI、(M−1)−]m/z=337.1;
24.トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルカルボニルアミノベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
25.トランス−N−シアノメチル−2−(4−ニトロベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
26.トランス−N−シアノメチル−2−(4−tert−ブチルベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
27.トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルスルホニルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
28.トランス−N−シアノメチル−2−(4−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
29.トランス−N−シアノメチル−2−(1−メチルイミダゾール−2−イルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
30.トランス−N−シアノメチル−2−(4−アミノベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
31.トランス−N−シアノメチル−2−(ベンゾチアゾール−2−イルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
32.トランス−N−シアノメチル−2−(ベンゾオキサゾール−2−イルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
33.トランス−N−シアノメチル−2−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イルスルファニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
34.トランス−N−シアノメチル−2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
35.トランス−N−シアノメチル−2−(ピリミジン−2−イルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
36.トランス−N−シアノメチル−2−(4−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
37.トランス−N−シアノメチル−2−(1−メチルイミダゾール−2−イルスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
38.トランス−N−シアノメチル−2−{4−[2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]ベンゼン−スルホニルメチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
39.トランス−N−シアノメチル−2−(ピリジン−4−イルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
40.トランス−N−シアノメチル−2−(6−クロロベンゾオキサゾール−2−イルスルファニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
41.トランス−N−シアノメチル−2−(5−メトキシベンゾチアゾール−2−イルスルファニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
42.トランス−N−シアノメチル−2−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
43.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−チオールフェニルスルファニル)フェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
44.トランス−N−シアノメチル−2−{4−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル]−フェニルスルファニルメチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
45.トランス−N−シアノメチル−2−(2−ピリジン−4−イル−1,3,4−オキサジアゾール−5−イルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
46.トランス−N−シアノメチル−2−(4−ピリジン−4−イルスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
47.トランス−N−シアノメチル−2−(2,4−ジクロロベンジルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
48.トランス−N−シアノメチル−2−(2,4−ジクロロフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
49.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−メチルピロリジン−2−イルメチルオキシ)フェニルスルファニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(dmso−d6):δ8.65(1H、m)、7.23(2H、d、J:8.0Hz)、6.98(2H、d、J:8.0Hz)、4.10(2H、m)、3.80(2H、m)、3.4(6H、m)、2.86(1H、m)、2.45(1H、m)、2.05(3H、m)、1.65(3H、m)、1.10(8H、m);LC/MS、M+1:401.9;
50.トランス−N−シアノメチル−2−(4−ジメチルアミノフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサン−カルボキサミド;
51.トランス−N−シアノメチル−2−(4−ジメチルアミノベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
52.トランス−N−シアノメチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
53.トランス−N−シアノメチル−2−(3,4−ジメトキシフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
54.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニルスルファニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
55.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(3−ジメチルアミノプロピルオキシ)フェニルスルファニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
56.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルオキシ)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミドN−オキサイド;
57.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−メチルピペラジン−4−イル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
58.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
59.トランス−N−シアノメチル−2−(4−メトキシフェニルスルファニルメチル)−シクロペンタンカルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=303.2;
60.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−tert−ブトキシピペリジン−4−イルオキシ)フェニルスルファニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
61.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−tert−ブトキシピペリジン−4−イルオキシ)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
62.トランス−N−シアノメチル−6−(4−フルオロベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキス−3−エンカルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=335.0;
63.トランス−N−シアノメチル−2−(シクロヘキシルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
64.トランス−N−シアノメチル−6−(4−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキス−3−エン−カルボキサミド;MS[APCI、(M−H)−]m/z=362.9;
65.トランス−N−シアノメチル−2−(3−カルボキシメチルフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;MS[APCI、(M−H)−]m/z=345.1;
66.トランス−N−シアノメチル−2−(4−チエン−3−イルベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
67.トランス−N−シアノメチル−2−(3−トリフルオロアセチルアミノフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=398.1;
68.トランス−N−シアノメチル−2−(3−メチルスルホニルアミノフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=380.1;
69.トランス−N−シアノメチル−2−(4−エトキシカルボニルメチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
70.(1S/R,3R/S,4S/R,6R/S)−4−(4−メチルスルファニルフェニルスルファニルメチル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボン酸シアノメチルアミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=345.2;
71.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−ピペリジン−4−イルオキシフェニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(dmso−d6):δ8.50(1H、m)、7.70(4H、m)、7.63(2H、m)、7.00(2H、m)、4.34(1H、m)、3.99(2H、m)、3.26(5H、m)、3.18(1H、m)、2.93(1H、m)、2.22(3H、s)、2.00(7H、m)、1.60(3H、m)、1.10(4H、m);LC/MS、M+1:496.4;
72.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(3−アミノフェニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
73.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
74.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−フェニルエチルスルフィニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
75.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−フェニルエチルスルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
76.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−アミノエチルスルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
77.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−クロロフェニルメチルスルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
78.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル)ベンゼンスルホニル−メチル]シクロヘキサンカルボキサミド;
79.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチルスルファニル)ベンゼンスルホニル−メチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
80.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(ピリジン−3−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)ベンゼン−スルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
81.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−(2−クロロピリジン−3−イルカルボニルアミノ)エチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
82.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−ピリジン−4−イルカルボニルアミノエチルスルファニル)ベンゼンスルホニル−メチル]シクロヘキサンカルボキサミド;
83.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−アセチルアミノエチルオキシ)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
84.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−ジメチルアミノフェニルメチルアミノカルボニルメチル−スルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;LC/MS:M+1:543.3;
85.トランス−N−シアノメチル−2−[3−フルオロ−4−(2−アミノエチルスルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
86.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(ピリジン−4−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)ベンゼン−スルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
87.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−チエン−2−イルエチルアミノカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
88.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−ピリジン−4−イルエチルアミノカルボニルメチルスルファニル)ベンゼン−スルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;LC/MS:M+1:515.1;
89.トランス−N−シアノメチル−2−[3−フルオロ−4−(2−エチルスルホニルアミノエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
90.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−クロロフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
91.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−メトキシベンジルアミノカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
92.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(フラン−2−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
93.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−クロロフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
94.トランス−N−シアノメチル−2−[3−フルオロ−4−(2−ジメチルスルホニルアミノエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
95.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−メチルスルホニルオキシエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(dmso−d6):δ8.55(1H、m)、7.69(2H、m)、7.57(2H、m)、4.05(2H、d、J:5.2Hz)、3.46(2H、t、J:6.4Hz)、3.41(3H、s)、3.20(3H、m)、2.93(1H、d、J:14Hz)、2.05(3H、m)、1.67(3H、m)、1.30(1H、m)、1.14(3H、m)。LC/MS:M−1:473.1;
96.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(3−ジメチルアミノベンジルアミノカルボニルメチル−スルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]シクロヘキサンカルボキサミド;
97.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イルカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]シクロヘキサンカルボキサミド;
98.トランス−N−シアノメチル−2−(4−メトキシカルボニルメチルオキシベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
99.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−エチルオキシカルボニルエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
100.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−tert−ブチルピペラジン−4−イルカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
101.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−ピリジン−2−イルピペラジン−4−イルカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
102.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−tert−ブチルピペラジン−4−イルカルボニルメチルオキシ)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(dmso−d6):δ8.56(1H、t、J:5.6Hz)、7.71(2H、m)、7.12(2H、m)、5.05(2H、m)、4.04(2H、d、J:4.8Hz)、3.42(8H、m)、3.12(1H、m)、2.94(1H、m)、2.15(1H、m)、2.00(2H、m)、1.67(3H、m)、1.33(10H、m)、1.14(3H、m)。LC/MS、M+1:519.2;
103.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−ピリミジン−2−イルピペラジン−4−イルカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
104.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−チエン−2−イルエチルアミノカルボニルメチルスルホニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
105.トランス−N−シアノメチル−2−{4−[1−(4−ブロモフェニル)ピペラジン−4−イルカルボニルメチルスルファニル]−ベンゼンスルホニルメチル}−シクロヘキサンカルボキサミド;
106.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−ピリジン−4−イルエチルアミノカルボニルメチルオキシ)−ベンゼン−スルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
107.2−(4−フルオロフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボン酸(1−シアノシクロプロピル)アミド;
108.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(3−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−4−イルメチルアミノカルボニルメチル−スルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
109.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イルカルボニルアミノエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
110.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(ピリジン−3−イルオキシエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;1H NMR(dmso−d6):δ8.56(1H、t、J:6.0Hz)、8.38(1H、m)、8.26(1H、d、J:4.8Hz)、7.70(2H、dd、J:8.8および1.6Hz)、7.62(1H、m)、7.56(2H、dd、J:8.8および1.6Hz)、7.50(1H、m)、4.35(2H、m)、4.04(2H、d、J:5.6Hz)、3.55(2H、m)、3.15(1H、m)、2.93(1H、d、J:14.4Hz)、2.15(1H、m)、2.00(2H、m)、1.65(3H、m)、1.30(1H、m)、1.13(3H、m)。MS[ESI、(M+H)+]m/z=474.1amu;
111.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イルカルボニルアミノエチルオキシ)−ベンゼンスルホニル−メチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
112.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−ベンジルピペリジン−4−イルアミノカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
113.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(フラン−2−イルメチルアミノカルボニルメチル)−ベンゼンスルホニル−メチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
114.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−フラン−2−イルメチルアミノカルボニルエチル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
115.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−フラン−2−イルメチルアミノカルボニルエチル)−フェニルスルファニル−メチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
116.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(ベンジルスルファニルメチル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
117.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−ブロモエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;LC/MS:M−1:459.3;
118.トランス−6−(4−フルオロフェニルスルファニルメチル)スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸シアノメチルアミド;MS[APCI、(M−H)−]m/z=317.0;
119.トランス−6−(4−フルオロベンゼンスルホニルメチル)スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸シアノメチルアミド;MS[APCI、(M−H)−]m/z=349.0;
120.トランス−2−(4−フルオロフェニルスルファニルメチル)−4−メチルシクロペンタンカルボン酸シアノメチルアミド;MS[APCI、(M−H)−]m/z=305.1;
121.トランス−3−(4−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル)ビシクロ−[4.1.0]ヘプタン−2−カルボン酸シアノメチルアミド;MS[ESI、(M+H)+]m/z=406.4amu379.1;
122.トランス−N−シアノメチル−2−(4−フルオロフェニルスルファニルメチル)−5−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=319.2;
123.シス−N−シアノメチル−2−(4−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
124.トランス−N−シアノメチル−2−[1−(4−メチルスルファニルベンゼンスルホニル)エチル]−シクロヘキサン−カルボキサミド;
125.トランス−N−シアノメチル−2−{4−[3−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノカルボニル)プロピル]−フェニルスルファニルメチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
126.(R,R)−N−シアノメチル−2−(4−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサン−カルボキサミド;
127.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]シクロヘキサンカルボキサミド;
128.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−ピリジン−2−イルエチルスルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
129.(1R/S,2R/S,5R/S)トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル)−5−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=379.2;
130.トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;MS[ESI、(M−1)−]m/z=365.0;
131.トランス−N−シアノメチル−2−[3−フルオロ−4−(2−ピリジン−2−イルエチルスルファニル)ベンゼンスルホニル−メチル]シクロヘキサンカルボキサミド;
132.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(ピペリジン−3−イルアミノカルボニルメチルスルファニル)ベンゼンスルホニル−メチル]シクロヘキサンカルボキサミド;
133.トランス−2−[4−(ピリジン−2−イルエチルスルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]シクロヘキサンカルボン酸(1−シアノシクロプロピル)アミド;
134.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルカルボニルメチルスルファニル)ベンゼン−スルホニルメチル]シクロヘキサンカルボキサミド;
135.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(フラン−2−イルメチルスルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
136.トランス−N−シアノメチル−2−(3−ヒドロキシプロピルスルファニルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
137.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−チオールフェニルスルファニル)フェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
138.トランス−2−{[(4−クロロフェニル)スルファニル]メチル}−N−(シアノメチル)シクロペンタンカルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=307.2;
139.トランス−N−(シアノメチル)−2−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}シクロペンタンカルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=291.2;
140.トランス−2−{[(3−ブロモフェニル)スルファニル]メチル}−N−(シアノメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=366.6;
141.トランス−N−(シアノメチル)−2−{[(3−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=305.1;
142.トランス−2−{[(3−アミノフェニル)スルファニル]メチル}−N−(シアノメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=302.1;
