PT86531B

PT86531B - Processo para a preparacao de novos derivados de acidos carboxilicos bem como de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT86531B
Application number: PT86531A
Authority: PT
Inventors: Ernst-Christian Witte; Peter Wolf; Hans-Frieder Kuhnle
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1987-01-13
Filing date: 1988-01-12
Publication date: 1991-12-31
Also published as: DE3863297D1; HUT48195A; CN1018548B; DD267036A5; JPS63174948A; DE3700729A1; EP0279162B1; PT86531A; FI880120A0; CA1316933C; CS21188A2; DK12788A; US5145611A; CN88100219A; ZA8886B; ATE64594T1; MX10083A; IL85068A0; AU1019988A; GR3002562T3

Description

objectivo da invenção são novos derivados de ácidos carboxílicos de fórmula geral I

R^-A«CH-COOH t-b-r₂ (I)

qual significa um grupo alcooxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alqulsulfonilo ou alquilamino, um grupo cicloalquilo ou cicloalcooxilo, um grupo arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo ou arilamino conforme o caso substituid»,

R^ significa um grupo arilo conforme o caso substituído ou, no caso de B significar uni grupo alquileno, também um átomo de hidrogénio,

A significa um grupo alquileno com 3 a 10 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturada ou insaturada,conforme o caso interrompida por um heteroátomo e possuindo um comprimento de cadeia de pelo menos 3 átomos, com a condição de num átomo de carbono alifático insaturado não estar ligado nenhum heteroátomo,

Y significa os grupos ^s(°)_n ou n significa os números 0, 1 ou 2 e

B significa uma ligação de valência ou um grupo alquileno com 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, bem como os respectivos sais, ésteres e amidas fisiológicamente inofensivos, processos para a sua preparação e ainda composições farmacêuticas que contêm estes compostos coiro ingredientes activos·

Dos compostos de fórmula geral I conhecem-se até agora apenas alguns exemplos. 0 efeito farmacológico, de acordo com a invenção, não foi nestes casos ainda descrito» ácido 2-fenoxi-5í‘®nilpentanóico encontra-se desctito por Nordin, na US-Patente 3·562·33θ» como precursor de aminas de acção antiarrítmica· éster metílico do ácido 5-fenil-2-fenilsulfonil-4-pentanói« co enocntra-se descrito por Trost e Hung, no J. Am. Chem» Soco im» 121» 7757, como intermediário.

Trost et al·, J. °rg. Chem. 1978» 43* 4-549, utilizam o ácido Z-metil^-metiltio^-fenilpentanóico e análogos f enilsubs ti®· tuídos bem como o ácido 2-metil-2«metiltio-6-(3-«ⁿ®toxifenil)-hexanóico e o ácido 2-metil-2-metiltio-7-(3>4-metilenodioxifenil)-heptanóico como intermediários na preparação de enolticéteres·

Os compostos de fórmula geral T possuem valiosas propriedades farmacológicas. São adequados como medi2

camentos para o tratamento da diabetes, pré-diabetes e em especial para o tratamento da diabetes em idade avançada.

Os compostos de fórmula I não tem qual·, quer relação com os antidiabáticos já conhecidos, quer quanto â estrutura quer quanto ao tipo de efeito. Provocam a diminuição do nfvel de açúcar no sangue através do aumento da oxidação periférica da glucose. 0 seu efeito prende-se com um aumento da sensibilidade do tecido periférico em relação ã insulina o Ao contrário das biguanidas não se observa qualquer aumento do teor em lactatos no sangue. Os compostos de fórmula geral I re»> presentam por isso também um valioso campo de aplicação no tra«> tamento de doenças não diabéticas, nas quais se verifica uma resistência a insulina, como por exemplo adiposidade e arterioesclerose.

Alem disso apresentam um notável efeito lipidodepressor sendo assim apropriados também para o tratamento de doenças do metabolismo das gorduras.

Por grupos ^alquilo” do substituinte entendem-se grupos derivados de hidrocarbonetos, com 1 a 8 átomos de carbono, alifáticos, saturados ou insaturados, de cadeia linear ou ramificada, em particular os grupos metilo, ter» -butilo, n-hexilo e n-octilo.

A designação grupo cicloalquilo ou cicloalcooxilo refere-se a anéis carbocíclicos saturados, com 3 a 10 átomos de carbono, que formam, conforme o caso, sistemas bi- e tri-cíclicos e possuem substituintes como halogénios ou grupos alquilos de cadeia curta. Preferem-se em especial os grtpos ciclopentilo, ciclohexilo e 1-metilciclohexilo ou os grupoe ciclohexiloxi e l-metilciclohexiloxi.

Por grupos arilo entendem-se hidrocarbonetos aromáticos com 6 a 14- átomos de carbono, de preferencie o grupo fenilo e naftilo.

Õs grupos arilo substituídos entendem-se em todas as definições os hidrocarbonetos aromáticos com 6 a 14 átomos de carbono, que possuem numa ou mais posições 03 grupos hidroxilo, halogênio, alquilo de cadeia curta,alcooxilo de cadeia curta, trifluorometilo, ciano, nitro ou o grupo amino, conforme o caso mono- ou di-substituído por alquilo de cadeia curta. Referem-se em especial, a este proposito, os grupos fenilo ou naftilo, eventualmente substituídos pelos grupos acima mencionados· Preferem-se em especial os grupos fenilo, 4-metilfenilo, 4-ter-butilfenilo. 4-metoxifenilo, 3-trifluorone·· tilfenilo e 4-clorofenilo. Nesses casos entende-se por halogénio fluor, cloro, bromo e iodo, de preferencia fluor, cloro e bromo*

Os grupos alquilo ou alcooxilo de Cadei|a curta podem possuir de 1 a 6 grupos metilo e etilo bem os átomos de carbono, preferindo-se . como metoxi e etoxi.

A,

Como referem-se em especial os grupos alquileno não ramificados, seguintes s

a)

-(CH₂)₀- com 0= 3 a 10 e

-(CH ) ·~Χ-(θΗ) - com p=2a8eq=la6, ^v 2 p 2'q que o, p e q significam numeros inteiros, a soma de p e q em não deve exceder 10 e X significa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou o grupo NH.

b) caso R^ represente um grupo arilo, A pode ainda significar um dos seguintes gruposs

-CH₂-X-(CH₂)q-,

-CH«CHCH₂-, -.C»CCH₂-, -C»C-( CH₂)_p-, -CH=CHCH -X-(CH ) -, -C=C-CH -X-(CH ) ,

X d. Q £ tL em que p, q e X possuem os significados acima mencionados»

Como grupos alquileno ramificados refe<rem-se por exemplo!

a) -CH CHCH - e

Λ | ^CII3

b) no caso de R^ representar um grupo arilo, ainda os gruposs -CH=C-GH - e -CH=C-CH -X-(CH ) , j Z | 22 q

CHCH em que X e q possuem os significados acima Mencionados·

Como grupos alquileno B referem-se em particular os grupos:

-(CH₂)r-, -CH₂-CH=CH-, -CH₂-C=C- e -CH=CH-, em que r representa um número inteiro de 1 a 18.

