CN1626530A - 螺和二螺1，2，4－三噁茂烷抗疟药 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了使用螺或二螺1，2，4－三噁茂烷治疗疟疾、血吸虫病和癌症的手段和方法。优选的1，2，4－三噁茂烷包括在三噁茂烷基团的一侧的螺金刚烷基团，以及在三噁茂烷基团另一侧的螺环己基环，其中该螺环己基环优选在4－位被取代。与青蒿素半合成衍生物相比，本发明的化合物结构简单、易于合成、无毒，并且有效抗疟疾寄生虫。

Description

螺和二螺1，2，4-三噁茂烷抗疟药
技术领域
本发明涉及用于治疗疟疾的组合物和方法。具体而言，本发明涉及包含螺和二螺三噁茂烷的药物组合物和它们的使用及制备方法。
背景技术
疟疾是急性和通常为慢性的传染病，由红细胞中原生动物寄生虫的存在所致。疟疾由疟原虫属单细胞寄生虫所致，其通过雌性蚊子的叮咬而在人与人之间传播。
虽然疟疾曾经在北美和世界上其它温带区域流行，但目前它主要出现在热带和亚热带国家。每年4亿至6亿人感染该疾病，150万至270万人死于该疾病。
通常疟疾由疟原虫属原生动物寄生虫中的四种引起，包括间日疟原虫(Plasmodium vivax)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)和卵形疟原虫(Plasmodium ovale)。在这四种中，恶性疟原虫最为危险，占所有疟疾临床病例的一半和由该疾病导致的死亡的90％。
疟疾的传播起始于雌性蚊子叮咬已感染疟疾寄生虫的人之时。当受感染的蚊子叮咬另一个人时，蚊子唾液中的子孢子转移至血液中，然后行进至肝脏。在肝脏中，子孢子快速分裂，然后进入血流，在血流中侵袭红细胞。在这些血细胞内部，裂殖子快速繁殖，直至它们导致红细胞破裂，将新一代裂殖子释放入血流中，然后感染其它红细胞。
与疟疾相关的症状一般与红细胞破裂有关。红细胞的破坏使废物、毒素和其它碎片溢出进入血液。这然后导致强烈的发烧，发烧可能使受感染的个体疲惫和卧床不起。与重复感染和/或恶性疟原虫感染有关的更严重的症状包括贫血、严重头痛、惊厥、谵妄，和某些情况下的死亡。
由于疟疾寄生虫能够形成耐药性，因此疟疾的治疗一直特别困难。奎宁，一种从南美金鸡纳树的树皮中提取的抗疟化合物，是现有的最古老和最有效的药物之一。奎宁的不足是它作用短，并且难以防止疾病复发。而且，奎宁与头晕至耳聋范围内的副作用有关。
氯喹是一种类似于奎宁的合成化学物质。由于它有效、容易制备和一般不具有副作用，因而它在20世纪40年代被开发出之时成为针对疟疾的药物选择。但是，在过去的几十年中，世界上许多地区的疟疾寄生虫已对氯喹产生耐药性。
甲氟喹是另一种已用于疟疾治疗的奎宁的合成类似物。但疟疾寄生虫也已对甲氟喹产生耐药性。甲氟喹还与某些患者的不期望的中枢神经副作用，包括幻觉和逼真的梦魇有关。
抗叶酸药通过抑制疟疾寄生虫的繁殖而对其有效。虽然寄生虫也已对抗叶酸药产生耐药性，但该药物仍然可以有效地与其它类型的抗疟药联合应用。但是，治疗疟疾中的联合疗法有不方便和昂贵的缺陷。
在疟疾治疗中更近的发展包括使用过氧化物官能团，例如药物青蒿素，它含有独特的1，2，4-三噁烷杂环药效团。青蒿素的抗疟作用是由其与疟疾寄生虫中的游离血红素分子反应，产生导致分子破坏的游离基所致。
青蒿素(qinghaosu)，一种天然存在的内过氧化物倍半萜内酯的发现(Meshnick等人，1996；Vroman等人，1999；Dhingra等人，2000)发起了大量的努力以阐明其作用的分子机理(Jefford，1997；Cumming等人，1997)并鉴定新的抗疟过氧化物(Dong和Vennerstrom，2001)。已制备了许多合成1，2，4-三噁烷、1，2，4，5-四噁烷和其它内过氧化物。
虽然临床上有用的半合成青蒿素衍生物是快速作用和有效的抗疟药物，但它们具有几个缺点，包括复发、神经毒性(Wesche等人，1994)和代谢不稳定(White，1994)。这些化合物中的许多在体外相当具有活性，但大部分存在低口服活性的缺陷(White，1994；van Agtmael等人，1999)。虽然已制备了许多合成抗疟药1，2，4-三噁烷(Gumming等人，1996；Jefford，1997)，但在现有技术中仍然需要鉴定新的过氧化物抗疟药，特别是易于合成、没有神经毒性和具有改善的药代动力学性质，如改善的稳定性、口服吸收等的抗疟药。
因此，本发明的主要目的是提供使用螺和二螺1，2，4-三噁茂烷预防和治疗疟疾的组合物和方法。
本发明的另一目的是提供使用无毒的螺和二螺1，2，4-三噁茂烷预防和治疗疟疾的组合物和方法。
本发明的另一目的是提供使用代谢稳定和具有口服活性的螺和二螺1，2，4-三噁茂烷预防和治疗疟疾的组合物和方法。
本发明的再一目的是提供使用螺和二螺1，2，4-三噁茂烷预防和低成本并有效地治疗疟疾的组合物和方法，所述预防和治疗不涉及超过三天的治疗方案。
本发明的另一目的是提供使用可以用作单独应用的药物或与其它药物联合应用的螺和二螺1，2，4-三噁茂烷预防和治疗疟疾的组合物和方法。
本发明的再一目的是提供新的中间体，用于合成用以预防和治疗疟疾的组合物。
通过下文对本发明的详细描述将使实现以上各目的和其它目的的方法变得清晰。
发明内容
本发明描述用螺和二螺1，2，4-三噁茂烷、它们的前药和类似物治疗疟疾的方法和组合物。本发明的三噁茂烷在三噁茂烷杂环的一侧位阻，从而给三噁茂烷环提供化学和代谢稳定性，以提供更好的体内活性。在一个实施方案中，螺和二螺三噁茂烷用未取代、一取代、二取代或多取代的C5-C12螺环烷基，其可以是螺金刚烷位阻。在该实施方案中，螺和二螺三噁茂烷可以包括在4-位被官能化或取代的螺环己基或在氮原子上被官能化或取代的螺哌啶基环。在另一个实施方案中，本发明的三噁茂烷包括连接最优选为弱碱的取代基的来自螺环己基环的4-位的烷基桥。本发明包括该化合物的非手性、非手性非对映异构体、外消旋混合物和对映异构体形式。
本发明的三噁茂烷具有极好的抗疟原虫属寄生虫的效力和功效，以及低水平的神经毒性。此外，几种三噁茂烷同时适于口服和非口服给药。此外，与青蒿素半合成衍生物相比，本发明的化合物结构简单、容易和廉价合成，并可以有效地单独使用或与其它抗疟药联合使用。
具体实施方式
本发明涉及用于预防和治疗疟疾的螺和二螺1，2，4-三噁茂烷的开发。本发明是基于以下意外的发现而判定的：在三噁茂烷杂环的至少一侧相对位阻的三噁茂烷给三噁茂烷环提供代谢和化学稳定性，从而提供更好的体内活性，特别是就口服给药而言。
本文所用的术语“预防有效量”指有效抑制或防止疟疾寄生虫感染和随后的疾病的本发明的化合物的浓度。同样地，术语“治疗有效量”指就以下方面而言有效治疗疟疾的化合物的浓度：防止疟疾寄生虫的浓度增加、降低疟疾寄生虫的浓度，和/或“治愈”疟疾感染，即感染后存活30天。
根据先前的文献，四取代三噁茂烷是相对稳定的过氧化物化合物(Griesbaum等人，1997a；1997b)。这可能部分由于缺少α-氢原子所致。本发明的发明人已经合成了同时具有高抗疟效力和口服功效的新的三噁茂烷类化合物。而且，本发明的化合物具有低毒性和有益于疟疾治疗的半衰期，相信其与其他青蒿素类药物相比有利地允许短期治疗方案。这些化合物也可以用于疟疾预防。
在以前的申请中，本发明的发明人公开了具有以下结构式的某些新的四取代三噁茂烷：
Figure A20041005781800111
其中R1、R2、R3和R4代表给三噁茂烷环提供充分位阻，以得到环化学和代谢稳定性的环系统、无环系统和官能团的组合。R1、R2、R3和R4可以相同或不同，可以是任选地被取代的直链或支链烷基、芳基或烷芳基。或者，R1和R2一起和/或R3和R4一起可以形成任选地被一个或多个氧、硫或氮原子间断的脂环基，且所述基团任选地被取代。R1、R2、R3或R4在任何情况下都不为氢。
在一个实施方案中，该化合物包括这样的化合物，其中R1和R2一起和/或R3和R4一起为一取代或二取代的C5-C12螺环烷基，所述基团任选地被一个或多个氧、硫或氮原子间断，且所述基团任选地被取代。在另一个实施方案中，R1和R2一起或R3和R4一起为螺金刚烷。
本发明公开了具有以下结构的三噁茂烷化合物的新的实施方案：
Figure A20041005781800112
该螺环己基环可以任选地被一个或多个氧、硫或氮原子间断。在这方面，R1和R2可以相同或不同，并且可以是氢、取代或未取代的直链或支链烷基、芳基和烷芳基，和可以被一个或多个氧、硫或氮原子间断的取代或未取代的脂环基、可以被一个或多个氧、硫或氮原子间断的取代或未取代的芳基或杂环基、羟基或卤素。在一个实施方案中，R1或R2为酰胺。现在已意外地发现在4-位的含酰胺的取代基提供具有良好的口服吸收、良好的抗疟活性和良好的药代动力学，即对于预防和治疗疟疾最适宜和有利的吸收、代谢和消除速度的抗疟化合物。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有以下结构式：
其中R3为(CH2)n-Y。在此式中，Y代表官能团，在一个实施方案中，其为非酸性的，而在另一个实施方案中，其为弱碱。Y官能团可以是烷基、酮、酸、醇、胺、酰胺、磺酰胺、胍、醚、酯、肟、脲、肟醚、砜、内酯、氨基甲酸酯、缩氨基脲、苯基或杂环。在一个实施方案中，n＝1。已发现烷基“桥”基改善本发明的抗疟化合物的代谢稳定性(即口服活性和药代动力学)。
在本发明的另一个实施方案中，三噁茂烷为弱碱，它提供理想的高固有效力和良好口服活性的组合。两种有希望的三噁茂烷结构亚型为三噁茂烷胺OZ209的和三噁茂烷酸OZ78的弱碱酰胺。这些化合物具有以下两种结构式中的一种：
Figure A20041005781800122
其它在螺环己基环的4-位的取代基也是可能的，其落在本发明的范围之内。除了4-位之外，该螺环己基环也可以在其它位置被取代。例如，本发明的发明人已经合成了几种在螺环己基环的2-位被取代的化合物，该化合物提供极好的抗疟效力。
在本发明的另一个实施方案中，该化合物包括将在4-位的取代基连接到螺环己基环上的烷基。在一个实施方案中，该烷基为甲基或乙基。另一个实施方案中，该烷基为甲基。该取代基也可以直接连接于该环己基环的4-位。
