MXPA06003895A

MXPA06003895A - Pentan-2-oles sustituidos con 1-(quinolin-amino) y 1-(isoquinolin-amino), un procedimiento para prepararlos, y su uso como antiinflamatorios.

Info

Publication number: MXPA06003895A
Application number: MXPA06003895A
Authority: MX
Inventors: Duy Nguyen
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 2003-10-06
Filing date: 2004-09-24
Publication date: 2006-07-03
Also published as: WO2005035502A1; BRPI0415084A; NO20062022L; ZA200603601B; IL174433A0; CN1863775A; JP2007507450A; KR20060121894A; AU2004279544A1; CA2539572A1; DE10346940B3; EP1673344A1

Abstract

La invencion se relaciona con pentanoles sustituidos, con un metodo para producirlos y con su uso como antiinflamatorios.

Description

PENTAN-2-0LES SUSTITUIDOS CON l-(QUINOLIN-AMINO) Y 1- (ISOQUINOLIN-AMINO), UN PROCEDIMIENTO PARA PREPARARLOS, Y SU USO COMO ANTI INFLAMATORIOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con derivados de quinolina e isoquinolina, con un proceso para prepararlos y con su uso como antiinflamatorios.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A partir del estado de la técnica, DE 100 38 639 y W002/10143 se conocen antiinflamatorios de la fórmula general donde el radical Ar incluye ftalida, tioftalida, benzoxazinona o ftalazinona. En pruebas experimentales, estos compuestos exhiben una disociación entre los efectos antiinflamatorios y los efectos metabólicos indeseados, y superan los glucocorticoides no esferoidales descriptos hasta el momento, o al menos poseen un efecto tan bueno como el de estos. Sin embargo, la selectividad de los compuestos descriptos con anterioridad aún necesita ser mejorada respecto de los receptores de esferoides.

Por consiguiente, el objetivo de la presente invención fue proporcionar compuestos cuya selectividad respecto de los receptores de esteroides fuera mejor. Este objetivo ha sido satisfecho por los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones de la patente. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general I donde A representa un grupo arilo, bencilo o fenetilo, donde el grupo arilo, bencilo o fenetilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo Ci-C5-alquilo, Ci-C5-alcoxilo, Ci-Cs-alquiltiol, CrC5-perfluoralquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, donde n = 1 ó 2, y los átomos de oxígeno y/o carbono en posición final están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, o NR4R5, donde R4 y R5, independientemente uno del otro, pueden ser hidrógeno, d-C5-alquilo o (CO)-Ci-C5-alquilo, R1 y R2, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o junto con el átomo de carbono de la cadena, representan un anillo de C3-C6-cicloalquilo, R3 representa un grupo opcionaimente sustituido seleccionado entre C4-C8-alquilo, C-2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-Ca-cicloalqu¡lo, C3-C7-heterociclilo, arilo, heteroarilo, (CrCe-alqui Ca-Cs-cicloalquilo, (Ci-C8-alquil)arilo o (Ci-C8-alquil)heteroarilo, B representa un grupo metileno o carbonilo sustituido opcionaimente por un grupo metilo o etilo, y Q representa un grupo quinolinilo o isoquinolinilo unido en una posición arbitraria, que puede estar opcionaimente sustituido con uno o más radicales del grupo Ci-C5-alquilo, d-Cs-alcoxilo, d-CS-alquiltiol, Ci-C5-perfluoralquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro o NR4R5, donde R4 y R5, independientemente uno del otro, pueden ser hidrógeno, C Ce-alquilo o (COJ-C-i-Cs-alquilo, y sus racematos o sus isómeros presentes individualmente, y sus sales aceptables para el uso fisiológico, Un grupo arilo incluye fenilo y naftilo. Se prefiere el fenilo. Los grupos arilo, bencilo o fenetilo sustituidos contienen 1-3 sustituyentes en el anillo, preferiblemente 2 sustituyentes. Los siguientes patrones de sustitución en el anillo A constituyen un objeto preferido de la invención: derivado de fenilo 2,5-disustituido y derivado de fenilo 2,4-disustituido. Los grupos Ci-Cs-alquilo en A, R4 y R5 pueden ser de cadena recta o ramificada, y representan un grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isa-butilo, ter-butilo o n-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo, o 3-metilbutilo. Se prefiere un grupo metilo o etilo.