Como sais fisiológicamente inofensivos referem-se em especial sais alcalinos, alcalinoterrosos ou de amónio (e ainda, conforme o caso, sais com biguanidas depressoras do açúcar no sangue)·

Os ésteres derivados dos ácidos carboxílicos de fórmula geral I contêm cojio componente alcoólica alcoóis monofuncionais de cadeia curta, preferindo-se de entre estes o metanol, o etanol e o n-butanol, bem como álcoois polifuncionais como por exemplo glicerina, ou alcoóis com outros grupos funcionais, como por exemplo etanolamina.

As amidas de acordo com a invenção, derivados dos ácidos carboxílicos de fórmula geral I, contêm como aminocomponente, de preferencia, amoníaco, ácido p-aminohenzóico, /3-alanina, etanolamina ou 2-aminopropanol. Contudo, interessam também alquilaminas como por exemplo isopropilamina ou ter-butilamina· dialquilaminas como dietilamina, bem como aminas cíclicas como por exemplo morfolina ou piperazinas 4-substituídas·

Os ácidos carboxílicos substituídos,de

fórmula geral I, possuem um centro de quiralidade· A definição anterior dos compostos de acordo com a invenção abrange por isso, também todos os enanteómeros possíveis, as suas misturas e os racematos.

Os derivados de ácidos carboxílicos, de fórmula geral I, que se preferem, são compostos em que significa um grupo alcooxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou alquilamino, um grupo cicloalquilo ou cicloalcooxilo, um grupo fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo ou fenilamino, podendo os grupos fenilo estar mono- ou poli-substituídos por grupos hidroxilo, halogénio, alquilo-Cl-Cg, alcooxilo-C^-Cg, trifluorometilo, ciiane, nitro, amino, alquilamino ou dialquilamino,

significa um grupo fenilo, que, conforme o caso, pode estar mono- ou poli-substituído pelos grupos mencionados em R^, ou no caso de B ser um grupo alquileno, também hidrogénio,

A significa um grupo alquileno com 3 a 10 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado que, conforme o caso, pode estar interrompido por um heteroátomo e que possui um comprimento de cadeia de pelo menos 3 átomos, com a condição de num átomo de carbono alifático insaturado não poder estar um heteroátomo,

Y significa o grupo S(o)n ou 0, n significa o ndmero 0, 1 ou 2 e

B significa uma ligação de valência ou um grupo alquileno com 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, bem como os respectivos sais, esteres e amidas fisiológicamente inofensivos.

Preferem-se em especial os derivados de ácidos carboxílicos, de fórmula I nos quais

significa um grupo fenilo ou fenoxilo que, conforme o caso, pode estar mono·· ou poli-substituído por halogénio ou grupos alquilo-C^-C^, alcooxilo-C^-Cg e trifluorometilo,

Rg significa um grupo fenilo que, conforme o caso, pode estar mono· ou poli-substitufdo pelos grupos mencionados em R , ou, no caso de B ser um grupo alquileno, também hidrogénio,

A significa um grupo alquileno com 3 a 10 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturada ou insaturado, que pode estar interrompido por um heteroátomo e que possui um comprimento de cadeia de pelo menos 3 átomos, com a condição de num átomo de carbono alifático insaturado não poder estar um heteroátomo,

Y representa o grupo S(0)n ou 0, n é o niSmero 0, 1 ou 2 e

B significa uma ligação de valência ou um grupo alquileno com 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, sa> turado ou insaturado, bem como os respectivos sais, ésteres e amidas fisiológicamente inofensivos.

objectivo da invenção são ainda os processos para a preparação dos compostos de fórmula geral I, em que

A. se faz reagir um composto de fórmula geral II

Z-CH-W

I (II),

X na qual

W significa -COOR^ ou outro grupo transformável na função carboxilo

X significa um grupo reactivo e

Z significa hidrogénio ou o grupo R^-A-, no qual e A possuen os significados anteriormente mencionados e

R^ significa alquilo de cadeia curta com um composto de fórmula geral III na qua 1

V de e>

a)

b)

c)

(III),

B e Y possuem os significados anteriormente mencionados, modo a obter-se um composto de fórmula geral IV em seguida, conforme o caso (IV) se transforma o grupo W na função carboxilo livre, num es«ter ou numa amida fisiológicamente assimilável, no caso forma o no caso em que Y representa um átomo de enxofre, se trans« grupo Y no grupo SO ou SO^, ou

Z significa hidrogénio, em que

C_x) se alquila com um composto

R^-A-X de fórmula geral V (V), na qual e A possuem

X significa um os significados grupo reactivo, anteriormente mencionados e ou

C_£) se condensa com um composto de fórmula geral VI ^-Α’-ΟΗΟ na

A» qua 1 significa ^CH2 θ possui os um dos grupos alquileno A encurtados de um gru.

po ^Ri e a seguir à mada e se transformam os compostos de fórmula IV obtidos, com Z«R^-A, de acordo com os processos reaccionais C^) ou C^) acima mencionados, do modo indicado, nos grupos V ou Y,c B« se fazer reagir um composto de fórmula ge^al VI significados anteriormente mencionados, condensação se hidrogena a ligação dupla for na qua1

R , A, Y e n possuem os significados anteriormente menciona dos, com um composto de fórmula geral VII (VI),

(VII), na qual

Rg, B e X possuem os significados anteriormente mencionados, de modo a obter-se um composto de fórmula IV, e se transforma este, conforme o caso, do modo acima mencionado, nos grupos W e Y.

R₂-B-X

A preparação dos reagentes de partida pode efectuar-se de acordo com mótodos em si conhecidos, nos quais, por de fórmula tidos na qua 1 nados e exemplo, se alquilam ésteres malónicos com composton V, se transformam os derivados de fórmula VIII ob

R —A—C

1' ^R4

COOR

COOR (VIII),

A significa hidrogénio, em compostos de fórmula VIII, significa um grupo reactivo X, se transformam esem seguida, por descarboxilação, em compostos de fórmula e Z significa o conforme o caso.

possuem os significados anteriormente meneie^Ri^R4 nos quais R^ tes, geral II, na qual W significa o grupo -COOR^ grupo R^-A-, e se transformam estes dltimos, em compostos de fórmula geral VI.