本发明的发明人已鉴定了两种口服活性的先导二螺-1，2，4-三噁茂烷，OZ03和OZ05：
这些三噁茂烷的体外抗恶性疟原虫的IC50为1-5ng/ml，并可能具有良好的治疗指数，因为没有证据表明任一化合物在成神经细胞瘤细胞系中有毒性或在单一的640mg/kg剂量下在小鼠的Rane试验中具有毒性。这些结果与发表的数据(de Almeida Barbosa等人，1992；1996)形成对比，该数据公开了几种三环三噁茂烷的弱体外抗疟效力，其中最佳的化合物的体外抗恶性疟原虫的IC50为2000ng/ml。
这些三噁茂烷与青蒿素半合成衍生物相比的显著特征是它们的结构简单。三噁茂烷相对于三噁烷(Jefford，1997；Cumming等人，1997)和四噁烷(Vennerstrom等人，2000)的潜在优点是更容易发生结构变化、不对称和在许多情况下的非手性化合物。
以下是几种根据本发明的教导合成的二螺1，2，4-三噁茂烷。″OZ″是为方便起见而将在本申请的其余部分使用的这些化合物的内部命名。OZ01-OZ270的结构先前已经在以前的申请U.S.Serial No.09/886,666(美国专利6486199)和PCT/02/19767中得到公开，因此这里不再重复。
                       OZ系列31(OZ271-OZ279)
                       OZ系列32(OZ280-OZ288)
Figure A20041005781800142
                       OZ系列33(OZ289-OZ297)
                       OZ系列34(OZ298-OZ306)
Figure A20041005781800152
                      OZ系列35(OZ307-OZ315)
                      OZ系列36(OZ316-OZ324)
                     OZ系列37(OZ325-OZ333)
                     OZ系列38(OZ334-OZ342)
Figure A20041005781800172
                     OZ系列39(OZ343-OZ351)
                     OZ系列40(OZ352-OZ360)
                     OZ系列41(OZ361-OZ369)
本发明的原型三噁茂烷为OZ03和OZ05。迄今为止鉴定的优选化合物包括OZ03、OZ05、OZ11、OZ25、OZ27、OZ61、OZ71、OZ78、OZ127、OZ145、OZ156、OZ163、OZ175、OZ177、OZ179、OZ181、OZ189、OZ205、OZ207、OZ209、OZ210、OZ219、OZ227、OZ229、OZ235、OZ255、OZ256、OZ257、OZ263、OZ264、OZ265、OZ266、OZ267、OZ268、OZ269、OZ270、OZ271、OZ277、OZ281、OZ279、OZ288、OZ289、OZ290、OZ296、OZ297、OZ298、OZ301、OZ305、OZ309、OZ315、OZ317、OZ319、OZ320、OZ323、OZ329、OZ333、OZ335、OZ336、OZ337、OZ338、OZ339、OZ343、OZ349、OZ351、OZ353、OZ354、OZ357、OZ358、OZ359、OZ365和OZ368。最优选的化合物为OZ78、OZ163、OZ181、OZ207、OZ209、OZ255、OZ256、OZ257、OZ263、OZ264、OZ267、OZ271、OZ277、OZ279，OZ301，OZ305，OZ315，OZ317，OZ319，OZ323，OZ329、OZ338、OZ339、OZ349、OZ351、OZ354、OZ357、OZ359和OZ368，其中OZ277和OZ279是目前已鉴定的最佳化合物。一般而言，在螺环己基环的4-位被官能化或取代的三噁茂烷获得最高的体外抗疟疾寄生虫效力。作为一般原则，不对称的非手性三噁茂烷也是优选的。
这些螺和二螺1，2，4-三噁茂烷与青蒿素半合成衍生物相比的显著特征是它们结构简单和易于合成。例如，可以通过根据以下关于对称二螺环己基三噁茂烷所示的Griesbaum等人(1997a；1997b)的方法，在必需的环烷酮衍生物的存在下，将环烷酮的O-甲基肟共臭氧解而容易地合成二螺三噁茂烷：
Figure A20041005781800201
如果此共臭氧解反应的收率低，则可以在将O-甲基肟和酮“翻转”时显著地改善收率。这种新的方法提供独特方便的合成螺和二螺三噁茂烷的方法。肟醚路线相对于烯烃方法的优点包括方便的原料合成(肟醚对四取代的烯烃)、更高的收率和通过对成对反应底物的正确选择而形成目标三噁茂烷的选择性。该三噁茂烷可以通过结晶或闪蒸柱色谱法纯化。它们的结构和纯度可以通过分析HPLC、1H和13CNMR、IR、熔点和元素分析来确认。
认为从肟醚和酮形成三噁茂烷是三步法。其顺序起始于将臭氧亲电加成到肟双键上，形成第一臭氧化物。第二，通过伴随的相对稳定的亚硝酸甲酯的逐出而部分导致非常不稳定的第一加合物碎片变成活性羰基氧化物。第三，羰基氧化物经历用酮的[3+2]环加成，得到第二臭氧化物或1，2，4-三噁茂烷。仍待确定这是分步还是协同的重组过程。
Figure A20041005781800202
如以上通过OZ03的合成所示，大多数新的二螺三噁茂烷均含有螺金刚烷，并且可以通过在必需的环烷酮衍生物的存在下将金刚烷酮(adamantanone)O-甲基肟共臭氧解而合成。优选的用于共臭氧解反应的反应溶剂为烃溶剂，如戊烷或环己烷；更大极性的溶剂趋于降低反应的收率。当酮不易溶于戊烷或环己烷时，可以使用混合溶剂(戊烷/二氯甲烷)或单独使用二氯甲烷。几种因素决定肟醚与酮的比率。在某些反应中，为了避免二过氧化物(1，2，4，5-四噁烷)形成，防止自二酮形成二臭氧化物，以及促进与易溶于戊烷的酮反应，使用过量的酮(2∶1)。最普遍地，在发现合成阶段，特别是在酮不易溶于戊烷、昂贵或难以在反应进程(workup)中除去的情况下，可以使用1∶1的酮和肟醚的比率。在大规模三噁茂烷合成中，可以使用1.5倍过量的肟醚，以实现酮到目标产物三噁茂烷的更高转化，而不导致纯化问题。
有几个使用臭氧解后转化难以得到三噁茂烷目标化合物，或者在某些情况下不可能通过共臭氧解法直接得到三噁茂烷目标化合物(Kashima等人，1987)的例子。三噁茂烷叔醇OZ90和OZ108可以通过用甲基锂分别处理三噁茂烷酮OZ05和三噁茂烷酯OZ70而得到。
Figure A20041005781800211
在其它反应中，通过分别用m-CPBA和硼氢化钠处理OZ05而得到三噁茂烷内酯OZ17和三噁茂烷醇OZ32。此外，还由三噁茂烷酮OZ05以良好至极好的收率得到多种肟醚、腙、缩酮和胺(用三醋酸基硼氢化钠还原氨化)。在上述实例中，显然三噁茂烷酮OZ05是关键的中间体，因为它的酮官能团为官能团转化提供方便的手段。
这些三噁茂烷对还原剂的稳定性的其它证据如以下所示：用硼氢化锂和三乙基硼氢化锂的混合物将三噁茂烷酯OZ70和OZ61还原成它们的相应的三噁茂烷醇OZ119和OZ89，和将三噁茂烷邻苯二甲酰亚胺OZ136和OZ146肼解成它们的相应的三噁茂烷胺OZ137和OZ209。
如以下的实例所示，可以将三噁茂烷酯方便地转化为它们的相应的三噁茂烷酸。
Figure A20041005781800231
除了三噁茂烷酮OZ05之外，三噁茂烷胺甲磺酸盐OZ209、三噁茂烷酯OZ61和三噁茂烷酸OZ78、三噁茂烷醇OZ119和OZ89具有并将继续是臭氧解后合成转化的关键中间体。最近的实例是在OZ119的甲磺酸盐衍生物和1，2，4-三唑的钠盐之间的反应中合成三噁茂烷三唑OZ177。
已发现使用肟甲基醚的共臭氧解法提供快速、灵活和可预测地得到结构多样的三噁茂烷的途径。实际上，已大规模制备了几种用作重要结构单元的关键三噁茂烷，包括OZ05(100mmol)、OZ61(100mmol)和OZ146(60mmol)，且在通常的5-10mmol规模内反应收率没有降低。而且，OZ61和OZ146都可以通过将乙醇加入粗反应混合物中而方便地分离为白色固体。
差示扫描量热法(DSC)实验(Cammenga和Epple，1995)揭示这些化合物具有与青蒿素类似的热稳定性。与青蒿素的Tm，dec 181℃相比，其平均Tm，dec为160±15℃。认为这些三噁茂烷的热分解由通过三噁茂烷环的过氧化物键的均裂而产生的1，5双基的形成引发。
由于大部分目标三噁茂烷含有对称的螺金刚烷结构骨架，因此它们的立体化学在很大程度上是原料酮结构或在臭氧解后反应中所用试剂的函数。对于OZ27和其它类似的1，4-取代三噁茂烷而言，两种非手性非对映异构体是可能的。但是，例如OZ27，多数这些三噁茂烷分离为单一的非手性非对映异构体，而不是两种非手性非对映异构体的混合物。例如，在OZ27中不存在手性，因为三噁茂烷环和苯基取代基在六元环中是1，4关系。这种化合物具有对称平面。
如通过X-射线晶体学所测定，OZ78、OZ209和它们的衍生物的立体化学指定测定为顺式，其中氧化物氧处在轴向位置。
原料2-金刚烷酮可以从Aldrich Chemical Co.或TCI AmericanOrganic Chemicals得到或者也可以合成。本领域技术人员可以容易地确定其它适宜的合成本发明的原料和化合物的手段。
本发明的螺和二螺三噁茂烷组合物一般可以用于预防和治疗疟疾。本发明的三噁茂烷组合物与药学可接受的载体一起给药。通常任何药学可接受的载体均可以用于此目的，条件是该载体不明显地干扰本发明的三噁茂烷化合物的稳定性或生物利用度。
本发明的三噁茂烷可以有效的药学可接受的形式给予温血动物，包括人和其它动物受试者，例如以局部、灌洗、口服、栓剂、肠胃外或可输注的剂型，以局部、含服、舌下或鼻喷雾，或者以任何有效递送药物的方式给予。优选将给药途径设计成最佳地将试剂递送和/或定位于靶细胞。