El grupo C4-C8-alquilo R3 puede ser de cadena recta o ramificada, y por ejemplo, representa butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo. El grupo C2-C6-alquen¡lo es de cadena recta o ramificada, y por ejemplo, puede representar vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo. El grupo C2-C6-alquinilo es de cadena recta o ramificada, y puede ser, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo. Un grupo cicloalquilo incluye, por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo. El grupo heterociclilo no es aromático, y puede ser, por ejemplo, pirrolidina, ¡midazolidina, pirazolidina, piperidina. El grupo Ci-C8-alquil(C3-C8)cicloalquilo puede ser, por ejemplo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, cicloheptilmetilo. La unión con la cadena se da a través del grupo alquilo. Un grupo arilo incluye fenilo y naftilo, y un grupo (CrCaJalquilarilo incluye bencilo y homobencilo. Un heteroarilo incluye furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazoilo, triazolilo, piridilo y pirimidilo; un (CrC8-alquil)hetéroarilo incluye todas las combinaciones de la definición de alquilo proporcionada anteriormente con heterociclos aromáticos monocíclicos. La unión con la cadena se da a través del grupo alquilo, que por su parte está unido a cualquier posición posible del heterocíclo desde el punto de vista químico. Los sustituyentes de los grupos en R3 pueden ser Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, Ci-C6-alcoxilo, halógeno, hidroxilo, NR4R5.

Los radicales alquilo R1 y R2 pueden formar un anillo de entre 3 y 6 miembros con el átomo de carbono de la cadena. Los grupos Ci-Cs-alcoxilo en A y Q pueden ser de cadena recta o ramificada, y representan grupos metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, ter-butoxilo o n-pentoxilo, 2,2-dimetilpropoxilo, 2-metilbutoxilo, o 3-metilbutoxilo. Se prefiere un grupo metoxilo o etoxilo. Los grupos Ci-Cs-alquiltiol en A y Q pueden ser de cadena recta o ramificada, y representan un grupo metiltiol, etiltiol, n-propiltiol, iso-propiltiol, n-butiltiol, iso-butiltiol, ter-butiltiol o n-pentiltiol, 2,2-dimetilpropiltiol, 2-metilbutiltiol o 3-metilbutiltiol. Se prefiere un grupo metiltiol o etiltiol. La descripción de átomo de halógeno o halógeno incluye un átomo de flúor, cloro, bromo o iodo. Con preferencia, se trata de un átomo de flúor, cloro o bromo.

El grupo NR4R5 puede representar, por ejemplo, H2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)C02CH3, N(CH3)C02CH3> N(C02CH3)2. Los radicales alquilo R4 y R5 son preferiblemente Ci-C3-alquilo. Los radicales acilo R4 y R5 son preferiblemente (CO)-Ci-C3-alquilo. Para el radical B se prefiere un grupo metileno y un grupo carbonilo no sustituido. El radical Q puede estar unido con el grupo (NH) a través de cualquier átomo de carbono del anillo. Para el anillo de quinolina se prefieren las posiciones 4, 5 y 8, y para el anillo de isoquinolina, la posición 1. Debido a la presencia de centros asimétricos, los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención pueden estar disponibles como diferentes estereoisómeros. Los racematos y los estereoisómeros presentes individualmente forman parte del objeto de la presente invención. Un objeto preferido de la presente invención lo constituyen los estereoisómeros presentes individualmente, es decir, el enantiómero (+) y el enantiómero (-). Otro objeto de la invención se relaciona con compuestos en los que A representa un grupo arilo, bencilo o fenetilo, donde el grupo arilo, bencilo o fenetilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo C1-C5-alquilo, Ci-C5-alcox¡lo, CrC5-alquiltiol, Ci-Cs-perfluoralquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, o NR R5, donde R4 y R5, independientemente uno del otro, pueden ser hidrógeno, Ci-Cs-alquilo o (CO)-CrC5-alquilo. Otro objeto de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula general I en los que A representa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, donde n = 1 ó 2, y los átomos de oxígeno y/o carbono en posición final están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo. Otro objeto de la invención lo constituyen los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , en los que R3 representa un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C^Ce-alquilo, Ca-Cs-cicloalquilo, C3-C8-heterociclilo, arilo, heteroarilo, (Ci-C8-alquil)C3-C8-cicloalquilo, (Ci-C8-alquil)arilo o (CrC8-alquil)heteroarilo. Otro objeto de la invención lo constituyen los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , en los que R3 representa un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C3-C6-cicloalquilo, C3-C7-heterociclilo, fenilo, heteroarilo, (Cr C3-alquil)C3-C6-cicloalquilo, (Ci-C3-alquil)fenilo o (Ci-C3-alquil)heteroarilo.

