WO2010001824A1 - 新規抗住血吸虫剤 - Google Patents

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schistosomiasis
agent
present
infection
novel anti
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綿矢　有佑
金　惠淑
晃子 平本
佐藤　聡
伸生 太田
貴 熊谷
理江子 下河原
斎恵 谷口
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国立大学法人 岡山大学
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound useful for prevention and treatment of schistosomiasis. More specifically, when infected with schistosomiasis, the body can be killed depending on the time of development in the body, or if it escapes from killing, the growth can be suppressed, and the development of liver damage caused by eggs can be suppressed. It relates to new drugs.
  • Schistosomiasis is a disease caused by the parasitic infestation of adult schistosomiasis and is roughly classified into urinary schistosomiasis and intestinal schistosomiasis.
  • urinary schistosomiasis Bilharz schistosomiasis whose pathogen is Schistosoma haematobium is mentioned.
  • intestinal schistosomiasis in addition to Japanese schistosomiasis whose pathogen is S. japonicum , Schistosoma mansoni (pathogen is S. mansoni ) Schistosomiasis ( S. mekongi ) and S. intercalatum ( intercalatum ) are included.
  • Schistosomiasis is transmitted by humans entering fresh water such as rivers, lakes, and swamps. According to estimates by the World Health Organization, 200 million people worldwide are affected by this disease, and 20,000 deaths due to serious complications are reported each year.
  • Schistosomiasis Bilharz is in Mauritius and the broader region of Africa, including the Middle East, Madagascar, Schistosomiasis Mansoni is the Arabian Peninsula, most countries north of the equator in Egypt (Egypt, Malawi, Sudan, Somalia, Mali, Senegal), It is distributed in some of Mauritius, Brazil, Caribbean countries, Suriname, Venezuela and so on.
  • Schistosomiasis in Japan is distributed in the Yangtze River basin of China, Sulawesi Island in the Philippines, Indonesia, etc., and Mekong schistosomiasis is distributed in the Mekong River basin in Cambodia and Laos. Intercalatum schistosomiasis is limited to West and Central Africa. Distributed.
  • Non-Patent Document 1 For information on the types of schistosomiasis pathogens, life cycle of pathogens, clinical symptoms of infectious diseases, pathological diagnosis, etc., please refer to the National Institute of Infectious Diseases, Infectious Information Center website (http://idsc.nih.go.jp/ idwr / kansen / k06 / k06_41 / k06_41.html) (Non-Patent Document 1).
  • schistosomiasis As a countermeasure against schistosomiasis, infection prevention guidance is given so that it does not enter into the habitat of shellfish, the intermediate host of schistosomiasis, that is, rivers and ponds, etc., and as a specific medicine, Praziquantel (Bayer Pharmaceutical) is It is commercially available (Non Patent Literature 2). A single dose of praziquantel at 40 mg / kg is fundamental, and most are considered to be cured. Symptoms of schistosomiasis in the acute phase (abdominal pain, diarrhea, mucous stool, fever, cough, etc.) are known as Katayama fever, and if not treated, the symptoms basically improve and enter the chronic phase.
  • An object of the present invention is to provide a novel anti-schistosomiasis agent. More specifically, it is an object of the present invention to provide a novel drug capable of suppressing the development of liver damage caused by insect eggs by suppressing the killing and development of the larva stage in vivo when schistosomiasis is infected. To do.
  • the present inventors have succeeded in inhibiting proliferation in vivo even when infected with schistosomiasis according to peroxide derivatives, and liver damage caused by eggs. As a result, the present invention was completed.
  • a novel anti-schistosomiasis agent comprising a peroxide derivative represented by the general formula (I) as an active ingredient.
  • C represents an optionally substituted alicyclic hydrocarbon ring group, and n represents an integer of 1 to 6.
  • the novel anti-schistosomiasis agent of the present invention shows a decrease in the number of insects in vivo by administration at 2 weeks after schistosomiasis infection, and suppresses spawning ability of schistosomiasis by administration until 6 weeks after infection. can do.