A reacção dos derivados reactivos de ácido carboxilico, de fórmula geral II, com os compostos de fórmula geral III, efectua-se, por conveniência, por adição de um agente captor de ácido como por exemplo hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, metilsódio ou hidreto de sódio· De preferência, utilizam-se para a reacção ésteres dos de«> rivados reactivos de ácido carboxilico. Como solvente inerte utiliza-se por exemplo éter, benzeno, tetrahidrofurano, dioxano ou cloreto de metileno, Quando se utilizam bases inorgânicas usa-se também como meio reaccional, por exemplo, etanol, 2-butanona, dimetilformamida, hexametilfosfotriamida ou acetonitri·· lo· Como grupos X reactivos interessam neste caso, por exemplo, p ··

grupos halogenetos ou éster de ácido sulfónico, em particular cloreto, brometo, p~toluenosulfoniloxi e metanosulfoniloxi.

A reacção dos compostos IV, Z=hidrogé» nio, com aldeídos de fórmula VI, realiza-se em condições análogas de acordo com o processo C às usuais para a condensaç ão de grupos metileno activados com compostos de carbonilo. De pro ferência, efectua-se a condensação em piridina ou dimetilforma·mida, sob adição de quantidades catalíticas de uma base forte como por exemplo piperidina. 15 conveniente adicionar â mistura reaccional um solvente apropriado como por exemplo benzeno, de modo a permitir uma destilação azeotrópica da água formada na reacção.

Λ hidrogenação subsequente da ligação dupla formada efectua-se do modo habitual, com hidrogénio cataliticamente excitado, á pressão normal ou a pressão elevada. Como catalisadores referem-se catalisadores metálicos como por exemplo niquel-Raney ou carvão de paládio. Como solvente são adequados, por exemplo, ácido acético ou álcoois de cadeia cutl. ta, no caso de ácidos carboxílicos de fórmula IV também soluçães aquosas alcalinas.

A reacção dos derivados reactivos de fórmula V com compostos de fórmula geral IV com Z=hidrogénio e dos derivados reactivos de fórmula VII com compostos de fórmula geral VI efectua-se, por conveniência, sob adição de uma base forte como por exemplo metilsódio, hidreto de sódio ou l,8-diazabiciclo/5.4.07undeceno-7· Como solvente inerte utiliza-se por exemplo etanol, sulfóxido dimetílico, tolueno ou benzeno· Além disso referem-se também por exemplo dimetilformamida ou hexametilfosfotriamida como solventes. A reacção efectua-se de preferência ã temperatura ambiente, a temperatura elevada ou â temperatura de ebulição do solvente utilizado. Como grt· po reactivo X referem-se neste caso grupos halogeneto ou éster de ácido sulfónico, em particular cloreto, brometo, p-tolueno sulfoniloxi ou metanosulfoniloxi.

A oxidação de compostos de fórmula geral IV, nos quais

Y significa enxofre, a sulfóxidos ou sulfonas, efectua-se de preferência com peróxido de hidrogénio em solventes polares como ácido acético, numa mistura de ácido acético e anidrido acético ou em acetona· Mostrou-se particularmente vantajosa a oxidação com ácido trifluoroperacético. Como solvente utiliza» «se neste caso, por conveniência, o ácido trifluoroacético.

Por grupo W, substituível numa função carboxilo, deve entender-se em particular o grupo nitrilo ou um grupo que se possa introduzir na função carboxilo por via oxida tiva· Como grupos oxidáveis referem-se por exemplo, de preferência, o grupo hidroximetilo, aminometilo e formilo ou os derivados funcionais destes grupos. A oxidação pode levar-se a cabo com os oxidantes habituais como por exemplos compostos de manganês IV, permanganatos, dicromatos, no -caso do grupo foimilo também com oxigénio atmosférico e óxido de prata.

A transfromação do substituinte W a realizar, conforme o caso, a seguir à condensação para obter os compostos de fórmula geral IV, efectua«se por exemplo por saponificação dos ésteres de ácido carboxílico aos respectivos ácidos carboxflicos, com ácidos minerais ou hidróxidos alcalinos num solvente polar (como água, metanol, etanol, dioxano ou acetona)₀A saponificação efectua-se com vantagem com uma base forte (como hidróxido de sódio ou de potássio) numa mistura de metanol e água, â temperatura ambiente ou a temperatura moderadamente elevada. Pelo contrário, podem também esterificar-se os ácidos carboxílicos, pelo processo habitual, ou transformarem-se os ésteres com um determinado grupo R^_t por transesterificaçao,em ésteres com um outro grupo A esterificação dos ácidos car» boxílicos efectua-se por conveniência na presença de um ca talizador ácido, como por exemplo cloreto de hidrogénio, ácido sulfónico, ácido p-toluenossulfónico ou uma resinei de permuta iónica fortemente ácida.

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Contudo, as transesterificaçSes requerem a adição de uma pequena quantidade de uma distância básica, por exemplo um hidróxilo alcalino ou alcalinoterrosos

lo al calino. Para a esterificação do grupo carboxilo ou para uma tranesterificação são adequados, em princípio, todos os ál coois. Preferem-se os álcoois monofuncionais de cadeia curta como metanol, etanol ou propanol, bem como álcoois polifuncionais, por exemplo glicerina ou álcoois com outros grupos funcio nais, como por exemplo etanolamina.

As amidas derivadas dos ácidos carboxílicos de fórmula geral I, de acordo com a invenção, preparam-se de acordo com métodos em si conhecidos a partir dos ácidos carboxílieoa ou dos seus derivados reactivos (como por exemplo halogenetos de acilo, ésteres, azidas, anidridos ou anidridos mistos) por reacção com aminas. Como componente amina referem-se por exemplo amóniaco, alquilaminas, dialquilaminas, e ainda aminoalcoois como por exemplo etanolamina e 2-aminopropanol bem como aminoácldos como por exemplo ácidos p-aminobenzóico, (3 -alanina e outros. Outros aminocomponentes importantes são alquil-, arilalquil- e arilpiperazinas.

A preparação das amidas acima referidas po de também efectuar-se por saponificação parcial dos nitrilos de — rivados dos ácidos carboxílicos de acordo com a invenção_o A sa ponificação realiza-se em ácidos minerais diluídos a temperatura elevada, numa solução alcalina de hidroperóxidos ou, com van tagem, em ácido sulfúrico a 98$ ou em ácido polifosférico₀

Para a preparação de sais com bases orgânica ou inorgânicas farmacológicamente assimiláveis, como por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de amónio, metilglucamina, morfolina ou etanolamina, podem fazer-se reagir os ácidos carboxílicos com as bases apropriadas. Interessam também misturas dos ácidos carboxílicos com um carbonato ou hidrogenocarbonato alcalino apropriado«

Para a preparação de composições farmacêuticas misturam-se os compostos de fórmula geral I, por processos em si conhecidos, com veículos farmacêuticos, aromas, sabores e corantes adequados, de modo a obterem-se por exemplo comprimidos ou drageias, ou suspendem-se ou dissolvem-se, sob adição de aditivos adequados, em água ou óleo, como por exemplo azeite de oliveira.