143.トランス−N−(シアノメチル)−2−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル}メチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=355.1;
144.3−{[(トランス−2−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)メチル]スルファニル}安息香酸;MS[APCI、(M−H)−]m/z=331.0;
145.4−{[(トランス−2−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)メチル]スルファニル}安息香酸;MS[APCI、(M−H)−]m/z=331.0;
146.トランス−N−(シアノメチル)−2−{[(3−ヒドロキシフェニル)スルファニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=303.0;
147.トランス−N−(シアノメチル)−2−({[3−(ホルミルアミノ)フェニル]スルファニル}メチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=330.2;
148.トランス−2−({[3−(アセチルアミノ)フェニル]スルファニル}メチル)−N−(シアノメチル)シクロヘキサン−カルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=344.0;
149.トランス−2−[({3−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}スルファニル)メチル]−N−(シアノメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=458.1;
150.トランス−N−(シアノメチル)−2−{[(4−ヨードフェニル)スルファニル]メチル}シクロペンタンカルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=398.9;
151.トランス−N−(シアノメチル)−2−{[4−ヨードベンゼンスルホニル]メチル}シクロペンタンカルボキサミドMS[ESI、(M−H)−]m/z=431.1;
152.(1S/R,2R/S,3R/S,4R/S)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミド;MS[APCI、(M+H)+]m/z=316.9;
153.(1R/S,2R/S,3R/S,4S/R)−N−(シアノメチル)−3−{4−フルオロベンゼンスルホニルメチル}ビシクロ−[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=347.1;
154.(1R/S,2R/S,3R/S,4S/R)−N−(シアノメチル)−3−({[4−[メチルスルファニルベンゼンスルホニル}−メチル)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミド;MS[APCI、(M−H)−]m/z=375.0;
155.(1S/R,2R/S,3R/S,4R/S)−N−(シアノメチル)−3−{4−フルオロベンゼンスルホニルメチル}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;MS[APCI、(M−H)−]m/z=349.0;
156.(1S/R,2R/S,3R/S,4R/S)−N−(シアノメチル)−3−(4−メチルスルファニルベンゼンスルホニル−メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;MS[APCI、(M−H)−]m/z=377.1;
157.トランス−N−(シアノメチル)−6−({[4−(メチルスルファニル)ベンゼン]スルホニル}メチル)−スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド;MS[APCI、(M−H)−]m/z=377.1;
158.トランス−N−[(シアノメチル)−2−{4−フルオロベンゼンスルホニルメチル}シクロペンタンカルボキサミド;MS[APCI、(M−H)−]m/z=323.0;
159.トランス−N−(シアノメチル)−2−({4−メチルスルファニルベンゼンスルホニル}メチル)−シクロペンタンカルボキサミド;MS[APCI、(M−H)−]m/z=351.0;
160.(1R/S,2R/S,3R/S,4S/R)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−ヒドロキシフェニル)スルファニル]メチル}−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=313.3;
161.(1R/S,2R/S,3R/S,4S/R)−N−(シアノメチル)−3−{4−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル}−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=345.2;
162.トランス−N−(シアノメチル)−6−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}シクロヘキス−3−エン−1−カルボキサミド303.1;
163.N−(シアノメチル)−7−{4−フルオロベンゼンスルホニルメチル}−3−オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン−6−カルボキサミド;MS[APCI、(M−H)−]m/z=361.0;
164.トランス−N−(シアノメチル)−2−{[(4−ヨードフェニル)スルファニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;MS[APCI、(M−H)−]m/z=412.9;
165.トランス−N−(シアノメチル)−2−{4−[ヨードベンゼンスルホニルメチル}シクロヘキサンカルボキサミド;MS[APCI、(M−H)−]m/z=444.9;
166.トランス−N−(シアノメチル)−2−[({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファニル]ベンゼン}スルホニル)メチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=433.1;
167.トランス−N−(シアノメチル)−2−[({4−[(ジフルオロメチル)スルファニル]フェニル}スルファニル)メチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=369.3;
168.トランス−N−(シアノメチル)−2−[({4−[(ジフルオロメチル)スルファニル]ベンゼン}スルホニル)メチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=401.3;
169.N−(シアノメチル)−2−{4−フルオロベンゼンスルホニルメチル}−4−メチルシクロペンタン−カルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=337.2;
170.N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({4−メチルスルファニルベンゼンスルホニル}メチル)−シクロペンタン−カルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=365.1;
171.N−(シアノメチル)−2−{4−フルオロベンゼンスルホニルメチル}−5−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=351.1;
172.トランス−N−(シアノメチル)−2−({4−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル}メチル)シクロヘキサン−カルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=385.1;
173.(1R/S,2R/S,3R/S,6S/R)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−ビシクロ[4.1.0]−ヘプタン−2−カルボキサミド;MS[ESI、(M−H)−]m/z=317.0;
174.(1R/S,2R/S,3R/S,6S/R)−N−(シアノメチル)−3−{4−フルオロベンゼンスルホニルメチル}−ビシクロ[4.1.0]−ヘプタン−2−カルボキサミド;MS[ESI、(M+H)+]m/z=351.0amu;
175.トランス−N−(シアノメチル)−2−{[4−(メチルスルファニル)フェノキシ]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;MS[ESI、(M+H)+]m/z=317.0;
176.トランス−N−(シアノメチル)−2−(1−{4−メチルスルファニルベンゼンスルホニル}エチル)シクロヘキサン−カルボキサミド;MS[ESI、(M+H)+]m/z=381.2;
177.トランス−2−(4−メトキシベンジルスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド;
178.トランス−N−シアノメチル−2−(4−カルボキシメチルスルファニルベンゼンスルホニル−メチル)シクロヘキサン−カルボキサミド;
179.トランス−N−(シアノメチル)−2−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]スルファニル}−メチル)シクロペンタン−カルボキサミド;
180.(1S/R,3R/S,4R/S,6R/S)−N−(シアノメチル)−4−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]スルファニル}−メチル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキサミド;
181.トランス−N−(シアノメチル)−6−{[(4−フルオロフェニルスルファニル]メチル}スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド;
182.トランス−N−(シアノメチル)−6−{[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]メチル}スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド;
183.(1R/2,6R/S)−N−(シアノメチル)−6−({[4−(メチルスルファニル)フェニルスルファニル}−メチル)シクロヘキス−3−エン−1−カルボキサミド;
184.(1R,2R)−N−(シアノメチル)−2−({[4−(メチルスルファニル)ベンゼン]スルホニル}メチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
185.(1R/S,2R/S,3R/S,6S/R)−N−(シアノメチル)−3−({[4−(メチルスルファニル)ベンゼン]スルホニル}−メチル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボキサミド;
186.トランス−N−シアノメチル−2−(4−ヒドロキシメチルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
187.トランス−N−シアノメチル−2−(4−ベンジルスルホニルメチルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
188.トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルオキシ)フェニルスルファニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(dmso−d6):δ8.62(1H、m)、7.27(2H、d、J:5.7Hz、6.94(2H、d、J:5.7Hz)、4.30(2H、m)、4.10(2H、m)、3.95(4H、m)、3.69(2H、m)、3.50(4H、m)、2.90(1H、m)、2.45(1H、m)、2.07(3H、m)、1.70(3H、m)、1.30(1H、m)、1.14(3H、m)。LC/MS、M+1:419.2;
189.トランス−N−(シアノメチル)−6−{[(4−メチルスルファニルフェニル)スルファニル]メチル}シクロヘキス−3−エン−1−カルボキサミド;
190.(1S/R,3S/R,4S/R,6R/S)−N−(シアノメチル)−4−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]スルファニル}−メチル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキサミド;
191.(1R/S,2R/S,3R/S,4S/R)−N−(シアノメチル)−3−{4−フルオロフェニルスルファニルメチル}ビシクロ−[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミド;
192.(1S/R,2R/S,3R/S,4R/S)−N−(シアノメチル)−3−{4−フルオロフェニルスルファニルメチル}ビシクロ−[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
193.(1R/S,2S/R,3S/R,6S/R)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−ビシクロ[4.1.0]−ヘプタン−2−カルボキサミド;
194.(1R/2,2S/R,3S/R,6S/R)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−メチルスルファニルベンゼン)スルホニル]−メチル}−ビシクロ[4.1.0]−ヘプタン−2−カルボキサミド;および
195.(1R/S,2S/R,3S/R,6S/R)−N−シアノメチル)−3−{[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−メチル}−ビシクロ[4.1.0]−ヘプタン−2−カルボキサミド;またはそれらの製薬上許容される塩。
本発明の化合物は、以下に記載の方法によって製造することができる。
R4およびR5が水素である式Iの化合物は、下記に表示および説明した方法に従って製造することができる。
別法として、R4およびR5が水素である式Iの化合物を、下記に表示および説明の方法に従って製造することができる。
式Iの化合物は、相当する式Iの化合物に存在する基の修飾によって製造することもできる。例えば、Ar1が−OH、−O−ハロ置換アルキル、−OCONR16R16または−OC(O)R16で置換されており、R16がアルキルまたはハロ置換アルキルである式Iの化合物は、相当する式Iの化合物上のメトキシなどのアルコキシ置換基の脱アルキル化と、それに続く適切なアルキル化剤もしくはアシル化剤による処理によって製造することができる。この変換は、有機化学の分野で公知の方法によって行うことができる。
本発明の化合物は、システインプロテアーゼ阻害薬、特にカテプシンK阻害薬であり、カテプシンK活性が病状および/または症候、骨吸収障害、例えば骨粗鬆症に寄与している疾患を治療する上で有用である。
一般に、式Iの化合物では、単独または別の治療薬との併用で、その治療上有効量が当分野で知られている通常の許容される形態で投与されることになる。治療上有効量は、被験者の疾患重度、年齢、相対的健康状態、使用する化合物の効力、および他の要因によって大きく変わってくる。たとえば、抗凝血療法での式Iの化合物の治療上有効量は、1日あたり体重1キログラムあたり10マイクログラム(μg/kg)から1日あたり体重1キログラムあたり約20ミリグラム(mg/kg)、代表的には約100μg/kg/日〜約10mg/kg/日の範囲とすることができる。従って、80kgのヒトの患者での治療上有効量は、約1mg/日〜約1.6g/日、代表的には約1mg/日〜約100mg/日の範囲となる。個人的知識および本願の開示をもとにして実施を行う当業者であれば、式Iの化合物が所定の疾患を治療するための治療上有効量を確認することができるであろう。
1990年11月13日発行のイソムラ(Isomura)らへの米国特許第4970335号に記載されている、シクロヘプチルアミノメチレン−1,1−ビスホスホン酸(シマドロン酸とも称される);
ベルギー特許第672205号(1966年)およびJ. Org. Chem., 32, 4111 (1967)に記載されている、1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジホスホン酸(クロドロン酸とも称される)およびその二ナトリウム塩、すなわちクロドロン酸二ナトリウム;
1−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イルプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(EB−1053とも称される);
1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジホスホン酸(エチドロン酸とも称される);
1990年5月22日発行の米国特許第4927814号に記載されている1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−ペンチルアミノ)プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(イバンドロン酸とも称される);
6−アミノ−1−ヒドロキシヘキシリデン−1,1−ビスホスホン酸(ネリドロン酸とも称される);
3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(オルパドロン酸とも称される);
3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(パミドロン酸とも称される);
米国特許第4761406号に記載されている2−ピリド−2−イルエチリデン−1,1−ビスホスホン酸(ピリドロン酸とも称される);
1−ヒドロキシ−2−ピリド−3−イルエチリデン−1,1−ビスホスホン酸(リセドロン酸とも称される);
ブレリエール(Breliere)らへの米国特許第4876248号、1989年10月24日に記載されている4−クロロフェニルスルファニルメチレンビスホスホン酸(チルドロン酸とも称される);
1−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾル−1−イル)エチリデン−1,1−ビスホスホン酸(ゾレドロン酸とも称される)などがあるが、これらに限定されるものではない。上記で言及した特許および他の文書はいずれも、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする。
トランス−N−シアノメチル−2−(4−フルオロフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
トランス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物(19.64g、127mmol)およびアミノアセトニトリル塩酸塩(12.05g、130mmol)を撹拌バーおよび窒素導入管を取り付けた乾燥500mLフラスコ中に秤取した。脱水塩化メチレン(200mL)、トリエチルアミン(39.1mL、281mmol)を中程度の速度で加えて、反応液を昇温させて溶液をほぼ沸点とした。反応混合物を1時間かけて室温まで放冷し、その後冷却して−10℃とし、反応温度を0℃以下に維持しながらクロロギ酸イソブチル(18.2mL、140mmol)を滴下した。滴下終了後、反応液を昇温させて室温とした。1時間後、反応混合物を脱水テトラヒドロフラン(200mL)で希釈し、0℃で1時間撹拌した。沈殿を濾過し、冷脱水テトラヒドロフラン(100mL)で洗浄した。濾液を1000mLフラスコに取り、撹拌バーと50mL滴下漏斗を取り付けた。溶液を冷却して−25℃とし、水素化ホウ素ナトリウム(6.90g、182mmol)の水溶液(水30mL)を、反応温度を−15℃以下に維持しながら、遅い滴下速度で加えた。滴下終了後、反応混合物を−20℃〜−10℃で1時間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、さらに1時間撹拌した後、無水硫酸マグネシウムを加え、撹拌をさらに30分間続け、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。9:1塩化メチレン:メタノール溶離液を用いるクロマトグラフィーによって、生成物を残留物から精製した。生成物分画をロータリーエバポレータで濃縮し、高真空乾燥してトランス−N−シアノメチル−2−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボキサミドを白色固体として得た。
トランス−N−シアノメチル−2−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボキサミド(12.4g、63.2mmol)およびトリフェニルホスフィン(19.9g、75.8mmol)を、撹拌バー、添加口および窒素導入管を取り付けた1000mL丸底フラスコ中に秤取した。窒素雰囲気とし、それを維持し、脱水テトラヒドロフラン(300mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、N−ブロモコハク酸イミド(13.5g、75.8mmol)をフラスコに加えた。反応液は徐々に透明となって橙赤色溶液となった。反応混合物を室温で18時間撹拌し、ロータリーエバポレータで濃縮した。酢酸エチル溶離液を用いる10×30cmカラム中シリカゲル2360cm3のクロマトグラフィーによって、生成物を残留物から精製した。生成物分画をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高真空乾燥して、トランス−2−ブロモメチル−N−シアノメチルシクロ−ヘキサンカルボキサミドをわずかに黄色がかった白色固体として得た。
トランス−2−ブロモメチル−N−シアノメチルシクロヘキサンカルボキサミド(262mg、1mmol)および炭酸セシウム(331mg、1.02mmol)を撹拌バーおよび排気キャップを取り付けた15mL試験管中に秤取し、アセトン(3mL)および4−フルオロベンゼンチオール(106μL、1.01mmol)をその順序で試験管に加えた。反応混合物を50℃で終夜撹拌し、熱アセトン(7mL)で希釈した。反応混合物をセライト(商標名)で濾過し、漏斗およびセライトを熱アセトン(25mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液をロータリーエバポレータで濃縮し、9:1塩化メチレン:酢酸エチル溶離液を用いる2×13cmカラム中のシリカゲル40cm3でのクロマトグラフィーによって、生成物を残留物から精製した。生成物分画をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高真空乾燥してトランス−N−シアノメチル−2−(4−フルオロフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミドをロウ状白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6):δ8.64(1H、t)、7.33(2H、m)、7.14(2H、m)、4.13(2H、d)、2.96(1H、dd)、2.57(1H、dd)、2.05(2H、m)、1.70(4H、m)、1.15(4H、m)。MS[ESI、(M−H)−]m/z=305.0amu。
トランス−N−シアノメチル−2−(フェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(CDCl3):δ7.28(5H、m)、5.76(1H、s)、4.03(2H、dq)、3.04(1H、dd)、2.81(1H、dd)、1.9(6H、m)、1.50(1H、m)、1.25(3H、m);MS[ESI、(M−H)−]m/z=287.0amu;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−クロロフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(CDCl3):δ7.25(4H、s)、5.82(1H、t)、4.11(2H、d)、3.01(1H、dd)、2.74(1H、dd)、2.0(3H、m)、1.80(3H、m)、1.52(1H、m)、1.22(3H、m);
トランス−N−シアノメチル−2−(3,4−ジクロロフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(CDCl3):δ7.35(2H、m)、7.13(1H、dd)、5.89(1H、t)、4.16(2H、d)、3.02(1H、dd)、2.71(1H、dd)、2.02(3H、m)、1.81(3H、m)、1.54(1H、m)、1.22(3H、m);MS[ESI、(M−H)−]m/z=355.0amu;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(CDCl3):δ7.26(2H、d)、7.10(1H、d)、5.68(1H、t)、4.02(2H、dq)、3.00(1H、dd)、2.78(1H、dd)、2.31(3H、s)、2.12(1H、dt)、1.8(5H、m)、1.50(1H、m)、1.24(3H、m);MS[ESI、(M−H)−]m/z=301.2amu;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メトキシフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(CDCl3):δ7.32(2H、d)、6.84(1H、d)、5.78(1H、t)、4.04(2H、dd)、3.78(3H、t)、2.93(1H、dd)、2.73(1H、dd)、2.11(1H、dt)、1.8(5H、m)、1.50(1H、m)、1.24(3H、m);MS[ESI、(M−H)−]m/z=317.2amu;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(モルホリン−4−イル)フェニルスルファニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(DMSO−d6):δ8.58(1H、t)、7.18(2H、d)、6.85(2H、d)、4.09(2H、d)、3.69(4H、m)、3.06(4H、m)、2.86(1H、dd)、2.46(1H、m)、2.01(2H、m)、1.65(4H、m)、1.15(4H、m);
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルカルボニルアミノフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(DMSO−d6):δ9.93(1H、s)、8.63(1H、t)、7.50(2H、d)、7.22(2H、d)、4.13(2H、d)、2.94(1H、dd)、2.53(1H、dd)、2.05(5H、m)、1.68(4H、m)、1.15(4H、m);MS[ESI、(M+H)+]m/z=346.0amu;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ニトロフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(DMSO−d6):δ8.72(1H、t)、8.11(2H、d)、7.50(2H、d)、4.16(2H、d)、3.11(1H、dd)、2.76(1H、dd)、2.08(2H、m)、1.78(5H、m)、1.18(3H、m);MS[ESI、(M−H)−]m/z=332.0amu;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−tert−ブチルフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(DMSO−d6):δ8.65(1H、t)、7.30(2H、d)、7.20(2H、d)、4.14(2H、d)、2.99(1H、dd)、2.55(1H、dd)、2.05(2H、m)、1.73(4H、m)、1.25(12H、m)、0.96(1H、m);MS[ESI、(M−H)−]m/z=343.0amu;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(DMSO−d6):δ8.70(1H、t)、7.61(2H、d)、7.46(2H、d)、4.16(2H、d)、3.07(1H、dd)、2.69(1H、dd)、2.07(2H、m)、1.77(4H、m)、1.17(4H、m);MS[ESI、(M−H)−]m/z=354.8amu;
トランス−N−シアノメチル−2−(1−メチルイミダゾール−2−イルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(ベンゾチアゾール−2−イルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(ベンゾオキサゾール−2−イルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(ピリミジン−2−イルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(ピリジン−4−イルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(6−クロロベンゾオキサゾール−2−イルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(5メトキシベンゾチアゾール−2−イルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;および
トランス−2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキン酸シアノメチル−アミド。
トランス−N−シアノメチル−2−{4−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル]フェニルスルファニルメチル}シクロヘキサンカルボキサミドの合成
1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−ブロモフェニル)ピペラジン(15.2g、44.5mmol)、ピナコールジボラン(13.6g、53.6mmol)および酢酸カリウム(13.2g、134mmol)撹拌バーおよびゴム隔壁を取り付けた250mL圧力フラスコを中に秤取した。フラスコを窒素でパージし、脱水ジメチルホルムアミド(200mL)を加えた。反応混合物に窒素を1時間吹き込んだ。ジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)錯体と塩化メチレン(0.94g、1.3mmol)を加え、フラスコをテフロン製ネジ式キャップで封止した。反応混合物を85℃で2.5時間高撹拌し、追加のジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)錯体と塩化メチレン(0.95g、1.3mmol)を加えた。反応混合物を85℃でさらに2.5時間撹拌し、冷却して室温とし、終夜放置した。反応混合物をジエチルエーテル(十分量の800mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、1:1ヘキサン:酢酸エチル溶離液を用いる10×16.5cmカラム中シリカゲル1300cm3でのクロマトグラフィーによって生成物を残留物から精製した。生成物分画をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高真空乾燥して、4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをクリーム色固体として得た。