  • the drug of the present invention can be administered to humans who are considered to be at high risk of schistosomiasis infection before the onset of symptoms, to suppress the onset of schistosomiasis and to avoid liver damage.
  • Example 2 It is a figure which shows the influence which it has on the number of eggs laid by the novel anti schistosomiasis agent of this invention.
  • Example 2 It is a figure which shows the influence which it has on the liver lesion of the schistosomiasis infection mouse
  • Example 3 It is a figure which shows the life cycle of schistosomiasis, and the effective administration time of the novel anti- schistosomiasis agent of this invention.
  • the novel anti-schistosomiasis agent of the present invention can be administered when the schistosomiasis is suspected of being infected.
  • many types of schistosomiasis are known and are not particularly limited in the present invention, but preferably, schistosomiasis or Schistosoma mansoni is mentioned.
  • the administration schedule according to the life cycle of schistosome has been examined for the anti-schistosomiasis agent of the present invention.
  • a decrease in the number of worm bodies in a living body is observed after administration for 1 to 2 weeks after infection, and It is recognized that the egg-laying ability of schistosomiasis is suppressed by weekly administration from 5 to 7 weeks, particularly administration at 5 weeks.
  • the case where the schistosomiasis is suspected to be infected refers to, for example, the case of having entered a fresh water area where there is a risk of infection.
  • the novel anti-schistosomiasis agent of the present invention is characterized by containing a peroxide derivative represented by the following formula (I) as an active ingredient.
  • a peroxide derivative represented by the following formula (I) as an active ingredient.
  • C represents an alicyclic hydrocarbon ring group which may have a substituent
  • n represents an integer of 1 to 6.
  • examples of the alicyclic hydrocarbon ring group which may have a C substituent include, for example, cyclopropylidene, cyclobutylidene, cyclopentylidene, cyclohexylidene, cycloheptylidene, cyclo Monocyclic alicyclic hydrocarbon groups having 3 to 12 carbon atoms such as octylidene, cyclononylidene, cyclodecylidene, cycloundecylidene, cyclododecylidene; bicyclobutylidene, bicyclooctylidene, bicyclononylidene, norbornylidene , Norborenylidene, adamantylidene, a bridged ring such as a noradamantylidene group or a polycyclic alicyclic hydrocarbon group, etc., preferably a monocyclic alicyclic hydrocarbon groups
  • Examples of the substituent that the alicyclic hydrocarbon ring group of C may have include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a linear or various branched pentyl group exemplified as; methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i Examples include linear or branched lower alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as linear or various branched pentyloxy groups exemplified as -butoxy, sec-butoxy, and tert-butoxy, preferably A lower alkyl group, more preferably a tert-butyl group.
  • a preferable compound is a compound in which, in the general formula (1), C is an alicyclic hydrocarbon ring group which may have a lower alkyl group as a substituent, and more preferably, C is 4 A compound in which n is 1 to 4 and is a tert-butylcyclohexylidene, cyclododecylidene or adamantylidene group.
  • the peroxide derivative represented by the above general formula (I) can be produced by the method described in JP-A-2000-229965. Specifically, the following method is used. [Wherein, C and n are the same as above.
  • X represents a halogen atom. ]
  • the halogen atom represented by X is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a bromine atom or an iodine atom.
  • reaction step (i)> This reaction step is described in J. Org. Org. Chem. 62, 4949 (1997). That is, the bishydroperoxide compound represented by (3) is obtained by reacting the known compound (2) with ozone in an appropriate solvent in the presence of hydrogen peroxide.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ether, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like, and ether is preferable. Hydrogen peroxide having 30 to 100% can be used.
  • reaction step (i) hydrogen peroxide is used in an amount of 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mol, and ozone is used in an amount of 0.5 to 5 times mol, preferably 1 to 2 with respect to compound (2).
  • reaction temperature is -70 to 20 ° C, and the reaction time is 5 to 30 minutes.