As substâncias de fórmula geral I podem aplicar-se na forma líquida ou sólida, por via oral e parente— ral. Como meio injectável utiliza-se de preferência água, que contóm os estabilizantes, solubilizantes e/ou tampões habituais em soluções injectáveis. Tais aditivos são por exemplo tampões de tartarato ou de borato, etanol, sulfóxido dimetílico, complexantes (como ácido etilenodiaminotetraacético), políme*, Êos de alto peso molecular (como óxido de polietileno líquido), para regulação da viscosidade ou derivados polietilenicos de sorbitanidridos·

Os veículos sólidos são por exemplo amido, lactose, manitol, metilcelulose, talco, sílica de alta dispersão, ícidos gordos de elevado peso molecular (como ácido esteárico), gelatina, agar-agar, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, gorduras animais e vegetais ou porlímetos sólidos de alto peso molecular (como polietilenoglicóisj. Para aplicação oral as composições podem conter, caso se deseje, sabores ou adoçantes.

A dose a administrar depende da idade, do estado de saúde e do peso do paciente, da gravidade da doença, do tipo de outros tratamentos, conforme o caso, a decorrer simultaneamente, da frequência dos tratamentos e do tipo de efeito desejado. Habitualmente, a dose diária do ingrediente activo é de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal. Normalmente consegue-se uma boa efectividade com 0,5 a 40 e, de preferencia,com 1,C a 20 mg/kg/dia^ numa ou várias aplicações por dia, de modo a obter-se 03 resultados desejados.

No âmbito da invenção, para além dos compostos de fórmula 1 mencionados nos exemplos, preferem-se os seguintes compostos bem como as respeetivas amidas e ésteres metílicos e etílicos» ácido 8-metoxi-2-(4-metilfenoxi)octanóico ácido 8-metoxi-2-(4—metilfeniltio)octanóico ácido 8-metoxi-2-(2-feniletilsulfonil)octanóico ácido 8-metiltio-2-(4-metilfenoxi)octanóico ácido 8-metiltio-2-(4-metilfeniltio)octanóico ácido 8-metilamino~2-(4-metilfenilsulfonil)octanóico ácido 4-pentiloxi-2-(4-metilfenilsulfonil)butírico ácido 6-ciclopentil-2-(4-metilfenilsulfonil)hexanóico ácido 6-ciclohexil-2-(4~metilfenilsulfonil)hexanóico ácido 6-ciclohexil-2-(4-metilfenilsulfonil)hexanóico ácido 6«(l-metilciclohexiloxi)-2-(4-metilfenilsulfonil)hexanói«co ácido 8-ciclohexil-2-(4-metilfenilsulfonil)octanóico ácido 5“(4-metilfenil)-2-(4-metilfenilsulfonil)-4-pentinóicoS

P.f.» 134-135°^5 éster etílico» p.f.» 65°C ácido 5-(4-ter-butilfenil)-2-(4-metilfenilsulfonil)-4-pentinóicoí óleo incolor ácido 4-clorofenil)-2-ter-butoxi-4-pentinóico ácido 5-(4-clorofenil)-2~fenoxi-4-pentinóico ácido 5-(4-clorofenil)-2-(4-metilfenoxi)-4-pentinóico ácido 5-(4-clorofenil)-2~(4-ter-butilfenoxi)-4-pentinóico ácido 5-j4-clorofenil)-2-(4-clorofenoxi)-4-pentinóico

Úcido 5-(4~clorofenil)-2-(4-metoxifenoxi)-4-pentinóico ácido 5-(4-clorofeni1)-2-(2-feniletoxi)-4-pentinóico ácido 5-(4~clorofenil)-2~feniltio)-4-pentinóico ácido 5-(4-clorofenil)-2-(4-metiltio)-4~pentinóico: P.f.:110-112°C ácido 5-(4-clorofenil)-2-(4-ter-butilfeniltio)-4-pentinóico ácido 5-(4-clorofenil)~2~(4~clorofeniltio)-4-pentinóico ácido 5-(4-clorofenil)-2-(4~metoxifeniltio)-4-pentinóico ácido 5-(4-clorofenil)-2-(2-feniletiltio)-4-pentinóico ácido 5-( 4«clorof enil)-2-( 4-ter-butilf eni-lsulf onil) -4-pentinoi co

ácido 5-( 4-clorofenil) -2-(2—feniletenilsulfonil)-4-pentinóico ácido 5-(^-clorofenil)-2-(2-fenileltilsulf onil)-.4-pentinóico ácido 5“(^-clorofenil)-2-(4-clorocinamilsulfoni 1)-'1-pentinóico ácido 7—( 4-clorofenil) -2-( 4-metilfenilsulfonil) ~6~heptinóico ácido 5-(4-metoxifenil)-2-(4-metilfenoxi)-4-pentinóico ácido 5-(4-metoxifenil)-2-(4-metilfeniltio)-4-pentinóico ácido 7-fenil-2-(2-feniletoxi)heptanóico ácido 7~fenil-2-(2-feniletiltio)heptanóico ácido 7-fenil-2-(benzilsulfonil)heptanóico: óleo ácido 7~f^eni1-2-/2-(4-metilfenil)etilsulfonil/heptanóico ácido 7*fenil-2-/2-(4-ter-butilfenil)etilsulfonilTbeptanóico ácido 7-f θηϋ-2-/2-( 4-clorof enil) e til sâlf oni jL/heptanóico áeido 7-fenil-2~/2-(4-met°Mfenil)etilsulfonil.7heptanóico ácido 7-fenil-2-(2-feniltenilsulfonil)hepatnóico ácido 7-f'enil-2-(3~fenilpi^,opilsulfonil)heptanóicos óleo ácido 7-f'enil-2-(4-clorocinamilsalfonil)heptanóico ácido 8-fenil-2-(4-ter-butilfenoxi)octanóico: p.f.: 51-53°θ ácido 8-fenil-»2-( 4-ter-butilfeniltio) octanóico ácido 8-fenil-2-(4-etilfenilsulfenil)octanóicoí p.f.: 72~73°C ácido 8-fenil-2-(4«propilfenilsulfenil)octanóico: p.f.: 75-76% ácido 8-fenil-2-(4-ter-butilfenilsulfenil)octanóico ácido 8-fenil-2~(2-feniletilsulfonil)octanóico: p.f·:131-133°C ácido 7-(4-clorofenil)-2-(4-ter-butilfenoxi)heptanóicoíóleo ácido 7-(4-clorofenil)-2-.(2-feniletoxi)heptanóico ácido 7-(4-clorofenil)-2-(2-metilferiltio)heptanóico: p_of_o:5556°C ácido 7-(4-clorofenil)-2-(4-ter-butilfeniltio)heptanóico ácido 7-(4-clorofenil)-2-(2-feniletiltio)heptanóico: p.f.: 5θ -60°C ácido 7-(U-clorofenil)-2-(etilsulfonil)heptanóico ácido 7-(4-clorofenil)-2-(butilsulfonil)heptanóico ácido 7-(4-clorofenil)-2-(ter-butilsulfonil)heptanóico ácido 7-(4-clorofenil)-2-(octilsulfonil)heptanóico ácido 7-(4~clorofenil)-2-(4-ter-butilfenilsulfonil)heptanóico ácido 7-(4-clorofenil)-2-(2-feniletilsulfonil)heptanóico: pf: 54-56°C ácido 7-(4-clorofenil)-2~(6-fenilhexilsulfonil)heptanóico