除了活性化合物，即三噁茂烷以外，本发明的药物组合物可以含有适宜的赋形剂和助剂，它们利于将活性化合物加工成可以药用的制剂。口服剂型包括片剂、胶囊剂和颗粒剂。可以直肠给药的制剂包括栓剂。其它剂型包括用于肠胃外或口服给药的适宜的溶液剂，以及可以含服或舌下给药的组合物。
本发明的药物制剂以本领域中已知的方式制备。例如，该药物制剂可以通过常规混合、造粒、制糖衣丸、溶解、冻干方法制备。所使用的方法将最终取决于所用的活性成分的物理性质。
具体而言，适宜的赋形剂为填充剂，如糖，例如乳糖，或蔗糖甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂如淀粉、糊剂，例如使用玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮。如果需要，可以加入崩解剂，如上述的淀粉和羧甲基淀粉、交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或藻酸或它的盐，如藻酸钠。助剂为流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。口服剂型可以具有适宜的包衣，如果需要，该包衣可以耐胃液。
为此目的可以使用浓的糖溶液，它可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产耐胃液的包衣，可以将适宜的纤维素制剂如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、染料和色素的溶液加入片剂包衣中，以鉴别或为了表征不同化合物剂量的组合。
其它可以口服使用的药物制剂包括由明胶制备的推入配合的胶囊和由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制备的软、密封胶囊。该推入配合的胶囊可以含有可以混有填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂的颗粒形式的活性化合物。在软胶囊中，优选将活性化合物溶解或悬浮在适宜的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外可以加入稳定剂。例如，可以直肠使用的可能的药物制剂包括由活性化合物与栓剂基质组成的栓剂。例如，适宜的栓剂基质为天然或合成的甘油三酯、链烷烃、聚乙二醇或高级链烷醇。此外，可以使用由活性化合物和基质组成的明胶直肠胶囊。例如，可能的基质材料包括液体甘油三酯、聚乙二醇或链烷烃。
用于肠胃外给药的适宜的配方包括可溶于水或可分散于水的形式的活性化合物的水溶液。此外，可以以适宜的油注射悬浮液给予活性化合物的悬浮液。适宜的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯。含水注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，例如包括羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。这些组合物还可以包含助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。还可以将它们灭菌，例如通过截留细菌的滤器过滤，或者通过将灭菌剂加入组合物中。它们还可以制成可以在给药前溶解或悬浮在无菌水、盐水或其它注射介质中的无菌固体组合物的形式。
除了与常规载体一起给药之外，可以通过本领域技术人员已知的多种专用递送药物技术如移动式输液泵给予活性成分。
本发明的三噁茂烷组合物与药学可接受的载体一起以足以预防疟疾感染和/或治疗实际感染的量给药。本发明的三噁茂烷化合物即使在高剂量下也具有极低的毒性和低度副作用。该三噁茂烷组合物的剂量范围将随多种因素，如是用于预防还是治疗实际感染、给药途径、给药方案等而改变。一般而言，三噁茂烷的治疗剂量的范围可以为约0.1-1000mg/kg/天，优选为约1-100mg/kg/天。前述剂量可以作为单一剂量给予或者可以分成多个剂量给予。该三噁茂烷组合物可以每天一次至几次给药。对于疟疾预防而言，例如典型的给药方案可以是2.0-1000mg/kg/周，从疟疾暴露之前1-2周开始，直至暴露后1-2周。
本发明的螺和二螺三噁茂烷可以以任何药学有效的盐形式给药。这些盐在本领域中是已知的，包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。优选的盐为增加三噁茂烷化合物的生物利用度的盐。这将取决于多种因素，包括三噁茂烷的化学结构、掺入其中的载体和给药途径等。
已发现本发明的螺和二螺三噁茂烷有效治疗血吸虫病。血吸虫病在热带和亚热带地区的社会经济学和公共健康重要性方面位居第二，列在疟疾之后。该疾病是74个发展中国家的地方病，感染了超过2亿的农村农业和城市近郊地区的人。世界上约5亿至6亿的人有患此疾病的危险。
人血吸虫病的主要形式由五种水生扁虫或血吸虫所致。这些物种之一是曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)，它已在非洲、东部地中海、加勒比海和南美的53个国家报道。该寄生虫通过接触受侵染的地表水而进入身体，主要是从事农业和渔业的人。该寄生虫一般在尾蚴期或幼虫期感染宿主。尾蚴一旦处在宿主体内便发育成成虫或血吸虫。
目前对血吸虫病的治疗主要集中在预防，即防止宿主被尾蚴感染。现在，吡喹酮是最广泛使用的治疗血吸虫病的药物。虽然蒿甲醚表现出预防血吸虫病的活性，但它没有表现出任何抗成虫曼氏血吸虫的活性。
已意外地发现本发明的螺和二螺三噁茂烷在以上述治疗疟疾寄生虫的剂量和方式给药时对尾蚴和成虫曼氏血吸虫、日本血吸虫(S.japonicum)具有活性。还相信本发明的三噁茂烷将对埃及血吸虫(S.haematobium)具有活性。已鉴定的用于治疗血吸虫病的优选化合物包括OZ05、OZ11、OZ23、OZ25、OZ28、OZ32、OZ71、OZ78、OZ89、OZ90、OZ119、OZ145、OZ179、OZ205、OZ207和OZ209。最优选的化合物是OZ78、OZ207和OZ209。螺和二螺三噁茂烷的优选口服剂量水平为约100-200mg/kg/天。本发明的原型三噁茂烷为OZ03和OZ05。
本发明的螺和二螺三噁茂烷还可以有效治疗癌症。可与血红素和铁反应的具有内过氧化物部分的化合物已表现出杀癌细胞的能力(例如参见美国专利5578637，该文献引入本文作参考)。如就青蒿素而言所述，三噁茂烷的抗疟疾寄生虫作用的机理基于三噁茂烷化合物与疟疾寄生虫游离血红素分子中的铁反应，产生导致细胞破坏的游离基的能力。类似地，三噁茂烷选择性地抗癌细胞的原因是癌细胞膜上较高浓度的转铁蛋白受体，其以比正常细胞高的速率获得铁。在本发明的三噁茂烷的存在下，癌细胞将蓄积高浓度的游离基，导致细胞死亡。对于癌症治疗，本发明的三噁茂烷可以以上述剂量和方式给药。
也可以将与载体成分相容的除三噁茂烷之外的其它药物加入载体中。这些药物可以容易地由本领域技术人员确定，例如其可以包括抗生素、其它抗疟药、抗炎药等。
应理解本发明不仅涵盖上述三噁茂烷化合物本身的使用，还涵盖代谢成该化合物的它们的前药及其类似物和生物活性盐形式，以及提供相同药学结果的光学异构体的使用。
提供以下实施例以例示而非限制本发明。因此，应理解可以对其进行多种配方改变，并且递送方法可以改变，它们仍在本发明的构思范围内。
                         实施例1
                  OZ271-OZ369的抗疟活性
抗疟测定
通过来自非同步储用培养物的恶性疟原虫的抗红细胞内形式的半自动微稀释测定测试各种OZ化合物。所用的培养基为补充有10％人A+型血清、25mM HEPES、25mM NaHCO3(pH7.3)的RPMI 1640。人A+型红细胞用作宿主细胞。将培养物保持在37℃、大气压、3％O2、4％CO2和93％N2和潮湿的模块室中。
将化合物溶于DMSO(10mg/ml)中，用完全培养基预稀释，并在96孔微滴板中，在64倍范围内以连续2倍稀释进行双份滴定。在加入在2.5％的红细胞悬浮液中的0.75％初始寄生虫血症(以受感染的红细胞的百分数表示)的寄生虫培养物之后，将试验板在上述条件下培养72小时。通过在试验结束前16小时加入放射标记的[3H]-次黄嘌呤而测定寄生虫培养物的生长。通过Logit回归分析估测50％抑制浓度(IC50)。测试化合物对抗参比恶性疟原虫株，K1株(泰国抗氯喹)和NF54株(对标准抗疟药敏感的未知来源的机场株)。
在单一剂量STI体内筛选中，使用感染了伯氏疟原虫(P.berghei)的ANKA株的Moro SPF或NMRI小鼠(3-5只小鼠的组)。以在标准悬浮载体(SSV)中的单一口服3mg/kg和10mg/kg剂量给予三噁茂烷。SSV由在水中的0.5％w/v CMC、0.5％v/v苄醇、0.4％v/v Tween 80和0.9％w/v氯化钠组成。由感染后第三天与未治疗的对照组相比的寄生虫血症的减少百分数和存活时间测定抗疟活性。认为存活至感染后第30天是治愈。在PCT/02/19767中，表1显示关于OZ01-OZ90和对照组，fenozan、青蒿素、蒿乙醚、蒿甲醚和青蒿琥酯的数据。该数据表明，抗疟活性在三噁茂烷过氧化物键太暴露或在空间上不能接近铁(II)物种的时候下降。其它影响抗疟活性的因素包括在最初电子转移至过氧化物键之后由β-分裂形成的碳自由基的稳定性和过氧化物键远端的立体效应对碳自由基和可能的药物靶之间的相互作用的影响。该数据还表明，三噁茂烷羧酸活性通常小于它们的烃、酯和异羟肟酸对应物。
以下是OZ271-OZ369的活性数据。
                               表1
化合物      IC50(ng/ml)         活性(％)           存活(天)