  • the obtained compound (3) can be easily isolated and purified from the reaction mixture by ordinary separation means such as column chromatography, recrystallization and the like.
  • the compound (3) obtained in the reaction step (i) can be used in the reaction step (ii) without isolation or isolation.
  • the present invention represented by the general formula (I) is obtained by reacting the compounds represented by the compounds (3) and (4) obtained in the reaction step (i) in an appropriate solvent in the presence of a base.
  • a compound is obtained.
  • the base used in this step include alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and cesium hydroxide; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide; and triethylamine and diisopropylethylamine.
  • tertiary amines are used, preferably cesium hydroxide.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is a non-aqueous solvent, but a highly polar one such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide is particularly preferred. It is also possible to add crown ethers such as 18-crown-6 as a reaction accelerator.
  • the compound (4) and the base are used in an amount of 1 to 3 moles per mole of the compound (3).
  • a reaction accelerator it is used in an amount of 1 to 10 moles relative to compound (3).
  • the reaction temperature is 0 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C., and the reaction time is 1 to 48 hours.
  • the obtained compound (I) can be easily isolated and purified from the reaction mixture by ordinary separation means such as column chromatography, recrystallization and the like.
  • peroxide derivative contained in the novel anti-schistosomiasis agent of the present invention include compounds shown in Table 1. These compounds can be produced by the methods described in Examples of JP 2000-229965 A.
  • the peroxide derivative contained in the novel anti-schistosomiasis agent of the present invention is most preferably a compound represented by the following formula (II) (1,2,6,7-tetraoxaspiro [7,11] nonadecane) is there.
  • the novel anti-schistosomiasis agent of the present invention may be administered by any route such as oral, subcutaneous injection, intravenous injection, and local administration.
  • oral preparations such as powders, tablets, fine granules, pills, capsules, granules, etc., usually produced using pharmaceutically acceptable carriers and excipients and other additives, eye drops It can be used as a parenteral agent such as an agent, injection, and suppository.
  • pharmaceutically acceptable carriers and excipients, and other additives include glucose, lactose, gelatin, mannitol, starch paste, magnesium trisilicate, corn starch, keratin, colloidal silica, and more.
  • Adjuvants such as extenders, colorants and fragrances can be mentioned. Each of these preparations can be produced by a conventional production method known to those skilled in the art.
  • the amount of the peroxide compound as an active ingredient contained in the novel anti-schistosomiasis agent of the present invention is preferably 0.1 to 100% by weight, more preferably 0.1 to 80% by weight, ⁇ 50% by weight is preferred.
  • the daily dose varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally, but is usually 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 600 mg, or 1 to 2 to 4 times per day for an adult. It is preferable to administer it in divided portions.
  • Example 1 Preparation of novel anti-schistosomiasis agent of the present invention
  • Peroxide derivative (1,2,6,7-tetraoxa) synthesized by the method described in Example 1 of JP-A-2000-229965 120 mg of spiro [7,11] nonadecane (formula (II)) was dissolved in 2 ml of olive oil to give a novel anti-schistosomiasis agent of the present invention.
  • Example 1 Number of body worms of schistosomiasis 100 ⁇ l of the anti-schistosomiasis agent of the present invention was orally administered to Schistosoma mansoni infected mice (BALB / c mice, 5 weeks old) according to the drug administration plan of FIG. Administered. As a control, 100 ⁇ l of olive oil was administered. Six weeks after infection, the mice were killed with an excess of anesthetic, and the number of schistosomiasis collected was counted under a microscope. As a result, it was confirmed that the number of insects was decreased in the group administered 14 and 15 days after infection than immediately after the infection, and the number of insects was reduced by 86% compared to the control group administered olive oil. (FIG. 3).