ácido 8-(4-clorofenil)-2-(4-ter-butilfenoxil)octanóico ácido 8-(4-clorofenil)-2-(2-feniletoxi) octanóico ácido 8-(4~clorofenil)-2-(fr-ter-butilfeniltio)octanóico ácido 8-(4-clorofenil)-2-(2-fenilétiltio)octanóico ácido 8-(4-clorofenil)-2-(2-metilfenilsulfonil)octanóico:p*f. 82-85°Cj éster etílicos óleo ácido 8-(4-clorofenil)-2~(4-etilfenilsulfonil)octanóico ácido 8-(4-clorofenil)-2-(U-propilfenilsulfonil)octanóico ácido 8-(4-clorofenil)-2-(4-ter-butilfenilsulfonil)octanóico ácido 8-(4-clorofenil)-2-(2-feniltilsulfonil)octanóico ácido 8-(4-clorofenil)-2-/2-(4-metilfenil)etilsulfonil7octanóico ácido 8-(4-clorofenil)-2-/2-(4-clorofenil)etilsulfonil7 octanóico ácido

8-(4-clorofenil)-2-/2-(4-metoxifenil)etilsulfonil/octanói eo ácido 7-(4-metoxifenil)-2-(4-ter-butilfenoxi)hepatnóico ácido 7-(4-metoxifenil)-2~(4-ter-butilfenil·tio)heptanóico ácido 7-(U-metoxifenil)-2-(4-ter-butilfenilsulfoniltio)heptanóico ácido 7~(^**^metoxifenil)-2~(2-fenilmetilsulfonil)heptanóico

Ócido 7-(4-metoxifenil)-2-/.2-(4-metilfenil)etilsulfonilThepta» nóico ácido 7-(4-metoxifenil)-2-/2-(4-clorofenil)etilsulfonilTheptanóico ácido 3-(2-feniletoxi)-2-(Y-metilfenoxi)propiónico ácido 3-(2-feniletoxi)-2-(4-metilfenilsulfonil)propiónico ácido 3-(3-fenilpropoxi)-2-(4-metilfenoxi)propiónico ácido 3-(3-fenilpropoxi)-2-(^-metilfeniltio)propiónico ácido 3-(3-fenilpropoxi)-2-(4-metilfenilsulfonil)propiónico ácido 4-(2-feniletoxi)~2-(4«metilfenoxi)butírico ácido 4-(2-feniletoxi)-2-(4~metilfeniltio)butírico ácido 4-(2-feniletoxi)-2-(4-metilfenilsulfonil)butírico ácido 4-(2-feniletoxi)-2.-(2-feniletilsulfonil)butírico ácido 5-benziloxi-2-(4-metilfenoxi)pentanóico ácido 5-benziloxi-2-(^-metilfenilsulfonil)pentanóico ácido 4-cinamiloxi-2-(4-metilfenoxi)butírico

2>

-/2-(4-clorofenil)etoxi7-2-metoxibutírico

4-/2-(4-clorof enil) etoxi.7-2-hexiloxibutírico

4-/2 -(4-clorof enil) etoxi.7-2-( me til tio )butírico

4-/2-(4-clorofenil)etoxi7-2-(hexiltio)butfrico

4-/2-(4-clorofenil)etoxi7-2-metilsulfonilbutírico

4-/2-(4-clorofenil)etoxi7-2-hexilsulfonilbutírico 3-/2-(4-clorof enil)etoxi_>7-2-(4~metilf enoxi)propiónico

3-ZS -(4-clorof enil) etoxj_i7-2-(4-me tilf enil sulf onil)propió4

3-/3*(4-clorof enil)propoxi7-2-( 4-metilfenoxi)propiónico

3-/3-(4-clorof enil)propoxi_7-2-(4-metilf eniltio )propi<5nicc

3-/5-(4-clorof enil)propoxi_H7“2-(4-ir.etilf enilsulfonil)proácido 4-cinamiloxi-2-(4-metilfeniltio)butírico ácido 4-cinamiloxi-2-(4-metilfenilsulfonil)butírico ácido 4-(2-metil-3f^>enil-3~í’enil-2-propeniloxi)-2-(4-metilfenoxi)butírico ácido 4-(2-metil-3-fenil-2-propeniloxi)-2-(ínetilf eniltio )butíri<(O ácido 4-(2-metil-3-fenil-2-propeniloxi) -2-(4-matilfeni isulfoni 1)«· -butírico ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido nico ácido ácido ácido piónico ácido 4-/%( 4-clorofenil) etoxi.7-2-( 4*metilfenoxi)butírico: p_of.