4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(396mg、1.02mmol)および実施例1に従って製造したトランス−N−シアノメチル−2−(4−フルオロフェニルスルファニル−メチル)−シクロヘキサンカルボキサミド(631mg、1.72mmol)を、撹拌バーおよびゴム隔壁を取り付けた40mL圧力管中に秤取し、ジメチルホルムアミド(30mL)を加えて、透明琥珀色溶液を得た。反応混合物を撹拌し、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(5.0mL)を滴下した。反応混合物に窒素を20分間吹き込み、ジクロロ1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(塩化メチレンとの1N錯体(51mg、0.070mmol)を加えた。管をテフロン製ネジ式キャップで封止し、反応混合物を100℃で終夜高撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、短いシリカゲル層で濾過した。その層を酢酸エチル(50mL)で洗浄し、合わせた濾液および洗浄液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を1:1メタノール:アセトニトリル12mLから再結晶して、トランス−N−シアノメチル−2−{4−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル]フェニルスルファニルメチル}−シクロヘキサンカルボキサミドを明黄褐色固体として得た。
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−ピペラジン−1−フェニル)フェニルスルファニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
トランス−N−シアノメチル−2−(4−フルオロベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(モルホリン−4−イル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(DMSO−d6):δ=8.55(1H、??t)、7.58(2H、d)、7.05(2H、d)、4.04(2H、m)、3.72(4H、m)、3.31(2H、m)、3.15(4H、m)、2.10(2H、m)、1.64(4H、m)、1.15(4H、m);MS[ESI、(M+H)+]m/z=406.4amu;
トランス−N−シアノメチル−2−(ベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(DMSO−d6):δ8.58(1H、t)、7.75(5H、m)、4.06(2H、d)、3.19(1H、dd)、2.96(1H、d)、2.05(3H、m)、1.65(3H、m)、1.32(1H、m)、1.1(3H、m);MS[ESI、(M−H)−]m/z=319.2amu;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−クロロベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(DMSO−d6):δ8.58(1H、t)、7.85(2H、d)、7.72(2H、d)、4.06(2H、d)、3.24(1H、dd)、2.97(1H、dd)、2.05(3H、m)、1.66(3H、m)、1.31(1H、m)、1.14(3H、m);MS[ESI、(M−H)−]m/z=353.2amu;
トランス−N−シアノメチル−2−(3,4−ジクロロベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(DMSO−d6):δ8.59(1H、t)、8.07(1H、d)、7.93(1H、d)、7.81(1H、dd)、4.06(2H、d)、3.33(1H、dd)、3.02(1H、d)、2.05(3H、m)、1.67(3H、m)、1.32(1H、m)、1.16(3H、m);MS[ESI、(M−H)−]m/z=387.0amu;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(DMSO−d6):δ8.57(1H、t)、7.85(2H、d)、7.44(2H、d)、4.06(2H、d)、3.14(1H、dd)、2.93(1H、dd)、2.41(3H、s)、2.07(3H、m)、1.66(3H、m)、1.32(1H、m)、1.12(3H、m);MS[ESI、(M−H)−]m/z=333.2amu;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;1H NMR(DMSO−d6):δ8.56(1H、t)、7.75(2H、d)、7.14(2H、d)、4.06(2H、d)、3.86(3H、s)、3.11(1H、dd)、2.92(1H、d)、2.07(3H、m)、1.66(3H、m)、1.32(1H、m)、1.14(3H、m);MS[ESI、(M−H)−]m/z=349.0amu;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルカルボニルアミノベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ニトロベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−tert−ブチルベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルスルホニルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−アミノベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−2−(4−メトキシベンジルスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(1−メチルイミダゾール−2−イルスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;および
トランス−N−シアノメチル−2−{4−[2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]フェニル−スルホニルメチル}シクロヘキサンカルボキサミド。
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ブロモフェニルスルフィニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
トランス−N−シアノメチル−2−(4−エトキシカルボニルメチルスルファニルベンゼン−スルホニル−メチル)シクロヘキサンカルボキサミドの合成
トランス−N−シアノメチル−2−(4−カルボキシメチルスルファニルベンゼンスルホニル−メチル)シクロヘキサンカルボキサミドの合成
トランス−N−シアノメチル−2−(4−カルボキシメチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサン−カルボキサミド(100mg、0.24mmol)を、撹拌バーおよびキャップを取り付けた10mLバイアル中で秤取した。HATU(109mg、0.288mmol)および所望のアミン(0.48mmol)を加え、反応混合物を脱水ジメチルホルムアミド(1mL)に溶かした。反応混合物に窒素を流し、反応容器をキャップで封止した。反応混合物を室温で数分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(125μL、0.72mmol)を加え、撹拌を終夜続けた。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(3mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。C−18逆相HPLCでの残留物のクロマトグラフィーと、それに続く凍結乾燥によって、所望のアミドを得た。その一般法に従い、市販のアミンを用いて、下記の式Iの化合物を合成した。
トランス−2−ブロモメチルシクロヘキサンカルボン酸シアノメチルアミド(1mmol)および炭酸セシウム(1mmol)を、撹拌バーおよび排気キャップを取り付けたバイアル(15mL)中に秤取した。アセトン(3mL)および所望のチオールを加え、反応混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を熱アセトン(7mL)で希釈し、熱溶液をセライト(商標名)で濾過した。セライトを熱アセトン(25mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルスルファニルベンゼンスルホニル−メチル)シクロヘキサンカルボキサミドの合成
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(3−ヒドロキシプロピルスルファニル)]ベンゼンスルホニル−メチル]シクロヘキサンカルボキサミドの合成
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルスルファニルフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−スルファニルフェニルスルファニル)−フェニルスルファニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
トランス−N−シアノメチル−2−(4−フラン−2−イルメチルスルファニル)(ベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(ピリジン−3−イルアミノカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼン−スルホニルメチル]シクロヘキサンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]シクロヘキサンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
トランス−N−(シアノメチル)−2−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]スルファニル}−メチル)シクロペンタンカルボキサミドの合成
シクロペンタン−1,2−ジカルボン酸(2.12g、13.4mmol)のメタノール(150mL)および濃塩酸(0.75mL)中混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を、減圧下にロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物をエーテル(150mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。有機層を除去して、シクロペンタン−1,2−ジカルボン酸ジメチルエステルを無色液体として得た。
25mL丸底フラスコ中で、シクロペンタン−1,2−ジカルボン酸ジメチルエステル(2.50g、13.4mmol)を、メタノール(2.5mL)および水酸化カリウム(純度85%)(920mg、13.9mmol)のメタノール(4.0mL)および水(0.5mL)溶液に溶かした。反応混合物を75℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、2M HClの水溶液でpH2の酸性とした。反応混合物を水(100mL)で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮してシクロペンタン−1,2−ジカルボン酸・モノメチルエステルをかすかに黄色の液体として得た。
シクロペンタン−1,2−ジカルボン酸モノメチルエステル(2.21g、12.8mmol)、2−アミノアセトニトリル塩酸塩(1.48g、16.0mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)(7.34g、14.1mmol)をジメチルホルムアミド(26mL)に溶かし、反応混合物を冷却して0℃とした。トリエチルアミン(4.9mL、35mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(150mL)と酢酸エチル(100mL)との間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、3:2酢酸エチル:ヘキサン溶離液を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、トランス−2−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}シクロペンタンカルボン酸メチルを無色固体として得た。
トランス−2−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}シクロペンタンカルボン酸メチル(1.08g、5.16mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(6.5mL)を冷却して0℃とした。2.00M水酸化ナトリウム水溶液(2.65mL)を加え、反応混合物を0℃で3.5時間撹拌した。2M塩酸水溶液でpHを5に調節し、反応混合物を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮してトランス−2−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}シクロペンタンカルボン酸を無色固体として得た。
トランス−2−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}シクロペンタンカルボン酸(860mg、4.38mmol)を50mL丸底フラスコに入れた。フラスコにゴム隔壁を取り付け、窒素を流した。テトラヒドロフラン(9mL)を加え、反応混合物を冷却して−78℃とした。4−メチルモルホリン(0.53mL、4.8mmol)を加え、次にクロルギ酸イソブチル(0.61mL、4.7mmol)を加えた。反応混合物を1.5時間かけて昇温させて室温とし、再度冷却して−78℃とした。水素化ホウ素ナトリウム(0.28g、7.4mmol)を加え、次にメタノール(3.0mL)を加えた。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応停止した。反応混合物を昇温させて室温とし、飽和塩化ナトリウム水溶液100mLに投入した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物にトルエン(5mL)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。溶液を傾斜法によって除去し、残留物を高真空下に乾燥させて、トランス−N−(シアノメチル)−2−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタンカルボキサミドを無色固体として得た。
トランス−N(シアノメチル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタンカルボキサミド(11mg、63μmol)およびトリフェニルホスフィン(19mg、72μmol)を1mLバイアルに入れ、ジメチルホルムアミド(0.15mL)を加えた。反応混合物を冷却して0℃とし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(14μL、69μmol)を加えた。10分間撹拌後、4−(メチルスルファニル)チオフェノール(11μL、72μmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)と1:1水:飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)との間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物について2:3酢酸エチル:ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を無色固体として得た。1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ=7.75(1H、brs)、7.29(2H、d)、7.21(2H、d)、4.21(2H、d)、3.10(1H、dd)、2.89(1H、dd)、2.51(1H、q)、2.46(3H、s)、2.43(1H、m)、1.99〜1.90(2H、m)、1.75(1H、m)、1.70〜1.61(2H、m)、1.40(1H、m)。MS[ESI、(M−H)−]m/z=319.2amu。
(1S/R,3R/S,4R/S,6R/S)−N−(シアノメチル)−4−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]スルファニル}−メチル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキサミドの合成
25mL丸底フラスコにゴム隔壁を取り付け、窒素ガスを数回流した。1,2−ジクロロエタン(2mL)およびジエチル亜鉛(0.23mL、2.3mmol)を加えた。反応混合物を冷却して0℃とし、クロロヨードメタン(0.34mL、4.7mmol)を滴下した。10分間撹拌後、トランス−6−(ブロモメチル)シクロヘキス−3−エン−1−カルボン酸メチル(500mg、2.2mmol)(Christol, H.; Donche, A.; Plenat, M. F., Bull. Chim. Soc. Fr., 1966, 1315-24参照)の1,2−ジクロロエタン(2.2mL)溶液を滴下した。反応混合物を0℃で1時間、次に室温で1時間撹拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(75mL)に投入した。有機層をエーテルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮して(1S/R,3R/S,4R/S,6R/S)−4−(ブロモメチル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボン酸メチルを得た。
(1S/R,3R/S,4R/S,6R/S)−4−(ブロモメチル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボン酸メチルをジメチルホルムアミド(4.0mL)に溶かし、炭酸カリウム(920mg、6.7mmol)を加えた。4−(メチルスルファニル)チオフェノール(390mg、2.5mmol)を加えた後、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物をエーテル(75mL)と水(75mL)との間で分配した。生成物をエーテルで抽出し、合わせたエーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を除去した後、残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液(5:95から10:90への勾配)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、(1S/R,3R/S,4R/S,6R/S)−4−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]−スルファニル}−メチル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボン酸メチルを得た。
25mL丸底フラスコ中で(1S/R,3R/S,4R/S,6R/S)−4−[({[4−(メチルスルファニル)フェニル]−スルファニル}−メチル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボン酸メチルをエチレングリコールジメチルエーテル(3.0mL)およびメタノール(1mL)に溶かした。水酸化リチウム水溶液(3.0mL、6.0mmol、2M)を加え、反応混合物を室温で36時間撹拌した。2M塩酸水溶液でpH3の酸性とした後、生成物をエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮して(1S/R,3R/S,4R/S,6R/S)−4−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]スルファニル}−メチル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボン酸を得た。
アミノアセトニトリル塩酸塩(153mg、1.65mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)(800mg、1.54mmol)の混合物に、1S/R,3R/S,4R/S,6R/S)−4−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]スルファニル}メチル)ビシクロ[4.1.0]−ヘプタン−3−カルボン酸およびジメチルホルムアミド(4mL)を加えた。トリエチルアミン(0.52mL、3.7mmol)を加えた後、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、残留物を溶離液としてメタノール:塩化メチレン(1.5:98.5)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得た。それを、300nmに設定されたUV検出器にて流量6.0mL/分でアセトニトリル:水(25mM酢酸アンモニウム含有)/30:70から50:50の勾配溶離による分取RPHPLC(ウォーターズ(Waters)、RCM、C18、μボンダパック(μBondapak)、1×24mm)によって1.4mgずつ精製して、標題化合物を無色固体として得た。1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ=7.83(1H、brs)、7.28(2H、d)、7.19(2H、d)、4.20(2H、m)、3.12(1H、dd)、2.62(1H、dd)、2.46(3H、s)、2.26(1H、m)、2.21(1H、m)、2.10(1H、m)、1.67(1H、m)、1.58(1H、m)、1.52(1H、m)、0.99(1H、m)、0.90(1H、m)、0.57(1H、m)、−0.06(1H、m)。MS[ESI、(M−H)−]m/z=345.2amu。
(1R/S,2R/S,3R/S,4S/R)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−フルオロベンゼンスルホニル]メチル}−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミドの合成
500mL丸底フラスコ中の5−ノルボルネン−2−エンド−3−エキソ−ジカルボン酸(4.07g、22.3mmol)に、水100mLを加えた。重炭酸ナトリウム(4.40g、110mmol)を少量ずつ加えた。ヨウ化カリウム(4.81g、29.0mmol)およびヨウ素(7.40g、29.2mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。ヨウ素の色が消えるまで2M NaHSO3水溶液を加え、溶液のpHが2となるまで6M塩酸水溶液を注意深く加えた。生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して(3R/S,3aR/S,5S/R,6S/R,6aS/R,7S/R)−6−ヨード−2−オキソヘキサヒドロ−2H−3,5−メタノシクロペンタ[b]−フラン−7−カルボン酸を無色粉末として得た。
(3R/S,3aR/S,5S/R,6S/R,6aS/R,7S/R)−6−ヨード−2−オキソヘキサヒドロ−2H−3,5−メタノ−シクロペンタ[b]フラン−7−カルボン酸(1.51g、4.90mmol)に、アミノアセトニトリル塩酸塩(502mg、5.43mmol)および(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(2.56g、4.91mmol)を加えた。ジメチルホルムアミド(10mL)を加えた後、反応混合物を冷却して0℃とし、トリエチルアミン(1.7mL、12mmol)を加えた。反応混合物を室温で4.5時間撹拌後、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。1:1酢酸エチル:ヘキサン溶離液を用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、(3R/S,3aR/S,5S/R,6S/R,6aS/R,7S/R)−N(シアノメチル)−6−ヨード−2−オキソヘキサヒドロ−2H−3,5−メタノシクロペンタ[b]フラン−7−カルボキサミドを無色シロップとして得た。
(3R/S,3aR/S,5S/R,6S/R,6aS/R,7S/R)−N−(シアノメチル)−6−ヨード−2−オキソヘキサヒドロ−2H−3,5−メタノシクロペンタ[b]フラン−7−カルボキサミド(1.45g、4.18mmol)に、テトラヒドロフラン(10mL)および亜鉛末(11.0g、170mmol)を加えた。1M KH2PO4水溶液(21mL、21mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、セライト(商標名)で濾過し、セライト(商標名)を水および酢酸エチルで十分に洗浄した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮して(1S,2R,3R,4R)−3−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸をかすかに黄色の固体として得た。
(1S,2R,3R,4R)−3−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸(840mg、3.81mmol)を25mL丸底フラスコに入れ、フラスコにゴム隔壁を取り付けた。フラスコに窒素を流した後、テトラヒドロフラン(8.0mL)を加え、溶液を冷却して−78℃とした。4−メチルモルホリン(0.46mL、4.0mmol)およびクロルギ酸イソブチル(0.52mL、4.0mmol)を加え、反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、1時間かけて昇温させて室温とした。さらに1時間撹拌後、反応混合物を再度冷却して−78℃とし、水素化ホウ素ナトリウム(0.25g、6.5mmol)およびメタノール(6.0mL)を加えた。1時間撹拌後、反応混合物を1時間かけて昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。酢酸エチル:ヘキサン混合液(5:2から3:1への勾配溶離)を用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、(1R/S,2R/S,3R/S,4S/R)−N(シアノメチル)−3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミドを無色固体として得た。
トリフェニルホスフィン(120mg、460μmol)のジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液を冷却して0℃とした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(83μL、420μmol)を加え、反応混合物を2分間撹拌した。(1R/S,2R/S,3R/S,4S/R)−N−(シアノメチル)−3−(ヒドロキシメチル)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミド(79mg、380μmol)および4−フルオロチオフェノール(45μL、420μmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(10mL)と1:1水:飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)との間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。4:96メタノール:塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、(1R/S,2R/S,3R/S,4S/R)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミドを無色シロップとして得た。
(1R/S,2R/S,3R/S,4S/R)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミド(17mg、54μmol)を2mLバイアルに入れ、テトラヒドロフラン(0.20mL)、メタノール(0.20mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(0.30mL)を加えた。オキソン(商標名)(70mg、110mmol)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水1mLと酢酸エチル1mLとの間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液1mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータを用いて濃縮した。1:4アセトン:ベンゼンを溶離液として用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、標題化合物を無色ロウ状固体として得た。1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ=7.98(2H、d)、7.78(1H、brs)、7.41(2H、t)、6.26(1H、dd)、6.11(1H、dd)、4.23(2H、m)、3.27(1H、dd)、2.95〜2.83(4H、m)、2.79(1H、m)、1.75(1H、d)、1.29(1H、dd)。MS[ESI、(M−H)−]m/z=347.1amu。
(1S/R,2R/S,3R/S,4R/S)−N−(シアノメチル)−3−({[4−(メチルスルファニル)ベンゼン]−スルホニル}メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドの合成
(1R/S,2R/S,3R/S,4S/R)−N−(シアノメチル)−3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミド(96mg、460μmol)を25mL丸底フラスコに入れ、10%パラジウム/活性炭(11mg)および酢酸エチル(5.0mL)を加えた。フラスコにゴム隔壁を取り付け、窒素を数回流し、水素雰囲気下に6時間撹拌した。反応混合物に窒素を流した後、酢酸エチル10mLを加え、セライト(商標名)層で濾過した。その層を酢酸エチル5mLずつで2回洗浄した。溶媒をロータリーエバポレータで除去して、(1S/R,2R/S,3R/S,4R/S)−N−(シアノメチル)−3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドを無色固体として得た。
トリフェニルホスフィン(140mg、540μmol)のジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液を冷却して0℃とした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(98μL、500μmol)を加え、反応混合物を2分間撹拌した。(1R/S,2R/S,3R/S,4S/R)−N−(シアノメチル)−3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミド(94mg、450μmol)および4−フルオロチオフェノール(53μL、500μmol)を加えた。反応混合物を19時間撹拌後、それを酢酸エチル(20mL)と1:1水:飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)との間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液1mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータを用いて濃縮した。1:2酢酸エチル:ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、(1S/R,2R/S,3R/S,4R/S)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドを無色シロップとして得た。