Otro objeto de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmula general I en los que A representa un grupo fenilo no sustituido, R1 y R2 representan metilo, R3 representa un grupo ciclopentilo, un grupo metiiciciohexilo o un grupo fenilo, B representa un grupo metileno y Q representa un grupo quinolina o isoquinolina. Otro objeto de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmula general I en los que A representa un grupo fenilo no sustituido, R1 y R2 representan un grupo metilo, R3 representa un grupo ciclopentilo, un grupo metiiciciohexilo o un grupo fenilo, B representa un grupo metileno y Q representa un grupo quinolina. Además, otro objeto de la invención incluye el uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos, el uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos para tratar enfermedades inflamatorias, y preparaciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o mezclas que lo contienen, junto con vehículos aceptables para el uso farmacéutico. Un objeto preferido de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmula general 1 en los que R3 representa Cs-Ce-cicloalquilo, (C^Cs-alquilJCa-Cs-cicloalquilo, bencilo o fenilo. Un objeto especialmente preferido de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmula general I en los que R3 representa C3-Ca-cicloalquilo, (Ci-C8-alquil)C3-C8-cicloalquilo o fenilo, en especial se prefieren los compuestos de la fórmula general I en los que R3 representa ciclopentilo, metilciclohexilo o fenilo, tal como se describe en los ejemplos. El procedimiento para preparar los compuestos de losa documentos W098/54159(51488), WO00/32584(51642) y WO02/10143(51877) también puede usarse para preparar los compuestos de acuerdo con la invención. Puede usarse el siguiente procedimiento para unir los grupos quinolina o isoquinilona característicos de los compuestos de acuerdo con la invención. A1) Para B = CO Un a-cetoácido de la fórmula general (II), en el que A, R1 y R2 tienen los significados indicados para la fórmula (I), se convierte, con una aminoquinolina, una aminoisoquinolina o un derivado de quinolina o isoquinolina parcialmente hidrogenada (Q-NH2) en una cc-cetoamida (III), donde A, R1 y R2 tienen los significados indicados previamente, empleando métodos conocidos por aquellos entrenados en la técnica. Por ejemplo, mediante el uso de reactivos de unión deshidratantes, tales como los conocidos en la química de péptidos, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, o mediante la conversión previa del ácido en un cloruro ácido, por ejemplo, con cloruro de tionilo o POCI3, y posterior transformación con Q-NH2 para obtener la cc-cetoamida (III) El compuesto (III) se convierte en el compuesto del título (I) con un compuesto de alquilo metálico, tal como, por ejemplo, un reactivo de Grignard o un alquilo de litio, o por medio de una reacción con un compuesto (IV) (Re)3Si-R3 (IV) donde R3 tiene los significados indicados previamente y R6 representa un grupo Ci-C5-alquilo, en presencia de un catalizador, por ejemplo, sales de fluoruro o bases, tales como carbonatas de álcalis (J. Am. Chem. Soc. 1989, 11 1 , 393). A2) Para B = CP t¾ RS O lestertoción {,,! w n Como alternativa, también pueden transformar los a-cetoácidos (II) en los compuestos (V), (V) en los que A, R1 y R2 son como se definió con anterioridad, y R7 es CrC4-alquilo, de acuerdo con los métodos habituales, por ejemplo, esterificando con cloruro de tionilo en metanol o etanol, o con ioduro de metilo y carbonato de álcali; y de forma análoga a la secuencia de reacción A1), transformando de (III) en (I), en el compuesto (VI).

(VI) El éster puede saponificarse en el ácido (VI; R7 = H) bajo condiciones convencionales, con p. ej. una solución de hídróxido de álcali algo acuosa. Para la unión, dicho ácido se convierte en el compuesto del título (I) con una aminoquinolina, una aminoisoquinolina o un derivado de quinolina o isoquinolina (Q-NH2) parcialmente hidrogenado, usando un reactivo activador corriente, tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo, opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como dimetilaminopiridiná.

B) El compuesto del título (I) también puede sintetizarse por medio de la aminación reductiva de un compuesto de fórmula (XII) con Q-NH2, donde, por ejemplo, puede aplicarse cianoborohidruro de sodio o acetoxiborohidruro de sodio como medio reductor.

R representa metilo o etilo, de acuerdo con los sustituyentes definidos para el grupo metileno en B.En el caso que los compuestos de la fórmula general I se encuentren presentes en forma de sales, puede ser en forma de clorhidratos, sulfatas, nitratos, fosfatos, pivalatos, ¡maleatos, fumaratos, tartratos, benzoatos, mesilatos, citratos o succinatos. Cuando los compuestos de la invención se encuentran presentes en forma de mezclas racémicas pueden separarse según métodos corrientes de separación de racematos, para obtener las formas ópticamente activas puras. Las mezclas racémicas se pueden separar, por ejemplo, por cromatografía con un vehículo que a su vez es ópticamente activo (CHIRALPAK AD®) para dar los isómeros puros. También es posible esterificar el grupo hidroxilo libre de un compuesto racémico de la fórmula general I con un ácido ópticamente activo y separar los ésteres diastereómeros obtenidos por cristalización fraccionada o por cromatografía, y saponificar los respectivos ésteres separados para obtener los isómeros ópticamente puros. Los ácidos ópticamente activos pueden ser, por ejemplo, ácido mandélico, ácido alcanforsulfónico u ácido tartárico.