75-76°C áeido 4-/2-(4-clorofenil)etoxi.7~2-(4-metilfeniltio)butírico ácido 4-/2-(4-clorofenil)etoxi7-2-(2-feniletilsulfonil)butáricc ácido 4-/2-(4-clorofenil)etoxi7-2-/2-(metilfenil)etilsulfonil/ butírico áeido 4-/2-(4-clorofenil)etoxi,7-2-/5trifluorometilfenilsulfonilTbutífcico ácido 4-/2-(4-clorofenil)etox±7-2-(4-metoxifenil)butírico ácido 4-/2«(4-clorofenil)etoxi7-2-(4-dimetilaminofenilsulfonilJ butírico ácido rico ácido ácido ácido ácido

4-(3-trifluorometil)f en11)-2-(4-metilfenilsilfonil)butí5-(4-clorobenziloxi)-2-(4-metilfenoxi)pentanóicc

5-(4-ciorobenziloxl)-2-(4-metilfeniltio)pentanóico 5-(4~clorobenziloxi)-2-(4-metilfenilsulfonil)pentanóico 5-(4-clrobenziloxi)-2-(2-feniletilsulfonil)pentanóico

ácido 4-(4-clorocinamiloxi)-2-(4-metilfenoxi)butírico ácido 4-/5-( 4-clor ofenil)-2-propionilox.i7-2~(4-me tilf enoxi )butírico ácido 4-( 4-clorocinamiloxi) ~2-( 4-nietil.feniltio)butírico ácido 4-23(4-clorofenil)-2-propioniloxi7-2-(4-metilfeniltio)b tfrico tácido 4-(4-clorocinaniiloxi)-2-(Hmetilfenilsulfonil)butxrico ácido 4-/5-(4-clorofenil)-2-propioniloxx7-2-(4-metilfenilsulfonil)-butírico ácido ácido ácido ácido ácido ácido á eido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ádido ácido ácido -104°C

6-fenoxi-2-(4-metilfenoxi)hexanóico

6-fenoxi-2-(4-ter-butilfenoxi)hexanóico

6-fenoxi-2-(4-metilfeniltio)hexanóico

6- f enoxi-2- ( 4-me tilf enilsulf onil )hexanói co

7- fenoxi-2-(4-metilfenoxi)heptanóico

7-fenoxi-2-(4-metilfeniltio)heptanóico

7-fenoxi-2-(4-metilfenilsulfonil)heptanóico

6-fenoxi-2-(2-feniletilsulfonil)hexanóico

6-feniltio-2-(4-metilfeniltio)hexanóico

6-feniltio-2~(4-metilfenoxi)hexanóico

6-feniltio-2-(4-metilfenilsulfonil)hexanóico

6-fenilsulfonil)-2-(4«metilfenoxi)hexanóxco

6-f enilsulf onil-2-.(4-me tilf enilsulf onil) hexanóico

6-fenilamino-2-(4~metilfenilsulfonil)hexanóico

6~( 4-clorof enoxi) -2-(4-nie tilf enoxi )hexanóico: p.f»

93-95°

7_(4~clorofenoxi)-2-(4-metilfenoxi)heptanóico: p.f»:102ácido 6-(4-clorofenoxi)-2~(4-ter-butilfenoxi)hexanóico: p_of_o108-109 C ácido 6-(4-clorofenoxi)-2-(4-clorofenoxi)hexanóico ácido 6-(4-clorofenoxi)-2-(4-metilfeniltio)hexanóico: p.f ₀92O ~

-93 C ácido 6-(4-clorofenoxi)-2-(2-feniletilsulfonil)hexanóico ácido 6-(4-clorofeniltio )-2-(4-metilfenoxi)hexanÓico ácido 6-(4-clorofeniltio)-2-(4-metilfenilsulfonil)hexanóico ácido 6-(4-clorofenilsulfonil)-2-(4-metilfenoxi)hexanóico ácido 6-(4-clorofenilsulfonil)-2-(4-metilfenoxi)hexanóico ácido 6-(4-clorofenilamino)-2-(4~metilfenoxi)hexanóico ácido 7-(4-fluorofenoxi)-2«(4-metilfenoxi)heptanóico — 18 —

ácido 7-(4-fluorofenoxi)-2-(4-metilfeniltio)heptanóico ácido 7-(4-fluorofenoxi)-2-(4-metilfenilsulfenil)heptanõico ácido 7-(4-metilfenoxi)-2-(4-metilfenoxi)heptanóico ácido 7-(4-metilfenoxi)-2«(4-metilfeniltio)heptanóico ácido 7(4*metilfenoxi)«2«(4-metiIf enilsulfonil)heptanóico ácido 7^-(4-metoxifenoxi)-2-(4-metilfenoxi)heptanóico ácido 7~(4-metoxifenoxi)-2~(4-metilfeniltio)heptanóico ácido 7-(4-metoxifenoxi)-2-(4-metilfenilsulfonil)heptanóico ácido 7-(3-trifluorometilfenoxi)-2-(4-metilfenoxi)heptanóico ácido 7-(3-trifluorornetilfenoxi)-2-(4-metilfenilsulfonil)hepa~ tanóico ácido 4-(2-fenoxietoxi)-2-(4-metilfenoxi)butírico ácido 4-(2-fenoxietoxi)-2-(4-metilfeniltio)butírico ácido 4-(2-fenoxietoxi)-2-(4-metilfenilsulfonil)but£rico ácido 4-/2-( 4-metilfenoxi)etoxi,7-2-( 4-metilfenoxi)butfrico ácido 4-/2-(4-metilfenoxi)etoxi.7-2-(4-metilfeniltio)butirico ácido 4-/5-(4-metilfenoxi)etoxi7~2~(4-metilfenilsulfonil)butírico ácido 4-/2-(4-clorofenoxi)etoxi7-2-(4-metilfenoxi)butíricc ácido 4-/2-(4-clorofenoxi)etoxi.7“2~(4~metilfeniltio)butírico ácido 4-/5-(4-clorofenoxi)etoxi7-2-(4-metilfenilsulfonil)butfrico ácido 4-/5-(4-clorofenoxi)etoxi72~(2-feniletilsulfonil)butírico ácido 4-/2-( 4-clorofenoxi )etoxi7”2-( 4-clorocianamilsulfonil)bu* tfrico ácido 4-/2«(4-metilfenoxi)etiltio7“’2-(4-metilfenoxi)butírico ácido 4-/5-(4-metilfenoxi)etiltio7-2-(4-metilfenilsulfonil)bu~ tfrico ácido 4-/2-(4-clorofenoxi)etiltio7-2-(4-metilfenoxi)butfrico ácido 4-/5-(4-clorofenoxi)etiltio7-2-(4-metilfenilsulfonil)butfrico ácido 4-/2-(4-clorofenoxi)etilamino7-2«(4-metilfenoxi)butfrico ácido 4-/5-(4-clorofenoxi)etilamino,7-2-(4-metilfenilsulfonil)butfrico ácido 4-/2-(feniltio)etoxi7-2-(4-metilfenilsulfonil)butírico ácido 4-/2-(fenilsulfinil)etoxi7-2-(4-metilfenilsulfonil)butfrioo — 19 —

ácido 4-/2-(fenilsulfonil) etox/7~2*-( 4-metilfenilsulfonil)bu» tírico ácido 4-/2-(ferilamino)etox/7-2-(4-metilfenilsulfonil)butírico ácido 8-(4-clorofenoxi)-2-(4-metilfenoxi)butírico ácido 8-(4-clorofenoxi)-2-(4-metilfeniltio)octanóico

Exemplo 1 ácido 8-metoxi-2r(4-metilfenilsulfonil)octanóico

Mistura-se uma solução de 1,38 g (60 mniol) de sódio em 500 ml de etanol absoluto, sob agitação, a temperatura de ebulição, com 14,5 g x60 mmol) de éster etíli·· co do ácido 4-metilfenilsulfonilacético. Continua a agitar-se durante 1 hora até formação completa do sal, sob refluxo, e adiciona-se em seguida, (60 mmol) de brometo de gota a gota, uma solução de 11,7 g

6-metoxifiexilo em 100 ml de etanol

luto.