(1S/R,2R/S,3R/S,4R/S)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}ビシクロ−[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド(56mg、180μmol)を、10mL丸底フラスコに入れた。テトラヒドロフラン(0.70mL)、メタノール(0.70mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1.1mL)を加えた。オキソン(商標名)(250mg、410mmol)を加えた後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液1mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータを用いて濃縮して、(1S/R,2R/S,3R/S,4R/S)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−フルオロベンゼンスルホニル]メチル}ビシクロ[2.2.1]−ヘプタン−2−カルボキサミドを無色泡状物として得た。
(1S/R,2R/S,3R/S,4R/S)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−フルオロベンゼンスルホニル]メチル}ビシクロ−[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド(22mg、63μmol)を10mL丸底フラスコに入れ、ジメチルホルムアミド(1.6mL)およびナトリウムチオメトキシド(86mg、1.2mmol)を加えた。5時間撹拌後、生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液1mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータを用いて濃縮した。アセトン:ベンゼンの16:84混合液を用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、標題化合物を無色泡状物として得た。1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ=7.78(2H、d)、7.65(1H、brs)、7.44(2H、d)、4.25(1H、dd)、4.16(1H、dd)、3.34(1H、dd)、3.23(1H、dd)、2.66(1H、m)、2.58(3H、s)、2.26(1H、m)、2.22(1H、m)、1.64(1H、m)、1.59〜1.45(2H、m)、1.38〜1.21(2H、m)、1.20〜1.11(2H、m)。MS[APCI、(M−H)−]m/z=377.1amu。
(5R/S,6R/S)−N−(シアノメチル)−6−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}スピロ[2.4]−ヘプタン−5−カルボキサミドの合成
ゴム隔壁を取り付け、窒素ガスを数回流した25mL丸底フラスコに、1,2−ジクロロエタン(5.0mL)およびジエチル亜鉛(0.56mL、5.5mmol)を加えた。反応混合物を冷却して0℃とし、クロロヨードメタン(0.90mL、12mmol)を滴下し、反応混合物を10分間撹拌した。4−メチレンシクロペンタン−トランス−1,2−ジカルボン酸ジエチル(560mg、2.5mmol)(Gais, H. -J.; Bulow, G.; Zatorski, A.; Jentsch, M.; Maidonis, P.; Hemmerle, H., J. Org. Chem., 1989, 54, 5115-5122参照)の1,2−ジクロロエタン(5mL)溶液を滴下し、反応混合物を0℃で40分間撹拌し、次に室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投入し、生成物をエーテルで抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。黄褐色油状残留物をメタノール(5.0mL)に溶かし、冷却して−78℃とした。溶液にオゾンを15分間吹き込んだ。ジメチルスルフィド(1mL)を加え、撹拌を室温で終夜続けた。溶媒を除去し、残留物を溶離液として1:9酢酸エチル:ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、スピロ[2.4]ヘプタン−トランス−5,6−ジカルボン酸ジエチルを無色油状物として得た。
スピロ[2.4]ヘプタン−トランス−5,6−ジカルボン酸ジエチル(200mg、0.83mmol)のエタノール(0.80mL)溶液に、水酸化カリウム(70mg、1.1mmol)(純度85%)のエタノール(0.50mL)および水(0.10mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌後、それを冷却して0℃とし、2M HCl水溶液でpH2の酸性とした。反応混合物を水50mLで希釈し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮してトランス−6−(エトキシカルボニル)スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸を無色油状物として得た。
トランス−6−(エトキシカルボニル)スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸(165mg、832mmol)を25mL丸底フラスコに入れた。フラスコに窒素を流した後、テトラヒドロフラン(1.6mL)を加え、反応混合物を冷却して−78℃とした。4−メチルモルホリン(0.11mL、1.0mmol)およびクロルギ酸イソブチル(0.12mL、0.93mmol)を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。15分後、反応混合物を再度冷却して−78℃とし、水素化ホウ素ナトリウム(60mg、1.6mmol)を加えた。メタノール(1.3mL)を加え、反応混合物を2時間かけて昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物について35:65酢酸エチル:ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、(5R/S,6R/S)−6−(ヒドロキシメチル)スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸エチルを無色油状物として得た。
トリフェニルホスフィン(240mg、910μmol)のジメチルホルムアミド(1.1mL)溶液を冷却して0℃とした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.16mL、0.81mmol)を加え、反応混合物を5分間撹拌した。(5R/S,6R/S)−6−(ヒドロキシメチル)スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸エチル(100mg、0.54mmol)および4−フルオロチオフェノール(86μL、0.81mmol)のジメチルホルムアミド(1.7mL)溶液を加えた。反応混合物を19時間撹拌後、それを酢酸エチル(30mL)と1:1水:飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)との間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータを用いて濃縮した。5:95酢酸エチル:ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、(5R/S,6R/S)−6−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸エチルを無色油状物として得た。
(5R/S,6R/S)−6−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}スピロ[2.4]−ヘプタン−5−カルボン酸エチル(66mg、0.22mmol)のメタノール(0.3mL)溶液に、エチレングリコールジメチルエーテル(1.0mL)および2M水酸化リチウム水溶液(1.0mL)を加えた。反応混合物を室温で22時間撹拌し、水30mLに投入した。反応混合物をエーテル30mLで洗浄し、水層を2M塩酸水溶液で酸性とした。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して(5R/S,6R/S)−6−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]−メチル}スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸を無色シロップとして得た。
(5R/S,6R/S)−6−{(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸(59mg、0.21mmol)に、アミノアセトニトリル塩酸塩(30mg、0.32mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(120mg、0.23mmol)およびジメチルホルムアミド(0.70mL)を加えた。反応混合物を冷却して0℃とし、トリエチルアミン(90μL、0.65mmol)を加えた。11時間撹拌後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。35:65酢酸エチル:ヘキサンを用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、標題化合物を無色ロウ状固体として得た。1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ=7.76(1H、brs)、7.40(2H、dd)、7.08(2H、t)、4.22(2H、d)、3.15(1H、dd)、2.93(1H、dd)、2.75(1H、dd)、2.66(1H、m)、1.90(1H、dd)、1.86(1H、dd)、1.50(1H、dd)、0.45(4H、m)。MS[APCI、(M−H)−]m/z=317.0amu。
(5R/S,6R/S)−N−(シアノメチル)−6−{[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]メチル}スピロ[2.4]−ヘプタン−5−カルボキサミドの合成
(1R/S,6R/S)−N−(シアノメチル)−6−{(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−シクロヘキス−3−エン−1−カルボキサミドの合成
(1R/S,6R/S)−6−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}シクロヘキス−3−エン−1−カルボン酸メチル(656mg、2.34mmol)のメタノール(1.0mL)およびエチレングリコールジメチルエーテル(5.0mL)溶液を2M水酸化リチウム水溶液(6.0mL)で処理した。19時間撹拌後、反応混合物を2M塩酸水溶液でpH2に調節し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分液後、水相を別の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ロータリーエバポレータで溶媒を除去して、(1R/S,6R/S)−6−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}シクロヘキス−3−エン−1−カルボン酸を金色−黄色シロップとして得た。
(1R/S,6R/S)−6−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}シクロヘキス−3−エン−1−カルボン酸(620mg、2.34mmol)を25mL丸底フラスコ中に秤取し、アミノアセトニトリル塩酸塩(480mg、5.20mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(1.34g、2.60mmol)を加えた。ジメチルホルムアミド(8.0mL)を加え、反応混合物を冷却して0℃とした。トリエチルアミン(1.2mL、8.6mmol)を加えた後、反応混合物を室温で28時間撹拌し、次に水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。45:55酢酸エチル:ヘキサン溶離液を用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、標題化合物を無色固体として得た。1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ=7.92(1H、brs)、7.41(2H、dd)、7.08(2H、dd)、5.64(2H、m)、4.24(2H、m)、3.22(1H、dd)、2.72(1H、dd)、2.50〜2.40(2H、m)、2.26〜2.20(2H、m)、2.12(1H、m)、1.86(1H、m)。MS[ESI、(M−H)−]m/z=303.1amu。
(1R/S,6R/S)−N−(シアノメチル)−6−({[4−(メチルスルファニル)ベンゼン]スルホニル}−メチル)シクロヘキス−3−エン−1−カルボキサミドの合成
(1R/S,6R/S)−N−(シアノメチル)−6−{[(4−フルオロフェニル)チオ]メチル}シクロヘキス−3−エン−1−カルボキサミド(510mg、1.68mmol)および重炭酸ナトリウム(3.00g、35.7mmol)を、テトラヒドロフラン(2.0mL)、メタノール2.0mLおよび水2.0mLの混合液に溶解させた。溶液を冷却して0℃とし、(3.53mmol)オキソン(商標名)(2.17g、3.53mmol)を5分間かけて滴下した。室温で1時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に濃縮し、残留物について溶離液として1:4アセトン:ベンゼンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、(1R/S,6R/S)−N−(シアノメチル)−6−{[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]メチル}−シクロヘキス−3−エン−1−カルボキサミドを無色シロップとして得た。
10mL丸底フラスコに入った上記実施例23での標題化合物の酸化によって得られた(1R/S,6R/S)−N−(シアノメチル)−6−{[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]メチル}シクロヘキス−3−エン−1−カルボキサミド(12mg、36μmol)に、ジメチルホルムアミド(1.0mL)およびナトリウムチオメトキシド(50mg、710μmol)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。アセトン:ベンゼンの1:4混合液を用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、標題化合物を無色泡状物として得た。
(1R,2R)−N−(シアノメチル)−2−({[4−(メチルスルファニル)ベンゼン]−スルホニル}メチル)−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
(+)−トランス−シクロヘキサン−1,2−ジカルボン酸無水物(100mg、0.65mmol)を10mL丸底フラスコ中に秤取し、アミノアセトニトリル塩酸塩(135mg、1.46mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(7.5mg、61μmol)を加えた。テトラヒドロフラン(2.0mL)およびトリエチルアミン(0.20mL、1.4mmol)を加えた後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を1M塩酸水溶液(30mL)と酢酸エチル(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して(1R,2R)−2−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキサンカルボン酸を無色固体として得た。
(1R,2R)−2−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキサンカルボン酸(97mg、0.46mmol)が入った25mL丸底フラスコにゴム隔壁を取り付け、フラスコに窒素を流した。テトラヒドロフラン(1mL)を加えた後、反応混合物を冷却して−78℃とし、4−メチルモルホリン(51μL、0.47mmol)およびクロルギ酸イソブチル(51μL、0.46mmol)を加えた。5分後、反応混合物を急速に昇温させて0℃として30分間経過させた。再度冷却して−78℃とした後、水素化ホウ素ナトリウム(45mg、1.2mmol)およびメタノール(1mL)を加えた。5分後、反応混合物を2時間かけて昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液1mLで反応停止した後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。トルエン(5mL)を加え、撹拌を終夜行った。溶液を傾斜法で除去し、残留物を乾燥させて(1R,2R)−N−(シアノメチル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキサミドを無色粉末として得た。
4mLサンプルバイアルに入った(1R,2R)−N−(シアノメチル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキサミド(62mg、0.31mmol)に、4−トルエンスルホニルクロライド(73mg、0.38mmol)、アセトニトリル0.63mLおよびピリジン(33μL、0.41mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、その後溶媒をロータリーエバポレータで除去した。4:96メタノール:クロロホルムを溶離液としてもちいるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、4−メチルベンゼンスルホン酸((1R,2R)−2−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)メチルを無色ロウ状固体として得た。
1mLサンプルバイアルに入った4−メチルベンゼンスルホン酸((1R,2R)−2−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)メチル(35mg、0.10mmol)に、ジメチルホルムアミド(0.35mL)、炭酸カリウム(70mg、0.51mmol)および4−フルオロチオフェノール(15μL、0.14mmol)を加え、内容物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル2mLと水2mLとの間で分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル:ヘキサンの2:3混合液を用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、(1R,2R)−N−(シアノメチル)−2−{[(4−フルオロフェニル)チオ]メチル}−シクロヘキサンカルボキサミドを無色液体として得た。1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ=7.81(1H、brs)、7.39(2H、dd)、7.07(2H、t)、4.22(2H、m)、3.11(1H、dd)、2.60(1H、dd)、2.20〜2.08(重複)(2H、m)、1.90(1H、m)、1.82(1H、m)、1.79〜1.68(2H、m)、1.43(1H、m)、1.30〜1.18(2H、m)、1.03(1H、m)。MS[ESI、(M−H)−]m/z=305.2amu。
(1R,2R)−N−(シアノメチル)−2−{[(4−フルオロフェニル)チオ]メチル}−シクロヘキサンカルボキサミド(20mg、64μmol)のテトラヒドロフラン(0.50mL)、メタノール(0.50mL)および水(0.50mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(100mg、1.2mmol)を加えた。オキソン(商標名)(100mg、0.16mmol)を加え、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を、水10mLと酢酸エチル10mLとの間で分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して(1R,2R)−N−(シアノメチル)−2−{[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]メチル}−シクロヘキサンカルボキサミドを無色ロウ状固体として得た。
(1R,2R)−N−(シアノメチル)−2−{[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]メチル}−シクロヘキサンカルボキサミド(22mg、64μmol)のジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に、ナトリウムチオメトキシド(50mg、710μmol)を加え、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を水30mLと酢酸エチル30mLとの間で分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。15:85アセトン:ベンゼンを溶離液として用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。
(1R/S,2R/S,3R/S,6S/R)−N−(シアノメチル)−3−({[4−(メチルスルファニル)ベンゼン]スルホニル}−メチル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボキサミドの合成
β−ホルミルアクリル酸エチル(20.6g、163.5mmol)(M. S. Schmitt, J. J. Bourguignon, C. G. Wermuth, Tetrahedron Lett., 31 (15), p. 2145-2148 (1990)参照)およびアクロレイン(16.4、245.0mmol)に、ヒドロキノン(180mg、1.64mmol)を加え、反応混合物を封管中にて無希釈で95℃まで加熱して12時間経過させた。高真空蒸留(75〜80℃、0.2〜0.3mmHg)によって、主として(1R/S,6S/R)−6−ホルミルシクロヘキス−2−エン−1−カルボン酸エチルを得た。それをベンゼン(100mL)に溶かし、乾燥窒素雰囲気下に6日間にわたって塩基性アルミナ(50g)で平衡として、(1R/S,6R/S)−6−ホルミルシクロヘキス−2−エン−1−カルボン酸エチルを主要生成物として得た(比率>5:1)。
(1R/S,6R/S)−6−ホルミルシクロヘキス−2−エン−1−カルボン酸エチル(8.05g、44.23mmol)のメタノール(100mL)溶液に0℃で、NaBH4(3.34g、88.46mmol)を少量ずつ加え、反応混合物を4時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン、3/7)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、環化生成物(3αR/S,7αR/S)−3α,4,5,7α−テトラヒドロ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(375mg)と所望の未環化生成物(1R/S,6R/S)−6−(ヒドロキシメチル)シクロヘキス−2−エン−1−カルボン酸エチルの両方を得た。
1,2−ジクロロエタン(100mL)に0℃で乾燥窒素雰囲気下に、Et2Zn(未希釈、5.2mL、50.0mmol)を滴下し、次にクロロヨードメタン(7.72mL、106.0mmol)を滴下し、反応混合物を5分間撹拌した。(1R/S、6R/S)−6−(ヒドロキシメチル)シクロヘキス−2−エン−1−カルボン酸エステル(3.67g、20.0mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に室温で終夜撹拌した。反応混合物を注意深く水で反応停止し、生成物をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2/8)によって精製して、所望の生成物(3αR/S,5αS/R,6αR/S,6βR/S)−オクタヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]ベンゾ[1,2−c]フラン−1−オンを、少量の未環化生成物(2R/S,3R/S)−3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボン酸エチルとともに得た。
NaH(165mg、4.05mmol)の脱水ジメチルホルムアミド(10mL)懸濁液に乾燥窒素雰囲気下で、4−フルオロチオフェノール(430μL、4.05mmol)を滴下し、反応液を15分間撹拌した。(3αR/S,5αS/R,6αR/S、6βR/S)−オクタヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]ベンゾ[1,2−c]フラン−1−オン(202mg、1.35mmol)の脱水ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を反応混合物に加え、加熱して110℃として4.5時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、10%HCl水溶液で反応停止し、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2/8+0.5%AcOH)で精製して、所望の生成物(1R/S,2R/S,3R/S,6S/R)−3−{[(4−フルオロフェニル)−スルファニル]メチル}ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボン酸を得た。
(1R/S,2R/S,3R/S,6S/R)−3−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボン酸(310mg、1.12mmol)、PyBOP(640mg、1.23mmol)およびアミノアセトニトリル塩酸塩(228mg、2.46mmol)に、乾燥窒素雰囲気下に脱水ジメチルホルムアミド(10mL)を加え、次にトリエチルアミン(550μL、3.92mmol)を加え、反応混合物を室温で4.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、4/6)によって精製して、(1R/S,2R/S,3R/S,6S/R)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボキサミドを得た。1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ=7.85(1H、brs)、7.42〜7.35(2H.m)、7.11〜7.05(2H、m)、4.31〜4.19(2H、m)、2.98(1H、dd)、2.83(1H、m)、2.72(1H、dd)、1.94(1H、m)、1.85〜1.75(2H、m)、1.54(1H、m)、1.27〜1.16(2H、m)、0.98(1H、m)、0.63(1H、dt)。MS[ESI、(M−H)−]m/z=317.0amu。
(1R/S,2R/S,3R/S,6S/R)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボキサミド(235mg、0.74mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール/水(1/1/1、5mL)溶液に、を加え炭酸水素ナトリウム(1.245g、14.8mmol)、次にオキソン(商標名)(1.14g、1.85mmol)を加え、反応混合物を6時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1/1)によって精製して、(1R/S,2R/S,3R/S,6S/R)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−フルオロベンゼン)−スルホニル]メチル}ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボキサミドを得た。1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ=8.01〜7.96(2H、m)、7.86(1H、brs)、7.45〜7.39(2H、m)、4.24〜4.14(2H、m)、3.30〜3.19(2H、m)、2.67(1H、dd)、2.16(1H、m)、2.05(1H、m)、1.88(1H、dt)、1.59(1H、m)、1.24〜1.14(2H、m)、0.97(1H.m)、0.67(1H、dt)、0.02(1H、t)。MS[ESI、(M+H)+]m/z=351.0amu。
(1R/S,2R/S,3R/S,6S/R)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]メチル}−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボキサミド(160mg、0.457mmol)の脱水ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に乾燥窒素雰囲気下にて、NaSMe(640mg、9.14mmol)を加え、反応液を室温で3.5時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、55/45)によって精製して、標題化合物を得た。1HNMR(400MHz、アセトン−d6):δ=7.84(1H、brs)、7.78(2H、d)、7.47(2H、d)、4.24〜4.13(2H、m)、3.19(2H、d)、2.67(1H、dd)、2.58(3H、s)、2.15(1H、m)、2.05(1H、m)、1.87(1H、m)、1.58(1H、m)、1.23〜1.13(2H、m)、0.96(1H、m)、0.66(1H、m)、0.01(1H、dd)。MS[ESI、(M+H)+]m/z=379.1amu。
(1R/S,3R/S,6R/S)−N−(シアノメチル)−5−メチル−2−({[4−(メチルスルファニル)ベンゼン]スルホニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミドおよび(1R/S,3S/R,6R/S)−N−(シアノメチル)−5−メチル−2−({[4−(メチルスルファニル)ベンゼン]スルホニル}メチル)シクロヘキサンカルボキサミドの合成
マロン酸(250g、2.4mol)のピリジン(350mL)溶液に80℃で、メタアクロレイン(125mL、3mol)を10分間かけて滴下漏斗から加えた。反応混合物を80℃で15分間撹拌し、次に追加のメタアクロレイン(125mL、3mol)を加えた。反応混合物を80℃でさらに20分間加熱し、冷却して室温とし、氷に加えた。反応混合物を濃HCl/水(1:1、約500mL)で酸性とし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、脱水した(無水硫酸ナトリウム)。ヒドロキノン(1g)を加えて重合を防止し、混合物を減圧下に濃縮した。そうして得られた粗(2E)−4−メチルペンタ−2,4−ジエン酸に、エタノール(500mL)および濃H2SO4(10mL)を加えた。反応混合物を終夜還流させ、水に投入し、エーテルで抽出した。(2E)−4−メチルペンタ−2,4−ジエン酸エチルを溶媒混合物から無色油状物として蒸留した(65℃/15mmHg)。