  • Example 2 Number of eggs laid per adult schistosomiasis 100 ⁇ 1 of the anti-schizoflustic agent of the present invention was administered to Schistosoma mansoni mice (BALB / c mice, 5 weeks old) according to the drug administration plan of FIG. ) Orally. As a control, 100 ⁇ l of olive oil was administered. Nine weeks after infection, the mice were killed by an excess of anesthetic, and the number of collected schistosomiasis and the number of eggs laid per adult female were measured. The number of insects was measured in the same manner as in Experimental Example 1, and the number of eggs laid was also counted under a microscope.
  • Example 3 Liver lesion macroscopic findings of schistosome-infected mice The internal organs of each mouse of Experimental Example 2 were observed with the naked eye. As a result, liver lesions due to eggs were observed in the olive oil administration group, but almost no liver lesions were observed in the group administered with the anti-schistosomiasis agent of the present invention 5 weeks after infection (FIG. 6). . Moreover, the enlargement of the spleen was also suppressed. Also from this result, it was confirmed that the anti-schistosomiasis agent of the present invention is also effective against liver lesions caused by eggs.
  • the novel anti-schistosomiasis agent of the present invention is observed to decrease in the number of worms in vivo by being administered 2 weeks after schistosomiasis infection, and can be administered up to 6 weeks after infection. It is possible to suppress the spawning ability of schistosomes.
  • the novel anti-schistosomiasis agent of the present invention can be administered prophylactically when there is a possibility of infection with schistosomiasis, and can be used as an excellent drug.

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Abstract

本発明は、新規抗住血吸虫剤を提供することを課題とする。より具体的には、住血吸虫に感染した場合の、生体内での増殖を抑制し、虫卵による肝障害の発症を抑制しうる新規薬剤を提供することを課題とする。ペルオキシド誘導体を有効成分として含む、新規抗住血吸虫剤による。具体的には一般式（Ｉ）で表されるペルオキシド誘導体を有効成分として含む新規抗住血吸虫剤による。 ［式中、Ｃは置換しても良い脂環式炭化水素環基、ｎは１～６の整数を示す。］

Description

新規抗住血吸虫剤
　本発明は、住血吸虫症に対する予防および治療に有用な新規化合物に関する。より詳しくは、住血吸虫に感染した場合の、生体内の発育時期によって虫体を殺滅したり、殺滅を逃れた場合には発育を抑制し、虫卵による肝障害の発症を抑制しうる新規薬剤に関する。