Los métodos utilizados en la parte experimental para preparar los compuestos de la invención también forman parte de la revelación referente a la posibilidad de preparar los compuestos reivindicados. La unión de las sustancias con el receptor de glucocorticoides (GR) y otros receptores de hormonas esteroides (receptor de mineralcorticoides (MR), receptor de progesterona (PR) y receptor de andrógeno (AR)) se comprueba con la ayuda de receptores preparados en forma recombinante. Se realizan preparaciones de citosol de células Sf9, que han sido infectadas con baculovirus recombinantes que codifican GR, para investigar la unión. En comparación con la sustancia de referencia [3H]-dexametasona, las sustancias presentan una gran afinidad por los GR. Además, las quinolinas e isoquinolinas de la fórmula (I) que aquí se describen, presentan elevada selectividad del receptor de glucocorticoide. En esencia, el mecanismo molecular para el efecto anti-inflamatorio de los glucocorticoides se debe a la inhibición de la transcripción de citoquinas, moléculas de adhesión, enzimas y otros factores pro-inflamatorios mediada por GR. Esta inhibición se debe a la interacción del GR con otros factores de transcripción, por ejemplo, AP-1 y NF-kappa-B (para hallar un resumen, véase Cato ACB y Wade E, BioEssays 18, 371-378, 1996). Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención inhiben la secreción de citoquinas IL-8 activada por lipopolisacáridos (LPS) en la línea de células monocíticas humanas THP-1. La concentración de la citoquina se determinó en el sobrenadante por medio de kits ELISA que se obtienen en el comercio.