(2E)−4−メチルペンタ−2,4−ジエン酸エチル(8.5g、60.6mmol)、アクロレイン(5.1g、91mmol)およびヒドロキノン(67mg、0.6mmol)の混合物を加熱して95〜100℃とし、24時間経過させた。主としてシスの6−ホルミル−3−メチルシクロヘキス−2−エン−1−カルボン酸エチルを蒸留(60〜80℃/0.5mmHg)によって単離し、溶媒としてのベンゼン中(シスの6−ホルミル−3−メチルシクロヘキス−2−エン−1−カルボン酸エチル1g当たりベンゼン約6mL)で活性化したばかりの塩基性アルミナ(シスの6−ホルミル−3−メチルシクロヘキス−2−エン−1−カルボン酸エチル1g当たり塩基性アルミナ約2g)によって平衡とした。室温で6日間撹拌後、平衡混合物をセライト(商標名)で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。(1R/S,6R/S)−6−ホルミル−3−メチルシクロヘキス−2−エン−1−カルボン酸エチルを、蒸留によって(65℃/15mmHg)、無色油状物として精製した。
(1R/S,6R/S)−6−ホルミル−3−メチルシクロヘキス−2−エン−1−カルボン酸エチル(516mg、2.6mmol)のメタノール(13mL)溶液に0℃で、NaBH4(199mg、5.3mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、20/80から40/60)によって精製して、(1R/S,6R/S)−6−(ヒドロキシメチル)−3−メチルシクロヘキス−2−エン−1−カルボン酸エチルを得た。
(1R/S,6R/S)−6−(ヒドロキシメチル)−3−メチルシクロヘキス−2−エン−1−カルボン酸エチル(166mg、0.84mmol)および10%パラジウム/炭素(17mg)の酢酸エチル(8mL)溶液を、水素雰囲気とした。懸濁液を室温で終夜撹拌し、セライト(商標名)で濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮して残留物を得た。それはまだ原料を不純物として含んでいた。その残留物について、10%Pd/C34mgを用いた以外は上記と同様の水素化条件下での処理を行った。水素雰囲気下で15時間撹拌後、水素を除去し、懸濁液に窒素を流した。追加の10%Pd/C17mgを加え、終夜にわたり水素雰囲気とした。次に、懸濁液をセライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、(1R/S,3R/S,6R/S)−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルおよび(1R/S,3S/R,6R/S)−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルの1:1ジアステレオマー混合物を得た。
トリフェニルホスフィン(260mg、1.0mmol)のジメチルホルムアミド(1mL)溶液を冷却し(0℃)、それにアゾジカルボン酸ジイソプロピル(180μL、0.9mmol)を加え、反応混合物を0℃で10分間撹拌した。(1R/S,3R/S,6R/S)−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルおよび(1R/S,3S/R,6R/S)−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル(1:1混合物、160mg、0.8mmol)および4−フルオロベンゼンチオール(100μL、0.9mmol)のジメチルホルムアミド(1mL)中混合物を、アゾジカルボン酸ジイソプロピル/トリフェニルホスフィン混合物に加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、3時間撹拌した。エーテルおよびブラインを加え、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(エーテル/ヘキサン、5/95)によって精製して、生成物である(1R/S,3R/S,6R/S)−2−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−5−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルおよび(1R/S,3S/R,6R/S)−2−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−5−メチルシクロヘキサン−カルボン酸エチルをジアステレオマーの1:1混合物として得た。
(1R/S,3R/S,6R/S)−2−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルおよび(1R/S,3S/R,6R/S)−2−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]−メチル}−5−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル(1:1混合物、54mg、0.17mmol)のLiOH水溶液(2M、1.7mL、3.4mmol)、DME(1mL)およびエタノール(0.3mL)混合液中溶液を、70℃で7時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、2M HCl(0.5mL)で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を減圧下に濃縮して、(1R/S,3R/S,6R/S)−2−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−5−メチルシクロヘキサンカルボン酸および(1R/S,3S/R,6R/S)−2−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−5−メチルシクロヘキサンカルボン酸をジアステレオマーの1:1混合物として得た。
(1R/S,3R/S,6R/S)−2−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−5−メチルシクロ−ヘキサンカルボン酸および(1R/S、3S/R,6R/S)−2−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−5−メチルシクロヘキサンカルボン酸(1:1混合物、52mg、0.18mmol)、PyBOP(144mg、0.28mmol)およびアミノアセトニトリル塩酸塩(34mg、0.37mmol)に、乾燥窒素雰囲気下で脱水ジメチルホルムアミド(2mL)を加え、次にトリエチルアミン(103μL、0.74mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュ(酢酸エチル/ヘキサン、30/70から50/50)によって精製して、(1R/S,3R/S,6R/S)−N−(シアノメチル)−2−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]−メチル}−5−メチルシクロヘキサンカルボキサミドおよび(1R/S,3S/R,6R/S)−N−(シアノメチル)−2−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−5−メチルシクロヘキサンカルボキサミドをジアステレオマーの1:1混合物として得た。
(1R/S,3R/S,6R/S)−N−(シアノメチル)−2−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−5−メチルシクロヘキサンカルボキサミドおよび(1R/S,3S/R,6R/S)−N−(シアノメチル)−2−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−5−メチルシクロヘキサンカルボキサミド(1:1混合物、40mg、0.12mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール/水(1/1/1、3mL)に、炭酸水素ナトリウム(199mg、2.4mmol)を加え、次にオキソン(商標名)(192mg、0.3mmol)を加え、反応混合物を1.5時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、50/50から70/30)によって精製して、(1R/S,3R/S,6R/S)−N−(シアノメチル)−2−{[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−メチル}−5−メチルシクロヘキサンカルボキサミドおよび(1R/S,3S/R,6R/S)−N−(シアノメチル)−2−{[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]メチル}−5−メチルシクロヘキサンカルボキサミドをジアステレオマーの1:1混合物として得た。
(1R/S,3R/S,6R/S)−N−(シアノメチル)−2−{[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]メチル}−5−メチル−シクロヘキサンカルボキサミドおよび(1R/S,3S/R,6R/S)−N−(シアノメチル)−2−{[(4−フルオロベンゼン)−スルホニル]メチル}−5−メチルシクロヘキサンカルボキサミド(1:1混合物、21mg、0.06mmol)の脱水ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に乾燥窒素雰囲気下で、NaSMe(99mg、1.4mmol)を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し(3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(アセトン/ベンゼン、20/80)によって精製して、所望の生成物(1R/S,3R/S,6R/S)−N−(シアノメチル)−5−メチル−2−({[4−(メチルスルファニル)ベンゼン]−スルホニル}メチル)シクロヘキサン−カルボキサミドおよび(1R/S,3S/R,6R/S)−N−(シアノメチル)−5−メチル−2−({[4−(メチルスルファニル)−ベンゼン]スルホニル}メチル)−シクロヘキサンカルボキサミドをジアステレオマーの1:1混合物として得た。1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ=7.74〜7.78(3H、m)、7.45(2H、d)、4.15(2H、d)、3.11〜3.18(1H、m)、2.99(1H、dd)、2.58(3H、s)、2.30〜2.35(1H、m)、2.21〜2.27(1H、m)、1.66〜1.78(2H、m)、1.06〜1.52(4H、m)、0.88〜0.96(1H、m)、0.86(3H、d)。MS[ESI、(M−H)−]m/z=379.2amu。
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−フェニルエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]シクロヘキサンカルボキサミドの合成
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(アミノエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド・メシル酸塩の合成
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−(2−クロロピリジン−3−イル)アミノエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]シクロヘキサンカルボキサミド・メシル酸塩の合成
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−ピリジン−4−イルアミノエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニル−メチル]シクロヘキサンカルボキサミド・メシル酸塩の合成
トランス−N−シアノメチル−2−[3−フルオロ−4−(2−ジメチルアミノスルホニルアミノエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]シクロヘキサンカルボキサミド・メシル酸塩の合成
微細マグネシウム削屑(1.39g、56.99g原子)の脱水テトラヒドロフラン(50mL)を入れ、滴下漏斗、冷却管および窒素導入管を取り付けた3頸フラスコに、3,4−ジフルオロブロモベンゼン(10.0g、51.8mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を滴下した。反応混合物を30分間加熱沸騰させたところ、その間に金属は溶解した。溶液を冷却して−10℃とし、そこで硫黄(1.83g、56.99g原子を10分間かけて加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。氷(50g)を加え、次に濃HCl(10mL)を加え、生成物である3,4−ジフルオロチオフェノールをエーテル(200mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、生成物を次の段階でそのまま用いた(Terao, J. et al., Synthesis 1987, 149-153参照)。
N−シアノメチル2−ブロモメチルシクロヘキサンカルボキサミド(3.0g、11.58mmol)のアセトン(100mL)溶液に室温で、炭酸セシウム(5.77g、17.5mmol)および粗3,4−ジフルオロチオフェノール(2.69g、18.4mmol)を2回に分けて加えた。16時間後、酢酸エチル(100mL)を加えた。溶液を1M HCl(40mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、溶媒留去し、短いシリカゲル層で精製して(非極性不純物を溶出するための30%酢酸エチル/ヘキサン、次に20%から30%酢酸エチル/塩化メチレン)によって、N−シアノメチル2−(3,4−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミドを得た。
N−シアノメチル2−(3,4−ジフルオロフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミドをメタノール(50mL)に溶かし、それにオキソン(登録商標)(15g、24.41mmol)の水溶液(水50mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をメタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル(100mL)を加えた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させ、残留物を塩化メチレン/エーテル/ヘキサンから結晶化させて、N−シアノメチル2−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミドを得た。1H NMR(DMSO−d6):1.06(3H、m);1.15(1H、q);1.62(3H、m);2.00(2H、m);2.14(1H、d);2.96(1H、dd)3.23(1H、dd);4.02(2H、d);7.72(2H、m);7.93(1H、m);8.58(1H、t)。MS[ESI、(M+Na)+]m/z=379amu。
アセトニトリル(10mL)に溶かしたN−シアノメチル2−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド(0.54g、1.49mmol)に、Boc−アミノエタンチオール(0.251mL、1.49mmol)および炭酸セシウム(0.485g、1.49mmol)を加えた。反応混合物を3時間加熱還流し、冷却し、濃縮乾固し、溶離液として0%から50%酢酸エチル/塩化メチレンを用いる短いシリカゲル層で精製して、(2−{4−[2−(シアノメチルカルバモイル)−シクロヘキシルメチルスルファニル]−2−フルオロ−フェニルスルファニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
(2−{4−[2−(シアノメチルカルバモイル)−シクロヘキシルメチルスルファニル]−2−フルオロ−フェニルスルファニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルをテトラヒドロフラン(3mL)に溶かし、メタンスルホン酸(0.428g、6.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、そこでエーテル(100mL)を加えた。上清を廃棄した。残留物をエーテル(50mL)で3回、次に10%テトラヒドロフラン/エーテルで磨砕して、白色固体であるN−シアノメチル2−4−(2−アミノエチルスルファニル)−3−フルオロ−フェニルスルファニルメチル−シクロヘキサンカルボキサミド・メシル酸塩を得た。それをほぼ定量的な質量回収で濾過によって単離し、酸性Boc開裂条件下でのニトリル基に加わったことで生じる分離できない不純物として少量のt−ブチルアミドが含まれていた。MS[ESI、(M+H)+]m/z=412amu。
N−シアノメチル2−[4−(2−アミノエチルスルファニル)−3−フルオロ−フェニルスルファニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド・メシル酸塩(0.1g、0.196mmol)を室温で塩化メチレン(2mL)に懸濁させた。ジメチルスルファモイルクロライド(0.025mL、0.235mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.102mL、0.588mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液をフラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/塩化メチレン)によって直接精製して、所望の生成物を得た。MS[ESI、(M+Na)+]m/z=543amu。
トランス−N−シアノメチル−2−{4−[3−フルオロ−2−(4−ピリジン−2−イル)エチルスルファニル]−ベンゼンスルホニルメチル}シクロヘキサンカルボキサミド・メシル酸塩の合成
トランス−2−(4−ピリジン−2−イルエチルスルファニル)シクロヘキサンカルボン酸1−シアノシクロプロピルアミドの合成
トランス−ヘキサヒドロイソベンゾフラン−1,3−ジオン(2.62g、17.01mmol)および1−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(2.00g、17.01mmol;O′Donnell, M. J. et al., Synthesis, 1984, 127-128参照)の塩化メチレン(100mL)中混合物に−10℃で、トリエチルアミン(5.22mL、37.43mmol)を加えた。反応混合物を終夜で昇温させて室温とした。溶媒を留去し、残留物をテトラヒドロフラン(80mL)に溶かし、冷却して−10℃とした。クロルギ酸イソブチル(2.21mL、17.01mmol)を加えた。15分後、溶液を濾過し(テトラヒドロフラン洗浄液20mL)、濾液をNaBH4(1.28g、34.02mmol)の水溶液(水100mL)に0℃でゆっくり投入した。反応混合物を1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および酢酸エチル(150mL)を加えた。反応混合物を1時間高撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、水相を合わせ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、(1−シアノシクロプロピル)−2−ヒドロキシメチル−シクロヘキサン−カルボキサミドを得た。
(1−シアノシクロプロピル)−2−ヒドロキシメチル−シクロヘキサン−カルボキサミドを、トリフェニルホスフィン(2.77g、10.58mmol)とともにテトラヒドロフラン(100mL)に溶かした(注意;溶解させるには加熱が必要であった)。反応混合物を氷/水浴で注意深く冷却して、溶液の均一性が保たれるようにした。N−ブロモコハク酸イミド(1.88g、10.58mmol)を少量ずつ加えた。透明溶液が生成したら、冷却浴を外し、反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を留去し、残留物を短いシリカゲル層で精製して(30%から60%酢酸エチル/ヘキサン)、(1−シアノシクロプロピル)−2−ブロモメチルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。MS[ESI、(M+H)+]m/z=285、287。
上記実施例33に記載の反応条件下での4−フルオロチオフェノールとの反応の結果として、(1−シアノシクロプロピル)−2−ブロモメチルシクロヘキサンカルボキサミドを(1−シアノシクロプロピル)−2−(4−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミドに変換し、上記で記載の方法によってオキソン(登録商標)を用いて(1−シアノ−シクロプロピル)−2−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミドに変換した。
上記実施例29における方法に従って、(1−シアノシクロプロピル)−2−(4−フルオロベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミドをアセトニトリル中での2−ピリジンエタンチオールとの反応によって、標題化合物に変換した。NMR(1H、DMSO−d6):0.83(2H、t);1.03〜1.41(6H、m*);1.6(3H、m);1.93(2H、m);2.1(1H、d);2.9(1H、d);3.08(2H、t);3.13(1H、m);3.43(2H、t);7.2(1H、t);7.3(1H、d);7.49(2H、d);7.68(3H、d、m);8.43(1H、d);8.78(1H、s)。
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ヒドロキシメチルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
トリイソプロピルシリルチオール(1.904g、10.0mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、水素化カリウムのテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液を撹拌したものに加えた。得られた懸濁液を、4−ブロモベンジルアルコール(1.87g、10mmol)およびテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0)(0.350g、0.30mmol)のベンゼン(25mL)溶液を撹拌したものに加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に2時間還流撹拌した。酢酸エチル(200mL)を加え、溶液を水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去によって濃縮した。粗生成物を、0%から2%酢酸エチル/塩化メチレンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、(4−トリイソプロピルシラニルスルファニル−フェニル)−メタノールを無色油状物として得た。
フッ化セシウム(0.829g、5.46mmol)および炭酸セシウム(0.456g、1.4mmol)を、(4−トリイソプロピルシラニルスルファニル−フェニル)−メタノール(0.808g、2.73mmol)およびトランス−2−ブロモメチル−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチルアミド(0.906g、3.50mmol)の脱水ジメチルホルムアミド(910mL)溶液を撹拌したものに加えた。反応混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、1N HCl、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、トランス−N−シアノメチル−2−(4−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミドを白色固体として得た。それをそれ以上精製せずに次に用いた。
粗トランス−N−シアノメチル−2−(4−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミドのメタノール(20mL)溶液に、オキソン(商標名)(2.03g、3.3mmol)を加え、得られた懸濁液を50℃で終夜撹拌した。反応は完結していなかったことから、追加のオキソン(商標名)(2.00g、3.3mmol)を加え、反応混合物を50℃でさらに4時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。粗生成物を、0%から5%メタノール/塩化メチレンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ベンジルスルファニルメチルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ヒドロキシメチルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボアミド(0.576g、1.645mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.344mL、1.97mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を冷却して5℃としたものを撹拌しながら、それにメタンスルホニルクロライド(0.140mL、1.81mmol)を加えた。氷浴を外し、終夜撹拌して反応を進行させた。反応は完結していなかったことから、追加のジイソプロピルエチルアミン(0.172mL、1.0mmol)を加え、次に追加のメタンスルホニルクロライド(0.070mL、0.90mmol)を加えた。反応液を室温でさらに1時間撹拌した。塩化メチレン(100mL)を加え、溶液を水、1N HCl、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、トランス−メタンスルホン酸4−[2−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシルメタンスルホニル]−ベンジルエステルを白色固体として得た。
炭酸セシウム(0.114g、0.35mmol)を、トランス−メタンスルホン酸4−[2−(シアノメチルカルバモイル)−シクロヘキシルメタンスルホニル]−ベンジルエステル(0.150g、0.35mmol)およびベンジルメルカプタン(0.041mL、0.35mmol)のアセトン(4mL)溶液に加えた。反応混合物を50℃で終夜撹拌した。固体を濾去し、温アセトンで洗浄した。合わせた濾液をロータリーエバポレータによって濃縮した。0%から20%酢酸エチル/塩化メチレンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物を白色固体として得た。
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ベンジルスルホニルメチルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
式Iの化合物を含む代表的な医薬製剤は下記のものである。
経口製剤
式Iの化合物:10〜100mg
クエン酸・1水和物:105mg
水酸化ナトリウム:18mg
香味剤:
水:十分量〜100mL。
静脈投与製剤
式Iの化合物:0.1〜10mg
デキストロース・1水和物:十分量から等張になる量
クエン酸・1水和物:1.05mg
水酸化ナトリウム:0.18mg
注射用水:十分量〜1.0mL。
錠剤製剤
式Iの化合物:1%
微結晶セルロース:73%
ステアリン酸:25%
コロイド状シリカ:1%。
(生物試験例1)
カテプシンBアッセイ
被験化合物溶液(DMSO10μL中で濃度の異なるもの)を、アッセイ緩衝液(40μL、BES、50mM(pH6);モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、0.05%;およびDTT、2.5mM)中に希釈した。希釈物にヒトカテプシンB(アッセイ緩衝液25μL中に0.025ピコモル)を加えた。アッセイ溶液を振盪機プレート上で5〜10秒間混合し、蓋を施し、室温で30分間インキュベートした。アッセイ溶液にZ−FR−AMC(アッセイ緩衝液25μL中に20ナノモル)を加え、加水分解を、(λ460nm)の吸光光度分析により5分間追跡した。見かけの阻害定数(Ki)を、標準的な数学モデルを用いて酵素の推移曲線から計算した。
カテプシンKアッセイ
被験化合物溶液(DMSO10μL中で濃度の異なるもの)を、アッセイ緩衝液(40μL、MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;およびDTT、2.5mM)中に希釈した。希釈物にヒトカテプシンK(アッセイ緩衝液25μL中に0.0906ピコモル)を加えた。アッセイ溶液を振盪機プレート上で5〜10秒間混合し、蓋を施し、室温で30分間インキュベートした。アッセイ溶液にZ−Phe−Arg−AMC(アッセイ緩衝液25μL中に4ナノモル)を加え、加水分解を、(λ460nm)の吸光光度分析により5分間追跡した。見かけの阻害定数(Ki)を、標準的な数学モデルを用いて酵素の推移曲線から計算した。
カテプシンLアッセイ
被験化合物溶液(DMSO10μL中で濃度の異なるもの)を、アッセイ緩衝液(40μL、MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;およびDTT、2.5mM)中に希釈した。希釈物にヒトカテプシンL(アッセイ緩衝液25μL中に0.05ピコモル)を加えた。アッセイ溶液を振盪機プレート上で5〜10秒間混合し、蓋を施し、室温で30分間インキュベートした。アッセイ溶液にZ−Phe−Arg−AMC(アッセイ緩衝液25μL中に1ナノモル)を加え、加水分解を、(λ460nm)の吸光光度分析により5分間追跡した。見かけの阻害定数(Ki)を、標準的な数学モデルを用いて酵素の推移曲線から計算した。
カテプシンSアッセイ
被験化合物溶液(DMSO10μL中で濃度の異なるもの)を、アッセイ緩衝液(40μL、MES、50mM(pH6.5);EDTA、2.5mM;およびNaCl、100mM)中に希釈した。希釈物にヒトカテプシンS(アッセイ緩衝液25μL中に0.158ピコモル)を加えた。アッセイ溶液を振盪機プレート上で5〜10秒間混合し、蓋を施し、室温で30分間インキュベートした。アッセイ溶液にZ−Val−Val−Arg−AMC(アッセイ緩衝液25μL中に9ナノモル)を加え、加水分解を、(λ460nm)の吸光光度分析により5分間追跡した。見かけの阻害定数(Ki)を、標準的な数学モデルを用いて酵素の推移曲線から計算した。
Claims (30)
- 下記式Iの化合物;ならびに個々の異性体および異性体混合物;ならびにそれの製薬上許容される塩。
X1は、−O−、−NR−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;Rは水素、(C1−6)アルキル、ハロ置換(C1−6)アルキルまたはアリール(C1−6)アルキルであり;
R1は、水素または(C1−6)アルキルであり;