Agita-se durantes mais 5 horas â temperatura de refluxo, evapora-se o solvente e adiciona-se a:gua ao resíduo. 0s componentes orgânicos extraem-se com éter e secam-se os extractos e evaporam-se. Cromatografa-se o resíduo com uma mistura de hetano e 2-butanona (2il) em sílica gel« Obtêm-se 12,8 g (64% do rendimento teórico) de éster etílico do ácido 8-metoxi-2-(4-metilfenilsulfonil)octanóico, como um óleo incolor.

Agitam-se 2,5 g Í7 mmol) deste éster numa mistura de 15 ml de hidróxido de potássio IN e 5θ ml de metanol, durante 3 horas a 40°C. Destila-se então o metanol, dilui-se o resíduo com água e removem-se os componentes neutros por lavagem com éter. Clarifica-se em seguida a solu ção aquosas com carvão animal, acidifica-se e extrai-se com Óter o produto precipitado. Secam—se os extractos eteres e eva poram-se* 0 óleo residual agita-se com uma mistura de 0,58 g (7 mmol) de hidrogenocarbonato de sódio, ml de água, durante 1 hora, e evapora-se

3O ml de etanol e 3θ em vácuo a solução liripida obtida. 0 resíduo precipita após lavagem com heptano. 0b— 20 —

S&2;

tém-se 1,8 g (77% do rendimento teórico) de 8-metoxi-2-(4-metilfenixulfonil)octanoato de sódio, p.f.: 135~139°^c·

Exemplo 2

Éster etílico do ácido 8-metiltio-2-(U-metilfenilsulfonil)octa nóico

De modo análogo ao descrito no exemplo 1 obtêm-se, a partir de 21,8 g (90 mmol) de ester etílico do áci·.» do 4-metilfenilsulfonilacético, 19,θ g (9θ mmol) de brometo de 6-metiltiohexilo e 2,07 g (90 mmol) de sódio, 22,5 g («7% do rendimento teórico) de éster etílico do ácido 8-metiltio-2-(4-metilfenilsulfonil)octanóico, como um óleo incolor.

Exemplo 3

Éster etílico do ácido 8-metilsulfonil)-2-(4-metilfenilsulfonil)octanóico

Agita-se uma mistura de 4,0 g (10 mmol) de éster etílico do ácido 8-metiltio~2-(4-metilfenilsulfonil)octa· nóico, 5»35 ml de uma solução 4 molar de ácido trifluoroperacético em ácido trifluoroacético e 7,5 ^ml de ácido trifluoroacético, durante 4 horas a 0°C

Destila-se então o solvente em vácuo e toma-se o resíduo em éter. Lava-se esta solução com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, s.eca-se e evapora-se<> Cromatografa~se o resíduo com uma mistura de tolueno e dioxano (5:1) em sílica gel. Obtêm-se 3,2 g (60$ do rendimento teórico^ de éster etílico do ácido 8-metilsulfonil-2-(4-metilfenilsulfo·· nil)octanóico, como um óleo incolor.

Exemplo 4 ácido 8-(4-clorofenil)-2-(3-metilfenilsulfonil)octanóico

Aquece-se uma mistura de 87,5 g (0,49 mmol) de (3-metilf enil)sulfinato de sÓdio, 9θ,2 g (0,54 mmol) de éste — 21 —

h.

* '4 habitual, em alto teórico) de éster Ponto de ebulição etfl ico do ácido bromoacético e Λ00 ml de etanol absoluto, durante 5 horas, a temperatura de refluxo. Destila-se então o solvente em vácuo e toma-se o resíduo em água. Extraem-se os componentes orgânicos com éter e destila-se, segundo a técnica vácuo. Obtém-se 102,1 g (R6'£ do rendimento etílico do ácido 3-metilfenilsulfcnilacético< 157 a 164°C/O,5 m bar.

A uma solução de 36 mmol de etóxido de sódio em I5O ml de etanol absoluto, adiciona-se gota a gota, sob agitação, 3 temperatura de refluxo, unia solução de 8,8 g (36 mmol’ de éster etílico do ácido 3-metilfenilsulfonilacético em 5° m3de etanol absoluto e continua a agitar-se a mistura durante 1 hora. Adiciona-se então 10,0 g (36 mmol) de brometo de 6-(4-clorofenil)hexilo e aquece-se de novo, durante 10 horas, à temperatura de refluxo. Procede-se em seguida como descrito no exemplo 1 e cromatografa-se o resíduo com uma mistura de heptano e 2-butanona (2sl) em sílica gel. Obtém-se 11,3 g (.72% do rendimento teÓrico) do ester etílico do ácido 3-(4»clorcfenil)-2-(3~metilfenilsulfonil)octanóicc, como um óleo incolor_e

Saponificam-se 4,8 g (11 mmol) deste éster numa mistura de 25 ml de hidróxido de potássio 1N e 3OC ml de metanol, como descrito no exemplo 1. Obtêm-se 4,3 s (98Í do rendimento teórico) de ácido 8-(4-clorofenil)-2-(3-metilfe~ nilsulfonil)octanóico, como um óleo incclor.

Exemplo 5 ácido 4-/-(4-clorcfenil)etoxi7-2-(4-metilfenilsulfonil)butírico

De modo análogo ao descrito no exemplo 1, obtem-se, apartir de 13,2 g (5θ mmol) de brometo de 2-/2-(4-clorofenil)etoxi7etilo (ponto de ebulição 1”θ°θ/2θ m bar) 12,4 g (50 mmol) de éster etílico do ácido A-metilfenilsulfonilacético e 1,15 g (5° mmol) de sódio, 19,θ g (.89% do rendimento teórico) de óstor etílico do ácido 4— /?-(4-clorofenil)etox_17*'2 —

-(4-metilfenilsulfonil)butírico, como um óleo incolor e a partir deste 9>24 g (75$ do rendimento teórico de 4- Z5 -(4-clorofe nil)etoxx7-2-(4-metilfenilsulfonil)butanoato de sódiOo p.f_o:70 a 72°C (amorfo).