El efecto antiinflamatorio de los compuestos de la fórmula general I se comprobó en experimentos con animales por medio de ensayos de inflamación inducida con aceite de crotón en la rata y el ratón. (J. Exp. Med. (1995), 182, 99- 108). Para ello se aplicó tópicamente aceite de crotón en solución etanólica en las orejas de los animales. Simultáneamente o dos horas antes de aplicar el aceite de crotón, se aplicaron las sustancias de ensayo en forma tópica o sistémica. Al cabo de 16-24 horas se comprobó el peso de la oreja como medida del edema inflamatorio, la actividad de peroxidasa como medida de la invasión de granulocitos y la actividad de la elastasa como medida de la invasión de granulocitos neutrófilos. En este ensayo, los compuestos de la fórmula general I inhibieron los tres parámetros de inflamación mencionados más arriba, tanto después de aplicación tópica como sistémica. Uno de los efectos no deseados más frecuentes de una terapia de glucocorticoides es la denominada "diabetes esferoide" [véase, Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie y Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. El origen de esto es la estimulación de la gluconeogénesis en el hígado por inducción de las enzimas responsables de ello y por aminoácidos libres que resultan de la desintegración de proteínas (efecto catabolico de los glucocorticoides). La tirosinaminotranferasa (TAT) es una enzima clave del metabolismo catabolico en el hígado. La actividad de esta enzima puede ser determinada por fotometría a partir de homogeneizados de hígado y constituye una buena medida para los efectos metabólicos no deseados de los glucocorticoides. Para medir la inducción de TAT se sacrifican los animales 8 horas después de administrarles la sustancia de ensayo, se retira el hígado y se mide la actividad de la TAT en el homogeneizado. En este ensayo, los compuestos de la fórmula general I, en dosis efectivas como antiinflamatorios, no inducen la tirosinaminotransferasa o sólo lo hacen en poca medida. A raíz de su efecto antiinflamatorio y también antialérgico, inmunosupresivo y antiproliferativo, los compuestos de la fórmula general I de la invención se pueden usar como medicamento para el tratamiento o profilaxis de las siguientes enfermedades en mamíferos y humanos. El término «enfermedad" se aplica a las siguientes indicaciones: (i) Enfermedades pulmonares que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Enfermedades pulmonares obstructivas crónicas de cualquier génesis, sobre todo asma bronquial - Bronquitis de diferentes orígenes - Todas las formas de enfermedades pulmonares restrictivas, sobre todo alveolitis alérgica, - Todas las formas de edema pulmonar, sobre todo edema pulmonar tóxico - Sarcoidosis y granulomatosis, particularmente Enfermedad de Boeck (ii) Enfermedades reumáticas / enfermedades autoinmunes / enfermedades articulares que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Todas las formas de enfermedades reumáticas, particularmente artritis reumatoide, fiebre reumática aguda, polimialgia reumática; - Artritis reactiva - Enfermedades inflamatorias de partes blandas de otros orígenes - Síntomas artríticos en enfermedades articulares degenerativas (artrosis) - Artritis traumáticas - Colagenosis de cualquier génesis, por ejemplo Lupus erythematodes sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, Síndrome de Sjogren, Síndrome de Still, Síndrome de Felty (iii) Alergias que se manifiestan con procesos inflamatorios y/o proliferativos: - Todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo Edema de Quincke, fiebre de heno, picaduras de insectos, reacciones alérgicas a medicamentos, derivados de sangre, medios de contraste etc., shock anafiláctico, urticaria, dermatitis de contacto; (iv) Inflamaciones vasculares (vasculitis) - Panarteritis nudosa, arteritis temporal, eritema nudoso, (v) Enfermedades dermatológicas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Dermatitis atópica (sobre todo en niños) - Psoriasis - Pitiriasis rubra pilaris - Enfermedades eritematosas iniciadas por diferentes noxas, por ejemplo radiaciones, productos químicos, quemaduras etc. - Dermatosis bullosas; - Enfermedades de tipo liquenoide, - Prurito (p. ej. de origen alérgico) - Eczema seborreico - Rosácea - Pénfigo vulgar - Eritema exsudativo multiforme - Balanitis - Vulvitis - Caída de cabello como alopecia areata - Linfomas cutáneos de células T (vi) Enfermedades renales que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Síndrome nefrótico - Todas las nefritis; (vii) Enfermedades hepáticas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Destrucción aguda de células hepáticas - Hepatitis aguda de diferentes orígenes, por ejemplo viral, tóxico, inducida por medicamentos - Hepatitis crónica agresiva y/o hepatitis intermitente crónica (viii) Enfermedades gastrointestinales que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Enteritis regional (Enfermedad de Crohn) - Colitis ulcerosa - Gastritis - Esofagitis de reflujo - Gastroenteritis de otros orígenes por ejemplo esprue celíaco (ix) Enfermedades proctológicas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Eczema anal - Fisuras - Hemorroides - Proctitis idiopática (x) Enfermedades oftalmológicas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Queratitis alérgica, uveitis, iritis, - Conjuntivitis - Blefaritis - Neuritis del nervio óptico - Corioditis - Oftalmía simpática (xi) Enfermedades de oído, nariz y garganta que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Rinitis alérgica, fiebre de heno - Otitis externa, por ejemplo