R2は、水素、(C1−6)アルキル、ハロ置換(C1−3)アルキル、−X2NR7R7、−X2NR7C(O)R7、−X2C(O)NR7R7、−X2NR7C(O)OR7、−X2OC(O)NR7R7、−X2NR7C(O)NR7R7、−X2NR7C(NR7)NR7R7、−X2OR7、−X2C(O)R7、−X2C(O)OR7、−X2OC(O)R7、−X2S(O)2NR7R7、−X2P(O)(OR7)OR7、−X2OP(O)(OR7)OR7、−X2SR7、−X2S(O)R8、−X2S(O)2R8、−X2NR7S(O)2R8、−X2NR9R10、−X2NR9C(O)R10、−X2C(O)NR9R10、−X2S(O)2NR9R10、−X2NR9S(O)2R10、−X2OC(O)NR9R10、−X2NR9C(O)NR9R10、−X2NR9C(NR9)NR9R10、−R10、−X2OR10、−X2C(O)R10、−X2C(O)OR10、−X2OC(O)R10、−X2SR10、−X2S(O)R10および−X2S(O)2R10から選択される基であり;X2は(C1−6)アルキレンまたは(C2−6)アルケニレンであり;
R7は各場合において独立に、水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;
R8は、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;
R9は、水素または(C1−6)アルキルであり;
R10は−X3R11であり;X3は、結合または(C1−6)アルキレンであり;R11は、
(i)(C3−8)シクロアルキル;
(ii)(C3−8)シクロアルケニル;
(iii)複素環アルキル;
(iv)複素環アルケニル;
(v)(C6−14)アリール;または
(vi)ヘテロアリール
のいずれかであり;
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルは、独立に(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキリデン、(C1−6)アルキルイミノ、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−X3NR7R7、−X3NR7C(O)R7、−X3C(O)NR7R7、−X3NR7C(O)OR7、−X3OC(O)NR7R7、−X3NR7C(O)NR7R7、−X3NR7C(NR7)NR7R7、−X3OR7、−X3C(O)R7、−X3C(O)OR7、−X3OC(O)R7、−X3S(O)2NR7R7、−X3P(O)(OR7)OR7、−X3OP(O)(OR7)OR7、−X3SR7、−X3S(O)R8、−X3S(O)2R8および−X3NR7S(O)2R8からなる群から選択される1〜3個の基で置換されていても良く;
前記アリールまたはヘテロアリールは、独立に(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X3NR7R7、−X3NR7C(O)R7、−X3C(O)NR7R7、−X3NR7C(O)OR7、−X3OC(O)NR7R7、−X3NR7C(O)NR7R7、−X3NR7C(NR7)NR7R7、−X3OR7、−X3C(O)R7、−X3C(O)OR7、−X3OC(O)R7、−X3S(O)2NR7R7、−X3P(O)(OR7)OR7、−X3OP(O)(OR7)OR7、−X3SR7、−X3S(O)R8、−X3S(O)2R8および−X3NR7S(O)2R8からなる群から選択される1〜3個の基で置換されていても良く;X3、R7およびR8は上記で定義の通りであり;あるいは
R1とR2が、R1およびR2が結合している炭素原子と一体となって、(C3−8)単環式シクロアルキレンまたは単環式複素環アルキレンを形成しており;
R3は、水素または(C1−6)アルキルであり;
R6およびR6aは、それらが結合している炭素原子と一体となって、
(i)(C3−7)単環式シクロアルキレン;
(ii)(C7−8)架橋多環式シクロアルキレン;
(iii)(C3−7)単環式シクロアルケニレン;
(iv)(C7−8)架橋多環式シクロアルケニレン;
(v)(C7−8)スピロシクロアルキレン;
(vi)3〜7個の環原子を有する単環式複素環アルキレン;
(vii)7個もしくは8個の環原子を有する架橋多環式複素環アルキレン;
(viii)3〜7個の環原子を有する単環式複素環アルケニレン;
(ix)7個もしくは8個の環原子を有する架橋多環式複素環アルケニレン;
(x)フェニレン;または
(xi)5個もしくは6個の環原子を有するヘテロアリーレン
を形成しており;さらに、前記単環式もしくは架橋シクロアルキレン、単環式もしくは架橋シクロアルケニレン、単環式もしくは架橋複素環アルキレン、または単環式もしくは架橋複素環アルケニレン環は、独立に(C1−3)アルキル、ヒドロキシ、フッ素、塩素およびオキソからなる群から選択される1個、2個または3個の基で置換されていても良く;前記フェニレンまたはヘテロアリーレン環は、独立にメチル、塩素、フッ素および臭素からなる群から選択される1個もしくは2個の基で置換されていても良く;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、フッ素、(C1−6)アルキルであるか;あるいはR4とR5がそれらが結合している炭素原子と一体となって、−(C3−6)単環式シクロアルキレンまたは3〜6個の環原子を有する単環式複素環アルキレンを形成しており;
Arは、
(i)−(C0−3)アルキレン−Ar1(Ar1は、(C6−12)アリール、ヘテロアリール、複素環アルキルまたは複素環アルケニルである);
(ii)−(C0−3)アルキレン−Ar1−X4−Ar2(Ar1は上記で定義の通りである);
(iii)−(C0−3)アルキレン−Ar1−X4−Ar2−X5−Ar3(Ar1は上記で定義の通りである);および
(iv)−(C0−3)アルキレン−Ar1−X4−Ar2−X5−Ar3−X6−Ar4(Ar1は上記で定義の通りである)
からなる群から選択され;
X4、X5およびX6は独立に、結合、(C1−6)アルキレン、−X7NR15X8−、−X7NR15C(O)X8−、−X7C(O)NR15X8−、−X7NR15C(O)OX8−、−X7OC(O)NR15X8−、−X7NR15C(O)NR15X8−、−X7NR15C(NR15)NR15X8−、−X7OX8−、−X7C(O)X8−、−X7C(O)OX8−、−X7OC(O)X8−、−X7S(O)2NR15X8−、−X7SX8−、−X7S(O)X8−、−X7S(O)2X8−、−X7NR15S(O)2X8−およびヘテロアルキレンからなる群から選択され;X4およびX7はさらに、(C2−6)アルク−1−イニルであることができ;X7およびX8は独立に結合または(C1−6)アルキレンであり、各R15は水素または(C1−6)アルキルであり;
Ar2、Ar3およびAr4は独立に、
(i)(C3−8)シクロアルキル;
(ii)(C3−8)シクロアルケニル;
(iii)複素環アルキル;
(iv)複素環アルケニル;
(v)(C6−14)アリール;および
(vi)ヘテロアリール
からなる群から選択され;
ただし、6個より多い環原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、複素環アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであることができるのは、Ar1、Ar2、Ar3およびAr4のうちの一つのみであり;
Ar1、Ar2、Ar3およびAr4がシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルである場合、それは独立に(C1−6)アルキル、(C1−6)アルキリデン、(C1−6)アルキルイミノ、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9C(O)NR16R16、−X9NR16C(O)OR16、−X9OC(O)NR16R16、−X9NR16C(O)NR16R16、−X9NR16C(NR16)NR16R16、−X9OR16、−X9C(O)R16、X9C(O)OR16、−X9OC(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9P(O)(OR16)OR16、−X9OP(O)(OR6)OR16、−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17および−X9NR16S(O)2R17からなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良く;X9は結合、(C1−6)アルキレンまたは(C2−6)アルク−1−イニルであり;R16は各場合において独立に、水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;R17は、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;
Ar1、Ar2、Ar3およびAr4がアリールまたはヘテロアリールである場合、それは独立に(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X9NR16R16、−X9NR16C(O)R16、−X9C(O)NR16R16、−X9NR16C(O)OR16、−X9OC(O)NR16R16、−X9NR16C(O)NR16R16、−X9NR16C(NR16)NR16R16、−X9OR16、−X9C(O)R16、−X9C(O)OR16、−X9OC(O)R16、−X9S(O)2NR16R16、−X9P(O)(OR16)OR16、−X9OP(O)(OR16)OR16、−X9SR16、−X9S(O)R17、−X9S(O)2R17、−OS(O)2R17、−X9NR16S(O)2R17およびヘテロアルキルからなる群から選択される1個、2個もしくは3個の基で置換されていても良く;X9は、結合または(C1−6)アルキレンであり;R16は各場合において独立に、水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;R17は(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり;
ただし、式Iの化合物に存在する環系は5個以下である。] - R6およびR6aがそれらが結合している炭素原子と一体となって、(C3−7)単環式シクロアルキレン、スピロシクロアルキレンまたは(C7−8)架橋多環式シクロアルキレンを形成しており;前記単環式アルキレンまたは架橋多環式シクロアルキレンがヒドロキシまたは(C1−3)アルキルで置換されていても良い請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4およびR5が水素である請求項2に記載の化合物。
- R1およびR2それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成しており;R3、R4およびR5が水素である請求項2に記載の化合物。
- R6およびR6aがそれらが結合している炭素原子と一体となって、(C3−7)単環式シクロアルケニレンを形成しており;R1、R2、R3、R4およびR5が水素である請求項1に記載の化合物。
- R6およびR6aがそれらが結合している炭素原子と一体となって(C3−7)単環式シクロアルケニレンを形成しており;R1およびR2がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成しており;R3、R4およびR5が水素である請求項1に記載の化合物。
- X1が−S−または−SO2−であり;ArがAr1であり;Ar1が独立に(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−NR16R16、−NR16C(O)R16、−X9OR16、−X9C(O)OR16、−SR16、−S(O)2R17および−NR7S(O)2R17から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良いフェニルである請求項4に記載の化合物。
- X1が−S−または−SO2−であり;ArがAr1であり;Ar1がヘテロアルキルで置換されたフェニルである請求項4に記載の化合物。
- X1が−S−または−SO2−であり;ArがAr2−X4−Ar1−であり;Ar1がフェニルであり;X4が結合、−(C1−6)アルキレン、−X7NR15C(O)X8−、−X7C(O)NR15X8−、−X7OX8−、−X7SX8−、−X7S(O)X8−または−X7S(O)2X8である請求項4に記載の化合物。
- X1が−S−または−SO2−であり;ArがAr2−X4−Ar1−であり;Ar1がフェニルであり;X4がヘテロアルキレンである請求項4に記載の化合物。
- −Ar1−X4−Ar2が、4−(モルホリン−4−イル)フェニル、4−(1−メチルピロリジン−2−イルメトキシ)フェニル、4−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル、4−[2−(モルホリン−4−イル−N−オキサイド)エトキシ]フェニル、4−(4−チオールフェニルスルファニル)−フェニル、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、4−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル、4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル、4−ピペリジン−4−イルオキシフェニル、4−チエン−2−イルフェニル、4−(3−アミノフェニル)フェニル、4−(ピリジン−4−イルスルファニル)フェニル、4−(2−フェニルエチルスルフィニル)フェニル、4−(4−メトキシフェニルスルファニル)フェニル、4−[2−(フェニル)エチルスルファニル]−フェニル、4−(2−アミノフェニルスルファニル)−フェニル、4−(2−クロロフェニルメチルスルファニル)フェニル、4−(2−メチルフェニルメチルスルファニル)フェニル、4−(ピリジン−2−イルスルファニル)フェニル、4−(4−クロロフェニルメチルスルファニル)フェニル、4−(3−アミノフェニル−スルファニル)−フェニル、4−(ピリジン−3−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−[2−(2−クロロピリジン−3−イルカルボニルアミノ)エチルスルファニル]フェニル、4−(4−アミノフェニルスルファニル)フェニル、4−[2−(ピリジン−4−イル−カルボニルアミノ)−エチルスルファニル]フェニル、4−(4−ジメチルアミノフェニルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−(チエン−2−イルスルファニル)フェニル、4−(フラン−2−イルメチルスルファニル)−フェニル、4−(ピリジン−4−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−[2−(フラン−2−イル)エチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−[2−(ピリジン−4−イル)エチルアミノカルボニルメチルスルファニル]フェニル、4−(1−メチルピペリジン−4−イルスルファニル)フェニル、4−(2−クロロフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)−フェニル、4−(4−メトキシフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−(フラン−2−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−(4−[クロロフェニルメチルアミノカルボニル−メチルスルファニル)]フェニル、3−フルオロ−4−(1−メチルイミダゾール−2−イルスルファニル)フェニル、4−(3−ジメチルアミノフェニルメチルアミノカルボニル−メチルスルファニル)フェニル、3−フルオロ−4−[2−(フェニル)エチルスルファニル]フェニル、3−フルオロ−4−(ピリミジン−2−イルスルファニル)フェニル、4−[2−(ピリジン−2−イル)エチルスルファニル]フェニル、4−(1−tert−ブチルピペラジン−1−イルカルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−[2−(フェニル)エチルスルホニル]フェニル、3−フルオロ−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチルスルファニル]フェニル、4−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イルカルボニルメトキシ)フェニル、4−(2−フェニルエトキシ)フェニル、4−[2−(チエン−2−イル)エチルアミノカルボニルメチルスルホニル]フェニル、4−[2−(ピリジン−2−イル)エチルスルホニル]フェニル、3−フルオロ−4−[2−(フェニル)エチルスルホニル]フェニル、4−[2−(ピリジン−4−イル)エチルアミノカルボニルメチル−オキシ]フェニル、4−(3−メチル−[1,3,5]オキサジアゾール−4−イルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−[(2−モルホリン−4−イルカルボニルアミノ)−エチルスルファニル]フェニル、4−[2−(ピリジン−3−イルオキシ)エチルスルファニル]−フェニル、4−(ピペリジン−3−イルアミノカルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−[2−(モルホリン−4−イルカルボニルアミノ)−エチルオキシ]フェニル、4−[2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノカルボニル−メチルスルファニル]−フェニル、4−[2−(ピリジン−2−イル)エチルスルファニル]フェニル、4−(4−イソプロピルピペラジン−4−イルカルボニル−メチルスルファニル)フェニル、4−(フラン−2−イルメチルアミノカルボニルメチル)フェニル、4−[2−(フラン−2−イルメチルアミノカルボニル)−エチル]フェニル、4−ベンジルスルファニルメチルフェニル、4−(ベンジルスルホニルメチル)フェニル、4−[3−(フラン−2−イルメチル−アミノカルボニル)プロピル]フェニル、4−[2−(ピリジン−2−イル)エチルスルファニルメチル]フェニル、4−[2−(ピリジン−2−イル)エチルスルホニルメチル]フェニル、4−(チエン−2−イルエチルアミノカルボニルメチルスルホニル)−フェニルまたは4−(フラン−2−イルメチルアミノカルボニル)フェニルである請求項4に記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4およびR5が水素であり;
R6およびR6aがそれらが結合している炭素原子と一体となって、(C3−7)単環式シクロアルキレン;(C7−8)架橋多環式シクロアルキレン;(C3−7)単環式シクロアルケニレン;または(C7−8)スピロシクロアルキレンを形成しており、単環式シクロアルキレンがアルキルで置換されていても良く;
X1が−S−または−SO2−であり;
Arが、
(i)独立に(C1−6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ、−X9NR16R16、−C(O)R16、−NR16C(O)R16、−X9OR16、−X9C(O)OR16、−SR16、−S(O)2R17、−OS(O)2R17および−NR7S(O)2R17から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであって、X9が結合または(C1−6)アルキレンであり、R16が各場合において独立に水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであり、R17が(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであるもの;あるいは
(ii)ヘテロアルキルで置換されていても良いフェニル;
(iii)−Ar1−X4−Ar2であって、Ar1がフェニルであり、X4が結合、−X7NR15C(O)X8−、−X7OX8−、−X7SX8−、−X7S(O)X8−および−X7S(O)2X8−からなる群から選択され、X7およびX8が独立に結合または−(C1−6)アルキレンであり、R15が水素または−(C1−6)アルキルであるもの;あるいはX4がヘテロアルキレンであり;Ar2が、(C1−6)アルキル、−OR16、ハロまたは−NR16R16で置換されていても良いフェニル;あるいは5個もしくは6個の環原子を有するヘテロアリールであって、1個、2個もしくは3個の環原子が窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子であり、前記ヘテロアリール環がハロから選択される基で置換されていても良いもの;あるいは6個の環原子の複素環アルキル環であって、1個もしくは2個の環原子が独立に窒素または酸素から選択され、前記複素環アルキル環が(C1−6)アルキルまたは−OC(O)R16から選択される置換基で置換されていても良く、R16が各場合において独立に水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであるものであるもの;あるいは
(iv)Ar3−X5−Ar2−X4−Ar1−であって;Ar1がフェニルであり;X4が結合または−COCH2S−であり;Ar2が窒素または硫黄から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロアリール環または1個もしくは2個の窒素原子を有する6員複素環アルキル環であり;X5が結合、−O−またはアルキレンであり;Ar3が、ハロで置換されていても良いフェニル、1個もしくは2個の窒素原子を有する6員複素環アルキル環であって(C1−6)アルキルまたは−OC(O)R16で置換されていても良く、R16が各場合において独立に水素、(C1−6)アルキルまたはハロ置換(C1−3)アルキルであるもの、あるいは窒素または硫黄から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロアリール環であるもの
である請求項1に記載の化合物。 - Arが、4−フルオロフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−(−NHCOCH3)フェニル、4−ニトロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−メチルスルファニルフェニル、4−メチルスルホニルフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−アミノフェニル、2−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2−メチルフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、3−メチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、3−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、4−チオールフェニル、4−イソプロピルオキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−(−NHCOCH3)フェニル、3−フルオロフェニル、3−アミノフェニル、3−カルボキシメチルフェニル、4−カルボキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、3−ホルミルアミノフェニル、3−トリフルオロアセチルアミノフェニル、4−ヒドロキシメチルフェニル、4−トリフルオロスルホニルオキシフェニル、3−カルボキシルフェニル、4−エチルスルファニルフェニル、3−メチルスルホニルアミノフェニル、3,4−ジメチルスルファニルフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−tert−ブチルスルファニルフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3−フルオロ−4−メチルスルファニルフェニル、4−(3−カルボキシプロピル)フェニル、4−(2−カルボキシエチル)フェニル、4−カルボキシメチル−フェニル、4−ヨードフェニル、4−(2,2,2−トリフルオロエチルスルファニル)フェニル、4−ジフルオロメトキシフェニル、4−ジフルオロメチルスルファニルフェニル、4−エトキシカルボニルメチルスルファニルフェニル、3−ヒドロキシプロピルスルファニルフェニル、2−アミノエチルスルファニルフェニル、4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル)フェニル、4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)−エチルスルファニル]フェニル、4−メチルアミノカルボニルメチルスルファニルフェニル、4−[2−(アセチルアミノ)エトキシ]−フェニル、4−[2−アミノエチルスルファニル]フェニル、4−[2−(アセチルアミノ)エチルスルファニル]フェニル、3−フルオロ−4−[2−(エチルスルホニルアミノ)エチルスルファニル]フェニル、3−フルオロ−4−[2−(ジメチルアミノスルホニルアミノ)−エチルスルファニル]フェニル、4−[2−(メチルスルホニルオキシ)エチルスルファニル]フェニル、4−[2−ヒドロキシエチル−スルファニル]フェニル、4−メトキシカルボニルメトキシフェニル、4−[1−エトキシカルボニルエチルスルファニル]フェニル、4−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニルまたは4−[2−ブロモエチルスルファニル]フェニル、4−(モルホリン−4−イル)フェニル、4−(1−メチルピロリジン−2−イルメトキシ)フェニル、4−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル、4−[2−(モルホリン−4−イル−N−オキサイド)エトキシ]フェニル、4−(4−チオールフェニルスルファニル)−フェニル、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル、4−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル、4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イルオキシ)フェニル、4−ピペリジン−4−イルオキシフェニル、4−チエン−2−イルフェニル、4−(3−アミノフェニル)フェニル、4−(ピリジン−4−イル−スルファニル)フェニル、4−(2−フェニルエチルスルフィニル)フェニル、4−(4−メトキシフェニルスルファニル)フェニル、4−[2−(フェニル)エチルスルファニル]−フェニル、4−(2−アミノフェニルスルファニル)−フェニル、4−(2−クロロフェニル−メチルスルファニル)フェニル、4−(2−メチルフェニルメチルスルファニル)フェニル、4−(ピリジン−2−イルスルファニル)フェニル、4−(4−クロロフェニルメチルスルファニル)フェニル、4−(3−アミノフェニル−スルファニル)−フェニル、4−(ピリジン−3−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−[2−(2−クロロピリジン−3−イルカルボニル−アミノ)エチル−スルファニル]フェニル、4−(4−アミノフェニルスルファニル)フェニル、4−[2−(ピリジン−4−イル−カルボニルアミノ)−エチルスルファニル]フェニル、4−(4−ジメチルアミノフェニルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−(チエン−2−イルスルファニル)フェニル、4−(フラン−2−イルメチルスルファニル)−フェニル、4−(ピリジン−4−イルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−[2−(フラン−2−イル)エチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−[2−(ピリジン−4−イル)エチルアミノカルボニルメチル−スルファニル]フェニル、4−(1−メチルピペリジン−4−イルスルファニル)フェニル、4−(2−クロロフェニルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル)−フェニル、4−(4−メトキシフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)−フェニル、4−(フラン−2−イルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−(4−クロロフェニルメチル−アミノカルボニル−メチルスルファニル)フェニル、3−フルオロ−4−(1−メチルイミダゾール−2−イルスルファニル)フェニル、4−(3−ジメチルアミノフェニル−メチルアミノカルボニルメチルスルファニル)フェニル、3−フルオロ−4−[2−(フェニル)エチルスルファニル]フェニル、3−フルオロ−4−(ピリミジン−2−イルスルファニル)フェニル、4−[2−(ピリジン−2−イル)エチルスルファニル]フェニル、4−(1−tert−ブチルピペラジン−1−イルカルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−[2−(フェニル)エチルスルホニル]フェニル、3−フルオロ−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチルスルファニル]フェニル、4−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イルカルボニルメトキシ)フェニル、4−(2−フェニルエトキシ)フェニル、4−[2−(チエン−2−イル)エチルアミノカルボニルメチルスルホニル]フェニル、4−[2−(ピリジン−2−イル)エチルスルホニル]フェニル、3−フルオロ−4−[2−(フェニル)エチルスルホニル]フェニル、4−[2−(ピリジン−4−イル)エチルアミノカルボニルメチル−オキシ]フェニル、4−(3−メチル−[1,3,5]オキサジアゾール−4−イルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−[(2−モルホリン−4−イルカルボニルアミノ)−エチルスルファニル]フェニル、4−[2−(ピリジン−3−イルオキシ)エチルスルファニル]−フェニル、4−(ピペリジン−3−イルアミノカルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−[2−(モルホリン−4−イルカルボニルアミノ)−エチルオキシ]フェニル、4−[2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノカルボニル−メチルスルファニル]−フェニル、4−[2−(ピリジン−2−イル)エチルスルファニル]フェニル、4−(4−イソプロピルピペラジン−4−イルカルボニル−メチルスルファニル)フェニル、4−(フラン−2−イルメチルアミノカルボニルメチル)フェニル、4−[2−(フラン−2−イルメチルアミノカルボニル)−エチル]フェニル、4−ベンジルスルファニルメチルフェニル、4−(ベンジルスルホニル−メチル)フェニル、4−[3−(フラン−2−イルメチル−アミノカルボニル)プロピル]フェニル、4−[2−(ピリジン−2−イル)エチルスルファニルメチル]フェニル、4−[2−(ピリジン−2−イル)エチルスルホニルメチル]フェニル、4−(チエン−2−イルエチルアミノカルボニルメチルスルホニル)−フェニルまたは4−(フラン−2−イルメチルアミノカルボニル)フェニル、4−[2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]フェニル、4−[4−(tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−フェニル]フェニル、4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]フェニル、4−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル、4−[4−(ピペリジン−1−イルオキシ)フェニル]フェニル、4−[4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イルカルボニルメチル−スルファニル]フェニル、4−[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イルカルボニルメチルスルファニル]フェニル、4−[4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イルカルボニルメチルスルファニル]フェニル、4−[4−(4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イルカルボニルメチルスルファニル]−フェニルまたは4−[4−ベンジルピペリジン−4−イルアミノカルボニル−メチルスルファニル]フェニルである請求項14に記載の化合物。