　本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願２００８－１７２６６３号優先権を請求する。
　住血吸虫症は、住血吸虫の成虫が静脈内に寄生することで生じる疾患であり、尿路住血吸虫症と腸管住血吸虫症に大別される。尿路住血吸虫症では、病原体がSchistosoma haematobiumのビルハルツ住血吸虫症が挙げられ、腸管住血吸虫症では、病原体がS. japonicumの日本住血吸虫症の他、マンソン住血吸虫症（病原体はS. mansoni）、メコン住血吸虫症（同S. mekongi）およびインターカラーツム住血吸虫症（同S. intercalatum）が挙げられる。住血吸虫はヒトが河、湖、沼などの淡水に入って感染する。世界保健機関の推定では、世界中で２億人が本疾患に罹患しており、それによる重篤な合併症での死亡が毎年２万人とも２０万人とも報告されている。ビルハルツ住血吸虫症は中東、マダガスカルを含むアフリカの広範な地域とモーリシャスに、マンソン住血吸虫症はアラビア半島、アフリカで赤道より北の殆どの国（エジプト、リビア、スーダン、ソマリア、マリ、セネガル）、モーリシャス、ブラジル、カリブ海諸国のいくつかとスリナム、ベネズエラなどに分布する。日本住血吸虫症は中国の揚子江流域、フィリピン、インドネシアのスラウェシ島などに、メコン住血吸虫症はカンボジアとラオスのメコン川流域に分布し、インターカラーツム住血吸虫症は西～中央アフリカに限局して分布する。 
　かつて日本にも、日本住血吸虫症の幾つかの流行地があった。しかし、住民教育と集団検診に加えて、土地利用改変と中間宿主対策を併せて撲滅計画が進み、感染者数が大幅に減少した結果、1976年を最後に国内で日本住血吸虫に新しく感染した例は報告されていない。
　住血吸虫症の病原体の種類、病原体のライフサイクル、感染症の臨床症状、病理診断等の情報は、国立感染症研究所・感染情報センターのホームページ（http://idsc.nih.go.jp/idwr/kansen/k06/k06_41/k06_41.html)（非特許文献１）に詳細に説明されている。
　住血吸虫症の対策として、住血吸虫の中間宿主である貝類の生息場所、すなわち川や池などには素足等で入らないよう感染予防指導がなされているほか、特効薬として、プラジカンテル（バイエル薬品）が市販されている（非特許文献２）。プラジカンテルの４０ｍｇ／ｋｇでの単回投与が基本であり、殆どは治癒に至るとされている。急性期の住血吸虫症の症状（腹痛、下痢、粘血便、発熱、咳等）は片山熱として知られており、治療しない場合、基本的には症状は軽快して慢性期に移行する。プラジカンテルの投与により片山熱が軽快しても、幼虫には有効でないため、３カ月後に再投与することが勧められる。また、プラジカンテルに予防効果はないといわれている。一方、抗マラリア薬であるアーテミシニン系薬剤のひとつであるアーテメーターが、幼虫ステージにも効果を示すので、感染早期の治療薬としてのみならず、予防にも使用できるとの報告もあるが、まだ一般的でないことが非特許文献１にも示されている。住血吸虫のライフサイクルと、報告されている既存の薬剤の有効投与期間は、図１を参照されたい。
　プラジカンテルの投与で住血吸虫症を治癒しても、一度肝障害を患うとその修復は困難であり、感染を繰り返すごとに肝障害が蓄積する。日本では、上述の如く住血吸虫の中間宿主であるミヤイリガイからの感染を防ぐことや患者の早期発見と治療により国内の日本住血吸虫を撲滅することができたが、中国、東南アジアやアフリカ等では感染地域が広く残っており、プラジカンテルに対する耐性の出現も報告されている。現在、ワクチン等の予防手段がないので、予防薬ともなりうる新規抗住血吸虫剤の開発が、国際的にも望まれている。
http://idsc.nih.go.jp/idwr/kansen/k06/k06_41/k06_41.html 医療用医薬品添付文書：プラジカンテル製剤（ビルトリシド(R)錠）製造販売元バイエル薬品株式会社（2005年4月改訂）
　本発明は、新規抗住血吸虫剤を提供することを課題とする。より具体的には、住血吸虫に感染した場合の、生体内での幼弱虫ステージの殺滅や発育を抑制し、虫卵による肝障害の発症を抑制しうる新規薬剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ペルオキシド誘導体によれば、住血吸虫に感染した場合であっても生体内での増殖を抑制し、虫卵による肝障害の発症を抑制可能であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち本発明は、以下よりなる。
１．一般式（Ｉ）で表されるペルオキシド誘導体を有効成分として含む新規抗住血吸虫剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、Ｃは置換しても良い脂環式炭化水素環基、ｎは１～６の整数を示す。］
２．ペルオキシド誘導体が、一般式（Ｉ）中、Ｃが置換基として低級アルキル基を有しても良い脂環式炭化水素環基である、前項１に記載の新規抗住血吸虫剤。
３．ペルオキシド誘導体が、一般式（Ｉ）中、Ｃが４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシリデン、シクロドデシリデンまたはアダマンチリデン基であり、ｎが１～４である、前項１または２記載に記載の新規抗住血吸虫剤。
４．ペルオキシド誘導体が、以下の式（ＩＩ）で示される前項１～３のいずれか１に記載の新規抗住血吸虫剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　本発明の新規抗住血吸虫剤は、住血吸虫感染後２週目の投与により、生体内での虫体数の減少を認め、感染後６週目までの投与で、住血吸虫の産卵能を抑制することができる。これにより、住血吸虫感染の危険性が高いと思われるヒトに対して、本発明の薬剤を発症前に投与し、住血吸虫症の発症を抑え、肝臓障害を回避することができる。
住血吸虫のライフサイクルと、既存の薬剤の有効投与時期を示す図である。 本発明の新規抗住血吸虫剤による虫体数に及ぼす影響を調べるための薬剤投与計画を示す図である。（実験例１） 本発明の新規抗住血吸虫剤による虫体数に及ぼす影響を示す図である。（実験例１） 本発明の新規抗住血吸虫剤による産卵数に及ぼす影響を調べるための薬剤投与計画を示す図である。（実験例２） 本発明の新規抗住血吸虫剤による産卵数に及ぼす影響を示す図である。（実験例２） 本発明の新規抗住血吸虫剤による住血吸虫感染マウスの肝臓病変に及ぼす影響を示す図である。（実験例３） 住血吸虫のライフサイクルと、本発明の新規抗住血吸虫剤の有効投与時期を示す図である。
　本発明の新規抗住血吸虫剤は、住血吸虫に感染の疑いがある場合に、投与することができる。ここで、住血吸虫とは、上記背景技術の欄で説明したように、多くの種類が知られており、本発明において特に限定されないが、好ましくは日本住血吸虫またはマンソン住血吸虫が挙げられる。本発明の抗住血吸虫剤は、住血吸虫のライフサイクルに応じた投与スケジュールが検討されており、例えば感染後１週～２週の投与で、生体内の虫体数の減少を認め、感染後５～７週までの毎週投与、特に５週目の投与により、住血吸虫の産卵能を抑制することが認められる。住血吸虫に感染の疑いがある場合とは、例えば感染の危険性があるような淡水領域に入った経験のある場合等をいい、感染による症状が明らかに現れる前でも、本発明の抗住血吸虫剤の投与により、住血吸虫の感染による症状悪化を未然に予防することができる。
　本発明の新規抗住血吸虫剤は、以下の式（Ｉ）で示されるペルオキシド誘導体を有効成分として含むことを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ｃは置換基を有しても良い脂環式炭化水素環基、ｎは１～６の整数を示す。］
　上記一般式（Ｉ）において、Ｃの置換基を有してもよい脂環式炭化水素環基としては、例えばシクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロへプチリデン、シクロオクチリデン、シクロノニリデン、シクロデシリデン、シクロウンデシリデン、シクロドデシリデン基等の炭素数３～１２の単環の脂環式炭化水素基；ビシクロブチリデン、ビシクロオクチリデン、ビシクロノニリデン、ノルボルニリデン、ノルボレニリデン、アダマンチリデン、ノルアダマンチリデン基等の架橋環または多環の脂環式炭化水素基等が挙げられ、好ましくは炭素数６～１２の単環の脂環式炭化水素基またはアダマンチリデン基であり、より好ましくはシクロヘキシリデン、シクロドデシリデンまたはアダマンチリデン基である。また、Ｃの脂環式炭化水素環基が有してもよい置換基としては、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルとして例示される直鎖または各種分枝したペンチル基等の炭素数１～６の直鎖状または分枝状の低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシとして例示される直鎖または各種分枝したペンチルオキシ基等の炭素数１～６の直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基等が挙げられ、好ましくは低級アルキル基であり、より好ましくはｔｅｒｔ－ブチル基である。本発明化合物のうち、好ましい化合物としては一般式（１）において、Ｃが置換基として低級アルキル基を有しても良い脂環式炭化水素環基である化合物であり、より好ましくはＣが４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシリデン、シクロドデシリデンまたはアダマンチリデン基であり、ｎが１～４である化合物である。
　以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。上記一般式（Ｉ）で表されるペルオキシド誘導体は、特開２０００－２２９９６５号公開公報に記載の方法により製造することができる。
　具体的には、以下の方法による。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ｃ及びｎは上記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。］
上記反応工程式中、Ｘで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ましくは臭素原子、ヨウ素原子である。
＜反応工程（ｉ）＞
　本反応工程は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，４９４９（１９９７）記載の方法に準じて行われる。すなわち、公知化合物（２）を、過酸化水素存在下、適当な溶媒中でオゾンと反応させることにより（３）で表されるビスヒドロペルオキシド化合物を得る。本工程で用いられる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、エーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等を例示でき、好ましくはエーテルである。過酸化水素は３０～１００％のものが使用できる。反応に際しては、化合物（２）に対して、過酸化水素を１～１０倍モル量、好ましくは１～３倍モル量使用し、オゾンを０．５～５倍モル量、好ましくは１～２倍モル量使用する。反応温度は－７０～２０℃であり、反応時間は５～３０分である。得られた化合物（３）は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等により反応混合物から容易に単離精製することが出来る。上記反応工程（ｉ）で得られた化合物（３）は単離または単離することなく反応工程（ｉｉ）に使用できる。
＜反応工程（ｉｉ）＞
　上記反応工程（ｉ）で得られた化合物（３）と（４）で表される化合物を、塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を得る。本工程で使用される塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属の水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、またトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミンが用いられ、好ましくは水酸化セシウムである。溶媒としては、非水溶媒であれば特に制限はないが、特にジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドの様な極性の高いものが好まれる。また１８－クラウン－６の様なクラウンエーテル類を反応促進剤として添加することも可能である。反応に際しては、化合物（３）に対して化合物（４）及び塩基をそれぞれ１～３倍モル使用する。反応促進剤を添加する場合には、化合物（３）に対して１～１０モル量を使用する。反応温度は０～５０℃、好ましくは１０～３０℃であり、反応時間は１～４８時間である。得られた化合物（Ｉ）は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等により反応混合物から容易に単離精製することが出来る。
　本発明の新規抗住血吸虫剤に含まれるペルオキシド誘導体は、具体的には、表１に示す化合物が挙げられる。これらの化合物は、特開２０００－２２９９６５号公開公報の各実施例に記載の方法により製造することができる。本発明の新規抗住血吸虫剤に含まれるペルオキシド誘導体は、最も好ましくは、以下の式（ＩＩ）で表される化合物（1,2,6,7-テトラオキサスピロ[7,11]ノナデカン）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　本発明の新規抗住血吸虫剤は、経口、皮下注射、静脈注射、局所投与等のいずれの経路で投与してもよい。また、製剤としては、通常、製薬的に許容される担体や賦形剤、その他添加剤を用いて製造した散剤、錠剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、点眼剤、注射剤、坐剤等の非経口剤とすることができる。製薬的に許容される担体や賦形剤、その他添加剤としては、グルコース、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、でんぷんペースト、トリケイ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ等があり、さらには、安定剤、増量剤、着色剤及び芳香剤の様な補助剤が挙げられる。これらの製剤は、各々当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。本発明の新規抗住血吸虫剤中に含まれる有効成分としてのペルオキシド化合物の配合量としては、０．１～１００重量％が好ましく、さらに好ましくは０．１～８０重量％であり、０．１～５０重量％が好適である。また、１日当たりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概に決定できないが、通常成人１日当り０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～６００ｍｇを１回または２～４回程度に分けて投与するのが好ましい。
　以下に、本発明の新規抗住血吸虫剤を投与した場合の効果について、実施例により説明するが、本発明は実施例の記載に限定されないことはいうまでもない。
（実施例１）本発明の新規抗住血吸虫剤の調製
　特開２０００－２２９９６５号公開公報の実施例１に記載の方法により合成して得たペルオキシド誘導体（1,2,6,7-テトラオキサスピロ[7,11]ノナデカン、式（ＩＩ））１２０ｍｇをオリーブオイル２ｍｌに溶解し、本発明の新規抗住血吸虫剤とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（実験例１）住血吸虫の体内虫体数
　本発明の抗住血吸虫剤１００μｌを、図２の薬剤投与計画に従って、住血吸虫（Schistosoma mansoni）感染マウス（ＢＡＬＢ／ｃマウス、５週令）に経口投与した。対照として、オリーブオイルを１００μｌ投与した。感染６週後にマウスを過剰な麻酔薬により死亡させ、回収した住血吸虫の虫体数を顕微鏡下で計数した。
　その結果、感染直後よりも感染後１４、１５日目に投与した群のほうが虫体数の減少を認め、対照のオリーブオイル投与群に比べて、虫体数が８６％減少したことが確認された（図３）。
（実験例２）住血吸虫雌成虫一匹あたりの産卵数
　本発明の抗住血吸虫剤１００μ１を、図４の薬剤投与計画に従って、住血吸虫（Schistosoma mansoni）感染マウス（ＢＡＬＢ／ｃマウス、５週令）に経口投与した。対照として、オリーブオイルを１００μｌ投与した。感染９週後にマウスを過剰の麻酔薬により死亡させ、回収した住血吸虫の虫体数および雌成虫一匹当たりの産卵数を測定した。虫体数測定は、実験例１と同様に行い、産卵数も顕微鏡下で計数した。
　その結果、感染後５～７週目の各週に投与した場合、対照のオリーブオイル投与群に比べて虫体数の減少は殆ど認めなかったが、雌成虫一匹当たりの産卵数は９８％減少した。感染後５週目のみの投与でも産卵数は８７％減少した（図５）。
（実験例３）住血吸虫感染マウスの肝臓病変肉眼所見
　実験例２の各マウスについて、内臓を肉眼にて観察した。その結果、オリーブオイル投与群では、虫卵による肝臓病変が認められたが、感染後５週目に本発明の抗住血吸虫剤を投与した群では、肝臓病変は殆ど認めなかった（図６）。また、脾臓の肥大も抑制していた。本結果からも、本発明の抗住血吸虫剤は、虫卵による肝臓病変に対しても有効であることが確認された。
　以上、本発明の抗住血吸虫剤を、感染後２週目に投与することにより、虫体数の減少を認め、感染後５週目に投与することで、雌成虫一匹当たりの産卵数が有意に減少した。これらの結果より、住血吸虫のライフサイクルと本発明の抗住血吸虫剤の投与スケジュールによる効果を図７にまとめた。本発明の抗住血吸虫剤の投与により、住血吸虫による肝臓病変の発症前に虫体数の抑制および産卵数の抑制が可能となることが確認された。これにより、本発明の抗住血吸虫剤は、住血吸虫感染可能性のあるものに対して、予防的に投与できることが確認された。
　以上詳述したように、本発明の新規抗住血吸虫剤は、住血吸虫感染後２週目に投与することで生体内での虫体数の減少を認め、感染後６週目までの投与で住血吸虫の産卵能を抑制することができる。これにより、住血吸虫感染の危険性が高いと思われるヒトに対して、本発明の薬剤を上記投与計画で投与すると、住血吸虫症を抑え、肝臓障害の発症を抑制することができる。従って、本発明の新規抗住血吸虫剤は、住血吸虫に感染可能性のある場合に、予防的に投与することができ、優れた薬剤として利用することができる。

Claims (4)

  1. 一般式（Ｉ）で表されるペルオキシド誘導体を有効成分として含む新規抗住血吸虫剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ｃは置換しても良い脂環式炭化水素環基、ｎは１～６の整数を示す。］
  2. ペルオキシド誘導体が、一般式（Ｉ）中、Ｃが置換基として低級アルキル基を有しても良い脂環式炭化水素環基である、請求項１に記載の新規抗住血吸虫剤。
  3. ペルオキシド誘導体が、一般式（Ｉ）中、Ｃが４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシリデン、シクロドデシリデンまたはアダマンチリデン基であり、ｎが１～４である、請求項１または２記載に記載の新規抗住血吸虫剤。
  4. ペルオキシド誘導体が、以下の式（ＩＩ）で示される請求項１～３のいずれか１に記載の新規抗住血吸虫剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
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