por eczema de contacto, infección etc. - Otitis media (xii) Enfermedades neurológicas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Edema cerebral, sobre todo edema cerebral por tumor - Esclerosis múltiple - Encefalomielitis aguda - Meningitis - Diferentes formas de ataques convulsivos, por ejemplo convulsiones BNS (xiii) Enfermedades hematológicas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Anemia hemolítica adquirida - Trombocitopenia idiopática (xiv) Enfermedades tumorales que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Leucemia linfática aguda - Linfomas malignos - Linfogranulomatosis - Linfosarcomas - Metástasis extensa, sobre todo en casos de carcinoma de mama, bronquial y de próstata (xv) Enfermedades endocrinas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Orbitopatía endocrina - Crisis tireotóxica - Tiroiditis de Quervain - Tiroiditis de Hashimoto - Enfermedad de Basedow (xvi) Transplantes de órganos y tejidos, enfermedad ¡njerto-versus-huésped (xvii) Estados de shock severos, por ejemplo shock anafiláctico, Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) (xviii) Terapia sustitutiva en caso de: - Insuficiencia suprarrenal primaria congénita, por ejemplo síndrome adrenogenital congénito - Insuficiencia suprarrenal primaria adquirida, por ejemplo enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmune, pos-infecciosa, tumores, metástasis etc. - Insuficiencia suprarrenal secundaria congénita, por ejemplo hipopituitarismo - Insuficiencia suprarrenal secundaria adquirida, por ejemplo pos-infecciosa, tumores etc. (xix) Emesis, que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - por ejemplo en combinación con un antagonista 5-HT3 en casos de vómitos condicionados por citostáticos. (xx) Dolores de origen inflamatorio, por ejemplo lumbago Además, los compuestos de la fórmula general I de la invención pueden usarse para la terapia y la prevención de otras enfermedades no mencionadas más arriba, para las que actualmente se usan glucocorticoides sintéticos (véase para esto, Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundiagen, Pharmakologie u. Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998). Todas las indicaciones mencionadas en (i) hasta (xx) se describen detalladamente en Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundiagen, Pharmakologie u. Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998. La dosis de efecto terapéutico para las enfermedades mencionadas es diferente y depende por ejemplo de la efectividad del compuesto de la fórmula general I, del paciente, de la forma de administración y del tipo y la gravedad de las afecciones tratadas, así como de su uso como preventivo o terapéutico. La invención ofrece también: (i) el uso de uno de los compuestos de la fórmula I de la invención o sus mezclas para preparar un medicamento para el tratamiento de una ENFERMEDAD; (ii) un procedimiento para el tratamiento de una ENFERMEDAD, que comprende la administración de una cantidad del compuesto de la invención, cuya cantidad inhibe la enfermedad y se administra a un paciente que necesita un medicamento de ese tipo; (iii) una composición farmacéutica para el tratamiento de una ENFERMEDAD, cuyo tratamiento comprende la administración de uno de los compuestos de la invención o sus mezclas y al menos una sustancia coadyuvante y/o excipiente farmacéutico. En animales generalmente se pueden esperar resultados satisfactorios cuando la dosis diaria comprende de 1 µ9 a 100.000 µg de los compuestos de la invención por kg de peso corporal. Para mamíferos grandes, como por ejemplo el hombre, la dosis diaria recomendada es del rango de 1 a 100.000 g por kg de peso corporal. Se prefiere una dosis de 10 a 30.000 µg por kg de peso corporal, más preferentemente de 10 a 10.000 uc| por kg peso corporal. Convenientemente, esta dosis se administra varias veces por día. Para el tratamiento de un shock agudo (p. ej. shock anafiláctico) se pueden administrar dosis unitarias notablemente superiores a las dosis mencionadas. La formulación de los preparados farmacéuticos a base de los nuevos compuestos se realiza de manera conocida elaborando la sustancia activa con los vehículos, rellenos, agentes de desintegración, agentes de aglutinación, humectantes, agentes de deslizamiento, agentes de absorción, diluyentes, correctores de sabor, colorantes etc. usuales desde el punto de vista galénico y llevándolos a la forma de administración deseada. Para esto nos remitimos a Remington's Pharmaceutical Science, 15. Ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980). Para la aplicación oral se usan particularmente comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, pildoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones. Para la aplicación parenteral son posibles preparaciones inyectables y para infusión. Para inyección intrarticular pueden usarse suspensiones de cristales debidamente preparadas. Para inyección intramuscular se pueden usar soluciones o suspensiones inyectables, acuosas u oleosas y correspondientes preparaciones de depósito. Para aplicación rectal, los nuevos compuestos se pueden usar en forma de supositorios, cápsulas, soluciones (p. ej. en forma de enema) y ungüentos, tanto para la terapia sistémica como local. Para la aplicación pulmonar de los nuevos compuestos, se los puede usar en forma de aerosoles e inhalantes. Para la aplicación local en los ojos, el oído externo, oído medio, fosas nasales y senos paranasales, los nuevos compuestos pueden usarse en forma de gotas, ungüentos y tinturas en correspondientes preparaciones farmacéuticas.

Para la aplicación tópica son posibles formulaciones en forma de geles, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, polvos, leches y tinturas. En estas preparaciones, la dosificación de los compuestos de la fórmula general I deberá ser de 0.01% - 20% para lograr un efecto farmacológico suficiente. La invención comprende también los compuestos de la fórmula general I de la invención en forma de sustancia activa terapéutica. La invención también abarca los compuestos de la fórmula general I de la invención en forma de sustancia activa terapéutica junto con sustancias auxiliares y vehículos aceptable y tolerables para uso farmacéuticos. La invención también comprende una composición farmacéutica que contiene uno de los compuestos activos para uso farmacéutico de la invención o sus mezclas o su sal aceptable para uso farmacéutico y sustancias auxiliares y vehículos aceptable para uso farmacéuticos. Los siguientes ejemplos sirven de explicación más detallada de la invención sin que limiten el alcance de la misma. La síntesis de etapas previas que no se revelan en la parte experimental son del estado de la técnica y se pueden consultar, por ejemplo en los documentos WO 98/54159 y WO 02/ 0143. PARTE EXPERIMENTAL EJEMPLO 1 1-fquinolin-5-ilamino)-2-ciclopentil-4-metil-4-fenilpentan-2-ol Etil éster de ácido 4-metil-4-fenil-2-oxopentanoico Se mezclan 10,0 g de 2-fen¡l-2-propanol y 30,4 g de etil éster de ácido 2-(trimetilsililoxi)acrilico (Bull. Chem. Soc, Jpn. 1992, 65, 3209) en 386 mi de CH2CI2, y se realiza un tratamiento con 11 ,5 ml de tetracloruro de estaño a -70°C. Después de 15 minutos a -70°C, se incorpora la preparación en una solución semiconcentrada de carbonato de calcio, se extrae con CH2CI2, se seca (Na2SC¼) y se concentra al vacío. Una cromatografía en columna de gel de sílice con ácido acético-ciclohexano proporciona 4,64 g del producto como un aceite incoloro. 1H-NMR (CDCI3); ? = 1 ,23 (t, 3H), 1 ,45 (s, 6H), 3,16 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 7,14-7,40 (m, 5H). Etil éster de ácido 2-ciclopentil-2-hidroxi-4-met¡l-4-fenilpentanoico A una solución de 1,0 g de etil éster de ácido 4-met¡l-4-fen¡l-2-oxopentanoico en 20 ml de THF se agregan por goteo 2,13 ml de una solución 2 de cloruro de ciclopentilmagnesio en éter a -70°C. Una vez transcurridas 3 horas a -70°C, se vierte la preparación en una solución saturada fría de NH4CI y se extrae con ácido acético. Los extractos se secan ( a2S04) y se concentran. Una cromatografía en columna de gel de sílice con ácido acético-ciclohexano proporciona 320 mg del producto. 1H-NMR (CDCI3); ? = 0,90-1,80 (m, 8H), 1,15 (t, 3H), 1 ,34 (s, 3H), 1 ,43 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,14 (d, 1H), 2,26 (d, 1H), 2,84 (s, 1H), 3,50 (dt, 1H), 3,87 (dt, 1H), 7,13 (m, 1 H), 7,20-7,48 (m, 4H). 2-ciclopentil-4-metil-4-fen¡l-1,2-pentandiol Sé convierten 320 mg de etil éster de ácido 2-ciclopentil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico en 185 mg producto, con 92 mg de hidruro de litio y aluminio. 1H-NMR (CDCI3); ? = 1,10-1,70 (m, 8H), 1,40 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,00 (sistema AB, 2H), 2,08 (m, 1H), 3,18 (sistema AB, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,45 (d, 2H). 2-ciclopentil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanal Se convierten 185 mg de 2-ciclopentil-4-metil-4-fenil-1,2-pentandiol en 160 mg de aldehido, con 438 mg de complejo de piridina - trióxido de azufre, 2,5 mi de DMSO y 0,5 mi de trietilamina. 1H-NMR (CDCI3); ? = 0,70-1,70 (m, 9H), 1,30 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,11 (d, 1H), 2,29 (d, 1H), 3,02 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,30 (m, 4H), 8,85 (s, 1H). 1-(quinolin-5-ilamino)-2-ciclopentil-4-metil-4-fen¡lpentan-2-ol Se transforman 160 mg de 2-ciclopentil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanal, 06 mg de 5-aminoquinolina y 405 mg de triacetoxiborohidruro de sodio en 6,3 mi de ácido acético en la ¡mina. 1H-NMR (CDC13); ? = 0,80-1,70 (m, 15H), 2,75 (d, 1H), 3,01 (d, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,81 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 7,15-7,50 (m, 8H), 8,20 (d, 1H), 8,88 (dd, 1H). MS (ESI), 387. Una cromatografía en columna de gel de sílice con ácido acético-ciclohexano proporciona 70 mg de la imina, que se reduce con 21 mg de borohidruro de sodio en THF (2 mi) y metanol (0,5 mi). Una cromatografía en columna proporciona 30 mg de producto. 1H-N R (CDCI3); ? = 0,80-2,00 (m, 17H), 3,30 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 5,90 (d, H), 7,25-7,40 (m, 8H), 8,10 (d, 1H), 8,77 (dd, 1H). MS (ESI), 389.

EJEMPLO 2 1- (quinolin-5-ilaminoV2-ciclohexilmetil-4-metil-4-feniipentan-2-ol Etil éster de ácido 2-ciclohexilmetil-2-h¡droxi-4-metil-4-fen¡lpentanoico De forma análoga al ejemplo 1 , se transforma 1 ,0 g de etil éster de ácido 4-metil-4-feni!-2-oxopentanoico en 290 mg de producto, con un reactivo de Grignard preparado con 1 mi de bromuro de ciclohexilmetilo y 174 mg de magnesio. 1H-NMR (CDCI3); ? = 0,70-1,75 (m, 13H), 1,25 (t, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,03 (d, 1H), 2,26 (d, 1H), 3,50 (dt, 1H), 3,90 (dt, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,22-7,36 (m, 4H). 2- ciclohexilmetil-4-metil-4-fenil-1 ,2-pentandiol De forma análoga al ejemplo 1 , se transforman 290 mg de 2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanoico en 160 mg de producto, con 76 mg de hidruro de litio y aluminio. H-NMR (CDCI3); ? = 0,90 (m, 3H), 1,10-1,80 (m, 10H), 1,40 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,94 (d, 1H), 2,10 (d, 1H), 3,12 (sistema AB, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,43 (d, 2H). 1-(quinolin-5-ilamino)-2-ciclohexílmetil-4-metil-4-fenilpentan-2-ol De forma análoga al ejemplo 1, se transforman 160 mg de 2-ciclohexilmetil-4-metil-4-fenil-1 ,2-pentandiol en 2-ciclohexilmetil-2-hidroxi-4-metil-4-fenilpentanal, con 342 mg de complejo de piridina - trióxido de azufre, 1 ,95 mi de DMSO y 0,39 mi de trietilamina (1H-NMR (CDCI3); ? = 0,90-1,60 (m, 10H), 1,30 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,20 (d, 1H), 2,35 (d, 1H), 2,97 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,30 (m, 4H), 8,76 (s, 1H)). El producto en bruto se transforma con 137 mg de 5-aminoqu¡nolina y 524 mg de acetoxiborohidruro de sodio en la ¡mina (180 mg; 1H-NMR (CDCI3); ? = 0,90-1,90 (m, 18H), 2,25 (m, IH), 2,80 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 3,76 (t, 1H), 5,06 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 7,10-7,55 (m, 8H), 8,25 (d, 1H), 8,87 (dd, 1H); MS (ESI), 4 5). Una aminación reductiva con 49 mg de borohidruro de sodio proporciona 130 mg de producto final, después de realizar una cromatografía en columna. H-NMR (CDCI3); ? = 1,10-1,90 (m, 20H), 2,12 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,70 (m, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 6,47 (dd, 1 H), 7,20-7,45 (m, 8H), 8,07 (d, 1 H), 8,82 (dd, 1H). MS (ESI), 417. EJEMPLO 3 1-(qu¡nolin-5-ilamino)-2,4-difenil-4-metilpentan-2-ol Etil éster de ácido 2,4-difenil-2-hidroxi-4-metilpentanoico De forma análoga al ejemplo 1 , se transforma 1 ,0 g de etil éster de ácido 4-metil-4-fenil-2-oxopentanoico en 980 mg de producto, con 2,14 mi de una solución 2 M de cloruro de fenilmagnesio-THF. 2,4-difen ¡?-4-metiM ,2-pentandiol De forma análoga al ejemplo 1 , se trasforman 980 mg de etil éster de ácido difenil-2-hidroxi-4-metilpentanoico en 450 mg de producto, con 289 mg de hidruro de litio y aluminio. 1H-NMR (CDCI3); ? = 1,10 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,23 (d, 1H), 2,61 (d, 1H), 3,41 (sistema AB, 2H), 7, 15-7,37 (m, 10H). 2,4-difenil-2-hidroxi-4-metilpentanal De forma análoga al ejemplo 1, se transforman 445 mg de 2,4-difenil-4-metil-1 ,2-pentandiol en 390 mg de aldehido, con 1,02 g de complejo de piridina -trióxido de azufre y 1 ,16 mi de trietilamina. 1H-NMR (CDCI3); ? = 1,36 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,49 (d, 1H), 2,82 (d, 1H), 3,60 (s, 1H), 7,20-7,42 (m, 10H), 8,98 (s, 1H). 1-(quinolin-5-ilamino)-2,4-difenil-4-metilpentan-2-ol De forma análoga al ejemplo 1 , se obtienen 40 mg de producto a partir de 190 mg de 2,4-difenil-2-h¡droxi-4-metilpentanal y 122 mg de 5-aminoquinolina, a través de la imina (1H-NMR (CDCI3); ? = 1,37 (d, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,70 (d, 1H), 2,94 (d, 1H), 4,67 (s, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,22 (br., 1H), 7,12-7,40 (m, 13H), 8,34 (d, 1H), 8,85 (dd, 1H)). 1H-NMR ([D6]-DMSO); ? = 1,24 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,50 y 1,78 (dd, 1H), 2,00 (m, 1H), 3,59 y 3,80 (m, 1H), 4,18 y 4,30 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,13-6,30 (m, 2H), 7,09-7,33 (m, 1 OH), 7,39 (d, 1 H), 7,54 (dd, H), 8,68 (d, 1 H), 8,81 (d, 1 H).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de la fórmula general I donde A representa un grupo arilo, bencilo o fenetilo, donde el grupo arilo, bencilo o fenetilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo C-i-C5-alquilo, Ci-Cs-alcoxilo, Ci-Cs-alquiltiol,. Ci-Cs-perfluoralquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, donde n = 1 ó 2, y los átomos de oxígeno y/o carbono en posición final están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, o NR4R5, donde R4 y R5, independientemente uno del otro, pueden ser hidrógeno, Cr C5-alquilo o (CO)-Ci-C5-alquilo, R1 y R2, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o junto con el átomo de carbono de la cadena, representan un anillo de C3-C6-cicloalquilo, R3 representa un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C4-C8-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C8-cicloalquilo, C3-C7-heterociclilo, arilo, heteroarilo, (Ci-C8-alquil)C3-C8-cicloalquilo, (CrC8-alquil)arilo o (Ci-Cs-alquiQheteroarilo, B representa un grupo metileno o carbonilo sustituido opcionalmente por un grupo metilo o etilo, y Q representa un grupo quinolinilo o isoquinolinilo unido en una posición arbitraria, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales del 5 grupo Ci-C5-alquilo, Ci-C5-alcoxilo, Ci-CS-alquiltiol, Ci-C5-perfluoralquilo, halógeno, hidroxilo, cíano, nitro o NR4R5, donde R4 y R5, independientemente uno del otro, pueden ser hidrógeno, d- C5-alquilo o (CO)-Ci-Cs-alquilo, y sus racematos o sus isómeros presentes individualmente, y sus sales 10 aceptables para el uso fisiológico.

2. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, donde A representa un grupo arilo.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde A representa -0- (CH2)„-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2)n+2-, donde n = 1 ó 2, y los átomos 15 de oxígeno y/o carbono en posición final están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo.

4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde R3 representa un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C4-C8-alquilo, C3-C8- cicloalquilo, C3-C8-heterociclilo, arilo, heteroarilo, (Ci alquil)C3-C8-cicloalqu¡lo, 20 (CrCs-alquiIJarilo o (Ci-C8-alquil)heteroarilo.

5. 5.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde R3 representa un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C3-C6-c¡cloalquilo, C3-C7- heterociclilo, fenilo, heteroarilo, (Ci-C3-alquil)C3-C6-cicloalquilo, (Ci-C3-alquil)fenilo, o (Ci-C3-alqu¡l)heteroarilo.

6. - El uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos.

7. - El uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos para tratar enfermedades inflamatorias.

8. - Preparaciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o mezclas que lo contienen, junto con vehículos aceptables para el uso farmacéutico.