- Arが、4−[2−(ピリジン−4−イル)エチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル]フェニル、4−[2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノカルボニル−メチルスルファニル]フェニル、4−[2−(ピリジン−2−イル)エチルスルファニル]フェニル、4−(2−フェニルエチルスルファニル)フェニル、4−(4−ジメチルアミノフェニルメチルアミノカルボニルメチル−スルファニル)フェニル、4−[2−(ピリジン−3−イルオキシ)エチルスルファニル]フェニル、4−(4−クロロフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)フェニル、3−フルオロ−4−(ピリジン−2−イルエチルスルファニル)フェニル、4−(ピペリジン−3−イルアミノカルボニルメチルスルファニル)−フェニル、4−(2−クロロフェニルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−(ピリジン−3−イルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−[2−(チエン−2−イル)エチルアミノカルボニルメチル−スルファニル]フェニル、4−(3−ジメチルアミノフェニルメチル−アミノカルボニルメチルスルファニル)フェニル、4−[2−(ピリジン−4−イルカルボニルアミノ)エチルスルファニル]フェニル、4−(4−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル−メチルスルファニル)フェニル、4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルカルボニルメチルスルファニル)フェニル、または4−(フラン−2−イルメチルスルファニル)フェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−メチルスルファニルフェニル、4−[2−アミノエチル−スルファニル]フェニル、4−[2−(メチルスルホニルオキシ)エチルスルファニル]−フェニル、4−[2−tert−ブトキシカルボニル−アミノエチルスルファニル]フェニルまたは4−[2−ブロモエチルスルファニル]フェニル、4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]−フェニル、4−[4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イルカルボニルメチルスルファニル]−フェニル、4−[4−(ピペリジン−1−イルオキシ)フェニル]フェニルまたは4−[4−ベンジルピペリジン−4−イルアミノカルボニル−メチルスルファニル]フェニルである請求項14に記載の化合物。
- トランス−N−シアノメチル−2−(4−フルオロフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)フェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ブロモフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ブロモフェニルスルフィニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ブロモベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(フェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−クロロフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(3,4−ジクロロフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メトキシフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(モルホリン−4−イル)フェニルスルファニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(モルホリン−4−イル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルカルボニルアミノフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(ベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−クロロベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(3,4−ジクロロベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ニトロフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−tert−ブチルフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルスルファニルフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−フルオロベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルカルボニルアミノベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ニトロベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−tert−ブチルベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルスルホニルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(1−メチルイミダゾール−2−イルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−アミノベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(ベンゾチアゾール−2−イルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(ベンゾオキサゾール−2−イルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4,5−ジヒドロチアゾール−2−イルスルファニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(ピリミジン−2−イルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(1−メチルイミダゾール−2−イルスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−{4−[2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]ベンゼン−スルホニルメチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(ピリジン−4−イルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(6−クロロベンゾオキサゾール−2−イルスルファニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(5−メトキシベンゾチアゾール−2−イルスルファニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メトキシベンジルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−チオールフェニルスルファニル)フェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−{4−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル]−フェニルスルファニルメチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(2−ピリジン−4−イル−1,3,4−オキサジアゾール−5−イルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ピリジン−4−イルスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(2,4−ジクロロベンジルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(2,4−ジクロロフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−メチルピロリジン−2−イルメチルオキシ)フェニルスルファニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ジメチルアミノフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ジメチルアミノベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(3,4−ジメトキシフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)フェニルスルファニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(3−ジメチルアミノプロピルオキシ)フェニルスルファニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルオキシ)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミドN−オキサイド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−メチルピペラジン−4−イル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メトキシフェニルスルファニルメチル)−シクロペンタンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−tert−ブトキシピペリジン−4−イルオキシ)フェニルスルファニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−tert−ブトキシピペリジン−4−イルオキシ)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−6−(4−フルオロベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキス−3−エンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(シクロヘキシルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−6−(4−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキス−3−エン−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(3−カルボキシメチルフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−チエン−3−イルベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(3−トリフルオロアセチルアミノフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(3−メチルスルホニルアミノフェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−エトキシカルボニルメチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S/R,3R/S,4S/R,6R/S)−4−(4−メチルスルファニルフェニルスルファニルメチル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボン酸シアノメチルアミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−ピペリジン−4−イルオキシフェニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(3−アミノフェニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−フェニルエチルスルフィニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−フェニルエチルスルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−アミノエチルスルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−クロロフェニルメチルスルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル)ベンゼンスルホニル−メチル]シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチルスルファニル)ベンゼンスルホニル−メチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(ピリジン−3−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)ベンゼン−スルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−(2−クロロピリジン−3−イルカルボニルアミノ)エチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−ピリジン−4−イルカルボニルアミノエチルスルファニル)ベンゼンスルホニル−メチル]シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−アセチルアミノエチルオキシ)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−ジメチルアミノフェニルメチルアミノカルボニルメチル−スルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[3−フルオロ−4−(2−アミノエチルスルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(ピリジン−4−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)ベンゼン−スルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−チエン−2−イルエチルアミノカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−ピリジン−4−イルエチルアミノカルボニルメチルスルファニル)ベンゼン−スルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[3−フルオロ−4−(2−エチルスルホニルアミノエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−クロロフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−メトキシベンジルアミノカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(フラン−2−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−クロロフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[3−フルオロ−4−(2−ジメチルスルホニルアミノエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−メチルスルホニルオキシエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(3−ジメチルアミノベンジルアミノカルボニルメチル−スルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イルカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メトキシカルボニルメチルオキシベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−エチルオキシカルボニルエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−tert−ブチルピペラジン−4−イルカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−ピリジン−2−イルピペラジン−4−イルカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−tert−ブチルピペラジン−4−イルカルボニルメチルオキシ)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−ピリミジン−2−イルピペラジン−4−イルカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−チエン−2−イルエチルアミノカルボニルメチルスルホニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−{4−[1−(4−ブロモフェニル)ピペラジン−4−イルカルボニルメチルスルファニル]−ベンゼンスルホニルメチル}−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−ピリジン−4−イルエチルアミノカルボニルメチルオキシ)−ベンゼン−スルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
2−(4−フルオロフェニルスルファニルメチル)シクロヘキサンカルボン酸(1−シアノシクロプロピルアミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(3−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−4−イルメチルアミノカルボニルメチル−スルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イルカルボニルアミノエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(ピリジン−3−イルオキシエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イルカルボニルアミノエチルオキシ)−ベンゼンスルホニル−メチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(1−ベンジルピペリジン−4−イルアミノカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(フラン−2−イルメチルアミノカルボニルメチル)−ベンゼンスルホニル−メチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−フラン−2−イルメチルアミノカルボニルエチル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−フラン−2−イルメチルアミノカルボニルエチル)−フェニルスルファニル−メチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(ベンジルスルファニルメチル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−ブロモエチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−6−(4−フルオロフェニルスルファニルメチル)スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸シアノメチルアミド;
トランス−6−(4−フルオロベンゼンスルホニルメチル)スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸シアノメチルアミド;
トランス−2−(4−フルオロフェニルスルファニルメチル)−4−メチルシクロペンタンカルボン酸シアノメチルアミド;
トランス−3−(4−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル)ビシクロ−[4.1.0]ヘプタン−2−カルボン酸シアノメチルアミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−フルオロフェニルスルファニルメチル)−5−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド;
シス−N−シアノメチル−2−(4−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[1−(4−メチルスルファニルベンゼンスルホニル)エチル]−シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−{4−[3−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノカルボニル)プロピル]−フェニルスルファニルメチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
(R,R)−N−シアノメチル−2−(4−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル)シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノカルボニルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニルメチル]シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−ピリジン−2−イルエチルスルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R/S,2R/S,5R/S)トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル)−5−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[3−フルオロ−4−(2−ピリジン−2−イルエチルスルファニル)ベンゼンスルホニル−メチル]シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(ピペリジン−3−イルアミノカルボニルメチルスルファニル)ベンゼンスルホニル−メチル]シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−2−[4−(ピリジン−2−イルエチルスルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]シクロヘキサンカルボン酸(1−シアノシクロプロピル)アミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルカルボニルメチルスルファニル)ベンゼン−スルホニルメチル]シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(フラン−2−イルメチルスルファニル)ベンゼンスルホニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(3−ヒドロキシプロピルスルファニルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(4−チオールフェニルスルファニル)フェニルスルファニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−2−{[(4−クロロフェニル)スルファニル]メチル}−N−(シアノメチル)シクロペンタンカルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−2−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}シクロペンタンカルボキサミド;
トランス−2−{[(3−ブロモフェニル)スルファニル]メチル}−N−(シアノメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−2−{[(3−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−2−{[(3−アミノフェニル)スルファニル]メチル}−N−(シアノメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−2−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル}メチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
3−{[(トランス−2−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)メチル]スルファニル}安息香酸;
4−{[(トランス−2−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)メチル]スルファニル}安息香酸;
トランス−N−(シアノメチル)−2−{[(3−ヒドロキシフェニル)スルファニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−2−({[3−(ホルミルアミノ)フェニル]スルファニル}メチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−2−({[3−(アセチルアミノ)フェニル]スルファニル}メチル)−N−(シアノメチル)シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−2−[({3−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}スルファニル)メチル]−N−(シアノメチル)−シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−2−{[(4−ヨードフェニル)スルファニル]メチル}シクロペンタンカルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−2−{[4−ヨードベンゼンスルホニル]メチル}シクロペンタンカルボキサミド;
(1S/R,2R/S,3R/S,4R/S)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R/S,2R/S,3R/S,4S/R)−N−(シアノメチル)−3−{4−フルオロベンゼンスルホニルメチル}ビシクロ−[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R/S,2R/S,3R/S,4S/R)−N−(シアノメチル)−3−({[4−[メチルスルファニルベンゼンスルホニル}−メチル)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S/R,2R/S,3R/S,4R/S)−N−(シアノメチル)−3−{4−フルオロベンゼンスルホニルメチル}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S/R,2R/S,3R/S,4R/S)−N−(シアノメチル)−3−(4−メチルスルファニルベンゼンスルホニル−メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−6−({[4−(メチルスルファニル)ベンゼン]スルホニル}メチル)−スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド;
トランス−N−[(シアノメチル)−2−{4−フルオロベンゼンスルホニルメチル}シクロペンタンカルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−2−({4−メチルスルファニルベンゼンスルホニル}メチル)−シクロペンタンカルボキサミド;
(1R/S,2R/S,3R/S,4S/R)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−ヒドロキシフェニル)スルファニル]メチル}−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミド;
(1R/S,2R/S,3R/S,4S/R)−N−(シアノメチル)−3−{4−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル}−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−6−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}シクロヘキス−3−エン−1−カルボキサミド;
N−(シアノメチル)−7−{4−フルオロベンゼンスルホニルメチル}−3−オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン−6−カルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−2−{[(4−ヨードフェニル)スルファニル]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−2−{4−[ヨードベンゼンスルホニルメチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−2−[({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファニル]ベンゼン}スルホニル)メチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−2−[({4−[(ジフルオロメチル)スルファニル]フェニル}スルファニル)メチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−2−[({4−[(ジフルオロメチル)スルファニル]ベンゼン}スルホニル)メチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−2−{4−フルオロベンゼンスルホニルメチル}−4−メチルシクロペンタン−カルボキサミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({4−メチルスルファニルベンゼンスルホニル}メチル)−シクロペンタン−カルボキサミド;