Claims

Processo para a preparação de derivados de ácidos carboxílicos com a fórmula I

R -A-CH-COOH

I (I),

Y-B-R_p na qual

R^ significa um grupo alcooxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou alquilamino, um grupo cicloalquilo ou cicloalcoxilo, um grupo arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo ou arilamino, conforme o caso substituído, Rg significa um grupo arilo, conforma o caso substituído ou, no caso de B significar um grupo alquileno, também um átomo de hidrogénio,

A significa um grupo alquileno com 3 a 10 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, conforme o caso interrompida por um heteroátomo e possuindo um comprimento de cadeia de^- pelo menos 3 átomos, com a condição de num átomo de carbono alifático insaturado não estar ligado nenhum heteroátomo,

Y significa os grupos S(0)n ou 0, n significa os números 0, 1 ou
2 e

B significa uma ligação de valência ou um grupo alquileno com 1 a 5 átomos de carbono, linear ou ramificado, saturado ou in· saturado, bem como dos respectivos sais, ésteres e amidas fisiológicamente inofensivos, caracterizado por,

A) se fazer reagir um composto de fórmula geral II

Z - CH - W i

X (II), na qual

W significa carboxilo, wCOOR^ ou um outro grupo transfonnável na funçãc

X significa um grupo reactivo e

Z significa hidrogénio ou o grupo no qual R^ e A possuem os signifivados acima mencionados e R^ significa alquilo de cadeia pequena, com um composto de fórmula geral III

R₂ - B - YH (III) na qual

R₂, B e Y possuem os significados acima mencionados, obtendo-se um composto de fórmula geral IV

Z -CH-.V

a)

b)

c) * (IV)

Y —E —R_o λ

e, conforme o caso, em seguida se transformar o grupo W na função carboxilo livre, num éster fisiológicamente assimilável ou numa amida, no caso de Y representar um átomo de enxofre, se transformai o grupo Y no grupo SO ou SO _ou no caso de 2 significar hidrogénio,

C^) se alquilar com um composto de fórmula geral V

R^»A~X (V), qual e A possuem os significados acima mencioPâdOs e significa um grupo reactivo, ou se condensar com um composto de fórmula geral V*

R -A»-CHO (V’)i qual A» significa um grupo alcuileno A encurtado de um grupo

CH e

- 2h

R^ possui o significado acima mencionado, e, a seguir â condensação, se hidrogenar a ligação dupla formada e se transformarem os compostos IV com Z=R A-_o Obtidos pelos processos ou C^) acima referidos, nos grupos W ou Y pelo método acima descrito, ou

B) se fazer reagir um composto de fórmula geral VI

R -A-CII-V ¹ t

YH na qua1 (VI),

Rp A, Y e W possuem os significados anima referidos, com um composto de fórmula geral VII r₂-b-x (VII) na qual

R , B e X possuem os significados acima mencionados, para se obter um composto de fórmula IV, e se transformar este, conforme o caso, pelo processo acima descrito, nos grupos W e Y, e se transformar em seguida, ca».

so se deseje, os compostos obtidos em amidas.

ésteres ou sa fisiológicamente inofensivos.

Processo para a prex^araçao de derivados de ácidos carboxílicos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos de fórmula I, na qual R^ significa uri grupo alcooxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou alquilamino, um grupo cicloalquilo ou cicloalcooxilo, um grupo fenilo, fenoxilo, feniltio, fenilsiilfinilo, fenilsulfonilo ou fenilamino, podendo os grupos fenilo estar mono- ou poli-substituídos por grupos hidroxilo, halogénio, alCiUilo-C^-Cg, alcooxilo-C^-Cg, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino ou dialquilamino, R₂ significa um grupo fenilo que pode estar mono- ou poli-subs·· tituído pelos grupos mencionados em R^, ou no caso de B ser um grupo alaquileno, tamhém hidrogénio,

A significa um grupo alquileno com 3 a 10 átomos de carbono, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, conforme o caso interrompido por um heteroátomo e possuindo um comprimento de cadeia de pelo menos 3 átomos, com a condição de num átomo de carbono alifático insaturado não estar ligado um heteroátomo, Y significa o grupo S(O)n ou 0, n significa os numeres 0, 1 ou 2 e

B significa uma ligação de valência ou um grupo alquileno com

1 a 5 átomos de carbono, linear ou rc-imificado, saturado ou ir»·. saturado, bem como os respectivos sais, ésteres ou amidas fisiológicamente inofensivos.

- 3® Processo para a preparação de derivados de ácidos carboxílicos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos de formula I, na qual significa um grupo fenilo ou fenoxilo, que pode estar monoou pol-substituído por halogénio, alquilo(C^-Cg, alcooxilo-C^Cg e trifluorometilo, significa um grupo fenilo, que pode estar mono- ou poli-substituádo pelos grupos mencionados em R^, ou, no cetso de B ser um grupo alquileno, também hidrogénio,

Λ significa um grupo alquileno com 3 a 1θ átomos de carbono, li·· lear ou ramificado, saturado ou insaturado, interrompido por um heteroátomo e possuindo um comprimento de cadeia de pelo menos
3 átomos, com a condição de num átomo de carbono alifático insaturado não estar ligado um heteroátomo,

Y significa o grupo S(0)n ou 0, n significa o número 0, 1 ou 2 e

B significa uma ligação de valência ou um grupo alquileno com 1 a 5 átomos de carbono, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, bem como os respectivos sais, ésteres ou amidas fisiológicamente * inofensivos.

Processo para a preparação'de derivados de ácidos carboxílicos, de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obterem compostos de mula I, na qual

A significa um grupo alquileno com 3 a 10 átomos de carbono, linear ou ramificada, saturado ou insaturado, possuindo um vomprimento de cadeia de pelo menos 3 átomos.

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Processo para a preparação de derivados de ácidos carboxílicos, de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 3» caracterizado por se obterem compostos de fórmula I, na qual

A significa um grupo alquileno com 3 a 1θ átomos de carbono, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, possuindo um comprimento de cadeia de pelo menos 3 átomos e

R_? significa um grupo fenilo, 2-metilfenilo, 3~tnetilfenilo, 4« -metilfenilo, 4-ter-butilfenilo, 4-metoxifenilo, 3~trifluorometilfenilo e 4-dimetilaminofenilo.

*· (5 —

Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças do metabolismo e de efeito lipidodepressor, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula geral I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5j em combinação com veículos e aditivos farmacêuticos usuais, fisiológicamente inofensivos.

À requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã, em 13 de Janeiro de 198?, sob o n? P 37 00 729*7*