            K1/NF54              10/3mg/kg          10/3mg/kg
无          ---                  0                  5.6±0.3
OZ271       0.36/0.29            99.93/99.52        8.7/8.6
OZ272       1.1/1.3              98/49              10.3/6.6
OZ273       0.97/1.0             99.58/64           11.7/7.2
OZ274        5.1/5.7          11/ND           7.0/ND
OZ275        0.66/0.74        68/ND           7.3/ND
OZ276        0.86/0.94        17/ND           7.3/ND
OZ277        0.57/0.58        99.98/99.28     9.3/9.6
OZ278        23/39            56/ND           7.3/ND
OZ279        0.21/0.24        99.98/99.42     9.3/8.4
OZ280        1.2/1.4          0/ND            5.7ND
OZ281        0.50/0.30        99.87/96        8.7/10.2
OZ282        2.0/2.4          98.5/53         8.3/7.2
OZ283        1.7/2.0          99.81/56        8.3/8.2
OZ284        1.0/1.4          97/61           9.0/7.8
OZ285        1.3/1.8          99.81/72        8.7/7.6
OZ286        0.94/1.6         99.73/60        8.7/7.0
OZ287        0.49/0.83        95/68           8.3/7.2
OZ288        1.7/2.7          99.96/82        11.0/8.0
OZ289        0.40/0.56        99.94/2         13.4/7.4
OZ290        0.42/0.45        99.64/95        9.0/7.0
OZ291        0.52/0.72        98/34           8.0/6.8
OZ292        0.19/.26         74/46           7.0/6.6
OZ293        0.25/0.34        99.58/77        8.8/7.4
OZ294        0.39/0.63        99.79/70        8.6/7.4
OZ295        0.44/0.75        47/35           7.0/6.4
OZ296        0.60/0.89        99.22/90        10.0/9.2
OZ297        0.49/0.76        99.69/83        9.8/7.6
OZ298        2.0/3.0          99.95/98        9.4/9.0
OZ299        6.8/6.3          36/0            6.6/6.4
OZ300        71/97            6/0                6.8/7.0
OZ301        2.1/2.8          100/97             11.8/8.4
OZ302        1.9/2.9          99.60/88           9.0/9.0
OZ303        1.6/2.4          99.01/69           8.6/7.6
OZ304        1.6/2.3          98/61              8.2/8.8
OZ305        1.8/1.9          99.93/96           9.2/9.6
OZ306        3.9/3.6          99.58/87           9.2/8.2
OZ307        0.62/0.88        98/74              9.4/7.8
OZ308        1.2/1.7          86/30              7.8/6.6
OZ309        11/17            99.80/86           8.8/7.8
OZ310        0.82/1.1         81/38              7.8/8.2
OZ311        1.2/1.8          80/40              8.6/7.0
OZ312        19/7             43/13              7.2/6.2
OZ313        0.55/0.76        98.9/58            10.4/7.4
OZ314        11/17            13/11              6.6/6.6
OZ315        2.8/3.0          99.97/92           11.2/9.6
OZ316        1.0/1.7          69/7               10.0/8.0
OZ317        0.33/0.36        99.92/99.20        9.8/10.0
OZ318        0.56/0.82        88/29              12.4/7.6
OZ319        0.41/0.91        99.92/99.14        10.6/10.8
OZ320        0.68/1.30        99.76/92           10.4/11.8
OZ321        0.58/0.97          99.77/64       14.0/9.8
OZ322        0.90/1.5           98/61          10.0/9.4
OZ323        0.85/1.1           99.98/99.92    15.6/9.2
OZ324        2.4/3.4            60/26          9.4/7.4
OZ325        0.62/1.4           99.43/30       8.8/6.2
OZ326        0.65/1.2           80/7           7.4/6.0
OZ327        0.85/1.1           97/72          9.8/7.0
OZ328        1.4/3.0            99.77/75       8.6/7.6
OZ329        0.43/0.68          99.97/99.50    11.2/9.2
OZ330        0.55/1.2           99.96/82       12.2/7.2
OZ331        0.50/1.2           99.47/66       9.0/7.0
OZ332        1.7/2.5            8/0            6.01/6.0
OZ333        0.24/0.44          99.86/96       9.2/8.0
OZ334        28/20              47/13          6.8/6.6
OZ335        0.29/0.28          99.95/97       9.2/10.0
OZ336        1.4/0.91           99.93/98       9.2/9.6
OZ337        0.29/0.25          99.92/97       8.6/11.6
OZ338        0.38/0.45          99.93/99.80    9.8/8.0
OZ339        0.35/0.39          99.95/99.65    10.2/9.2
OZ340        4.9/2.9            93/36          9.2/6.4
OZ341        2.4/2.0            97/32          8.0/7.0
OZ343        0.46/0.49        99.94/99.21       9.4/10.0
OZ344        1.2/2.1          17/0              7.8/7.4
OZ345        1.9/2.4          75/0              9.2/6.6
OZ346        3.8/4.7          85/51             8.8/7.6
OZ347        11/11            2/0               6.6/7.6
OZ348        3.2/3.5          97/24             9.2/6.6
OZ349        0.70/1.3         99.92/99.88       11.2/9.6
OZ350        1.1/2.2          99.17/69          10.4/9.6
OZ351        0.40/0.54        99.90/99.69       9.4/9.0
OZ352        19/20            99.66/77          8.2/7.2
OZ353        0.35/0.56        99.96/99.91       9.2/9.6
OZ354        0.55/0.82        99.97/99.63       9.6/10.0
OZ355        0.29/0.42        71/0              7.0/6.2
OZ356        1.4/1.1          99.64/87          8.6/8.0
OZ357        0.56/0.79        99.99/99.81       10.2/8.8
OZ358        0.22/.36         99.96/9.02        10.4/9.6
OZ359        0.40/0.52        99.94/96          9.4/8.8
OZ360        58/59            38/0              6.8/6.2
OZ361        3.5/2.3          99.90/85          8.4/7.8
OZ362        0.81/0.31        98/58             9.8/7.0
OZ363        46/55            40/10           6.8/6.0
OZ364        8.4/6.2          63/80           7.0/7.3
OZ365        0.79/0.25        99.57/92        8.0/8.0
OZ366        1.4/0.74         84/62           8.2/7.0
OZ367        0.66/0.25        96/59           8.6/6.8
OZ368        0.63/0.43        99.94/99        9.0/9.2
OZ369        0.69/0.54        99.90/0         8.4/5.8
AM           0.45/0.36        99.75/79        9.4/8.7
AS           1.4/1.5          87/66           7.0/8.0
CQ           76/4.4           99.92/82        9.0/8.0
MFQ          2.2/5.0          99.11/9         17/6.3
为了比较分析，还显示了对照抗疟药，蒿甲醚(AM)、青蒿琥酯(AS)、氯喹(CQ)和甲氟喹(MFQ)的数据
新的活性数据表明，三噁茂烷羧酸的活性通常小于它们的烃、酯、酰胺和异羟肟酸对应物。可离子化的官能团如羧酸和胺的位置对活性而言也是关键的。发现高固有效力和良好的口服活性在存在弱碱官能团时最佳组合。
                         实施例2
OZ11、OZ27、OZ78、OZ156、OZ175、OZ177、OZ207、OZ209、
                OZ277和OZ279的作用的开始和复发
作用的开始和复发实验
在感染(第0天)后第+3天口服给予五只动物的组单一的固定剂量100mg/kg(SSV赋形剂)，然后测定药物作用的开始。此时的寄生虫血症通常为25-40％。受感染的对照没有存活过感染后的第+6天。在治疗后12、24和48小时监测寄生虫血症的减少，并在14天内每天通过血涂片评价复发(＞5％寄生虫血症)的时间，然后间歇地评价达60天。
此实验的开始部分揭示化合物多么快速地减少寄生虫载荷；实验的复发部分提供关于化合物对抗寄生虫的功效的信息。复发的长期迟延可能是由于化合物的非常好的抗寄生虫作用或具有长半衰期的化合物所致。
三噁茂烷和青蒿素均产生寄生虫血症的快速减少，证明它们是快速作用的抗疟药。与氯喹和这些过氧化物抗疟药相比，甲氟喹的作用开始较慢。青蒿素和青蒿琥酯的复发(＞5％寄生虫血症)发生相当快。亲脂性更大的青蒿素衍生物蒿甲醚和蒿乙醚的复发时间增大。
与蒿甲醚相比，亲脂性三噁茂烷OZ11和OZ27的复发的发生缓慢得多；OZ27的复发时间特别明显，超过甲氟喹的复发时间。但是，相对极性的三噁茂烷OZ78、OZ175和OZ277的复发时间与蒿甲醚的复发时间非常相似。OZ156/OZ177的具有较大亲脂性的三噁茂烷(OZ156)导致最长的复发迟延，长于氯喹，但短于甲氟喹。OZ177和OZ279的复发时间大致与氯喹的复发时间相同。
引入注意地，对于OZ207和OZ209，氨甲基三噁茂烷OZ163(盐酸盐)的两种不同的盐形式(OZ207-甲苯磺酸盐、OZ209-甲磺酸盐)，没有观察到复发。关于这两种三噁茂烷的复发数据表明，与任何半合成青蒿素相比，它们均是更有效的抗疟药或具有更长的半衰期。
                表2
    化合物     复发时间(天)
    OZ11     22.2
    OZ27     22.0(3/5)，＞60(2/5)
    OZ78     11.2
    OZ156     19.0(4/5)，＞60(1/5)
    OZ175     13.0
    OZ177     18.5
    OZ207     ＞60
    OZ209     ＞60
    OZ277     13.0
    OZ279     15.0
    青蒿素     8.4
    青蒿琥酯     8.6
    蒿甲醚     12.0
    蒿乙醚     11.4
    氯喹     17.8
    甲氟喹     28.0
                        实施例3
              三噁茂烷对血吸虫种的作用
三噁茂烷OZ207对日本血吸虫的作用
                         表3
     OZ207和蒿甲醚对感染了日本血吸虫的小鼠的比较作用
药物     虫龄     剂量          没有♀    MTWB/       WRR/    MFWB/      FWRR/
                  (mg/kg×1)    虫的小    x±SD       ％      x±SD      ％
                                鼠
对照     -        -             0/8       26.6±4.2   -       11.6±2.   -
                                                              4
OZ207    35天     200           4/7       9.1±3.9    66      0.6±0.7   95
OZ207    35天     400           4/6       4.3±1.2    84      0.7±1.2   94
蒿甲醚   35天     400           0/7       10.1±4.4   62      3.4±1.6   71
OZ207    7天      200           0/8       5.4±2.4    81      2.1±1.0   82
MTWB，平均总虫载荷；WRR，虫数减少率；MFWB，平均雌虫载荷；FWRR，雌虫减少率。
表3阐明，OZ207 400mg/kg组的平均总虫载荷和平均雌虫载荷明显低于蒿甲醚400mg/kg组(P＜0.01)。OZ207 200mg/kg组的平均雌虫载荷也明显低于蒿甲醚组(P＜0.01)。
三噁茂烷对21天大的童虫血吸虫的作用
在治疗后第21天用100只曼氏血吸虫尾蚴感染小鼠。以单一剂量200mg/kg的三噁茂烷口服治疗各组。未治疗的小鼠作为对照。所有的组在治疗后4周均被处死，移出肝和肠并分离。将肝和肠压缩，可以观察和计数活的雄虫和雌虫。由平均总数载荷和雌虫载荷评价化合物的作用。结果如表4所示。
三噁茂烷对成体血吸虫(49天大)的作用
在治疗后第49天用100只曼氏血吸虫尾蚴感染小鼠。以单一剂量200、400和600mg/kg的OZ化合物口服治疗各组。未治疗的小鼠用作对照。所有的组在治疗后4周均被处死，移出肝和肠并分离。将肝和肠压缩，可以观察和计数活的雄虫和雌虫。由平均总虫载荷和雌虫载荷评价化合物的作用。结果如表4所示。
                                 表4
体内抗曼氏血吸虫活性(受感染的雌性小鼠)
  测试的OZ化合物     在口服施用200mg/kg后第21天童虫血吸虫生长的％减少   在口服施用.....mg/kg后第49天成虫生长的％减少
    200     400   600
    TWR(％)   FWR(％)     TWR(％)/死虫(％)
  OZ271     88   86     0/6
  OZ277     91   92     0/0   17/14
  OZ279     86   88     0/12   33/20
  OZ281     91   90     12/15
  OZ285液体     86   85     17/22
  OZ288     95   96     52/45
  OZ296     85   85     1/13
  OZ309     97   100     19/17
  OZ312     94   93     16/9
  OZ323     95   97     20/23
  OZ329     90   90     15/6
  OZ349     ND   ND     36/16
  OZ352     89   91     16/26
  OZ360     17   13     0/0
  蒿甲醚     (n4)85   (n4)85     (n2)     53/29
  吡喹酮     0   0     (n2)     96/96   100/100
1×600皮下给药。39/171×600皮下给药。21/27
                         实施例4
        三噁茂烷抗伯氏疟原虫(P.berghei)的活性
在单一剂量ED50/ED90/ED99测定中，在感染后第1天用伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)的ANKA株感染Moro SPF或NMRI小鼠(三只组)。将三噁茂烷溶解或悬浮于标准悬浮赋形剂(SSV)中，并以单一的10、6、3、1、0.3和0.1mg/kg剂量口服和皮下给药。SSV由在水中的0.5％w/v CMC、0.5％v/v苄醇、0.4％v/v Tween 80和0.9％w/v氯化钠组成。在感染后第3天由寄生虫血症减少的百分数测定抗疟疾活性。通过非线性拟合计算ED50/ED90值。
                             表5
  化合物     ED50(mg/kg)     ED90(mg/kg)     ED99(mg/kg)
  OZ277     0.78     2.0     4.4
  OZ279     0.63     1.8     3.9
  青蒿琥酯     4.7     19     60
  Artelinate     4.8     10     18
  蒿甲醚     2.2     4.2     7.1
  氯喹     1.8     3.5     5.9
  甲氟喹     4.0     5.4     6.8
表5显示口服给予在SSV配方中的三噁茂烷所得到的ED50/ED90/ED99数据。相对亲脂性的蒿甲醚比具有较大极性的青蒿琥酯和artelinate具有显著更大的活性。相反，活性最大的三噁茂烷(OZ181、OZ207、OZ209)-相同氨基三噁茂烷，以及氨基和酰胺三噁茂烷OZ277和OZ279的不同盐形式，是相对极性的化合物。
                         实施例6
            OZ279、OZ277、OZ256和OZ209的给药
根据在大鼠和狗中的OZ279、OZ277、OZ256和OZ209的给药结果，本发明的发明人确定了相同化合物在人中的最佳设计给药。列出青蒿琥酯作为对照化合物。
                                 表6
参数 理想 接受 现有技术 OZ279   OZ277   OZ256   OZ209
大鼠数据
静脉内t1/2(10mg/kg) 180分钟 60分钟 40(DHA) 100.5   77.2   94.0   150.0
口服生物利用度10mg/kg25mg/kg ＞30％＞30％ ＞20％＞20％ 未完成21(DHA) 37.271.1 36.944.1 18.651.9 12.422.4
口服t1/2(25mg/kg) 180分钟 60分钟 未完成 166.8   90.5   73.3   101.5
狗数据
静脉内t1/2(10mg/kg) 180分钟 60分钟 未完成 177.5   95.0   85.4   182.8
口服生物利用度10mg/kg25mg/kg ＞30％＞30％ ＞20％＞20％ 未完成未完成 32.8(V)55.7(V) 87.996.1 42.0(V)38.3(V) 24.5(V)15.9(V)
口服t1/2(10mg/kg) 180分钟 60分钟 未完成 195.3   148.1   82.8   127.3
人数据
设计的日剂量mg/kg(％BA) 150mg 300mg 150-300(实际) 105-154(30％)   28-56(30％)   91-133(20％)   35-70(20％)
                         实施例6
  选择的OZ化合物在疟疾感染的治疗和预防中的有效性
给重18±2g的Moro NMRI雄性小鼠(不含Fü Albino特异性病原体)静脉内(i.v.)感染2×107伯氏疟原虫ANKA株-来自实验第0天的供体小鼠的感染的红细胞。从具有大约30％寄生虫血症的供体小鼠取肝素化血，并用生理盐水稀释至108寄生的红细胞/ml。将此悬浮液的等分试样(0.2ml)静脉内注射到实验和对照组小鼠。在未治疗的对照小鼠中，寄生虫血症规律地在感染后第3天增至40-50％，在感染后第4天增至70-80％。小鼠在感染后第5天和第7天死亡。在整个实验中，小鼠保持在3或5只动物的组中，这些动物在Makrolon II型笼中，处在22-23℃下的空调动物室内。可以任意获得45mg的对氨基苯甲酸(PABA)(NAFAG FUTTERfood N°9009 PAB-45)/kg体重和自来水。
制备适宜浓度的OZ化合物，作为含有SSV(在水中的0.5％w/vCMC，0.5％v/v苄醇、0.4％v/v Tween 80和0.9％w/v氯化钠)的溶液或悬浮液。它们以0.01ml/克小鼠的总量口服(p.o.)给药。通过以下部分所列的多种方法测定化合物的活性。还记录存活时间，认为存活至感染后第30天为治愈。
所进行的第一实验是在感染后第1、2和3天给予分开的3×10mg/kg口服剂量和在感染后第1天给予单一的1×30mg/kg口服剂量。在感染后第4天，制备所有动物的血涂片并用Giemsa染色。用显微镜检查寄生虫血症，计算对照组(作为100％)和实验组的平均值之间的差别，并表示为降低百分数。化合物在SSV赋形剂中口服给药。结果如下表7所示：
                                     表7
    1×30mg/kg     3×10mg/kg
    活性％   存活(天)   治愈     活性％   存活(天)   治愈
  OZ     口服SSV     口服SSV
  209     100   ＞30   0/5     100   ＞30   33
  271     99.97   14   0/5     100   27.8   45
  277     99.92   10.4   0/5     100   27.6   45
  279     99.95   14.8   0/5     100   25.4   35
  301     NA   NA   NA     100   ＞30   55
  315     NA   NA   NA     100   ＞30   55
  CQ     99.94   9.5   0/5     99.99   14.3   0/5
  MFQ     99.94   20.3   0/5     99.92   23.3   0/5
  AS     83.83   9   0/5     98.62   11   0/5
如表7所示，3×10mg/kg剂量的这些三噁茂烷治愈3/5-5/5的受感染的小鼠。在这一相同的剂量下，标准抗疟药都没有治愈任何受感染的小鼠。在1×30mg/kg剂量下，所有受试的三噁茂烷在治疗后第3天均表现活性＞99.9％。
第二实验是在感染后第1、2和3天给予分开的3×3mg/kg和3×1mg/kg口服剂量。在感染后第4天，制备所有动物的血涂片并用Giemsa染色。用显微镜检查寄生虫血症，计算对照组(作为100％)和实验组的平均值之间的差别，并表示为降低百分数。化合物在SSV赋形剂中口服给药。结果如下表8所示：
                               表8
    3×3mg/kg     3×1mg/kg
    活性％   存活(天)   治愈     活性％     存活(天)
  OZ     口服SSV     口服SSV
  209     100   16.4   05     99.51     9.4
  271     99.99   16.2   05     87     8.8
  277     100   14   05     83     9.4
  279     100   14.8   05     83     8.8
  281     100   12.4   05     92     13
  288     99   10.2   05     49     8.4
  289     100   17.2   05     41     7.4
  290     93   10.6   05     14     6.8
  296     94   9.4   05     49     7.8
  297     89   9.4   05     22     6.4
  298     99.99   16.4   05     93     11
  301     100   23   15     58     8.8
  302     99.51   13.4   05     87     13.4
  305     99.91   12.2   05     87     9.6
  306     99.75   7.6   05     85     11
  309     99   9.2   05     66     9.4
  315     99.99   22   05     81     12.2
  317     100   16.8   05     73     11.4
  319     99.97   11.2   05     92     13
  320     96   9.6   05     50     8.6
  323     99.95   14.4   05     66     14.4
  329     100   27   25     99.86     11
  330     99   12.6   05     45     9.2
  333     99   10.2   05     64     9.4
  335     99.99   15.4   05     98     10
  336     100   20.8   05     99.14     10.4
  337     99.98   14.4   05     96     9.4
  338     100     25.6     05     98     9.4
  339     100     27     35     97     9.2
  343     100     22.2     87     9.4
  349     99.98     25.2     25     98     9.4
  351     100     22.8     99     9.6
  343     100     22.2     87     9.4
  349     99.98     25.2     25     98     9.4
  351     100     22.8     99     9.6
  353     99.99     16.4     91     10
  354     99.99     24.4     95     8
  357     100     22.4     15     98     9.2
  358     99.98     9.8     79     9.8
  359     99.65     8.6     79     8
  365     99.96     12     79     8.4
  368     99.99     22.2     91     8.6
  CQ     99.54     10     25     7.2
  MFQ     98     12     2     6.2
  AM     86     9.4     51     7.2
  AS     78     9.4     39     6.8
如表8所示，在3×3mg/kg剂量下，14种三噁茂烷的活性为100％并产生高存活数。其中，OZ301、OZ329、OZ339、OZ349和OZ357分别治愈1/5、2/5、3/5、2/5和1/5的感染小鼠。在3×1mgk/g剂量下，大部分三噁茂烷的效力大于对照抗疟药，其中的16种的活性≥90％。OZ209、OZ329和OZ336是唯一在3×1mg/kg剂量下活性大于99％的三噁茂烷。受试的OZ343-OZ368的活性均大于对照抗疟药的活性。
在感染前不同时间给不同的5只动物组口服100mg/kg的单一剂量之后比较化合物的预防活性。然后在相同的时间感染包括未治疗的对照组的所有组。在感染后第3天测定每只动物的寄生虫血症，并确定与不给予药物的动物的水平相比的寄生虫血症水平的下降百分数。结果如表9所示。
                                    表9
    预防活性(％)
 AM  AS CQ   MFQ   209   256   271   277  279   281
 72小时-   99.97   99.92   13   99.89   9  14   8
 48小时- 57.49   99.92   99.9   29   99.98   7  27   45
 24小时-  0  6.28 99.92   100   100   82   100   25  97   99.23
 0小时  100  92.44 100   100   100   100   100   100  100   100
还发现OZ271具有OZ209的独特预防性质(3天保护，与MFQ相同)。
                     实施例7
                OZ277盐的化学性质
合成以下OZ277的甲苯磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐、酒石酸盐和琥珀酸盐：
顺式-金刚烷-2-螺-3′-8′-[[[(2′-氨基-2′-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1′，2′，4′-三氧杂螺[4.5]癸烷对甲苯磺酸盐
顺式-金刚烷-2-螺-3′-8′-[[[(2′-氨基-2′-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1′，2′，4′-三氧杂螺[4.5]癸烷马来酸氢盐
顺式-金刚烷-2-螺-3′-8′-[[[(2′-氨基-2′-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1′，2′，4′-三氧杂螺[4.5]癸烷盐酸盐
顺式-金刚烷-2-螺-3′-8′-[[[(2′-氨基-2′-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1′，2′，4′-三氧杂螺[4.5]癸烷酒石酸氢盐
顺式-金刚烷-2-螺-3′-8′-[[[(2′-氨基-2′-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1′，2′，4′-三氧杂螺[4.5]癸烷琥珀酸氢盐
它们的性质如表10所示：
                                     表10
  选择标准   马来酸盐   甲苯磺酸盐   HCl   酒石酸盐   琥珀酸盐
  水溶性   5mg/mL   0.4mg/mL   2.5mg/mL   2mg/mL   1.4mg/mL
  结晶性   结晶状   结晶状   结晶状   更趋于无定形   结晶状
  吸湿性   非吸湿性   非吸湿性   非吸湿性   吸湿性   非吸湿性
  化学稳定性   稳定   稳定   稳定   较不稳定   稳定
  物理稳定性   稳定   稳定   稳定   稳定   稳定
  粒径(90％粒子小于)   ～100μm   ～50μm   ～230μm   ～200μm   ～150μm
  在分析溶液中的稳定性(至24小时)   稳定   稳定   稳定   稳定   稳定
  味道   不苦   不苦   不苦   不苦   不苦
                     实施例8
                OZ277马来酸盐的制备
原料：
描述 数量 摩尔当量
OZ277(碱形式) 60.00g 1.00
马来酸 17.40g 0.98
乙醇 240ml
庚烷 780ml
方法：
-在20-25℃下装入乙醇(150ml)；
-在20-25℃和搅拌下装入OZ277(60gm)；
-在20-25℃下搅拌10分钟，得到澄清溶液；
-在20-25℃和搅拌下在1小时内滴加马来酸溶液(17.4g，在90ml乙醇中)；
-在20-25℃和搅拌下装入庚烷(720ml)；
-在20-25℃下搅拌4小时；
-将固体过滤并用庚烷(60ml)洗涤；
-吸干产物；
-在真空和20-25℃下干燥产物。
所得的产物的重量为65-70克。
应该认识到，本发明的螺和二螺1，2，4-三噁茂烷组合物可以含有上式范围内的三噁茂烷，或这些化合物的前药或类似物或D或L型的外消旋混合物。本发明还意欲包括这些化合物的所有生物活性的盐形式。而且，可以对本文所述的组合物和范围作小的剂量和配方改变，它们仍在本发明的范围和构思之内。
已参照具体的组合物、有效性理论等描述了本发明，本领域技术人员显然可以看出本发明并不意在限制于这些说明性实施方案和机理，并可以在不背离所附的权利要求定义的本发明的范围或构思的前提下进行改变。所有这些明显的改变和改型意在包括在所附的权利要求所定义的本发明的范围之内。除非上下文特别作相反的指示，权利要求意在覆盖所要求的组分和以任何有效地满足本发明目的的顺序的步骤。

Claims (10)

1.螺或二螺1，2，4-三噁茂烷，其中该螺或二螺1，2，4-三噁茂烷选自OZ271、OZ272、OZ273、OZ274、OZ275、OZ276、OZ277、OZ278、OZ279、OZ280、OZ281、OZ282、OZ283、OZ284、OZ285、OZ286、OZ287、OZ288、OZ289、OZ290、OZ291、OZ292、OZ293、OZ294、OZ295、OZ296、OZ297、OZ298、OZ299、OZ300、OZ301、OZ302、OZ303、OZ304、OZ305、OZ306、OZ307、OZ308、OZ309、OZ310、OZ311、OZ312、OZ313、OZ314、OZ315、OZ316、OZ317、OZ318、OZ319、OZ320、OZ321、OZ322、OZ323、OZ324、OZ325、OZ326、OZ327、OZ328、OZ329、OZ330、OZ331、OZ332、OZ333、OZ334、OZ335、OZ336、OZ337、OZ338、OZ339、OZ340、OZ341、OZ342、OZ343、OZ344、OZ345、OZ346、OZ347、OZ348、OZ349、OZ350、OZ351、OZ352、OZ353、OZ354、OZ355、OZ356、OZ357、OZ358、OZ359、OZ360、OZ361、OZ362、OZ363、OZ364、OZ365、OZ366、OZ367、OZ368和OZ369。
2.权利要求1的螺或二螺1，2，4-三噁茂烷，其选自OZ277、OZ349、OZ351、OZ354、OZ357、OZ359和OZ368。
3.用于预防和治疗疟疾的药物组合物，其包含疟疾预防或疟疾治疗有效量的选自以下的螺或二螺1，2，4-三噁茂烷、其前药或光学异构体：OZ271、OZ272、OZ273、OZ274、OZ275、OZ276、OZ277、OZ278、OZ279、OZ280、OZ281、OZ282、OZ283、OZ284、OZ285、OZ286、OZ287、OZ288、OZ289、OZ290、OZ291、OZ292、OZ293、OZ294、OZ295、OZ296、OZ297、OZ298、OZ299、OZ300、OZ301、OZ302、OZ303、OZ304、OZ305、OZ306、OZ307、OZ308、OZ309、OZ310、OZ311、OZ312、OZ313、OZ314、OZ315、OZ316、OZ317、OZ318、OZ319、OZ320、OZ321、OZ322、OZ323、OZ324、OZ325、OZ326、OZ327、OZ328、OZ329、OZ330、OZ331、OZ332、OZ333、OZ334、OZ335、OZ336、OZ337、OZ338、OZ339、OZ340、OZ341、OZ342、OZ343、OZ344、OZ345、OZ346、OZ347、OZ348、OZ349、OZ350、OZ351、OZ352、OZ353、OZ354、OZ355、OZ356、OZ357、OZ358、OZ359、OZ360、OZ361、OZ362、OZ363、OZ364、OZ365、OZ366、OZ367、OZ368和OZ369，以及药学可接受的载体。
4.权利要求3的组合物，其中该三噁茂烷包括选自以下的盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。
5.权利要求4的组合物，其中该三噁茂烷选自顺式-金刚烷-2-螺-3′-8′-[[[(2′-氨基-2′-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1′，2′，4′-三氧杂螺[4.5]癸烷对甲苯磺酸盐、顺式-金刚烷-2-螺-3′-8′-[[[(2′-氨基-2′-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1′，2′，4′-三氧杂螺[4.5]癸烷马来酸氢盐、顺式-金刚烷-2-螺-3′-8′-[[[(2′-氨基-2′-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1′，2′，4′-三氧杂螺[4.5]癸烷盐酸盐、顺式-金刚烷-2-螺-3′-8′-[[[(2′-氨基-2′-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1′，2′，4′-三氧杂螺[4.5]癸烷酒石酸氢盐，以及顺式-金刚烷-2-螺-3′-8′-[[[(2′-氨基-2′-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1′，2′，4′-三氧杂螺[4.5]癸烷琥珀酸氢盐。
6.顺式-金刚烷-2-螺-3′-8′-[[[2′-氨基-2′-甲基丙基]氨基]羰基]甲基]-1′，2′，4′-三氧杂螺[4.5]癸烷马来酸氢盐。
7.预防或治疗疟疾的方法，所述方法包括给予处于药学可接受的载体中的疟疾预防或疟疾治疗有效量的螺或二螺1，2，4--三噁茂烷，所述三噁茂烷选自OZ271、OZ272、OZ273、OZ274、OZ275、OZ276、OZ277、OZ278、OZ279、OZ280、OZ281、OZ282、OZ283、OZ284、OZ285、OZ286、OZ287、OZ288、OZ289、OZ290、OZ291、OZ292、OZ293、OZ294、OZ295、OZ296、OZ297、OZ298、OZ299、OZ300、OZ301、OZ302、OZ303、OZ304、OZ305、OZ306、OZ307、OZ300、OZ309、OZ310、OZ311、OZ312、OZ313、OZ314、OZ315、OZ316、OZ317、OZ318、OZ319、OZ320、OZ321、OZ322、OZ323、OZ324、OZ325、OZ326、OZ327、OZ328、OZ329、OZ330、OZ331、OZ332、OZ333、OZ334、OZ335、OZ336、OZ337、OZ338、OZ339、OZ340、OZ341、OZ342、OZ343、OZ344、OZ345、OZ346、OZ347、OZ348、OZ349、OZ350、OZ351、OZ352、OZ353、OZ354、OZ355、OZ356、OZ357、OZ358、OZ359、OZ360、OZ361、OZ362、OZ363、OZ364、OZ365、OZ366、OZ367、OZ368和OZ369。
8.用于预防和治疗疟疾的组合物的制备方法，所述方法包括将疟疾预防或疟疾治疗有效量的螺或二螺1，2，4-三噁茂烷、其前药及其光学异构体于药学可接受的载体混合，所述三噁茂烷选自OZ271、OZ272、OZ273、OZ274、OZ275、OZ276、OZ277、OZ278、OZ279、OZ280、OZ281、OZ282、OZ283、OZ284、OZ285、OZ286、OZ287、OZ288、OZ289、OZ290、OZ291、OZ292、OZ293、OZ294、OZ295、OZ296、OZ297、OZ298、OZ299、OZ300、OZ301、OZ302、OZ303、OZ304、OZ305、OZ306、OZ307、OZ308、OZ309、OZ310、OZ311、OZ312、OZ313、OZ314、OZ315、OZ316、OZ317、OZ318、OZ319、OZ320、OZ321、OZ322、OZ323、OZ324、OZ325、OZ326、OZ327、OZ328、OZ329、OZ330、OZ331、OZ332、OZ333、OZ334、OZ335、OZ336、OZ337、OZ338、OZ339、OZ340、OZ341、OZ342、OZ343、OZ344、OZ345、OZ346、OZ347、OZ348、OZ349、OZ350、OZ351、OZ352、OZ353、OZ354、OZ355、OZ356、OZ357、OZ358、OZ359、OZ360、OZ361、OZ362、OZ363、OZ364、OZ365、OZ366、OZ367、OZ368和OZ369。
9.癌症的治疗方法，所述方法包括给予处于药学可接受的载体中的癌症治疗有效量的螺或二螺1，2，4-三噁茂烷，所述三噁茂烷选自OZ271、OZ272、OZ273、OZ274、OZ275、OZ276、OZ277、OZ278、OZ279、OZ280、OZ281、OZ282、OZ283、OZ284、OZ285、OZ286、OZ287、OZ288、OZ289、OZ290、OZ291、OZ292、OZ293、OZ294、OZ295、OZ296、OZ297、OZ298、OZ299、OZ300、OZ301、OZ302、OZ303、OZ304、OZ305、OZ306、OZ307、OZ308、OZ309、OZ310、OZ311、OZ312、OZ313、OZ314、OZ315、OZ316、OZ317、OZ318、OZ319、OZ320、OZ321、OZ322、OZ323、OZ324、OZ325、OZ326、OZ327、OZ328、OZ329、OZ330、OZ331、OZ332、OZ333、OZ334、OZ335、OZ336、OZ337、OZ338、OZ339、OZ340、OZ341、OZ342、OZ343、OZ344、OZ345、OZ346、OZ347、OZ348、OZ349、OZ350、OZ351、OZ352、OZ353、OZ354、OZ355、OZ356、OZ357、OZ358、OZ359、OZ360、OZ361、OZ362、OZ363、OZ364、OZ365、OZ366、OZ367、OZ368和OZ369。
10.血吸虫并的预防或治疗方法，所述方法包括给予处于药学可接受的载体中的血吸虫病预防或治疗有效量的螺或二螺1，2，4-三噁茂烷，所述三噁茂烷选自OZ271、OZ272、OZ273、OZ274、OZ275、OZ276、OZ277、OZ278、OZ279、OZ280、OZ281、OZ282、OZ283、OZ284、OZ285、OZ286、OZ287、OZ288、OZ289、OZ290、OZ291、OZ292、OZ293、OZ294、OZ295、OZ296、OZ297、OZ298、OZ299、OZ300、OZ301、OZ302、OZ303、OZ304、OZ305、OZ306、OZ307、OZ308、OZ309、OZ310、OZ311、OZ312、OZ313、OZ314、OZ315、OZ316、OZ317、OZ318、OZ319、OZ320、OZ321、OZ322、OZ323、OZ324、OZ325、OZ326、OZ327、OZ328、OZ329、OZ330、OZ331、OZ332、OZ333、OZ334、OZ335、OZ336、OZ337、OZ338、OZ339、OZ340、OZ341、OZ342、OZ343、OZ344、OZ345、OZ346、OZ347、OZ348、OZ349、OZ350、OZ351、OZ352、OZ353、OZ354、OZ355、OZ356、OZ357、OZ358、OZ359、OZ360、OZ361、OZ362、OZ363、OZ364、OZ365、OZ366、OZ367、OZ368和OZ369。
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