N−(シアノメチル)−2−{4−フルオロベンゼンスルホニルメチル}−5−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−2−({4−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル}メチル)シクロヘキサン−カルボキサミド;
(1R/S,2R/S,3R/S,6S/R)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−ビシクロ[4.1.0]−ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R/S,2R/S,3R/S,6S/R)−N−(シアノメチル)−3−{4−フルオロベンゼンスルホニルメチル}−ビシクロ[4.1.0]−ヘプタン−2−カルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−2−{[4−(メチルスルファニル)フェノキシ]メチル}シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−2−(1−{4−メチルスルファニルベンゼンスルホニル}エチル)シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−2−(4−メトキシベンジルスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−カルボキシメチルスルファニルベンゼンスルホニル−メチル)シクロヘキサン−カルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−2−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]スルファニル}−メチル)シクロペンタン−カルボキサミド;
(1S/R,3R/S,4R/S,6R/S)−N−(シアノメチル)−4−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]スルファニル}−メチル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−6−{[(4−フルオロフェニルスルファニル]メチル}スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−6−{[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]メチル}スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド;
(1R/2,6R/S)−N−(シアノメチル)−6−({[4−(メチルスルファニル)フェニルスルファニル}−メチル)シクロヘキス−3−エン−1−カルボキサミド;
(1R,2R)−N−(シアノメチル)−2−({[4−(メチルスルファニル)ベンゼン]スルホニル}メチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R/S,2R/S,3R/S,6S/R)−N−(シアノメチル)−3−({[4−(メチルスルファニル)ベンゼン]スルホニル}−メチル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−カルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ヒドロキシメチルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;および
トランス−N−シアノメチル−2−(4−ベンジルスルホニルメチルベンゼンスルホニルメチル)−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−シアノメチル−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルオキシ)フェニルスルファニルメチル]−シクロヘキサンカルボキサミド;
トランス−N−(シアノメチル)−6−{[(4−メチルスルファニルフェニル)スルファニル]メチル}シクロヘキス−3−エン−1−カルボキサミド;
(1S/R,3S/R,4S/R,6R/S)−N−(シアノメチル)−4−({[4−(メチルスルファニル)フェニル]スルファニル}−メチル)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(1R/S,2R/S,3R/S,4S/R)−N−(シアノメチル)−3−{4−フルオロフェニルスルファニルメチル}ビシクロ−[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミド;
(1S/R,2R/S,3R/S,4R/S)−N−(シアノメチル)−3−{4−フルオロフェニルスルファニルメチル}ビシクロ−[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R/S,2S/R,3S/R,6S/R)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}−ビシクロ[4.1.0]−ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1R/S,2S/R,3S/R,6S/R)−N−(シアノメチル)−3−{[(4−メチルスルファニルベンゼン)スルホニル]−メチル}−ビシクロ[4.1.0]−ヘプタン−2−カルボキサミド;および
(1R/S,2S/R,3S/R,6S/R)−N−シアノメチル)−3−{[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]−メチル}−ビシクロ[4.1.0]−ヘプタン−2−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 製薬上許容される賦形剤との組み合わせで治療上有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 製薬上許容される賦形剤との組み合わせで治療上有効量の請求項17に記載の化合物を含む医薬組成物。
- カテプシンK活性が疾患の病状および/または症候に寄与する動物における疾患の治療方法であって、製薬上許容される賦形剤との組み合わせで治療上有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物を前記動物に投与する段階を有する方法。
- 前記動物がヒトであり、前記疾患が骨粗鬆症である請求項20に記載の方法。
- 下記式Iの化合物:
(A)下記式5の化合物:
(B)場合により、X1が−S−である上記段階Aで得られた式Iの化合物を、X1が−S(O)−またはS(O)2−のいずれかである式Iの化合物に変換する段階;
(C)場合により、式Iの化合物を製薬上許容される塩に変換する段階;
(D)場合により、式Iの化合物の塩型を非塩型に変換する段階;
(E)場合により、個々の異性体を分離する段階;ならびに
(F)場合により、Ar基およびR1〜R5基のいずれかを修飾する段階
を有する方法。 - カテプシンK活性が疾患の病状および/または症候に寄与する動物における疾患の治療方法であって、(i)治療上有効量のビスホスホン酸もしくはそれの酸エステルもしくはそれの製薬上許容される塩および(ii)治療上有効量のエストロゲン受容体調節剤もしくはそれの製薬上許容される塩からなる群から選択される1以上の有効成分との組み合わせで治療上有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物を前記動物に投与する段階を有する方法。
- 前記ビスホスホン酸が、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸、1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジホスホン酸、1−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イルプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジホスホン酸、1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−ペンチルアミノ)プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、6−アミノ−1−ヒドロキシヘキシリデン−1,1−ビスホスホン酸、3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、2−ピリド−2−イルエチリデン−1,1−ビスホスホン酸、1−ヒドロキシ−2−ピリド−3−イルエチリデン−1,1−ビスホスホン酸、4−クロロフェニルスルファニルメチレンビスホスホン酸および1−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチリデン−1,1−ビスホスホン酸またはこれらの酸エステルまたはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項25に記載の方法。
- 前記ビスホスホン酸が、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸モノナトリウム塩・3水和物またはそれの製薬上許容される塩である請求項26に記載の方法。
- (i)治療上有効量のビスホスホン酸もしくはそれの酸エステルもしくはそれの製薬上許容される塩および(ii)治療上有効量のエストロゲン受容体調節剤もしくはそれの製薬上許容される塩からなる群から選択される1以上の有効成分との組み合わせで治療上有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記ビスホスホン酸が、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸、1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジホスホン酸、1−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イルプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジホスホン酸、1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−ペンチルアミノ)プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、6−アミノ−1−ヒドロキシヘキシリデン−1,1−ビスホスホン酸、3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、2−ピリド−2−イルエチリデン−1,1−ビスホスホン酸、1−ヒドロキシ−2−ピリド−3−イルエチリデン−1,1−ビスホスホン酸、4−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸および1−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチリデン−1,1−ビスホスホン酸またはこれらの酸エステルまたはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記ビスホスホン酸が、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸モノナトリウム塩・3水和物またはそれの製薬上許容される塩である請求項26に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35131601P | 2001-11-13 | 2001-11-13 | |
PCT/US2002/036352 WO2003041649A2 (en) | 2001-11-13 | 2002-11-13 | Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005521639A true JP2005521639A (ja) | 2005-07-21 |
JP2005521639A5 JP2005521639A5 (ja) | 2009-03-26 |
JP4343690B2 JP4343690B2 (ja) | 2009-10-14 |
Family
ID=23380408
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003543536A Expired - Fee Related JP4343690B2 (ja) | 2001-11-13 | 2002-11-13 | プロテアーゼ阻害薬としてのシアノアルキルアミノ誘導体 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7371747B2 (ja) |
EP (1) | EP1446115B1 (ja) |
JP (1) | JP4343690B2 (ja) |
AT (1) | ATE387197T1 (ja) |
AU (1) | AU2002352663B2 (ja) |
CA (1) | CA2466115A1 (ja) |
DE (1) | DE60225316T2 (ja) |
WO (1) | WO2003041649A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006526657A (ja) * | 2003-06-04 | 2006-11-24 | アクシス ファーマシューティカルズ | システインプロテアーゼ阻害剤としてのアミジノ化合物 |
JP2007502781A (ja) * | 2003-08-21 | 2007-02-15 | メルク フロスト カナダ リミテツド | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 |
JP2012529460A (ja) * | 2009-06-11 | 2012-11-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規なシクロペンタン誘導体 |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6759428B2 (en) | 2001-12-04 | 2004-07-06 | Roche Palo Alto Llc | Indole nitriles |
CN1315806C (zh) | 2001-12-04 | 2007-05-16 | 霍夫曼·拉罗奇有限公司 | 取代的2-氨基-环烷烃甲酰胺和它们作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途 |
BRPI0308208B8 (pt) * | 2002-03-05 | 2021-05-25 | Axys Pharm Inc | compostos inibidores de catepsina cisteína protease e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos |
MXPA04011472A (es) | 2002-05-22 | 2005-02-14 | Amgen Inc | Derivados de amino-piridina, piridina y piridazina para usarse como ligandos del receptor vaniloide para el tratamiento del dolor. |
WO2004014871A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
KR20080103117A (ko) | 2002-09-24 | 2008-11-26 | 노파르티스 아게 | 탈수초성 장애의 치료에 있어서의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 아고니스트 |
CN100393700C (zh) * | 2003-06-30 | 2008-06-11 | 麦克弗罗斯特(加拿大)公司 | 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂 |
AU2004262903B2 (en) * | 2003-07-21 | 2007-08-23 | Novartis Ag | Combinations of a Cathepsin K inhibitor and a bisphophonate in the treatment of bone metastasis, tumor growth and tumor-induced bone loss |
TW200524851A (en) * | 2003-09-18 | 2005-08-01 | Axys Pharm Inc | Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors |
MY139645A (en) | 2004-02-11 | 2009-10-30 | Amgen Inc | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
US7534798B2 (en) | 2004-02-11 | 2009-05-19 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
AR055283A1 (es) * | 2004-11-23 | 2007-08-15 | Merck Frosst Canada Ltd | Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina |
WO2006060810A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Schering Aktiengesellschaft | Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors |
WO2006089311A1 (en) | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
MX2007011617A (es) * | 2005-03-21 | 2008-03-13 | Applera Corp | Compuestos de alfa-cetoamida como inhibidores de la cisteina proteasa. |
EP1866277B1 (en) * | 2005-03-22 | 2014-06-25 | Virobay, Inc. | Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors |
ATE553090T1 (de) * | 2005-07-06 | 2012-04-15 | Merck Canada Inc | Cathepsincysteinproteasehemmer |
KR101555931B1 (ko) * | 2006-10-04 | 2015-09-30 | 비로베이, 인코포레이티드 | 시스테인 프로테아제 억제제로서의 디플루오로 함유 화합물 |
US7893112B2 (en) * | 2006-10-04 | 2011-02-22 | Virobay, Inc. | Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors |
US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
JP5587790B2 (ja) | 2008-01-09 | 2014-09-10 | アミュラ セラピューティクス リミティド | 化合物 |
CN104800196A (zh) | 2008-06-20 | 2015-07-29 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗多发性硬化的儿科组合物 |
US8344018B2 (en) | 2008-07-14 | 2013-01-01 | Gilead Sciences, Inc. | Oxindolyl inhibitor compounds |
US8134000B2 (en) | 2008-07-14 | 2012-03-13 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds |
US8124764B2 (en) | 2008-07-14 | 2012-02-28 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclyc inhibitor compounds |
US8088771B2 (en) | 2008-07-28 | 2012-01-03 | Gilead Sciences, Inc. | Cycloalkylidene and heterocycloalkylidene inhibitor compounds |
NZ596783A (en) | 2009-06-08 | 2014-01-31 | Gilead Sciences Inc | Cycloalkylcarbamate benzamide aniline hdac inhibitor compounds |
JP5586692B2 (ja) | 2009-06-08 | 2014-09-10 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | アルカノイルアミノベンズアミドアニリンhdacインヒビター化合物 |
US8324417B2 (en) * | 2009-08-19 | 2012-12-04 | Virobay, Inc. | Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
SG184987A1 (en) | 2010-04-22 | 2012-11-29 | Vertex Pharma | Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds |
CN104662018B (zh) | 2012-04-20 | 2017-10-24 | 阿迪维纳斯治疗有限公司 | 取代的杂双环化合物、组合物及其医疗应用 |
WO2014159218A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Chdi Foundation, Inc. | Histone deacetylase inhibitors and compositions |
CN103275034B (zh) * | 2013-04-16 | 2015-07-08 | 南京工业大学 | 一类小分子cathepsin D抑制剂的制备方法 |
PL3925607T3 (pl) | 2014-04-15 | 2023-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa |
TWI794742B (zh) | 2020-02-18 | 2023-03-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
WO2022221514A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing carbanucleosides using amides |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0313847A3 (en) * | 1987-10-01 | 1989-11-29 | G.D. Searle & Co. | Non-peptidyl alpha-succinamidoacyl aminodiols as anti-hypertensive agents |
DK1178958T3 (da) * | 1999-03-15 | 2004-06-21 | Axys Pharm Inc | N-cyanomethylamider som proteaseinhibitorer |
-
2002
- 2002-11-13 CA CA002466115A patent/CA2466115A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-13 US US10/495,387 patent/US7371747B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-13 AT AT02789611T patent/ATE387197T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 WO PCT/US2002/036352 patent/WO2003041649A2/en active IP Right Grant
- 2002-11-13 DE DE60225316T patent/DE60225316T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 JP JP2003543536A patent/JP4343690B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-13 AU AU2002352663A patent/AU2002352663B2/en not_active Ceased
- 2002-11-13 EP EP02789611A patent/EP1446115B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006526657A (ja) * | 2003-06-04 | 2006-11-24 | アクシス ファーマシューティカルズ | システインプロテアーゼ阻害剤としてのアミジノ化合物 |
JP2007502781A (ja) * | 2003-08-21 | 2007-02-15 | メルク フロスト カナダ リミテツド | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 |
JP2012529460A (ja) * | 2009-06-11 | 2012-11-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規なシクロペンタン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1446115A4 (en) | 2005-02-02 |
WO2003041649A3 (en) | 2003-07-31 |
WO2003041649A2 (en) | 2003-05-22 |
US7371747B2 (en) | 2008-05-13 |
EP1446115A2 (en) | 2004-08-18 |
ATE387197T1 (de) | 2008-03-15 |
US20050014941A1 (en) | 2005-01-20 |
AU2002352663B2 (en) | 2007-06-21 |
DE60225316D1 (en) | 2008-04-10 |
JP4343690B2 (ja) | 2009-10-14 |
DE60225316T2 (de) | 2009-02-26 |
EP1446115B1 (en) | 2008-02-27 |
CA2466115A1 (en) | 2003-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4343690B2 (ja) | プロテアーゼ阻害薬としてのシアノアルキルアミノ誘導体 | |
AU2002352663A1 (en) | Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors | |
US6593327B2 (en) | Compounds and compositions as protease inhibitors | |
DE60132975T2 (de) | Neue substanzen und verbindungen als protease-inhibitoren | |
JP4365094B2 (ja) | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬 | |
CA2871237A1 (en) | Benzamide derivative | |
WO2001068645A2 (en) | N-cyanomethylcarboxamides and their use as protease inhibitors | |
US20050282871A1 (en) | 3-(3,5-Disubstituted-4-hydroxyphenyl)propionamide derivatives as cathepsin b inhibitors | |
US20010041725A1 (en) | Novel urea derivatives having nitrogen aromatic heterocycle | |
JP2001072660A (ja) | TNF−α産生抑制剤および/またはIL−10産生促進剤 | |
MXPA02001740A (es) | Uso de bis-sulfonamidas para producir medicinas para la profilaxis o tratamiento de hiperlipidemia. | |
KR20010103775A (ko) | 비만의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한폴리사이클릭 티아졸 시스템의 용도 | |
US6900237B2 (en) | Sulfonamide compounds as protease inhibitors | |
US20210395299A1 (en) | Novel dipeptide compounds and uses thereof | |
US20020156063A1 (en) | Arylacetamido-ketobenzoxazole as cysteine protease inhibitors | |
WO2002070519A1 (en) | Monobactams as cathepsin k inhibitors | |
JPH10338680A (ja) | チアゾール誘導体、その製造法および用途 | |
RU2263669C2 (ru) | Замещенные 8,8a-дигидро-3ah-индено [1,2-d] тиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051031 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20060821 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080812 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081111 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090206 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20090206 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090303 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090514 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090623 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090709 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120717 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |