PL212322B1 - Pochodne chinoliny i izochinoliny - Google Patents

Pochodne chinoliny i izochinoliny

Info

Publication number
PL212322B1
PL212322B1 PL372884A PL37288403A PL212322B1 PL 212322 B1 PL212322 B1 PL 212322B1 PL 372884 A PL372884 A PL 372884A PL 37288403 A PL37288403 A PL 37288403A PL 212322 B1 PL212322 B1 PL 212322B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
trifluoromethyl
mmol
ethyl acetate
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
PL372884A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372884A1 (pl
Inventor
Stefan Jaroch
Manfred Lehmann
Norbert Schmees
Markus Berger
Hartmut Rehwinkel
Konrad Krolikiewicz
Werner Skuballa
Heike Schäcke
Arndt Schottelius
Original Assignee
Bayer Svhering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Svhering Pharma Ag filed Critical Bayer Svhering Pharma Ag
Publication of PL372884A1 publication Critical patent/PL372884A1/pl
Publication of PL212322B1 publication Critical patent/PL212322B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne chinoliny i izochinoliny.
Ze stanu techniki obejmującego DE 10038639 i WO 02/10143 znane są związki hamujące stany zapalne o ogólnym wzorze I
przy czym podstawnik Ar obejmuje ftalidy, tioftalidy, benzoksazynony albo ftalazynony. Związki te w testach wykazują dysocjację działania pomiędzy działaniem przeciwzapalnym i niepożądanymi działaniami metabolicznymi i wykazują wyższość w porównaniu z dotychczas opisanymi, niesteroidowymi glukokortykoidami albo przynajmniej równie dobre działanie.
Selektywność związków ze stanu techniki w porównaniu z innymi steroidowymi receptorami wymaga jednak polepszenia.
Zadaniem wynalazku było przedstawienie związków, których selektywność w porównaniu z innymi steroidowymi receptorami byłaby polepszona.
Przedmiotem wynalazku są związki o ogólnym wzorze I
w którym
A oznacza grup ę fenylową, która jest podstawiona przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród grup metylowej, metoksylowej, chlorowca, grupy hydroksylowej, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -(CH2)n+2-, przy czym n=1 albo 2, a występujące na końcu atomy tlenu i/lub atomy węgla są związane z bezpośrednio sąsiadującymi atomami węgla z pierścienia,
R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają grupę metylową lub wraz z atomem węgla łańcucha pierścienia C3-C6-cykloalkilowego,
R3 oznacza grupę CF3,
B oznacza grup ę metylenową , a
Q oznacza grupę chinolinylową albo izochinolinylową, która jest połączona w dowolnej pozycji i może być opcjonalnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy C1-C5-alkilowej oraz ich racematy albo oddzielnie występujące stereoizomery i ewentualnie ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Korzystnie Q oznacza związaną poprzez dowolną pozycję grupę chinolinylową a A stanowi podstawnik fenylowy podstawiony grupą hydroksylową lub metoksylową i atomem fluoru lub bromu.
Związki według wynalazku stanowią przykładowo:
PL 212 322 B1
Korzystne są również (+)-enancjomery lub (-)-enancjomery związków według wynalazku. Sposoby wytwarzania związków zawarte w publikacjach WO 98/54159, WO 00/32584 i WO
02/10143 można też stosować do wytwarzania związków według wynalazku. Do przyłączania charakterystycznej dla związków według wynalazku grupy chinolinowej lub izochinolinowej można prowadzić
pomocą aminochinoliny, aminoizochinoliny albo (częściowo) uwodornionej pochodnej chinoliny względnie izochinoliny (Q-NH2) przeprowadza się w sposób znany fachowcom w α-ketoamid o wzorze III, w którym A, R1 i R2 mają znaczenie wyżej podane. Na przykład, stosując odwadniające reagenty sprzęgające, takie jak znane z chemii peptydów, np. dicykloheksylokarbodiimid albo przez uprzednie przeprowadzanie kwasu w chlorek kwasowy, np. za pomocą chlorku tionylu albo POCl3 i następną reakcję z Q-NH2 otrzymuje się α-ketoamid o wzorze III.
Związek o wzorze III za pomocą związku metaloalkilowego, na przykład za pomocą odczynnika Grignarda albo związku alkilolitowego albo drogą reakcji ze związkiem o wzorze IV (R9)3Si-R3 (IV) w którym R3 ma podane znaczenie a R9 oznacza grupę C1-C5-alkilową, w obecności katalizatora, np. soli fluorkowych albo zasad, takich jak węglany metali alkalicznych (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393), przeprowadza się w związek tytułowy.
Można też α-ketokwasy o wzorze II estryfikować do związków o wzorze VI
2 10 w którym A, R1 i R2 mają znaczenie wyżej podane, a R10 oznacza grupę C1-C4-alkilową, w znany sposób, np. za pomocą chlorku tionylu w metanolu albo etanolu albo za pomocą jodku metylu
PL 212 322 B1 i węglanu metalu alkalicznego i analogicznie do schematu A1) dla przeprowadzania związku o wzorze III w zwią zek o wzorze I przekształcać w zwią zek o wzorze VI.
Ester zmydla się w standardowych warunkach, na przykład za pomocą wodnego roztworu wo10 dorotlenku metalu alkalicznego, do kwasu (VI, R10 = H). Otrzymany związek drogą sprzęgania z aminochinoliną lub aminoizochinoliną albo z (częściowo) uwodornioną pochodną chinoliny względnie izochinoliny (Q-NH2) z zastosowaniem znanego środka aktywującego, np. chlorku tionylu, ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak dimetyloaminopirydyna, poddaje się reakcji do związku o wzorze I.
B) dla B = grupa metylenowa ewentualnie podstawiona przez grupę metylową lub etylową
Związek o ogólnym wzorze VII albo VIII
2 3 w którym A, B i R1, R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, a LG oznacza dowolną grupę odszczepialną, taką jak halogenek albo sulfonian, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IX albo X
Q-NH-R12 Q-N=C=O (IX) (X) w którym R12 oznacza atom wodoru, grupę C1-C5-acylową albo grupę alkoksylową lub aryloksykarbonylową, a Q ma podane znaczenie, przy czym resztę R12 odszczepia się albo pośrednio utworzony oksazolidynon (np. S.J. Brickner, D.K. Hutchinson, M.R. Barbachyn, P.R. Manninen, D.A. Ulanowicz, S.A. Garmon, K.C. Grega, S.K. Hendges, D.S. Toops, C.W. Ford, G.E. Zurenko, J. Med. Chem. 1996, 39, 673) rozszczepia się na przykład za pomocą wodnych roztworów wodorotlenków metali alkalicznych, otrzymując związek o wzorze I.
b)
Inna droga polega na tym, że związki o wzorze VII albo VIII poddaje się reakcji z azotowymi nukleofilami, na przykład solami azydkowymi albo amoniakiem, przy czym w pierwszym przypadku prowadzi się następnie redukcję w sposób znany fachowcom, np. za pomocą kompleksowych wodorków,
PL 212 322 B1 takich jak wodorek litowoglinowy, albo hydrogenolizę katalizowaną metalami przejściowymi, i otrzymuje się związki o wzorze XI.
Podstawniki R1-R3, A i B mają znaczenie wyżej podane.
c)
Związek o wzorze XI z zastosowaniem katalizy zasadowej, np. w obecności trzeciorzędowych zasad aminowych albo węglanów lub wodorotlenków metali alkalicznych, albo z zastosowaniem katalizy z metali przejściowych, np. katalizy palladowej (J.P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux, S.L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; J.F. Hartwig Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852), za pomocą chlorowcowanej chinoliny lub izochinoliny przeprowadza się w związek o wzorze I.
d)
Związek o wzorze I można także wytwarzać drogą redukującego aminowania związku o wzorze XII za pomocą Q-NH2, przy czym jako środki redukujące bierze się np. pod uwagę cyjanoborowodorek sodu albo triacetoksyborowodorek sodu,
R
A
w którym R11 oznacza grupę metylową lub etylową zgodnie z definicją podstawników grupy metylenowej w B.
W przypadku, gdy związki o ogólnym wzorze I występują w postaci soli, mogą występować na przykład jako chlorowodorki, siarczany, azotany, fosforany, piwalany, maleiniany, fumarany, winiany, benzoesany, mesylany, cytryniany albo bursztyniany.
W przypadku, gdy związki według wynalazku występują w postaci mieszanin racemicznych, można je rozdzielać znanymi fachowcom metodami rozdzielania racematów na czyste postacie optycznie czynne. Na przykład, mieszaniny racemiczne można rozdzielać na czyste izomery drogą chromatografii na optycznie czynnym nośniku (CHIRALPAK AD®). Można też wolną grupę hydroksylową w związku racemicznym o ogólnym wzorze I estryfikować optycznie czynnym kwasem i uzyskane diastereoizomeryczne estry rozdzielać drogą frakcjonowanej krystalizacji albo chromatograficznie i rozdzielone estry każdorazowo zmydlać do optycznie czynnych izomerów. Jako kwas optycznie czynny można stosować na przykład kwas migdałowy, kwas kamforosulfonowy albo kwas winowy.
Wiązanie substancji z receptorem glukokortykoidowym (GR) i dalszymi receptorami hormonów steroidowych (receptor kortykoidu mineralnego (MR), receptor progesteronu (PR) i receptor androgenu (AR) testuje się za pomocą receptorów otrzymanych drogą rekombinacji. Do testowania wiązania stosuje się preparaty cytosolowe komórek Sf9, zakażonych rekombinowanymi bakulowirusami kodującymi GR. W porównaniu z substancją wzorcową [3H]-deksametasonem substancje te wykazują wysokie do bardzo wysokiego powinowactwo do GR.
Ponadto opisane chinoliny i izochinoliny o wzorze I wykazują wysoką selektywność wobec receptora glukokortykoidu. I tak np. przykład 4 przedstawia następujący profil: IC50 (GR) = 0,6-1,3 nM; IC50 (MR), IC50 (PR), IC50 (AR) > 1 gM.
Jako istotny, cząsteczkowy mechanizm przeciwzapalnego działania glukokortykoidów bierze się pod uwagę zachodzące za pośrednictwem GR hamowanie transkrypcji cytokin, cząsteczek adhezyjnych, enzymów i innych czynników prozapalnych. Hamowanie to zachodzi pod wpływem interakcji GR z innymi czynnikami transkrypcyjnymi, np. AP-1 i NF-kappa-B (przegląd patrz Cato, ACB i Wade E, BioEssays 18, 371-378, 1996).
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I hamują wywołane lipopolisacharydem (LPS) wydzielanie cytokiny IL-8 w ludzkiej monocytowej linii komórkowej THP-1. Stężenie cytokin oznacza się w cieczy znad osadu za pomocą dostępnego w handlu zestawu ELISA.
Działanie przeciwzapalne związków o ogólnym wzorze I testuje się doświadczalnie na zwierzętach przez badanie wywoływanego olejem krotonowym zapalenia u szczura i myszy (J. Exp. Med.
PL 212 322 B1 (1995), 182, 99-108). W tym celu zwierzętom aplikuje się miejscowo na uszy etanolowy roztwór oleju krotonowego. Testowane substancje równocześnie albo na dwie godziny przed olejem krotonowym aplikuje się także miejscowo albo systemicznie. Po upływie 16-24 godzin określa się wagę uszu jako miarę zapalnego obrzęku, aktywność peroksydazy jako miarę wnikania granulocytów i aktywność elastazy jako miarę wnikania neutrofilowych granulocytów. Związki o ogólnym wzorze I hamują w tym teście zarówno po aplikowaniu miejscowym jak i systemicznym te trzy parametry zapalenia.
Jednym z najczęstszych działań niepożądanych w terapii glukokortykoidowej jest tak zwana „cukrzyca steroidowa” [Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Przyczyną jest tu stymulowanie glukoneogenezy w wątrobie przez indukcję odpowiedzialnych za to enzymów i przez wolne aminokwasy powstające wskutek odbudowy białek (kataboliczne działanie glukokortykoidów). Kluczowym enzymem katabolicznej przemiany materii w wątrobie jest aminotransferaza tyrozynowa (TAT). Działanie tego enzymu można oznaczać fotometrycznie w produktach homogenizacji wątroby i stanowi dobrą podstawę pomiaru niepożądanych dział a ń metabolicznych glukokortykoidów. Dla zmierzenia indukcji TAT zwierzęta uśmierca się po upływie 8 godzin po podaniu testowanych substancji, pobiera się wątrobę i mierzy się aktywność TAT w homogenacie. W tym teście związki o ogólnym wzorze I w dawkach, w których wykazują działanie przeciwzapalne, nie indukują wcale albo indukują tylko w nieznacznej mierze aminotransferazę tyrozynową.
Ze względu na działanie przeciwzapalne i dodatkowo przeciwalergiczne, immunosupresyjne i przeciwproliferacyjne związki według wynalazku o ogólnym wzorze I można stosować jako środki lecznicze do leczenia lub do zapobiegania w przypadku wskazanych stanów chorobowych u ssaków i ludzi, przy czym pojęcie „schorzenie stosuje się dla nastę pujących wskazań :
(i) schorzenia płuc związane z procesami zapalnymi, alergicznymi i/lub proliferacyjnymi:
- przewlekłe czopujące schorzenia płuc różnego pochodzenia, zwłaszcza astma oskrzelowa,
- zapalenie oskrzeli róż nego pochodzenia,
- wszelkie postacie restrykcyjnych schorzeń płuc, zwłaszcza alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych,
- wszelkie postacie obrzę ku pł uc, zwł aszcza toksyczny obrzę k pł uc,
- sarkoidozy i granulomatozy, zwłaszcza choroba Boecka, (ii) schorzenia reumatyczne /schorzenia autoimmunologiczne/ schorzenia stawów związane z procesami zapalnymi, alergicznymi i/lub proliferacyjnymi:
- wszelkie postacie schorzeń reumatycznych, zwłaszcza reumatoidalne zapalenie stawów, ostra gorączka reumatyczna, reumatyczny zespół bólu wielomięśniowego,
- reaktywne zapalenie stawów,
- zapalne schorzenia tkanek miękkich różnego pochodzenia,
- objawy artretyczne przy zwyrodnieniowych schorzeniach stawów (artrozy),
- urazowe zapalenia stawów,
- kolagenozy róż nego pochodzenia, np. systemiczny liszaj rumieniowaty, sklerodermia, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie skórnomięśniowe, zespół Sjogrena, zespół Stilla, zespół Felty, (iii) alergie związane z procesami zapalnymi i/lub proliferacyjnymi:
- wszelkie postacie reakcji alergicznych, np. obrzęk Quinckego, katar sienny, ukąszenia owadów, reakcje alergiczne na leki, pochodne krwi, środki kontrastowe itp., wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka, kontaktowe zapalenie skóry, (iv) zapalenie naczyń (stany zapalne naczyń)
- guzkowe zapalenie tętnic, zapalenie tętnicy skroniowej, rumień guzowaty, (v) schorzenia dermatologiczne związane z procesami zapalnymi, alergicznymi i/lub proliferacyjnymi:
- atopowe zapalenie skóry (zwłaszcza u dzieci),
- łuszczyca,
- łupież czerwony mieszkowy,
- schorzenia rumieniowe wywoływane przez różne szkodliwe czynniki, np. promieniowanie, chemikalia, oparzenia itp.,
- dermatozy pęcherzykowe,
- schorzenia z zakresu form liszajopodobnych,
- świąd (np. pochodzenia alergicznego),
- wyprysk łojotokowy,
PL 212 322 B1
- trądzik różowaty,
- pę cherzyca pospolita,
- rumień wielopostaciowy,
- zapalenie żo łędzi prącia,
- zapalenie sromu,
- wypadanie wł osów, jak ł ysienie plackowate,
- skórne chł oniaki komórek T, (vi) schorzenia nerek związane z procesami zapalnymi, alergicznymi i/lub proliferacyjnymi:
- zespół nerczycowy,
- wszelkie stany zapalne nerek, (vii) schorzenia wątroby związane z procesami zapalnymi, alergicznymi i/lub proliferacyjnymi:
- ostry rozpad komórek wątrobowych,
- ostre zapalenie wą troby róż nego pochodzenia, np. wirusowe, toksyczne, wywoł ane lekami,
- zapalenie wą troby przewlekle agresywne i/lub przewlekle przerywane, (viii) schorzenia żołądkowojelitowe związane z procesami zapalnymi, alergicznymi i/lub proliferacyjnymi:
- odcinkowe zapalenie jelit (choroba Crohna),
- wrzodziejące zapalenie okrężnicy,
- nieżyt żołądka,
- zapalenie przeł yku z zarzucania treś ci ż o łądkowej,
- zapalenie przewodu żo łądkowojelitowego innego pochodzenia, np. miejscowe zapalenie jamy ustnej, (ix) schorzenia proktologiczne związane z procesami zapalnymi, alergicznymi i/lub proliferacyjnymi:
- wyprysk odbytu,
- szczeliny,
- hemoroidy,
- samoistne zapalenie odbytnicy, (x) schorzenia oczu związane z procesami zapalnymi, alergicznymi i/lub proliferacyjnymi:
- alergiczne zapalenie rogówki, jagodówki, tę czówki,
- zapalenie spojówek,
- zapalenie skóry powiek,
- zapalenie nerwu wzrokowego,
- zapalenie naczyniówki,
- współ czulne zapalenie oka, (xi) schorzenia sfery gardła-nosa-uszu związane z procesami zapalnymi, alergicznymi i/lub proliferacyjnymi:
- alergiczny nież yt nosa, katar sienny,
- zapalenie ucha zewnę trznego, np. spowodowane wypryskiem kontaktowym, zakaż eniem itp.,
- zapalenie ucha środkiwego, (xii) schorzenia neurologiczne związane z procesami zapalnymi, alergicznymi i/lub proliferacyjnymi:
- obrzę k mózgu, zwłaszcza obrzę k mózgu spowodowany nowotworem,
- stwardnienie rozsiane,
- ostre zapalenie mózgu i rdzenia,
- zapalenie opon,
- róż ne postacie napadów drgawek, np. drgawki BNS, (xiii) schorzenia krwi związane z procesami zapalnymi, alergicznymi i/lub proliferacyjnymi:
- nabyta niedokrwistość hemolityczna,
- samoistna trombocytopenia, (xiv) schorzenia nowotworowe związane z procesami zapalnymi, alergicznymi i/lub proliferacyjnymi:
- ostra biał aczka limfatyczna,
- ziarnica zł o ś liwa,
- ziarnice,
- mię sak limfatyczny,
- rozległe przerzuty, zwłaszcza w przypadku raka sutka, oskrzeli i gruczołu krokowego,
PL 212 322 B1 (xv) schorzenia endokrynologiczne związane z procesami zapalnymi, alergicznymi i/lub proliferacyjnymi:
- endokrynologiczna orbitopatia,
- przeł om tyreotoksyczny,
- zapalenie tarczycy de Quervain,
- zapalenie tarczycy Hashimoto,
- choroba Basedowa (xvi) przeszczepy narządów i tkanek, reakcja gospodarza przeciwko przeszczepowi, (xvii) ciężkie stany wstrząsu, np. wstrząs anafilaktyczny, systemiczny zespół odpowiedzi zapalnej (SIRS), (xviii) terapia zastępcza w przypadku:
- wrodzona pierwotna niewydolność nadnerczy, np. wrodzony zespół adrenogenitalny,
- nabyta pierwotna niewydolność nadnerczy, np. choroba Addisona, autoimmunologiczne zapalenie nadnerczy, poinfekcyjna, nowotwory, przerzuty itp.,
- wrodzona wtórna niewydolno ść nadnerczy, np. wrodzona niewydolność przysadki,
- nabyta wtórna niewydolno ść nadnerczy, np. poinfekcyjna, nowotwory itp., (xix) wymioty związane z procesami zapalnymi, alergicznymi i/lub proliferacyjnymi:
- np. w kombinacji z antagonistami 5-HT3 w przypadku wymiotów uwarunkowanych cytostatykami, (xx) bóle pochodzenia zapalnego, np. lumbago.
Ponadto związki według wynalazku o ogólnym wzorze I można stosować do leczenia i zapobiegania w przypadku innych stanów chorobowych, dla których dziś stosuje się syntetyczne glukokortykoidy (Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Wszystkie wskazania (i) do (xx) są opisane szczegółowo w Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
W przypadku działania leczniczego w omówionych stanach chorobowych odpowiednia dawka jest zróżnicowana i zależy, na przykład, od siły działania związku o ogólnym wzorze I, od pacjenta, sposobu podawania, rodzaju i powagi stanu chorobowego oraz zastosowania jako środka profilaktycznego lub leczniczego.
Ujawniono także: (i) zastosowanie jednego ze związków według wynalazku o wzorze I albo ich mieszaniny do wytwarzania środka leczniczego do leczenia schorzenia, (ii) zastosowanie związku według wynalazku w ilości skutecznej do hamowania chorobę, przy czym taką ilość związku podaje się pacjentowi wymagającemu takiego leku, (iii) kompozycję farmaceutyczną do leczenia schorzenia zawierająca jeden ze związków według wynalazku albo ich mieszaninę i co najmniej jeden farmaceutyczny środek pomocniczy i/lub nośnik.
Na ogół, w przypadku zwierząt zadowalające wyniki uzyskuje się w przypadku stosowania dawki dziennej w zakresie 1 μο do 100000 μο związku według wynalazku na kg wagi ciała. W przypadku większych ssaków, na przykład ludzi, zalecana dawka dzienna wynosi 1 μg do 100000 μg na kg wagi ciała. Korzystna jest dawka 10 μg do 30000 μg na kg wagi ciała, a zwłaszcza dawka 10 μg do 10000 μg na kg wagi ciała.
Na przykład, dawkę tę korzystnie podaje się kilkakrotnie w ciągu dnia. Do leczenia ostrego wstrząsu (np. wstrząsu anafilaktycznego) można podawać dawki jednostkowe wyraźnie przekraczające wymienione dawki.
Wytwarzanie preparatów farmaceutycznych na podstawie nowych związków prowadzi się w znany sposób, przy czym substancję czynną miesza się ze stosowanymi w chemii galenowej nośnikami, wypełniaczami, środkami rozkruszającymi, środkami wiążącymi, środkami zwilżającymi, środkami zwiększającymi poślizg, środkami absorpcyjnymi, rozcieńczalnikami, środkami polepszającymi smak, barwnikami itp. i przeprowadza się w postać pożądaną do aplikowania. Wskazuje się tu na Remington's Pharmaceutical Science, 15. wydanie, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Do podawania doustnego stosuje się zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, proszki, granulaty, pastylki, zawiesiny, emulsje albo roztwory.
Do podawania pozajelitowego można stosować preparaty do iniekcji i infuzji.
Do iniekcji dostawowej można stosować odpowiednio przygotowane zawiesiny krystaliczne.
PL 212 322 B1
Do iniekcji domięśniowej można stosować wodne i olejowe roztwory lub zawiesiny iniekcyjne oraz odpowiednie preparaty o przedłużonym działaniu.
Do podawania doodbytniczego związki można stosować w postaci czopków, kapsułek, roztworów (np. w postaci lewatywy) i maści, zarówno do terapii systemicznej jak i miejscowej.
Do aplikowania do płuc nowe związki można stosować w postaci aerozoli i środków do inhalacji.
Do podawania miejscowego do oczu, ucha zewnętrznego, ucha środkowego, jamy nosa i zatok nosowych nowe związki można stosować jako krople, maści i nalewki w postaci odpowiednich preparatów farmaceutycznych.
Do stosowania miejscowego nadają się preparaty takie jak żele, maści, maści tłuste, kremy, pasty, pudry, mleczka i nalewki. Aby uzyskać dostateczne działanie farmakologiczne dawka związków o ogólnym wzorze I powinna w tych preparatach wynosić 0,01%-20%.
Opisano także związki o ogólnym wzorze I jako terapeutyczna substancja czynna wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi i nadającymi się do przyjmowania substancjami pomocniczymi i nośnikami.
Ujawniono także kompozycję farmaceutyczną zawierającą jeden z farmaceutycznie czynnych związków według wynalazku albo ich mieszaninę czy ich farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalną sól albo farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze i nośniki.
Przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Sposób wytwarzania ważnych związków wyjściowych, który nie jest omówiony w ramach części doświadczalnej, stanowi stan techniki i można go znaleźć, przykładowo, w publikacjach WO 98/54159 i WO 02/10143.
Część doświadczalna
P r z y k ł a d 1
F
1-(Chinolin-8-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
200 mg (0,68 mmola) 2-[2-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-metylopropylo)-2-(trifluorometylo)-oksiranu (WO 00/32584) i 99 mg (0,68 mmola) 8-aminochinoliny ogrzewa się w 0,2 ml 3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pirymidonu (DMPU) w ciągu 20 godzin w temperaturze 130°C. Po oczyszczaniu mieszaniny reakcyjnej na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-20%) otrzymuje się 230 mg produktu.
1H-NMR (CDCl3); δ = 1,47 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,25 (d, 1H), 2,85 (d, 1H), 3,30 (system AB, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,13 (br., d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,32 (z, 1H), 7,45 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,72 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 2
1-(Chinolin-8-yloamino)-4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol Do 200 mg (0,46 mmola) 1-(chinolin-8-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu w 20 ml CH2CI2 dodaje się w temperaturze 0°C 9 ml 1M roztworu tribromku boru w CH2Cl2. Mieszaninę utrzymuje się przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przenosi się do nasyconego roztworu NaHCO3, miesza się 20 minut i ekstrahuje się CH2Cl2. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą, suszy się (Na2SO4) i zatęża się w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-25%) otrzymuje się 190 mg produktu.
PL 212 322 B1 (d (d 1H-NMR (CDCI3); δ = 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,20 (d, 1H), 3,18 (d, 1H), 3,35 (s, 2H), 6,45 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,65 (ddd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,25
1H), 8,83 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 3
F
1-(Chinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 1, 200 mg (0,48 mmola) 2-[2-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-metylopropylo]-2-(trifluorometylo)-oksiranu poddaje się reakcji z 99 mg (0,68 mmola) 5-aminochinoliny. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-70%) otrzymuje się 58 mg produktu.
1H-NMR (CDCl3); δ = 1,47 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,38 (d, 1H), 2,78 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,33 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,65 (br., 1H), 6,10 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,93 (ddd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,80 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 4
1-(Chinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol Analogicznie do przykładu 2,58 mg (0,13 mmola) 1-(chinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu w 6 ml CH2CI2 poddaje się reakcji z 2,6 ml 1M roztworu tribromku boru w CH2Cl2.
Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-70%) otrzymuje się 22 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3); δ = 1,48 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,82 (d, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 5,05 (br., 1H), 6,25 (d, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,68 (d, 1H).
P r z y k ł a d 5
F
1-(Chinolin-4-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
1-Amino-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-propan-2-ol
1,0 g (3,4 mmoli) 2-[2-(5-fluoro-2-metoksyfenylo-2-metylopropylo]-2-(trifluorometylo)-oksiranu w 68 ml THF ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin z 1,1 g azydku sodu i 180 mg chlorku amonu w 14 ml wody i 26 ml etanolu przez 6 godzin. Mieszaninę zatęża się, rozcieńcza się eterem, przemywa się wodą, suszy się (Na2SO4) i zatęża.
Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-15%) otrzymuje się 950 mg 1-azydo-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-propan-2-olu. Produkt rozpuszcza się w 29 ml THF i w temperaturze 0°C porcjami dodaje się 270 mg wodorku litowoglinowego. Po upływie 1 godziny mieszaninę traktuje się octanem etylu i wodą i sączy się przez celit. Fazę w octanie etylu suszy się (Na2SO4) i zatęża się w próż ni. Otrzymuje się 920 mg aminy.
PL 212 322 B1 1H-NMR (CDCl3): δ = 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,15 (d, 1H), 2,45 (d, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,80 (m), 3,8 (s, 3H), 6,8 (dd, 1H), 6,9 (td, 1H), 7,05 (dd, 1H).
1-(Chinolin-4-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
500 mg (1,6 mmoli) 1-amino-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-propan-2-olu, 265 mg (1,6 mmoli) 4-chlorochinoliny i 183 mg (1,6 mmoli) diazabicyklo-[2.2.2]oktanu ogrzewa się przez 3 godziny w temperaturze 150°C. Mieszaninę rozpuszcza się w CH2Cl2 i wodzie. Fazę wodną ekstrahuje się CH2Cl2, połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą, suszy się (Na2SO4) i zatęża się w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą CH2CI2-metanolu (0-10%) otrzymuje się 305 mg produktu.
1H-NMR (D6-DMSO); δ = 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,88 (d, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,96 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,26 (br. t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
P r z y k ł a d 6
F
1-(Chinolin-4-yloamino)-4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 2 poddaje się reakcji 200 mg (0,46 mmola) 1-(chinolin-4-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu i 9 ml 1M roztworu tribromku boru w CH2Cl2. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą CH2Cl2-metanolu (0-15%) otrzymuje się 138 mg produktu.
1H-NMR (D6-DMSO); δ = 1,40 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 3,00-3,50 (m, 3H), 6,05 (m+d, 2H), 6,65 (br, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,86 (td, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,82 (br., 1H).
P r z y k ł a d 7
F
4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(izochinolin-1-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 1 poddaje się reakcji 200 mg (0,68 mmola) 2-[2-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-metylopropylo]-2-(trifluorometylo)-oksiranu i 99 mg (0,68 mmola) 1-aminoizochinoliny. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-60%) otrzymuje się 65 mg produktu.
1H-NMR (CDCl3); δ = 1,45 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,40 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,23 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,89 (td, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,45 (br., 1H).
P r z y k ł a d 8
F
4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-1-(izochinolin-1-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol Analogicznie do przykładu 2 poddaje się reakcji 65 mg (0,15 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(izochinolin-1-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu i 2,7 ml 1M roztworu tri12
PL 212 322 B1 bromku boru w CH2Cl2. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-80%) otrzymuje się 33 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3); δ = 1,40 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,00 (d, 1H), 2,87 (d, 1H), 3,53 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,70-6,90 (m, 3H), 7,00 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,05 (br., 1H), 8,22 (d, 1H), 9,80 (br., 2H).
P r z y k ł a d 9
1-(Chinolin-5-yloamino)-4-metylo-4-fenylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
2-(2-Metylo-2-fenylopropylo)-2-(trifluorometylo)-oksiran
Do 10,4 g kwasu 4-metylo-2-okso-4-fenylopentanowego (WO 98/54159) w 250 ml dimetyloformamidu w temperaturze -5°C dodaje się 4,1 ml chlorku tionylu i po upływie 15 minut 4 ml metanolu. Mieszaninę utrzymuje się 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńcza się wodą i ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemywa się wodą, suszy się (Na2SO4) i zatęża, otrzymując 9,3 g estru metylowego kwasu 4-metylo-2-okso-4-fenylopentanowego. Produkt w 558 ml DMF w temperaturze -5°C traktuje się 15,5 ml (104,63 mmoli) (trifluorometylo)-trimetylosilanu i 20,5 g (63,28 mmoli) węglanu cezu i miesza się 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się wodę, ekstrahuje się octanem etylu, fazę organiczną przemywa się wodą i suszy się (Na2SO4). Zatężony produkt pośredni roztwarza się w 200 ml THF i dodaje się 50 ml 1M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w THF. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin, dodaje się wodę , ekstrahuje się octanem etylu, fazę organiczną przemywa się wodą i suszy się (Na2SO4). Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-30%) otrzymuje się 8,35 g estru metylowego kwasu 2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-(trifluorometylo)-pentanowego. Ester (8,3 g, 28,59 mmoli) rozpuszcza się w 180 ml THF i przez 2,5 godziny dodaje się 1,52 g (36,20 mmoli) wodorku litowo-glinowego w małych porcjach. Po całkowitym przereagowaniu wkrapla się 5 ml octanu etylu i po dalszych 10 minutach ostrożnie dodaje się 10 ml wody. Utworzony osad odsącza się i dokładnie przemywa się octanem etylu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-35%) otrzymuje się 5,40 g 4-metylo-4-fenylo-2-(trifluorometylo)-pentano-1,2-diolu.
Do diolu (5,40 g, 20,59 mmoli) w 43 ml THF dodaje się 5,6 g (21,35 mmoli) trifenylofosfiny i chłodzą c lodem 4,3 ml (27,31 mmoli) estru dietylowego kwasu azodikarboksylowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny i po ochłodzeniu zatęża się. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-15%) otrzymuje się 4,18 g produktu.
1H-NMR (CDCl3); δ = 1,37 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,27 (d, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,67 (d, 1H), 7,18-7,35 (m, 5H).
1-(Chinolin-5-yloamino)-4-metylo-4-fenylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 1 poddaje się reakcji 300 mg (1,22 mmoli) 2-(2-metylo-2-fenylopropylo)-2-(trifluorometylo)-oksiranu i 882 mg (6,12 mmoli) 5-aminochinoliny. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-75%) otrzymuje się 85 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3); δ = 1,45 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,30 (d, 1H), 2,36 (d, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,05 (s, 1H), 3,25 (dd, 1H), 4,24 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 7,28-7,56 (m, 8H), 8,04 (d, 1H), 8,86 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 10
4-Metylo-1-(2-metylochinolin-5-yloamino)-4-fenylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
PL 212 322 B1
Analogicznie do przykładu 1 poddaje się reakcji 500 mg (2,05 mmoli) 2-(2-metylo-2-fenylopropylo)-2-(trifluorometylo)-oksiranu i 650 mg (4,10 mmoli) 5-amino-2-metylochinoliny. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-70%) otrzymuje się 485 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,44 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,30 (d, 1H), 2,35 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H), 3,04 (s, 1H), 3,23 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 6,04 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,30 (dt, 1H), 7,37-7,51 (m, 6H), 7,92 (d, 1H).
P r z y k ł a d 11
N-(chinolin-5-ylo)-amid kwasu 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanowego
540 mg (2,13 mmoli) kwasu 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-oksopentanowego (WO 00/32584) w 15 ml DMF traktuje się w temperaturze -5°C w atmosferze argonu 0,18 ml chlorku tionylu. Mieszaninę miesza się 20 minut w temperaturze -3°C do +3°C, po czym dodaje się 470 mg (3,26 mmoli) 5-aminochinoliny. Ogrzewa się do temperatury pokojowej, miesza się dalej przez 16 godzin, dodaje się 10% kwas cytrynowy, ekstrahuje się octanem etylu, fazę organiczną przemywa się wodą i suszy się (Na2SO4). Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-75%) otrzymuje się 680 mg N-(chinolin-4-ylo)-amidu kwasu 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-oksopentanowego, który rozpuszcza się w 22 ml DMF i schładza się do temperatury 0°C. Do roztworu dodaje się 1,80 ml (trifluorometylo)-trimetylosilanu i 2,43 g węglanu cezu i miesza się 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się wodę, ekstrahuje się octanem etylu, fazę organiczną przemywa się wodą i suszy się nad siarczanem sodu. Zatężony produkt pośredni roztwarza się w 10 ml THF i dodaje się 5,5 ml 1M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego. Mieszaninę miesza się 1,5 godziny, dodaje wodę, ekstrahuje octanem etylu, fazę organiczną przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-70%) otrzymuje się 420 mg produktu.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,44 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 3,10 (d, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,81 (dd, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,83 (br., 1H), 8,95 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 12
4-(1,3-Benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamid
Ester metylowy kwasu 1,3-benzodioksolo-4-karboksylowego
Do 50 g kwasu 2,3-dihydroksybenzoesowego w 450 ml metanolu wkrapla się w temperaturze pokojowej 50 ml chlorku tionylu. Następnie roztwór ogrzewa się 5 godzin w temperaturze 60°C i jeszcze miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się całkowicie w próżni i uzyskany olej roztwarza się w eterze dietylowym i ekstrahuje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik w próżni, otrzymując 46 g estru metylowego kwasu 2,3-dihydroksybenzoesowego. Produkt ten w 575 ml DMF i 20,2 ml dibromometanu traktuje się 56,7 g węglanu potasu i mieszaninę ogrzewa się 5 godzin w atmosferze argonu w temperaturze 100°C. Następnie miesza się jeszcze przez noc w temperaturze pokojowej i kolejno dodaje się wodę i trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną kilkakrotnie przemywa się wodą i suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni i otrzymuje się 50,2 g estru metylowego kwasu 1,3-benzodioksolo-4-karboksylowego w postaci brązowej substancji stałej o temperaturze topnienia 55-57°C.
PL 212 322 B1
Kwas 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-4-metylo-2-oksopentanowy
4,76 g estru metylowego kwasu 1,3-benzodioksolo-4-karboksylowego w 65 ml bezwodnego THF wkrapla się w temperaturze pokojowej do roztworu 21 ml 3M chlorku metylomagnezowego w THF w atmosferze argonu. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin, po czym powoli traktuje się 1N kwasem solnym. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu i fazę organiczną przemywa się wodą, po czym suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Otrzymuje się 5,0 g 1-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-1-metyloetanolu w postaci brązowego oleju. 3,6 g tego produktu i 5,4 g estru etylowego kwasu 2-(trimetylosililoksy)-akrylowego w 80 ml dichlorometanu traktuje się w temperaturze -70°C 18 ml tetrachlorku cyny. Po 15 minutach mieszania w temperaturze -70°C roztwór wylewa się do połowicznie nasyconego roztworu węglanu sodu, dodaje się octan etylu i energicznie miesza się. Fazy rozdziela się i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Otrzymuje się żółty olej, do którego dodaje się 60 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i 120 ml metanolu i mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Metanol usuwa się w próżni, a fazę wodną ekstrahuje się eterem dietylowym. Fazę wodną zakwasza się przez dodanie 120 ml 1N kwasu solnego i 3-krotnie ekstrahuje się eterem dietylowym. Fazę eterową suszy się i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Otrzymuje się 4,2 g kwasu 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-4-metylo-2-oksopentanowego w postaci żółtego oleju. MS (El): M+ = 250 (M=250)
4-(1,3-Benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-4-metylo-2-oksopentanamid
Do 100 mg kwasu 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-4-metylo-2-oksopentanowego w 1 ml dimetyloacetamidu w temperaturze 0°C wprowadza się 0,034 ml chlorku tionylu i miesza się 20 minut. Następnie dodaje się 61 mg 5-aminochinoliny i mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przenosi się do roztworu wodorowęglanu sodu i 3-krotnie ekstrahuje się octanem etylu. Przemywa się solanką, suszy się i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Otrzymany olej rozdziela się drogą chromatografii grubowarstwowej (żel krzemionkowy, aceton/heksan 1:1). Otrzymuje się 25 mg 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-4-metylo-2-oksopentanamidu w postaci żółtej piany. MS (El): M+ = 376,3 (M=376,4)
4-(1,3-Benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamid
Do 22 mg 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-4-metylo-2-oksopentanamidu i 0,04 ml trifluorometylotrimetylosilanu w 1 ml DMF w temperaturze 0°C dodaje się 11 mg węglanu cezu. Po upływie 2 godzin dodaje się fluorek tetrabutyloamoniowy na czubku łopatki i po dalszych 20 minutach mieszaninę reakcyjną przenosi się do wody. Ekstrahuje się 3-krotnie octanem etylu, przemywa się wodą i solanką, suszy się i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Uzyskany olej rozdziela się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 11 mg 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamidu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 164-167°C.
P r z y k ł a d 13
N-(Chinolin-5-ylo)-4-(2-chlorofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamid
N-(Chinolin-5-ylo)-4-(2-chlorofenylo)-4-metylo-2-oksopentanamid
Z 200 mg kwasu 4-(2-chlorofenylo)-4-metylo-2-oksopentanowego (WO 00/32584) według przepisu dla 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-4-metylo-2-oksopentanamidu po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 152 mg N-(chinolin-5-ylo)-4-(2-chlorofenylo)-4-metylo-2-oksopentanamidu. MS (El): M+ = 366, 368 (3:1); (M=366,8)
N-(Chinolin-5-ylo)-4-(2-chlorofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamid
Z 142 mg N-(chinolin-5-ylo)-4-(2-chlorofenylo)-4-metylo-2-oksopentanamidu według przepisu dla 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamidu (przykład 12) po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 82 mg N-(chinolin-5-ylo)-4-(2-chlorofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamidu o temperaturze topnienia 210-214°C.
PL 212 322 B1
P r z y k ł a d 14
N-(Chinolin-5-ylo)-4-(2-chloro-5-fluorofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamid
N-(Chinolin-5-ylo)-4-(2-chloro-5-fluorofenylo)-4-metylo-2-oksopentanamid
Z 520 mg kwasu 4-(2-chloro-5-fluorofenylo)-4-metylo-2-oksopentanowego (WO 02/10143) według przepisu dla 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-4-metylo-2-oksopentanamidu (przykład 12) po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 400 mg N-(chinolin-5-ylo)-4-(2-chloro-5-fluorofenylo)-4-metylo-2-oksopentanamidu o temperaturze topnienia 145-146°C.
N-(Chinolin-5-ylo)-4-(2-chloro-5-fluorofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamid Z 384 mg N-(chinolin-5-ylo)-4-(2-chloro-5-fluorofenylo)-4-metylo-2-oksopentanamidu według przepisu dla 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamidu (przykład 12) po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 60 mg N-(chinolin-5-ylo)-4-(2-chloro-5-fluorofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamidu o temperaturze topnienia 188-189°C.
P r z y k ł a d 15
N-(Chinolin-5-ylo)-3-[1-(2-chloro-4-fluorofenylo)-cyklopropylo]-2-hydroksy-2-(trifluorometylo)-propanamid
N-(Chinolin-5-ylo)-3-[1-(2-chloro-4-fluorofenylo)-cyklopropylo]-2-oksopropanamid
Z 15 mg kwasu 3-[1-(2-chloro-4-fluorofenylo)-cyklopropylo]-2-oksopropionowego (WO 02//10143) według przepisu dla 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamidu (przykład 12) po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 535 mg N-(chinolin-5-ylo)-3-[1-(2-chloro-4-fluorofenylo)-cyklopropylo]-2-oksopropanamidu w postaci piany.
N-(Chinolin-5-ylo)-3-[1-(2-chloro-4-fluorofenylo)-cyklopropylo]-2-hydroksy-2-(trifluorometylo)-propanamid
Z 535 mg N-(chinolin-5-ylo)-3-[1-(2-chloro-4-fluorofenylo)-cyklopropylo]-2-oksopropanamidu według przepisu dla 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamidu (przykład 12) po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 200 mg N-(chinolin-5-ylo)-3-[1-(2-chloro-4-fluorofenylo)-cyklopropylo]-2-hydroksy-2-(trifluorometylo)-pentanamidu o temperaturze topnienia 220-221°C.
P r z y k ł a d 16
4-(4-Bromo-2-metoksyfenylo)-1-(chinolin-5-yloamino)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 1 poddaje się reakcji 2-[2-(4-bromo-2-metoksyfenylo)-2-metylopropylo]-2-(trifluorometylo)-oksiran (WO 00/32585) i 5-aminochinolinę. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (1+1) otrzymuje się 43 mg 4-(4-bromo-2-metoksyfenylo)-1-(chinolin-5-yloamino)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu o temperaturze topnienia 181°C.
PL 212 322 B1
P r z y k ł a d 17
Br
4-(5-Bromo-2-metoksyfenylo)-N-(chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamid
1-(5-Bromo-2-metoksyfenylo)-1-metyloetanol ml 3M roztworu bromku metylomagnezowego w tetrahydrofuranie wkrapla się przez godzinę w temperaturze 0°C do 18,6 g estru metylowego kwasu 5-bromo-2-metoksybenzoesowego i 180 ml eteru dietylowego. Po upływie 16 godzin w temperaturze pokojowej dodaje się, chłodząc lodem, nasycony roztwór chlorku amonu i octan etylu. Fazę w octanie etylu przemywa się wodą, suszy się (Na2SO4) i odparowuje.
Po destylacji Kugelrohr (temperatura wrzenia 140°C/0,04 hPa) otrzymuje się 16,7 g krystalicznego 1-(5-bromo-2-metoksyfenylo)-1-metyloetanolu o temperaturze topnienia 66-68°C.
Ester etylowy kwasu 4-(5-bromo-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-oksopentanowego
Do 9,8 g 1-(5-bromo-2-metoksyfenylo)-1-metyloetanolu i 15,24g estru etylowego kwasu 2-(trimetylosililoksy)-akrylowego w 150 ml dichlorometanu w temperaturze -70°C dodaje się 5,6 ml tetrachlorku cyny. Po upływie 20 minut w temperaturze -70°C roztwór wylewa się do połowicznie nasyconego roztworu węglanu potasu i dodaje się dichlorometan. Fazę w dichlorometanie przemywa się roztworem węglanu potasu, 1M kwasem solnym i wodą, suszy się (Na2SO4) i zatęża. Po destylacji Kugelrohr otrzymuje się 5,2 g estru etylowego kwasu 4-(5-bromo-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-oksopentanowego o temperaturze wrzenia 160°C/0,04 hPa.
Kwas 4-(5-bromo-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-oksopentanowy
Ester etylowy kwasu 4-(5-bromo-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-oksopentanowego w 30 ml metanolu i 12 ml 1M roztworu wodorotlenku sodu miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i metanol oddestylowuje się . Do mieszaniny dodaje się wodę i heksan, fazę wodną zakwasza się , chłodząc lodem, rozcieńczonym kwasem solnym i dodaje się octan etylu. Fazę w octanie etylu przemywa się wodą, suszy się (Na2SO4) i zatęża. Po krystalizacji z heksanu otrzymuje się 1,8 g kwasu 4-(5-bromo-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-oksopentanowego o temperaturze topnienia 80°C.
4-(5-Bromo-2-metoksyfenylo)-N-(chinolin-5-ylo)-4-metylo-2-oksopentanamid
Z 630 mg kwasu 4-(5-bromo-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-oksopentanowego wed ł ug przepisu dla 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-4-metylo-2-oksopentanamidu (przykład 12) po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 730 mg 4-(5-bromo-2-metoksyfenylo)-N-(chinolin-5-ylo)-4-metylo-2-oksopentanamidu o temperaturze topnienia 133-135°C.
4-(5-Bromo-2-metoksyfenylo)-N-(chinołin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamid
Z 617 mg 4-(5-bromo-2-metoksyfenylo)-N-(chinolin-5-ylo)-4-metylo-2-oksopentanamidu według przepisu dla 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamidu (przykład 12) po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 484 mg 4-(5-bromo-2-metoksyfenylo)-N-(chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamidu o temperaturze topnienia 243-245°C.
P r z y k ł a d 18
Br
4-(4-Bromo-2-metoksyfenylo)-N-(chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamid
4-(4-Bromo-2-metoksyfenylo)-N-(chinolin-5-ylo)-4-metylo-2-oksopentanamid
Z 630 mg kwasu 4-(4-bromo-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-oksopentanowego (WO 98/54159) według przepisu dla 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-4-metylo-2-oksopentanamidu (przyPL 212 322 B1 kład 12) po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 363 mg 4-(4-bromo-2- metoksyfenylo)-N-(chinolin-5-ylo)-4-metylo-2-oksopentanamidu o temperaturze topnienia 114-115°C.
4-(4-Bromo-2-metoksyfenylo)-N-(chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamid Z 528 mg 4-(4-bromo-2-metoksyfenylo)-N-(chinolin-5-ylo)-4-metylo-2-oksopentanamidu według przepisu dla 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamidu (przykład 12) po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 280 mg 4-(4-bromo-2-metoksyfenylo)-N-(chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamidu o temperaturze topnienia 208-209°C.
P r z y k ł a d 19
N-(Chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-(trifluorometylo)-pentanamid
N-(Chinolin-5-ylo)-4-metylo-2-okso-4-fenylopentanamid
Z 515 mg kwasu 4-metylo-2-okso-4-fenylopentanowego (WO 98/54159) wedł ug przepisu dla
4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-4-metylo-2-oksopentanamidu (przykład 12) po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 370 mg N-(chinolin-5-ylo)-4-metylo-2-okso-4-fenylopentanamidu o temperaturze topnienia 98-99°C.
N-(Chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-(trifluorometylo)-pentanamid Z 200 mg N-(chinolin-5-ylo)-4-metylo-2-okso-4-fenylopentanamidu wedł ug przepisu dla 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-N-(chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanamidu (przykład 12) po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 85 mg N-(chinolin-5-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-4-fenylo-2-(trifluorometylo)-pentanamidu o temperaturze topnienia 181-182°C.
P r z y k ł a d 20
4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(2-metoksychinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
1-Tlenek-5-nitrochinoliny
Roztwór 25,5 g (146 mmoli) 5-nitrochinoliny w 544 ml kwasu octowego i 272 ml 30% wodnego roztworu H2O2 ogrzewa się w ciągu 100 minut w temperaturze 62-69°C. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do nasyconego roztworu NaCl i ekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstrakty po dodaniu toluenu zatęża się do objętości około 50 ml. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu-MeOH otrzymuje się 12,3 g produktu w postaci żółtej substancji stałej.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,5 (dd, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,15 (d, 1H).
2-Metoksy-5-nitrochinolina
Zawiesinę 1 g (5 mmoli) 1-tlenku 5-nitrochinoliny, 1,23 g (6,4 mmoli) chlorku kwasu toluenosulfonowego i 1,4 ml (9,9 mmoli) trietyloaminy w 30 ml MeOH miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Osad odsysa się i przemywa się MeOH, otrzymując 565 mg jasnożółtego produktu.
1H-NMR (CDCI3): δ = 4,1 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,8 (d, 1H).
5-Amino-2-metoksychinolina
550 mg (2,9 mmoli) 2-metoksy-5-nitrochinoliny miesza się w 15 ml octanu etylu w obecności 138 mg 10% Pd-C przez 5 godzin w atmosferze wodoru. Mieszaninę sączy się a przesącz zatęża. Otrzymuje się 520 mg jasnożółtego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 4,05 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 8,0 (d, 1H).
4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanal
Do 1,5 g (4,8 mmoli) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-trifluorometylopentano-1,2-diolu i 3,4 ml (24,4 mmoli) trietyloaminy w 17 ml DMSO i 53 ml CH2CI2 dodaje się porcjami 3 g (18,9 mmoli)
PL 212 322 B1 kompleksu pirydyny z tritlenkiem siarki. Po upływie 3 godzin w temperaturze 12-18°C, chłodząc lodem, hydrolizuje się za pomocą nasyconego roztworu NH4Cl i ekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstakty suszy się (Na2SO4) i zatęża. Otrzymuje się 1,57 g produktu w postaci jasnożółtego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,25 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,6 (br., 1H), 3,85 (s, 3H), 6,8 (dd, 1H), 6,85-7,0 (m, 2H), 9,05 (s, 1H).
4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(2-metoksychinolinyloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
300 mg (0,97 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu i 202 mg (1,16 mmoli) 5-amino-2-metoksychinoliny w 10 ml kwasu octowego ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Chłodzi się do temperatury pokojowej, dodaje się 640 mg (3 mmole) triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej.
Po dodaniu toluenu mieszaninę zatęża się. Pozostałość roztwarza się w octanie etylu, przemywa się nasyconym roztworem NaHCO3, suszy się i zatęża. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu otrzymuje się 146 mg produktu w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,3 (d, 1H), 2,8 (d, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,2 (s, 1H),
3,3 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,95 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,85 (d, 1H).
MS (ES): m/e = 467.
P r z y k ł a d 21
F
4-(5-Fluoro-2-hydroksyfenylo)-1-(2-metoksychinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Do 100 mg (0,21 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(2-metoksychinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu w 9 ml CH2Cl2 dodaje się w temperaturze pokojowej 4 ml 1M roztworu tribromku boru w CH2Cl2.
Po 15 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę wylewa się do nasyconego roztworu NaHCO3, miesza się w ciągu 10 minut i ekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się (Na2SO4) i zatęża się w próżni.
Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu otrzymuje się 73 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,8 (d, 1H), 3,2 (d, 1H), 3,3 (br., 1H),
3,4 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 6,0 (m, 1H), 6,7 (dd, 1H), 6,8 (td, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,95 (d, 1H).
MS (ES): m/e = 453.
P r z y k ł a d 22
F
1-(2-Etoksychinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
2-Etoksy-5-nitrochinolina
Zawiesinę 1 g (5 mmoli) 1-tlenku 5-nitrochinoliny, 1,23 g (6,4 mmoli) chlorku kwasu toluenosulfonowego i 1,4 ml (9,9 mmoli) trietyloaminy w 30 ml EtOH miesza się w ciągu 60 godzin w temperaturze pokojowej. Osad odsysa się i przemywa się EtOH, otrzymując 870 mg produktu.
PL 212 322 B1 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,45 (t, 3H), 4,55 (g, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,8 (d, 1H).
5-Amino-2-etoksychinolina
860 mg (3,9 mmoli) 2-etoksy-5-nitrochinoliny miesza się w 25 ml octanu etylu w obecności 235 mg 10% Pd-C przez 4,5 godziny w atmosferze wodoru. Mieszaninę sączy się, a przesącz zatęża. Otrzymuje się 720 mg jasnożółtego oleju.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,45 (t, 3H), 4,5 (q, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 8,0 (d, 1H).
1-(2-Etoksychinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksy-fenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 20 poddaje się reakcji 500 mg (1,6 mmoli) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu i 363 mg (1,9 mmoli) 5-amino-2-etoksychinoliny, otrzymując 338 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,4 (t, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,3 (d, 1H), 2,8 (d, 1H), 3,1 (d, 1H),
3,2 (s, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (q, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,95 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,85 (d, 1H).
MS(ES): m/e = 481.
P r z y k ł a d 23
F
1-(2-Etoksychinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 21 poddaje się reakcji 200 mg (0,42 mmola) 1-(2-etoksychinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu i otrzymuje się 172 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,45 (t, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,8 (d, 1H), 3,2 (d, 1H),
3,3 (br., 1H), 3,4 (d, 1H), 4,5 (q, 2H), 6,0 (m, 1H), 6,7 (dd, 1H), 6.8 (m, 3H), 7,1 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,95 (d, 1H).
MS (ES): m/e = 467.
P r z y k ł a d 24
4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(2-hydroksychinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pen- tan-2-ol / 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(2-chinolon-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
5-Amino-2-chinolon
1,45 g (8,3 mmoli) 5-amino-2-metoksychinoliny ogrzewa się w 29 ml 6N HCl przez 4,5 godziny do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza się wodą, alkalizuje się NaHCO3, ekstrahuje się octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne suszy się (Na2SO4) i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu i otrzymuje się 670 mg żółtej substancji stałej.
1H-NMR ([D]6-DMSO): δ 5,85 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 11,4 (br.s, 1H).
4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(2-hydroksychinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol / 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(2-chinolon-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
PL 212 322 B1
Analogicznie do przykładu 20 poddaje się reakcji 226 mg (0,73 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu i 140 mg (0,87 mmola) 5-amino-2-chinolonu, otrzymując 200 mg produktu.
1H-NMR ([D]6-DMSO): δ = 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,8-3,05 (m, 3H), 3,8 (s, 3H),
5,3 (m, 1H), 5,7 (d, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,9-7,15 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 11,5 (br.s, 1H).
MS (ES): m/e = 453.
P r z y k ł a d 25
4-(5-Fluoro-2-hydroksyfenylo)-1-(2-hydroksychinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol / 4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-1-(2-chinolon-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 21 poddaje się reakcji 140 mg (0,31 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(2-hydroksychinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2ol, otrzymując 32 mg produktu.
1H-NMR ([D]6-DMSO): δ = 1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,9 (d, 1H), 2,8-3,1 (m, 3H), 5,25 (m, 1H),
5,65 (d, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,85 (td, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,75 (br. s, 1H), 11,5 (br.s, 1H).
MS (ES): m/e = 439.
P r z y k ł a d 26
1- (2-Acetyloaminochinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
2- Chloro-5-nitrochinolina
Do 84 ml 100% kwasu azotowego wkrapla się ostrożnie 69 ml 96% kwasu siarkowego. Chłodząc lodem dodaje się 25 g (152 mmoli) 2-chlorochinoliny i mieszaninę ogrzewa się 1 godzinę w temperaturze 60°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę ostrożnie przenosi się do mieszaniny lód/woda. Mieszaninę miesza się 15 minut, po czym osad przemywa się wodą i suszy się w próżni w temperaturze 40°C.
Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu otrzymuje się 10,7 g białej substancji stałej.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,65 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,0 (d, 1H).
2-Amino-5-nitrochinolina
450 mg (2,2 mmoli) 2-chloro-5-nitrochinoliny, 10 ml 25% wody amoniakalnej i 10 ml THF miesza się w naczyniu ciśnieniowym w ciągu 8 godzin w temperaturze 120°C. Mieszaninę rozcieńcza się roztworem NaCl i ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się (Na2SO4) i zatęża, otrzymując 370 mg produktu.
1H-NMR ([D]6-DMSO): δ = 6,9 (br., s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
2-Acetyloamino-5-nitrochinolina
360 mg (1,9 mmoli) 2-amino-5-nitrochinoliny miesza się z 4 ml (50 mmoli) pirydyny i 2 ml (21 mmoli) bezwodnika kwasu octowego w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę
PL 212 322 B1 wylewa się do nasyconego roztworu NaHCO3, miesza się 30 minut, rozcieńcza się nasyconym roztworem NaCl i ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakty suszy się (Na2SO4) i zatęża się, otrzymując 410 mg żółtej substancji stałej.
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,3 (s, 3H), 7,75 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (br. 1H), 8,25 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,0 (d, 1H).
2-Acetyloamino-5-aminochinolina
400 mg (1,7 mmoli) 2-acetyloamino-5-nitrochinoliny i 105 mg 10% Pd-C miesza się w 20 ml octanu etylu-MeOH (3:1) w ciągu 4 godzin w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej. Mieszaninę sączy się, zatęża i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu, otrzymując 210 mg produktu.
1H-NMR ([D]6-DMSO): δ = 2,15 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (d, 1H).
1-(2-Acetyloaminochinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 20 poddaje się reakcji 263 mg (0,86 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu i 205 mg (1,0 mmol) 2-acetylo-5-aminochinoliny, otrzymując 197 mg produktu.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (d, 1H), 2,8 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,2 (br., 1H), 3,3 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,3 (br., 3H), 5,95 (d, 1H), 6,8 (dd, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (m, 2H).
MS (ES): m/e = 494.
P r z y k ł a d 27
1-(2-Acetyloaminochinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 21 poddaje się reakcji 100 mg (0,20 mmola) 1-(2-acetyloaminochinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu, otrzymując 79 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,85 (d, 1H), 3,2 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 4,4 (br., 3H), 6,05 (d, 1H), 6,6 (dd, 2H), 6,75 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,35 (br. 1H).
MS (ES): m/e = 480.
P r z y k ł a d 28
1-(2-Aminochinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Roztwór 535 mg (1,05 mmoli) 1-(2-acetyloaminochinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu w 18 ml EtOH-THF (2:1) ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin z 12 ml 3N roztworu wodorotlenku sodu w ciągu 90 minut. Mieszaninę rozcieńcza się nasyconym roztworem NaCl i ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakty suszy się (Na2SO4) i zatęża się w próżni. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu otrzymuje się 380 mg produktu w postaci żółtego oleju.
PL 212 322 B1 1H-NMR ([D]6-DMSO): δ = 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,7-3,0 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 5,05 (m, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,05 (br., 1H), 6,25 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,9-7,2 (m, 3H), 7,85 (d, 1H).
MS (ES): m/e = 452.
P r z y k ł a d 29
F
1-(2-Aminochinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 28 poddaje się reakcji 48 mg (0,1 mmola) 1-(2-acetyloaminochinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu, otrzymując 21 mg produktu.
1H-NMR ([D]6-DMSO): δ = 1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,85 (dd, 1H), 3,05 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,25 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,7 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,95 (dm, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,85 (d, 1H).
MS (ES): m/e = 438.
P r z y k ł a d 30
1- (2-(Acetylo-(metylo)-amino)-chinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
2- Metyloamino-5-nitrochinolina
1,0 g (4,8 mmoli) 2-chloro-5-nitrochinoliny i 20 ml 2M metanolowego roztworu metyloaminy ogrzewa się w naczyniu ciśnieniowym w ciągu 8 godzin w temperaturze 120°C. Mieszaninę zatęża się po dodaniu toluenu. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu, otrzymując 580 mg produktu.
1H-NMR (CDCl3): δ = 3,1 (d, 3H), 4,95 (br., 1H), 6,8 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,95 (2d, 2H), 8,6 (d, 1H).
2-Acetylo-(metylo)-amino-5-nitrochinolina
580 mg (2,4 mmoli) 2-metyloamino-5-nitrochinoliny miesza się z 4 ml (50 mmoli) pirydyny i 2 ml (21 mmoli) bezwodnika kwasu octowego przez 15 godzin w temperaturze pokojowej i 4,5 godziny w temperaturze 60°C. Mieszanin ę rozcień cza się octanem etylu, wylewa si ę do nasyconego roztworu NaHCO3, miesza się 30 minut i ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakty suszy się (Na2SO4) i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu, otrzymując 660 mg żółtej substancji stałej.
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,35 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,75 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,0 (d, 1H).
2-Acetylo-(metylo)-amino-5-aminochinolina
650 ml (2,7 mmoli) 2-acetylo-(metylo)-amino-5-nitrochinoliny i 161 mg 10% Pd-C w 25 ml octanu etylu miesza się 2 godziny w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej. Mieszaninę sączy się i zatęża, otrzymują c 490 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,2 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,2 (br., 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,45 (d, 1H),
7,5 (t, 1H), 8,2 (d, 1H).
1-(2-(Acetylo-(metylo)-amino)-chinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
PL 212 322 B1
Analogicznie do przykładu 20 poddaje się reakcji 576 mg (1,9 mmoli) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu i 480 mg (2,2 mmoli) 2-acetylo-(metylo)-amino-5-aminochinoliny, otrzymując 330 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (d, 1H), 2,75 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,2 (s, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,3 (m, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,95 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3-7,5 (m, 3H), 8,0 (d, 1H).
MS (ES): m/e = 508.
P r z y k ł a d 31
4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-1-(2-(metyloamino)-chinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 28 poddaje się reakcji 83 mg (0,16 mmola) 1-(2-(acetylo-(metylo)-amino)-chinolin-5-ylo-amino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu, otrzymując 48 mg produktu.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,4 (t, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,2 (d, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,95 (d, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 5,05 (br., 1H), 5,75 (d, 1H), 6,5 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6,9 (td, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,65 (d, 1H).
MS (ES): m/e = 466.
P r z y k ł a d 32
1-(2-(Acetylo-(metylo)-amino)-6,8-dibromochinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Do 200 mg (0,39 mmola) 1-(2-(acetylo-(metylo)-amino)-chinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu w 17 ml CH2Cl2 w temperaturze 0°C dodaje się 7,6 ml 1M roztworu tribromku boru w CH2Cl2. Po upływie 15 godzin w temperaturze pokojowej ponownie dodaje się 7,6 ml 1M roztworu tribromku boru w CH2Cl2 i miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się do nasyconego roztworu NaHCO3, rozcieńcza się nasyconym roztworem NaCl i octanem etylu, miesza się 15 minut i ekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się (Na2SO4) i zatęża. Po chromatografii za pomocą heksanu-octanu etylu na żelu krzemionkowym otrzymuje się 98 mg produktu.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,4 (t, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,3 (d, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,6 (d, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,95 (s, 1H), 4,1 (m, 1H), 5,7 (br. s, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,6 (td, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (s, 1H).
MS (ES): m/e = 650, 652, 654 (1:2:1)
P r z y k ł a d 33
1-(6,8-Dibromo-2-(metyloamino)-chinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
PL 212 322 B1
Analogicznie do przykładu 28 poddaje się reakcji 100 mg (0,15 mmola) 1-(2-(acetylo-(metylo)-amino)-6,8-dibromochinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu, otrzymując 97 mg produktu.
1H-NMR ([D]6-DMSO): δ = 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,95 (d, 3H), 3,0 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 4,4 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,75 (td, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
P r z y k ł a d 34
4-(5-Fluoro-2-hydroksyfenylo)-4-metylo-1-(2-(metyloamino)-chinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol mg (0,07 mmola) 1-(6,8-dibromo-2-(metyloamino)-chinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu i 50 mg 10% Pd-C w 2 ml miesza się w ciągu 90 minut w atmosferze wodoru. Mieszaninę sączy się i zatęża. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu-MeOH otrzymuje się 19 mg produktu.
1H-NMR ([D]6-DMSO): δ = 1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,9 (d, 1H), 2,8 (d, 3H i m, 1H), 3,05 (d, 1H), 3,15 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,6 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (td, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,7(s, 1H).
MS (ES): m/e = 452.
P r z y k ł a d 35
F
4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-1-(2-metylochinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
300 mg (0,97 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu i 184 mg (1,16 mmoli) 5-amino-2-metylochinoliny w 10 ml kwasu octowego ogrzewa się 6 godzin w temperaturze 125°C. Po ochł odzeniu do temperatury pokojowej dodaje si ę 320 mg (1,51 mmoli) triacetoksyborowodorku sodu i miesza się w ciągu 16 godzin. Po dodaniu dalszych 320 mg (1,51 mmoli) triacetoksyborowodorku sodu i mieszaniu 2 godziny dodaje się toluen i zatęża się w próż ni. Pozostał ość roztwarza się w octanie etylu, fazę organiczn ą przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy się nad siarczanem sodu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-60%) otrzymuje się 221 mg produktu.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,46 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,33 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,78 (d, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,23 (br., 1H), 6,01 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,94 (ddd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,88 (d, 1H).
P r z y k ł a d 36
F
4-(5-Fluoro-2-hydroksyfenylo)-4-metylo-1-(2-metylochinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol Analogicznie do przykładu 35 poddaje się reakcji 153 mg (0,34 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-1-(2-metylochinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu w 17 ml CH2Cl2 z 6,8 ml
PL 212 322 B1
1M roztworu tribromku boru w CH2Cl2. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-55%) otrzymuje się 99 mg produktu.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,51 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,41 (d, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 3,24 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 4,32 (br, 1H), 6,06 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,80 (ddd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,87 (d, 1H).
P r z y k ł a d 37
Amid kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego
Amid kwasu 5-aminochinolino-2-karboksylowego
840 mg (4,16 mmoli) estru metylowego kwasu 5-aminochinolino-2-karboksylowego rozpuszcza się w 70 ml 7N metanolowego roztworu amoniaku. Mieszaninę miesza się 3,5 godziny w temperaturze 40°C a następnie 20 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, po czym prowadzi się oczyszczanie na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) oraz octanu etylu-metanolu (0-10%). Otrzymuje się 690 mg (88% teorii) produktu.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 6,11 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,68 (d, 1H).
Amid kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego
Roztwór 290 mg (155 mmoli) amidu kwasu 5-aminochinolino-2-karboksylowego, 616 mg (2,0 mmole) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentanalu i 3,80 ml stężonego kwasu octowego w 30 ml toluenu ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 20 godzin z oddzielaczem wody. Następnie rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-70%), otrzymując 438 mg (59% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,20 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,31 (s, 1H), 6,48-6,55 (m, 1H), 6,70-6,75 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,82 (br, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,31 (br, 1H), 8,82 (d, 1H).
Amid kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego
253 mg (0,53 mmola) amidu kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranumetanolu (50%) i dodaje się 101 mg (2,65 mmoli) borowodorku sodu. Po upływie 20 godzin rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Następnie pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu-metanolu i zatężony ług macierzysty zatęża się na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-50%) i otrzymuje się 116 mg (46% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,38 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,91-2,96 (m, 2H), 3,07 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,59 (t, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,91-7,06 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,72 (br, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,21 (br, 1H), 8,49 (d, 1H).
P r z y k ł a d 38
Amid kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego
PL 212 322 B1
220 mg (0,46 mmola) amidu kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego rozpuszcza się w 5,0 ml dichlorometanu i dodaje się 9,2 ml 1N roztworu tribromku boru w dichlorometanie. Po upływie 20 godzin w temperaturze pokojowej reakcję przerywa się dodając metanol. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza się w nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu i octanie etylu, ekstrahuje się octanem etylu i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 60 mg (28% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,93 (d, 1H), 2,98 (dd, 1H), 3,163,20 (m, 2H), 5,52 (br, 1H), 5,99 (br, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,78-6,84 (m, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,73 (s, 1H).
P r z y k ł a d 39
Nitryl kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego
Nitryl kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego
220 mg (0,46 mmola) amidu kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego i 1,80 ml (3,2 mmoli) trietyloaminy rozpuszcza się w 18 ml dichlorometanu i dodaje się 0,44 ml (1,38 mmoli) bezwodnika kwasu trifluorooctowego. Po 2 minutach reakcję przerywa się przez dodanie wody. Ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu i połączone fazy organiczne przemywa się 1N roztworem wodorotlenku sodu. Następnie suszy się nad siarczanem sodu, usuwa rozpuszczalnik w próżni i prowadzi chromatografię na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%), otrzymując 190 mg (90% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,30 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,69 (s, 1H), 6,38-6,43 (m, 1H), 6,59-6,60 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,44 (d, 1H).
Nitryl kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu 37 poddaje się reakcji 90 mg (0,2 mmola) nitrylu kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego i 31 mg (0,8 mmola) sodu w 5,0 ml metanolu i 1,0 ml tetrahydrofuranu. Po obróbce i chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 50 mg (54% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,38 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,88-3,11 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,82-5,84 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,89-7,09 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,61 (d, 1H).
P r z y k ł a d 40
PL 212 322 B1
Amid kwasu 8-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego
Amid kwasu 8-aminochinolino-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu 37 poddaje się reakcji 120 mg (0,59 mmola) estru metylowego kwasu 8-aminochinolino-2-karboksylowego z 10 ml 7N metanolowego roztworu amoniaku. Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu otrzymuje się 79 mg (72% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6,51 (b., 2H), 6,84 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,58 (br, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,87 (br, 1H).
Amid kwasu 8-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu 37 poddaje się reakcji 535 mg (2,86 mmoli) mieszaniny amidu kwasu 5- i 8-aminochinolino-2-karboksylowego z 1,06 g (3,43 mmoli) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu w 4,50 ml stężonego kwasu octowego i 20 ml toluenu. Po 40 godzinach prowadzi się oczyszczanie na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-40%) i otrzymuje się 624 mg (46% teorii) żądanego produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,37 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,27 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 5,08 (s, 1H), 5,60 (br., 1H), 6,34-6,48 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,49-7,59 (m, 2H), 7,65-7,78 (m, 2H), 8,32 (s, 2H).
Amid kwasu 8-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego
Do 703 mg (1,47 mmoli) amidu kwasu 8-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego w 10 ml metanolu i 5,0 ml tetrahydrofuranu dodaje się 449 mg (11,8 mmoli) borowodorku sodu. Po 16 godzinach rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość roztwarza się w wodzie i octanie etylu, ekstrahuje się octanem etylu i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-50%) oraz dichlorometanu-metanolu (0-7%) otrzymuje się 358 mg (51% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,39 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,86 (d, 1H), 3,13 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,81-6,97 (m, 3H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,76 (br, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,45 (br, 1H).
P r z y k ł a d 41
Nitryl kwasu 8-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego
Do 185 mg (0,386 mmola) amidu kwasu 8-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego w 5,0 ml dimetyloformamidu dodaje się 397 mg (2,80 mmoli) pentatlenku difosforu. Po 5 dniach odsącza się nierozpuszczalne składniki w temperaturze pokojowej. Przesą cz rozcień cza się octanem etylu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Ekstrahuje się octanem etylu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, po czym usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałości dimetyloformamidu usuwa się w wysokiej próżni. Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-30%) otrzymuje się 102 mg (57% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,99 (d, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,03 (d, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,16-6,17 (m, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,76-6,79 (m, 2H), 7,01 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,44 (d, 1H).
PL 212 322 B1
P r z y k ł a d 42
1- (2-Etylochinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
2- Chloro-5-nitrochinolina
10,0 g (61,1 mmoli) 2-chlorochinoliny rozpuszcza się w 34 ml stężonego kwasu siarkowego. W temperaturze 0°C porcjami dodaje się 8,4 g (76,4 mmoli) azotanu potasu. Po 20 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem i fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i suszy się nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika w próżni i chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (10-100%) otrzymuje się 5,06 g (40% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,62 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,98 (d, 1H).
5-Nitro-2-winylochinolina
5,06 g (24,5 mmoli) 2-chloro-5-nitrochinoliny, 1,26 g (4,9 mmoli) trifenylofosfiny i 8,0 g (25,2 mmoli) tri-n-butylocyny rozpuszcza się w 60 ml toluenu. Po dodaniu 2,75 g (2,5 mmoli) tris-(dibenzylidenoacetono)-dipalladu mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 20 godzin. Następnie sączy się przez celit i przemywa octanem etylu. Przesącz traktuje się nasyconym roztworem chlorku amonu. Ekstrahuje się octanem etylu i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika i następnej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (5-20%) otrzymuje się 3,05 g (62% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5,78 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,75-7,81 (m, 2H), 8,28-8,38 (m, 2H), 8,95 (d, 1H).
2-Etylochinolin-5-yloamina
1,0 g (5,0 mmoli) 5-nitro-2-winylochinoliny rozpuszcza się w 30 ml octanu etylu. Po dodaniu 100 mg palladu osadzonego na węglu i 50 mg węglanu sodu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Następnie sączy się przez celit i przemywa octanem etylu. Po usunięciu rozpuszczalnika w próżni i chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%), a następnie octanu etylu-metanolu (0-30%) otrzymuje się 720 mg (84% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,29 (t, 3H), 2,86 (q, 2H), 5,87 (br, 2H), 6,63 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,41 (d, 1H).
1-(2-Etylochinolin-5-yloimino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 37 poddaje się reakcji 334 mg (1,94 mmoli) 2-etylochinolin-5-yloaminy z 500 mg (1,62 mmoli) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentanalu w 2,20 ml stężonego kwasu octowego i 15 ml toluenu. Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 600 mg (80% teorii) odpowiedniej iminy.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,38 (s, 3H), 1,41 (t, 3H), 1H), 3,03 (q, 2H), 3,42 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,88 (s, 1H), 6,40-6,56 (m, 3H), 6,81 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
1-(2-Etylochinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Do 600 mg (1,3 mmoli) 1-(2-etylochinolin-5-yloimino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu w 5,0 ml metanolu dodaje się w temperaturze 0°C 197 mg (5,2 mmoli) borowodorku sodu. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej dodaje się wodę i metanol usuwa się w próż ni. Ekstrahuje si ę fazę wodną dichlorometanem, połączone fazy organiczne suszy si ę nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 400 mg (66% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,37 (t, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,33 (d, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,98 (q, 2H), 3,13 (dd, 1H), 3,19 (br, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,24 (br, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,91 (d, 1H).
PL 212 322 B1
P r z y k ł a d 43
1-(2-Etylochinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Do 230 mg (0,49 mmola) 1-(2-etylochinolin-5-yloimino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu w 4,5 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C wprowadza się 7,30 ml (7,30 mmoli) 1M roztworu tribromku boru. Po upływie 23 godzin w temperaturze pokojowej reakcję przerywa się przez dodanie 30 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się godzinę w temperaturze pokojowej, po czym usuwa się rozpuszczalnik w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu-metanolu (0-10%) otrzymuje się 60 mg (27% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,29 (t, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,93 (d, 1H), 2,87 (q, 2H), 2,95 (d, 1H), 3,08-3,20 (m, 2H), 5,34 (br, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,836,88 (m, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 9,73 (s, 1H).
P r z y k ł a d 44
1-(Chinolin-5-yloamino)-3-[1-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-2-(trifluorometylo)-propan-2-ol
1-(Chinolin-5-yloimino)-3-[1-(5-fluor-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-2-(trifluorometylo)-propan-2-ol
Analogicznie do przykładu 37 poddaje się reakcji 362 mg (2,5 mmoli) 5-aminochinoliny z 640 mg (2,09 mmoli) 3-[1-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-2-hydroksy-2-(trifluorometylo)-propanalu i 2,80 ml stężonego kwasu octowego w 19 ml toluenu. Po 6 godzinach prowadzi się chromatografię na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) i otrzymuje się 810 mg (90% teorii) produktu.
MS (ES+): m/z (r.I. %) = 433 (M+1, 100)
1-(Chinolin-5-yloamino)-3-[1-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-2-(trifluorometylo)-propan-2-ol
810 mg (1,87 mmoli) 1-(chinolin-5-yloimino)-3-[1-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-2-(trifluorometylo)-propan-2-olu poddaje się reakcji z 288 mg (7,61 mmoli) borowodorku sodu w 6,0 ml metanolu i 3,0 ml tetrahydrofuranu w sposób opisany w przykładzie 1. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 660 mg (81% teorii) produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,85-0,99 (m, 4H), 2,19 (d, 1H), 2,32 (d, 1H), 3,19-3,29 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 1H), 4,47 (t, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,84 (ddd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,87 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 45
PL 212 322 B1
1-(Chinolin-5-yloamino)-3-[1-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-2-(trifluorometylo)-propan-2-ol
Analogicznie do przykładu 38 poddaje się reakcji 330 mg (0,76 mmola) 1-(chinolin-5-yloamino)-3-[1-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-2-(trifluorometylo)-propan-2-olu z 3,80 ml (3,80 mmoli) 1M roztworu tribromku boru w 6,90 ml dichlorometanu. Po 2 godzinach reakcję przerywa się. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu i metanolu otrzymuje się 292 mg (91% teorii) produktu.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,63-0,65 (m, 1H), 0,79-0,84 (m, 3H), 1,97 (d, 1H), 2,62 (d, 1H), 3,35 (m, 2H), 5,93 (br, 1H), 6,26 (br, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,64 (td, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,83 (dd, 1H), 9,08-9,12 (m, 2H), 9,34 (s, 1H).
P r z y k ł a d 46
3-[1-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-1-(2-metylochinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-propan-2-ol
3-[1-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-1-(2-metylochinolin-5-yloimino)-2-(trifluorometylo)-propan-2-ol
Analogicznie do przykładu 1 poddaje się reakcji 352 mg (2,23 mmoli) 5-amino-2-metylochinoliny z 650 mg (2,12 mmoli) 3-[1-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-2-hydroksy-2-(trifluorometylo)-propanalu i 2,80 ml stężonego kwasu octowego w 19 ml toluenu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 870 mg (92% teorii) produktu.
MS (ES+): m/z (r.I.%) = 447 (M+1, 100)
3-[1-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-1-(2-metylochinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-propan-2-ol
870 mg (1,95 mmoli) 3-[1-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-1-(2-metylochinolin-5-yloimino)-2-(trifluorometylo)-propan-2-olu poddaje się reakcji analogicznie do przykładu 37 z 96 mg (2,53 mmoli) borowodorku sodu w 6,0 ml metanolu i 3,0 ml tetrahydrofuranu. Po przekrystalizowaniu z heksanu i octanu etylu otrzymuje się 790 mg (90% teorii) produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,83-0,97 (m, 4H), 2,19 (d, 1H), 2,31 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 3,213,25 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,79 (s, 1H), 4,41 (t, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,86 (ddd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,43-7,44 (m, 2H), 7,94 (d, 1H).
P r z y k ł a d 47
3-[1-(5-Fluoro-2-hydroksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-1-(2-metylochinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-propan-2-ol
Analogicznie do przykładu 38 poddaje się reakcji 395 mg (0,88 mmola) 3-[1-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-1-(2-metylochinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-propan-2-olu z 4,30 ml (4,3 mmoli) 1M roztworu tribromku boru w 8,0 ml dichlorometanu. Po godzinie w temperaturze 0°C reakcję przerywa się. Po następnym przekrystalizowaniu z octanu etylu, acetonu i metanolu otrzymuje się 257 mg (67% teorii) produktu.
MS (ES+): m/z (r.I.%) = 435 (M+1, 100).
PL 212 322 B1
P r z y k ł a d 48
4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-trifluorometylo-1-(2-(trifluorometylo)-chinolin-5-yloamino)-pentan-2-ol
2-(Trifluorometylo)-chinolina
W sposób opisany w literaturze (Baraznenok, I. L., Nenajdenko, V. G., Balenkova, E. S., Eur. J. Org. Chem. 1999, 937-941) 1,2 g (7,18 mmoli) (E)-4-(dimetyloamino)-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-onu poddaje się reakcji z 2,03 g (7,18 mmoli) bezwodnika kwasu trifluorooctowego i 1,30 ml (14,36 mmoli) aniliny w 72 ml 1,2-dichloroetanu, a następnie w 36 ml ksylenu. Po obróbce i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 1,01 g (71% teorii) produktu.
5-Nitro-2-(trifluorometylo)-chinolina
Rozpuszcza się 1,52 g (7,7 mmoli) 2-(trifluorometylo)-chinoliny w 7,90 ml stężonego kwasu siarkowego i w temperaturze 0°C porcjami dodaje się 1,47 g azotanu potasu. Po 20 godzinach w temperaturze pokojowej roztwór reakcyjny wylewa się do wody z lodem. Ekstrahuje się octanem etylu, połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się i prowadzi się chromatografię na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (10-100%), otrzymując 390 mg (21% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,92-8,00 (m, 2H), 8,53-8,58 (m, 2H), 9,26 (d, 1H).
5-Amino-2-(trifluorometylo)-chinolina
390 ml (1,61 mmoli) 5-nitro-2-(trifluorometylo)-chinoliny rozpuszcza się w 13 ml metanolu. Po dodaniu 39 mg palladu osadzonego na węglu i 19 mg węglanu potasu mieszaninę miesza się 20 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Następnie sączy się przez celit i przemywa octanem etylu. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni i prowadzi się chromatografię na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%), otrzymując 250 mg (73% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 4,28 (br, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,58-7,69 (m, 3H), 8,36 (d, 1H).
4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-trifluorometylo-1-(2-(trifluorometylo)-chinolin-5-yloimino)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 37 poddaje się reakcji 250 mg (1,18 mmoli) 5-amino-2-(trifluorometylo)-chinoliny z 438 mg (1,42 mmoli) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu i 1,30 ml stężonego kwasu octowego w 20 ml toluenu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 500 mg (84% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,38 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,31 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,75 (s, 1H), 6,39-6,45 (m, 1H), 6,51-6,58 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,49 (d, 1H).
4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-trifluorometylo-1-(2-(trifluorometylo)-chinolin-5-ylamino)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 37 poddaje się reakcji 500 mg (0,99 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-trifluorometylo-1-(2-(trifluorometylo)-chinolin-5-yloimino)-pentan-2-ol z 154 mg (4,04 mmoli) borowodorku sodu w 5,0 ml metanolu. Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanuoctanu etylu (0-100%) otrzymuje się 420 mg (84% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,47 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,42 (d, 1H), 2,74 (d, 1H), 3,03 (s, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,91-6,97 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,52-7,65 (m, 3H), 8,14 (d, 1H).
PL 212 322 B1
P r z y k ł a d 49
4-(5-Fluoro-2-hydroksyfenylo)-4-metylo-2-trifluorometylo-1-(2-(trifluorometylo)-chinolin-5-yloamino)-pentan-2-ol
Do 100 mg (0,20 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-trifluorometylo-1-(2-(trifluorometylo)-chinolin-5-yloamino)-pentan-2-olu w 2,0 ml dichlorometanu w temperaturze pokojowej dodaje się 4,0 ml (4,0 mmole) 1M roztworu tribromku boru. Po 20 godzinach w temperaturze pokojowej reakcję przerywa się przez dodanie 20 ml metanolu. Mieszaninę miesza się 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym usuwa się rozpuszczalnik w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 79 mg (80% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,51 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,76 (d, 1H), 3,21-3,27 (m, 2H), 3,42 (dd, 1H), 4,43 (br, 1H), 5,60 (br., 1H), 6,23 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,75-6,87 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,51-7,65 (m, 3H), 8,14 (d, 1H).
P r z y k ł a d 50
1-(2-(Acetoksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
1-(1,2-Dihydroksyetylo)-5-nitrochinolina
Do roztworu 3,18 g (15,88 mmoli) 5-nitro-2-winylochinoliny w 140 ml acetonu i 21 ml wody w temperaturze 0°C dodaje się 336 mg (2,5 mmoli) hydratu N-tlenku N-metylomorfoliny i 10,22 ml roztworu tlenku osmu w izopropanolu i mieszaninę miesza się 24 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie usuwa się rozpuszczalnik w próżni i pozostałość roztwarza się w octanie etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę wodną ekstrahuje się ponownie dichlorometanem, eterem dietylowym i octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się i pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) oraz octanu etylu-metanolu (0-20%) i otrzymuje się 1,64 g (44% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,62-3,81 (m, 2H), 4,78-4,84 (m, 2H), 5,76 (d, 1H), 7,90-7,96 (m, 2H), 8,37-8,42 (m, 2H), 8,83 (d, 1H).
5-Nitrochinolino-2-karbaldehyd
Do roztworu 1,64 g (7,0 mmoli) 1-(1,2-dihydroksyetylo)-5-nitrochinoliny w 42 ml tetrahydrofuranu i 7,0 ml wody dodaje się 2,99 g (14,0 mmoli) nadjodanu sodu. Po 20 godzinach w temperaturze pokojowej dodaje się octan etylu i fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu fazy organicznej nad siarczanem sodu usuwa się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) i otrzymuje się 1,40 g (99% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,94 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,18 (d, 1H), 10,24 (s, 1H).
2-(Hydroksymetylo)-5-nitrochinolina
700 mg (3,46 mmoli) 5-nitrochinolino-2-karbaldehydu rozpuszcza się w 13 ml metanolu i 7,0 ml tetrahydrofuranu i w temperaturze 0°C dodaje się 523 mg (13,9 mmoli) borowodorku sodu. Po 5 goPL 212 322 B1 dzinach reakcję przerywa się przez dodanie wody. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i wodzie, fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 390 mg (55% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4,13 (br., 1H), 4,99 (s, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 8,36-8,41 (m, 2H), 8,99 (d, 1H).
2-(Acetoksymetylo)-5-nitrochinolina
Roztwór 390 mg (1,91 mmoli) 2-(hydroksymetylo)-5-nitrochinoliny i 2,5 ml bezwodnika kwasu octowego w 5,0 ml pirydyny miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Kilkakrotnie odparowuje się wspólnie z toluenem i po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanuoctanu etylu (0-100%) otrzymuje się 410 mg (87% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2,23 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,37-8,40 (m, 2H), 9,02 (d, 1H).
2-(Acetoksymetylo)-5-aminochinolina
Roztwór 410 mg (1,67 moli) 2-(acetoksymetylo)-5-nitrochinoliny w 61 ml acetonu w atmosferze wodoru w obecności 410 mg niklu Raneya miesza się 2 godziny w temperaturze pokojowej. Odsysa się przez celit i przemywa acetonem. Po usunięciu rozpuszczalnika i chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (10-100%) otrzymuje się 230 mg (64% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2,19 (s, 3H), 4,20 (br, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,81 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,51-7,53 (m, 2H), 8,19 (d, 1H).
1-(2-(Acetoksymetylo)-chinolin-5-yloimino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 37 poddaje się reakcji 230 mg (1,06 mmoli) 2-(acetoksymetylo)-5-aminochinoliny z 273 mg (0,88 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu i 1,20 ml stężonego kwasu octowego w 20,0 ml toluenu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 360 mg (81% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,32 (d, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,84 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 6,42-6,56 (m, 3H), 6,82 (dd, 1H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,31 (d, 1H).
1-(2-(Acetoksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Roztwór 170 mg (0,34 mmola) 1-(2-(acetoksymetylo)-chinolin-5-yloimino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu w 1,5 ml metanolu i 0,8 ml tetrahydrofuranu traktuje się 53 mg (1,38 mmoli) borowodorku sodu. Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej reakcję przerywa się przez dodanie wody. Ekstrahuje się octanem etylu, połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy się nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika i chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 94 mg (55% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,77 (d, 1H), 3,10-3,16 (m, 2H), 3,31 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,28 (dd, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,07 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,37-7,53 (m, 3H), 7,99 (d, 1H).
P r z y k ł a d 51
4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(2-(hydroksymetylo)-chinolin-5-yloamno)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
W reakcji 170 mg (0,34 mmola) 1-(2-(acetoksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu z 53 mg (1,38 mmoli) borowodorku sodu w 1,5 ml metanolu i 0,8 ml tetrahydrofuranu otrzymuje się 43 mg (27% teorii) produktu (patrz przykład 14).
PL 212 322 B1 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,46 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,77 (d, 1H), 3,10-3,16 (m, 2H), 3,32 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,29 (dd, 1H), 4,41 (br, 1H), 4,89 (s, 2H), 6,07 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,91-6,97 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,42-7,51 (m, 2H), 7,95 (d, 1H).
P r z y k ł a d 52
4-(5-Fluoro-2-hydroksyfenylo)-1-(2-(hydroksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Do 290 mg (0,62 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(2-(hydroksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu w 7,0 ml dichlorometanu w temperaturze pokojowej dodaje się 12,5 ml (12,5 mmoli) 1M roztworu tribromku boru. Po 20 godzinach w temperaturze pokojowej reakcję przerywa się przez dodanie metanolu. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza się w nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu i octanie etylu, ekstrahuje się octanem etylu i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-70%) oraz octanu etylumetanolu (0-10%) otrzymuje się 160 mg (51% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,93 (d, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,093,21 (m, 2H), 4,67 (d, 2H), 5,34-5,37 (m, 1H), 5,51 (t, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,81-6,87 (m, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,74 (s, 1H).
P r z y k ł a d 53
Ester metylowy kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego
Ester metylowy kwasu 5-aminochinolino-2-karboksylowego
W temperaturze 0°C dodaje się porcjami 2,8 g (mmoli) azotanu potasu do roztworu 3,5 g (20,21 mmoli) kwasu chinolino-2-karboksylowego w 12 ml stężonego kwasu siarkowego. Po 4 dniach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem. Wytrącony osad odsysa się, przemywa się niewielką ilością wody i suszy się w wysokiej próżni. Surowy produkt rozpuszcza się w 50 ml metanolu.
Po dodaniu 10 ml stężonego kwasu siarkowego roztwór reakcyjny ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny i nastę pnie miesza się 36 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny zatęża się do jednej trzeciej poprzedniej objętości i przenosi się do wody z lodem. Ekstrahuje się octanem etylu, połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Surowy produkt rozpuszcza się w 80 ml metanoluacetonu (50%) i dodaje się pallad osadzony na węglu i węglan potasu. Mieszaninę miesza się 20 godzin w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej. Odsysa się przez celit i przemywa się acetonem, po czym rozpuszczalnik usuwa się w próżni i pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-60%). Otrzymuje się 850 mg (27% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4,07 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,33 (d, 1H).
PL 212 322 B1
Ester metylowy kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylidenoamino)-chinolino-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu 37 poddaje się reakcji 200 mg (1,0 mmol) estru metylowego kwasu
5-aminochinolino-2-karboksylowego z 371 mg (1,2 mmoli) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu i 1,10 ml stężonego kwasu octowego w 20 ml toluenu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 420 mg (85% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,38 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,29 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,79 (s, 1H), 6, 40-6, 45 (m, 1H), 6,53-6,56 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,60 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
Ester metylowy kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentyloamino)-chinolino-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu 40 rozpuszcza się 420 mg (0,85 mmola) estru metylowego kwasu
5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylidenoamino)-chinolino-2-karboksylowego w 10 ml metanolu i dodaje się 130 mg (3,41 mmoli) borowodorku sodu.
Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 75 mg (18% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,36 (d, 1H), 2,78 (d, 1H), 3,04 (s, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,35 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,89-6,95 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,11 (s, 2H).
P r z y k ł a d 54
Kwas 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentyloamino)-chinolino-2-karboksylowy
Roztwór 60 mg (0,12 mmola) estru metylowego kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentyloamino)-chinolino-2-karboksylowego w 10 ml metanolu traktuje się 0,5 ml (0,5 mmola) 1N roztworu wodorotlenku sodu. Po 2,5 godziny rozpuszczalnik usuwa się w próżni i pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanumetanolu (6-25%). Otrzymuje się 47 mg (82% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,38 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,04 (d, 1H), 2,91-3,06 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,49 (br, 1H), 5,94 (d, 1H), 6,11 (br, 1H), 6,83-6,88 (m, 1H), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,38 (d, 1H).
P r z y k ł a d 55
Metyloamid kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego
Metyloamid kwasu 5-aminochinolino-2-karboksylowego mg (0,376 mmola) estru metylowego kwasu 5-amino-chinolino-2-karboksylowego rozpuszcza się w 10 ml 2,0 M metanolowego roztworu metyloaminy. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin 90 minut i dalej przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym
PL 212 322 B1 rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-80%). Otrzymuje się 72 mg (95% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,87 (d, 3H), 6,10 (s, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,79-8,80 (m, 1H).
Metyloamid kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu 37 poddaje się reakcji 220 mg (1,08 mmoli) metyloamidu kwasu 5-aminochinolino-2-karboksylowego z 550 mg (1,78 mmoli) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu i 3,0 ml stężonego kwasu octowego w 30 ml toluenu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-70%) otrzymuje się 259 mg (48% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,29 (d, 1H), 3,11 (d, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,81 (s, 1H), 6,46-6,49 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,23 (br, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,46 (d, 1H).
Metyloamid kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego
155 mg (0,315 mmola) metyloamidu kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego rozpuszcza się w 10 ml etanolu i dodaje się 0,09 ml (0,4 mmola) tetraetanolanu tytanu oraz 94 mg (2,6 mmoli) borowodorku sodu. Reakcję przerywa się po 5 godzinach przez dodanie nasyconego roztworu chlorku sodu i octanu etylu. Nierozpuszczalne składniki odsącza się. Przesącz ekstrahuje się octanem etylu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-50-s) otrzymuje się 110 mg (71% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,38 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,06 (d, 1H), 2,86-2,97 (m, 5H), 3,07 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,98 (s, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,86-7,05 (m, 2H), 7,07 (dd,1H), 7,32 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,81 (q, 1H).
P r z y k ł a d 56
Metyloamid kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu 38 poddaje się reakcji 97 mg (0,197 mmola) metyloamidu kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego z 8,0 ml (8,0 mmoli) 1M roztworu tribromku boru. Po obróbce i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-70%) otrzymuje się 18 mg (18% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,93 (d, 1H), 2,87 (d, 3H), 2,97 (dd, 1H), 3,13-3,20 (m, 2H), 5,51-5,54 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,04 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,76-6,83 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,80-8,82 (m, 1H), 9,72 (br., 1H).
P r z y k ł a d 57
4-(4-Chloro-2-metoksyfenylo)-1-(2-(hydroksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
PL 212 322 B1
Ester metylowy kwasu 5-[4-(4-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu 1 poddaje się reakcji 250 mg (1,24 mmoli) estru metylowego kwasu 5-aminochinolino-2-karboksylowego z 484 mg (1,49 mmoli) 4-(4-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu i 1,40 ml stężonego kwasu octowego w 20 ml toluenu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 500 mg (79% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,36 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,28 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,79 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,18-8,25 (m, 2H), 8,48 (d, 1H).
4-(4-Chloro-2-metoksyfenylo)-1-(2-(hydroksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 40 rozpuszcza się 200 mg (0,39 mmola) estru metylowego kwasu 5-[4-(4-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego w 5,0 ml metanolu i dodaje się 60 mg (1,56 mmoli) borowodorku sodu.
Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 70 mg (37% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,04 (d, 1H), 2,82-2,91 (m, 2H), 2,98-3,02 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,67 (d, 2H), 5,39-5,42 (m, 1H), 5,49 (t, 1H), 5,87 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,53-7,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
P r z y k ł a d 58
4-(4-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1-(2-(hydroksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 38 poddaje się reakcji 110 mg (0,23 mmola) 4-(4-chloro-2-metoksyfenylo)-1-(2-(hydroksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu z 4,60 ml (4,60 mmoli) 1M roztworu tribromku boru. Po obróbce i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) i octanu etylu-metanolu (0-20%) otrzymuje się 54 mg (50% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,39 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,94 (d, 1H), 2,91 (dd, 1H), 3,043,13 (m, 2H), 4,67 (d, 2H), 5,34-5,37 (m, 1H), 5,50 (t, 1H), 5,87 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,80-6,83 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,20 (s, 1H).
P r z y k ł a d 59
α
4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-1-(2-(hydroksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Ester metylowy kwasu 5-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego
224 mg (0,69 mmola) 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu i 195 mg (0,96 mmola) estru metylowego kwasu 5-aminochinolino-2-karboksylowego rozpuszcza się w 20 ml toluenu. Po dodaniu 5,0 ml stężonego kwasu octowego ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin z oddzielaczem wody. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość roztwarza się w 10 ml tetrahydrofuranu, dodaje się 0,3 ml (1,4 mmoli) tetraetanolanu tytanu i mieszaninę ponownie ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po usunięciu roz38
PL 212 322 B1 puszczalnika i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 120 mg (33% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,37 (s, 3H), 1,51 (t, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,99 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,57 (q, 2H), 4,83 (s, 1H), 6,52-6,58 (m, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 8,18-8,26 (m, 2H), 8,46 (d, 1H).
4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-1-(2-(hydroksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 40 poddaje się reakcji 120 mg (0,23 mmola) estru etylowego kwasu 5-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego z 35 mg (0,92 mmola) borowodorku sodu. Po obróbce i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) i octanu etylu-metanolu (0-20%) otrzymuje się 61 mg (55% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,47 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,29 (d, 1H), 2,82 (d, 1H), 3,05-3,16 (m, 2H), 3,29-3,36 (m, 1H), 4,23-4,26 (m, 1H), 4,32-4,52 (br., 1H), 4,88 (s, 2H), 6,04-6,06 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,48-7,50 (m, 2H), 7,95 (d, 1H).
P r z y k ł a d 60
3-[1-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-1-(2-(hydroksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-propan-2-ol
Ester metylowy kwasu 5-{3-[1-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-2-hydroksy-2-(trifluorometylo)-propylidenoamino}-chinolino-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu 37 poddaje się reakcji 306 mg (1,2 mmoli) 5-{3-[1-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-2-hydroksy-2-(trifluorometylo)-propanalu z 170 mg (0,84 mmola) estru metylowego kwasu 5-aminochinolino-2-karboksylowego w 4,0 ml stężonego kwasu octowego i 20 ml toluenu. Po obróbce i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-70%) otrzymuje się 204 mg (49% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,61-0,68 (m, 1H), 0,76-0,80 (m, 1H), 0,94-1,00 (m, 1H), 1,061,12 (m, 1H), 2,16 (d, 1H), 2,90 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,82 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,63-6,66 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,19-8,26 (m, 2H), 8,60 (d, 1H).
3-[1-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-1-(2-(hydroksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-propan-2-ol
Analogicznie do przykładu 40 poddaje się reakcji 200 mg (0,41 mmola) estru metylowego kwasu 5-{3-[1-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-2-hydroksy-2-(trifluorometylo)-propylidenoamino}-chinolino-2-karboksylowego z 156 mg (4,1 mmoli) borowodorku sodu. Po obróbce i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-75%) otrzymuje się 119 mg (63% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,58-0,61 (m, 1H), 0,78-0,91 (m, 3H), 1,90 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 3,17-3,18 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,68 (d, 2H), 5,31 (t, 1H), 5,51 (t, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,13 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,85 (td, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,37 (d, 1H).
P r z y k ł a d 61
3-[1-(5-Fluoro-2-hydroksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-1-(2-(hydroksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-propan-2-ol
PL 212 322 B1
Analogicznie do przykładu 38 poddaje się reakcji 100 mg (0,22 mmola) 3-[1-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-cykloprop-1-ylo]-1-(2-(hydroksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-propan-2-olu z 4,40 ml (4,40 mmoli) 1M roztworu tribromku boru. Po obróbce i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) i octanu etylu-metanolu (0-20%) otrzymuje się 50 mg (50% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,66-0,73 (m, 1H), 0,83-0,88 (m, 3H), 2,04 (d, 1H), 2,54 (d, 1H), 3,24-3,26 (m, 2H), 4,68 (d, 2H), 5,32 (t, 1H), 5,51 (t, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,73-6,79 (m, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,49 (s, 1H).
P r z y k ł a d 62
4-(7-Chlorobenzo[1,3]dioksol-4-ilo)-2-(2-(hydroksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Ester metylowy kwasu 5-[4-(7-chlorobenzo[1,3]dioksol-4-ilo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu 37 poddaje się reakcji 70 mg (0,21 mmola) 4-(7-chlorobenzo[1,3]dioksol-4-ilo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu z 50 mg (0,25 mmola) estru metylowego kwasu 5-aminochinolino-2-karboksylowego w 0,5 ml stężonego kwasu octowego i 20 ml toluenu. Po obróbce i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 60 mg (55% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,37 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,34 (d, 1H), 3,08 (d, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,83 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,54 (t, 1H), 7,58-7,70 (m, 2H), 8,20-8,26 (m, 2H), 8,57 (d, 1H).
4-(7-Chlorobenzo[1,3]dioksol-4-ilo)-2-(2-(hydroksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 40 poddaje się reakcji 60 mg (0,11 mmola) estru metylowego kwasu 5-[4-(7-chlorobenzo[1,3]dioksol-4-ilo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego z 18 mg (0,46 mmola) borowodorku sodu. Po obróbce i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) i octanu etylu-metanolu (0-20%) otrzymuje się 21 mg (39% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,11 (d, 1H), 2,55 (d, 1H), 3,013,19 (m, 2H), 4,67 (d, 2H), 5,42-5,46 (m, 1H), 5,50 (t, 1H), 5,98-6,08 (m, 4H), 6,86 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,32 (d, 1H).
P r z y k ł a d 63
4-(5-Chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-2-(2-(hydroksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Ester metylowy kwasu 5-[4-(5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu 37 poddaje się reakcji 160 mg (0,47 mmola) 4-(5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu z 116 mg (0,57 mmola) estru metylowego kwasu 5-aminochinolino-2-karboksylowego w 1,0 ml stężonego kwasu octowego i 20 ml toluenu. Po obróbce i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 110 mg (45% teorii) produktu.
PL 212 322 B1 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,34 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,27 (d, 1H), 2,65-2,73 (m, 1H), 2,91-3,01 (m, 1H), 3,35 (d, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,42-4,58 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
4-(5-Chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-2-(2-(hydroksymetylo)-chinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 40 poddaje się reakcji 110 mg (0,21 mmola) estru metylowego kwasu 5-[4-(5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego z 32 mg (0,84 mmola) borowodorku sodu. Po obróbce i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) i octanu etylu-metanolu (0-30%) otrzymuje się 68 mg (65% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,34 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,03 (d, 1H), 2,77 (d, 1H), 2,853,12 (m, 4H), 5,32-5,36 (m, 1H), 5,51 (t, 1H), 5,96 (d, 1H), 6,02 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
P r z y k ł a d 64 ο
Dietyloamid kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego
Dietyloamid kwasu 5-aminochinolino-2-karboksylowego
Do zawiesiny 1,06 g (7,95 mmoli) chlorku glinu w 35 ml toluenu, chłodząc lodem, dodaje się 1,70 ml (15,7 mmoli) dietyloaminy. Po godzinie w temperaturze pokojowej dodaje się 350 mg (1,73 mmoli) estru metylowego kwasu 5-aminochinolino-2-karboksylowego i mieszaninę miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 40°C. Reakcję przerywa się przez dodanie wody. Ekstrahuje się dichlorometanem i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika i oczyszczaniu na ż elu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu-metanolu (0-10%) otrzymuje si ę 210 mg (50% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,11 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 3,27 (q, 2H), 3,48 (q, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 8,61 (d, 1H).
Dietyloamid kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego
Roztwór 210 mg (0,86 mmola) dietyloamidu kwasu 5-aminochinolino-2-karboksylowego, 266 mg (0,86 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu i 0,36 ml (1,73 mmoli) tetraetanolanu tytanu w 15 ml tetrahydrofuranu miesza się godzinę w temperaturze pokojowej i następnie 3 godziny w temperaturze 80°C. Po usunięciu rozpuszczalnika i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-70%) otrzymuje się 230 mg (52% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,23 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,38-3,50 (m, 3H), 3,63 (q, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,82 (s, 1H), 6,43-6,50 (m, 2H), 6,56 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,39 (d, 1H).
Dietyloamid kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego
Do roztworu 230 mg (0,45 mmola) dietyloamidu kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego i 0,132 ml (0,58 mmola) tetraetanolanu tytanu w 14 ml etanolu dodaje się 135 mg (3,55 mmoli) borowodorku sodu. Po upływie 6 godzin w temperaturze pokojowej reakcję przerywa się przez dodanie nasyconego roztworu chlorku sodu i octanu etylu. Otrzymany osad odsysa się przez celit. Przesącz przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy się nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-70%) otrzymuje się 220 mg (92% teorii) produktu.
PL 212 322 B1 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,20 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,34 (d, 1H), 2,78 (d, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,19 (s, 1H), 3,31 (dd, 1H), 3,41 (q, 2H), 3,60 (q, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,33-4,37 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,89-6,96 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,42-7,51 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 8,03 (d, 1H).
P r z y k ł a d 65
Dietyloamid kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego
Do 210 mg (0,39 mmola) dietyloamidu kwasu 5-[4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego dodaje się 7,8 ml (7,8 mmoli) 1M roztworu tribromku boru w dichlorometanie. Po 20 godzinach w temperaturze pokojowej reakcję przerywa się przez dodanie wody. Ekstrahuje się octanem etylu, połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i suszy się nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 56 mg (28% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,93 (d, 1H), 2,96 (dd, 1H), 3,11-3,29 (m, 4H), 3,48 (q, 2H), 5,48-5,52 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,79-6,85 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,73 (s, 1H).
P r z y k ł a d 66
4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(2-(morfolin-4-ylo-metylo)-chinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
2-Bromometylo-5-nitrochinolina
Do roztworu 800 mg (4,25 mmoli) 5-nitro-2-metylo-chinoliny w 20 ml tetrachlorometanu wprowadza się 11 mg (0,04 mmola) nadtlenku benzoilu i 794 mg (4,46 mmoli) N-bromosukcynimidu. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 8 godzin w obecności promieni UV. Nierozpuszczalne składniki odsącza się, a przesącz zatęża się. Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 320 mg (28% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4,72 (s, 2H), 7,79-7,82 (m, 2H), 8,35-8,39 (m, 2H), 9,02 (d, 1H).
2-(morfolin-4-ylometylo)-5-nitrochinolina
460 mg (1,72 mmoli) 2-bromometylo-5-nitrochinoliny i 0,54 ml (6,2 mmoli) morfoliny rozpuszcza się w 150 ml toluenu. Po dodaniu 1,07 g (7,74 mmoli) węglanu potasu mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Węglan potasu odsącza się, a przesącz zatęża się. Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 190 mg (40% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2,55-2,58 (m, 4H), 3,74-3,77 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,33-8,39 (m, 2H), 8,95 (d, 1H).
5-Amino-2-(morfolin-4-ylometylo)-chinolina
190 mg (0,7 mmola) 2-(morfolin-4-ylometylo)-5-nitrochinoliny rozpuszcza się w 10 ml metanolu. Po dodaniu 19 mg palladu osadzonego na węglu i 19 mg węglanu potasu mieszaninę reakcyjną miesza się 4 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Następnie sączy się przez celit
PL 212 322 B1 i przemywa się octanem etylu. Po usunięciu rozpuszczalnika w próżni i chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) oraz octanu etylu-metanolu (0-100%) otrzymuje się 134 mg (79% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2,55-2,57 (m, 4H), 3,73-3,76 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 4,18 (br., 2H), 6,79 (d, 1H), 7,45-7,59 (m, 3H), 8,14 (d, 1H).
4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(2-(morfolin-4-ylo-metylo)-chinolin-5-yloimino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 37 poddaje się reakcji 180 mg (0,74 mmola) 5-amino-2-(morfolin-4-ylometylo)-chinoliny z 274 mg (0,89 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu w 0,8 ml stężonego kwasu octowego i 20 ml toluenu. Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 220 mg (56% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,29 (d, 1H), 2,55-2,58 (m, 4H), 3,46 (d, 1H), 3,75-3,77 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,88 (s, 1H), 6,38-6,45 (m, 2H), 6,53 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,28 (d, 1H).
4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(2-(morfolin-4-ylo-metylo)-chinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 40 rozpuszcza się 220 mg (0,41 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(2-(morfolin-4-ylo-metylo)-chinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu w 10 ml metanolu i dodaje się 315 mg (8,25 mmoli) borowodorku sodu. Po obróbce i oczyszczaniu otrzymuje się 109 mg (50% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,34 (d, 1H), 2,52-2,55 (m, 4H), 2,77 (d, 1H), 3,09-3,16 (m, 2H), 3,31 (dd, 1H), 3,72-3,75 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,26-4,29 (m, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,39-7,56 (m, 3H), 7,94 (d, 1H).
P r z y k ł a d 67
4-(5-Fluoro-2-hydroksyfenylo)-1-(2-morfolin-4-ylo-metylo)-chinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 38 do 80 mg (0,15 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(2-(morfolin-4-ylometylo)-chinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu dodaje się 3,0 ml (3,0 mmole) 1M roztworu tribromku boru w dichlorometanie. Po obróbce i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) oraz octanu etylu-metanolu (0-20%) otrzymuje się 53 mg (68% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,40 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,40-2, 43 (m, 4H), 2,93 (dd, 1H), 3,09-3,20 (m, 2H), 3,58-3,61 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 5,33-5,37 (m, 1H), 5,93 (d, 1H), 5,96 (br., 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,80-6,86 (m, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,74 (br, 1H).
P r z y k ł a d 68
Amid kwasu 5-[4-(4-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego
Amid kwasu 5-[4-(4-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego
PL 212 322 B1
Analogicznie do przykładu 37 poddaje się reakcji 160 mg (0,87 mmola) amidu kwasu 5-aminochinolino-2-karboksylowego z 341 mg (1,05 mmoli) 4-(4-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu w 0,96 ml stężonego kwasu octowego i 20 ml toluenu. Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 340 mg (79% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,37 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,27 (d, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,80 (s, 1H), 5,71 (br, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,07 (br., 1H), 8,33 (d, 1H), 8,49 (d, 1H).
Amid kwasu 5-[4-(4-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentyloamino]-chinolino-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu 40 rozpuszcza się 340 mg (0,69 mmola) amidu kwasu 5-[4-(4-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylidenoamino]-chinolino-2-karboksylowego w 10 ml metanolu i kilkakrotnie traktuje się 110 mg (2,89 mmoli) borowodorku sodu. Po obróbce i oczyszczaniu na ż elu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-100%) otrzymuje się 280 mg (82% teorii) produktu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,06 (d, 1H), 2,85-3,06 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,57-5,61 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,71 (br, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,21 (br., 1H), 8,48 (d, 1H).
P r z y k ł a d 69
5-{[4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylo]-amino}-izochinolin-1(2H)-on
a. Ester metylowy kwasu 2-metylo-3-nitrobenzoesowego g (110,4 mmoli) kwasu 2-metylo-3-nitrobenzoesowego w 100 ml metanolu z dodatkiem 2 ml stężonego kwasu siarkowego ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin 10 godzin. Produkt krystalizujący podczas ochładzania odsysa się i suszy. Przesącz zatęża się do sucha, stałą pozostałość roztwarza się w octanie etylu i roztwór dwukrotnie przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Po wysuszeniu nad Na2SO4 otrzymuje się dalszą ilość produktu. Łącznie otrzymuje się 16,4 g (76,3%) żądanego związku.
b. 5-Nitroizokumaryna
16,4 g (84,03 mmoli) związku opisanego w punkcie a. miesza się z 26,8 g (225,1 mmoli) dimetyloacetalu N,N-dimetyloformamidu w 85 ml dimetyloformamidu w ciągu 12 godzin w temperaturze 130°C. Rozpuszczalnik usuwa się na wyparce rotacyjnej, pozostałość roztwarza się w eterze metylo-t-butylowym i trzykrotnie przemywa się wodą. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem NaCl i suszy się.
Po odsączeniu środka suszącego i odwirowaniu rozpuszczalnika uzyskaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent octan etylu/heksan). Wyodrębnia się 8,73 g (54,4%) żądanego związku.
MS (CI) m/e (natężenie względne): 209 (M+18, 52), 191 (M+, 29), 179 (100)
c. 5-Nitroizochinolin-1(2H)-on
2,51 g (13,13 mmoli) 5-nitroizokumaryny wprowadza się do 100 ml etanolu. Pod ciśnieniem w autoklawie wprowadza się amoniak. Produkt wytrą ca się i odsysa się go. Wyodrę bnia się 1,98 g (79,9%) żądanego związku.
MS (CI) m/e (natężenie względne): 208 (M+18, 60), 191 (M+1, 100), 161 (81)
d. 5-Aminoizochinolin-1(2H)-on
268,3 mg (1,51 mmoli) 5-nitroizochinolin-1(2H)-onu miesza się z 376, 5 mg chlorku amonu i 2,6 ml wody w 14 ml etanolu i 5,4 ml tetrahydrofuranu. Porcjami dodaje się 1,23 g sproszkowanego cynku (ogrzewanie do temperatury 30-35°C) i miesza się w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną odsysa się przez filtr z włókna szklanego i przemywa się octanem etylu. Przesącz przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, po czym fazę organiczną suszy się. Po odsączeniu środka suszącego i odwirowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 196,5 mg (88,1%) żądanej aminy.
PL 212 322 B1
MS (CI) m/e (natężenie względne): 161 (M+1, 100)
e. 5-{(E/Z)-[4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylideno]-amino}-izochinolin-1(2H)-on
140,1 mg (0,455 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu miesza się przez noc z 72,8 mg (0,455 mmola) 5-aminoizochinolin-1(2H)-onu w 0,74 ml lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę zatęża się do sucha i pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii (eluent octan etylu/heksan). Wyodrębnia się 103,6 mg (52,5%) żądanego związku.
MS (ES+) m/e (natężenie względne): 451 (M+1, 100)
5-{[4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylo]-amino}-izochinolin-1(2H)-on
Do 103,6 mg (0,239 mmola) związku opisanego w punkcie e. dodaje się 2,6 ml dichloroetanu i 0,1 ml lodowatego kwasu octowego. Po dodaniu 75,9 mg (0,359 mmola) triacetoksyborowodorku sodu mieszaninę miesza się przez noc. Do mieszaniny dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i dwukrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się, sączy i zatęża. Po szybkiej chromatografii (eluent octan etylu/heksan) wyodrębnia się 36 mg (34,6%) żądanego związku.
MS (ES+) m/e (natężenie względne): 453 (M+1,100)
P r z y k ł a d 70
5-{[4-(5-Fluoro-2-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylo]-amino}-izochinolin-1(2H)-on
Do 30 mg (0,066 mmola) związku opisanego w przykładzie 70 f. dodaje się 0,76 ml 1M roztworu tribromku boru w dichlorometanie. Mieszaninę miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńcza się octanem etylu i raz przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się (siarczan sodu), po czym odsącza się środek suszący i rozpuszczalnik odwirowuje się. Po szybkiej chromatografii (eluent octan etylu/heksan) otrzymuje się 15,9 mg (56,7%) żądanego związku.
MS (ES+) m/e (natężenie względne): 439 (M+1, 100)
W analogiczny sposób, wychodzą c z odpowiednich aldehydów, otrzymuje się nastę pują ce związki:
5-{[4-(3-fluoro-2-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylo]-amino}-izochinolin-1(2H)-on,
5-({3-[1-(3-fluoro-2-hydroksyfenylo)-cyklopropylo]-2-hydroksy-2-(trifluorometylo)-propylo}-amino)-izochinolin-1(2H)-on,
5-{[4-(4-chloro-2-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylo]-amino}-izochinolin-1(2H)-on,
5-{[4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylo]-amino}-izochinolin-1(2H)-on,
5-{[4-(2-chlorofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylo]-amino}-izochinolin-1(2H)-on, (+)-5-{[4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylo]-amino}-izochinolin-1(2H)-on, (-)-5-{[4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylo]-amino}-izochinolin-1(2H)-on.
P r z y k ł a d 71
PL 212 322 B1
5-{[4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylo]-amino}-2,6-dimetylochinolina
a. 2,6-Dimetylo-5-nitrochinolina g (19,08 mmoli) 2,6-dimetylochinoliny wprowadza się do 15 ml stężonego kwasu siarkowego w temperaturze 10°C.
Po pół godziny wkrapla się roztwór 2,03 g azotanu potasu w 11,4 ml stężonego kwasu siarkowego tak, aby utrzymywać temperaturę 5-15°C. Mieszaninę miesza się godzinę i następnie wylewa do wody z lodem. Mieszaninę alkalizuje się amoniakiem i wytrącony osad odsysa się. Po przemyciu wodą surowy produkt rozpuszcza się w octanie etylu i wytrząsa się z wodą. Fazę organiczną poddaje się zwykłej obróbce. Po odwirowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 3,69 g (95,6%) żądanego związku, który bez dalszego oczyszczania stosuje się w reakcji redukcj i.
MS (CI) m/e (natężenie względne): 220 (M+18, 20), 203 (M+1, 100)
b. 5-Amino-2,6-dimetylochinolina
3,69 g (18,248 mmoli) związku otrzymanego według punktu a. miesza się z 15,19 g (66,85 mmoli) dihydratu chlorku cynku(II) i 30,4 ml stężonego kwasu solnego w ciągu 45 minut w temperaturze 85°C. Mieszaninę wylewa się do wody z lodem, alkalizuje się za pomocą 2N NaOH i aminę ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem sodu, odsysa się środek suszący i rozpuszczalnik odwirowuje się. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent octan etylu/heksan). Wyodrębnia się 2,75 g (87,6%) żądanego związku.
MS (ES+) m/e (natężenie względne): 173 (M+1,100)
c. 5-{(E/Z)-[4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylideno]-amino}-2,6-dimetylochinolina
250 mg (0,811 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu i 139,7 mg (0,811 mmola) 5-amino-2,6-dimetylochinoliny w 10 ml dichloroetanu z dodatkiem 0,2 ml kwasu trifluorooctowego i 150 mg sita molekularnego (4 A) ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 7 dni. Mieszaninę sączy się przez filtr z włókna szklanego i przesącz zatęża się do sucha. Pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii (eluent octan etylu/heksan). Wyodrębnia się 134,3 mg (35,8%) żądanego związku.
MS (ES+) m/e (natężenie względne): 463 (M+1, 100)
d. 5-{[4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylo]-amino}-2,6-dimetylochinolina
134,3 mg (0,29 mmola) związku opisanego w punkcie c. wprowadza się do 17 ml metanolu i dodaje się 1,7 ml lodowatego kwasu octowego. Po dodaniu 141,5 mg (2,252 mmoli) cyjanoborowodorku sodu mieszaninę miesza się 4 godziny. Do mieszaniny dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i dwukrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się, sączy i zatęża. Po szybkiej chromatografii (eluent octan etylu/heksan) wyodrębnia się 80 mg (59,3%) żądanego związku.
MS (ES+) m/e (natężenie względne): 465 (M+1, 100)
P r z y k ł a d 72
F
5-{[4-(5-Fluoro-2-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylo]-amino}-2,6-dimetylochinolina
Do 80 mg (0,172 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 71d. dodaje się 2 ml 1M roztworu tribromku boru w dichlorometanie. Mieszaninę miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńcza się octanem etylu i przemywa się raz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się (siarczan sodu) i po odsączeniu środka suszącego odwirowuje się rozpuszczalnik. Po szybkiej chromatografii (eluent octan etylu/heksan) otrzymuje się 58,9 mg (75,9%) żądanego związku.
MS (ES+) m/e (natężenie względne): 451 (M+1, 100)
PL 212 322 B1
Analogicznie, wychodząc z odpowiednich aldehydów i amin, otrzymuje się następujące związki: (+)-5-{[4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylo]-amino}-2,6-dimetylochinolina, (-)-5-{[4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylo]-amino}-2,6-dimetylochinolina,
5-{[4-(3-fluoro-2-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylo]-amino}-2,6-dimetylochinolina,
5-{[4-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylo]-amino}-6-chloro-2-metylochinolina,
5-{[4-(3-fluoro-2-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylo]-amino}-6-chloro-2-metylochinolina.
P r z y k ł a d 73
F
3-[1-(2,5-Difluorofenylo)-cykloprop-1-ylo]-1-(2-metylochinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-1-(2-metylochinolin-5-yloamino)-propan-2-ol
Analogicznie do przykładu 76 poddaje się reakcji 60 mg (1,46 mmoli) NaH (60%) i 244 mg (1,23 mmoli) 5-acetyloamino-2-metylochinoliny z 365 mg (0,81 mmola) estru 3-[1-(2,5-difluorofenylo)cykloprop-1-ylo]-2-(trifluorometylo)-2-hydroksypropylowego kwasu tolueno-4-sulfonowego. Surowy produkt poddaje się obróbce analogicznie do przykładu 76 za pomocą 1M roztworu wodorotlenku sodu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (30-50%) otrzymuje się 67 mg produktu.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,80-1,02 (m, 4H), 2,16 (d, 1H), 2,42 (d, 1H), 2,21 (s, 3H), 3,27-3,42 (m, 2H), 4,21-4,30 (m, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,66-6,81 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,407,50 (m, 2H), 7,96 (d, 1H).
MS (ESI): 437 (M+H).
P r z y k ł a d 74
F
4-(2,5-Difluorofenylo)-4-metylo-1-(2-metylochinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol 175 mg (0,62 mmola) 4-(2,5-difluorofenylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu i 125 mg (0,78 mmola) 5-amino-2-metylochinoliny w 10 ml toluenu i 3 ml kwasu octowego miesza się 18 godzin w temperaturze pokojowej i dalej 2 godziny ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin z oddzielaczem wody. Surowy produkt poddaje się redukcji analogicznie do przykł adu 79 za pomocą 120 mg (3,16 mmoli) NaBH4 w 5 ml kwasu octowego. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (30%) otrzymuje się 45 mg produktu. MS (El): 438 (M+)
P r z y k ł a d 75
F
3-[1-(2-Chloro-5-fluorofenylo)-cyklobut-1-ylo]-1-(2-metylochinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-propan-2-ol
PL 212 322 B1
Analogicznie do przykładu 79 poddaje się reakcji 200 mg (0,64 mmola) 3-[1-(2-chloro-5-fluorofenylo)-cyklobut-1-ylo]-2-(trifluorometylo)-propanalu i 126 mg (0,80 mmola) 5-amino-2-metylochinoliny i wyodrębniony surowy produkt redukuje się za pomocą 102 mg (2,70 mmoli) NaBH4. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu otrzymuje się 165 mg produktu.
MS (ESI): 467 (M+H); skręcalność czystego enancjomeru (-) po rozdzieleniu za pomocą chiralnej HPLC: aD = -31,4.
Dalsze przykłady:
Wytwarzanie diolowych związków wyjściowych:
P r z y k ł a d d i o l o w y a:
4-(7-Bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-1-ol
2,3-Dihydroksy-4-nitrobenzaldehyd
Do 17,2 g 2-hydroksy-3-metoksy-4-nitrobenzaldehydu (J. Het. Chem. 33, (1996), 1171) w 350 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C powoli dodaje się 175 ml roztworu tribromku boru (1M w dichlorometanie) i miesza się jeszcze w ciągu dalszych 4 godzin. Mieszaninę przenosi się do wody z lodem, fazę organiczną oddziela się i fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Otrzymuje się 15,2 g 2,3-dihydroksy-4-nitrobenzaldehydu w postaci czerwonej substancji stałej o temperaturze topnienia 122-126°C.
Kwas 7-nitro-benzo[1,3]dioksolo-4-karboksylowy
14,2 g 2,3-dihydroksy-4-nitrobenzaldehydu w 1000 ml DMF miesza się z 57,6 ml bromochlorometanu i 50,6 g węglanu cezu w temperaturze 100°C 7 godzin. Mieszaninę wprowadza się do 1N kwasu solnego i ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się kilkakrotnie wodą i solanką, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Uzyskaną brązową substancję stałą oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 100:0 60:40). Otrzymuje się 7,4 g 7-nitrobenzo[1,3]dioksolo-4-karbaldehydu w postaci jasnożółtej substancji stałej. Produkt ten w 400 ml acetonu w temperaturze 10°C traktuje się roztworem 11,8 g nadmanganianu potasu w 190 ml acetonu/wody (1:1). Mieszaninę miesza się w ciągu 10 godzin, wprowadza do 2N kwasu solnego i sączy przez ziemię okrzemkową. Aceton usuwa się w próżni i fazę wodną alkalizuje się roztworem wodorotlenku sodu. Ekstrahuje się eterem i następnie fazę wodną zakwasza się kwasem solnym. Ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Otrzymuje się 4,36 g kwasu 7-nitrobenzo[1,3]dioksolo-4-karboksylowego w postaci brązowej substancji stałej o temperaturze topnienia 230-239°C.
Kwas 7-aminobenzo[1,3]dioksolo-4-karboksylowy
8,05 g kwasu 7-nitrobenzo[1,3]dioksolo-4-karboksylowego w 650 ml etanolu poddaje się reakcji z wodorem w obecności 800 mg palladu osadzonego na węglu jako katalizatora pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Sączy się przez ziemię okrzemkową i zatęża się w próżni. Otrzymuje się 6,82 g kwasu 7-aminobenzo[1,3]dioksolo-4-karboksylowego w postaci brązowej substancji stałej o temperaturze topnienia 196-197°C.
2-(7-Bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-propan-2-ol
Do 1,95 g kwasu 7-aminobenzo[1,3]dioksolo-4-karboksylowego w 25 ml kwasu bromowodorowego (48%-owy) i 20 ml wody w temperaturze 0°C dodaje się roztwór 760 mg azotynu sodu w 4,2 ml wody. Mieszaninę miesza się 15 minut i następnie wprowadza się do roztworu 2,07 g bromku miedzi(I) w 5,5 ml kwasu bromowodorowego (48%-owy). Mieszaninę ogrzewa się 30 minut do temperatury 100°C, przenosi się do wody i ekstrahuje się octanem etylu. Przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Otrzymuje się 2,88 g kwasu 7-bromobenzo[1,3]dioksolo-4-karboksylowego w postaci brązowej substancji stałej. Produkt ten w 50 ml DMF w temperaturze 0°C poddaje się reakcji z 4,08 g węglanu cezu i 0,8 ml jodku metylu. Mieszaninę miesza się 4 godziny w temperaturze pokojowej, przenosi się do wody i ekstrahuje się octanem etylu. Przemywa się kilkakrotnie wodą i solanką, suszy się i zatęża się w próżni. Otrzymuje się 1,81 g estru metylowego kwasu 7-bromobenzo[1,3]dioksolo-4-karboksylowego w postaci czerwonej substancji stałej. Produkt ten rozpuszcza się w 5 ml eteru i 10 ml THF i wprowadza do roztworu 5,06 ml chlorku metylomagnezowego (3M w THF) i 6 ml eteru w temperaturze pokojowej. Po upływie 3,5 godzin mieszaninę przenosi się do 1N kwasu solnego, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się solanką, suszy się i zatęża się w próżni. Otrzymuje się 1,79 g 2-(7-bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-propan-2-olu w postaci pomarańczowego oleju.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1,58 (s, 6H), 6,05 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,97 (d, 1H).
PL 212 322 B1
Kwas 4-(7-bromobenzo[1,3]dioksol-4-ilo)-4-metylo-2-oksowalerianowy
Do 1,77g 2-(7-bromobenzo[1,3]dioksol-4-ilo)-propan-2-olu i 2,82 g estru etylowego kwasu 2-trimetylosililoksyakrylowego (WO 00/32584) w 36 ml dichlorometanu w temperaturze -70°C dodaje się 1,10 ml chlorku cyny(IV). Mieszaninę miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze -70°C i następnie wprowadza do nasyconego roztworu węglanu sodu. Ekstrahuje się dichlorometanem, przemywa się wodą, suszy się i zatęża się w próżni. Otrzymuje się 3,15 g estru etylowego kwasu 4-(7-bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-4-metylo-2-okso-walerianowego jako surowy produkt. Produkt ten po 4 godzinach w temperaturze pokojowej poddaje się reakcji w 57 ml mieszaniny 1N roztworu wodorotlenku sodu w etanolu/wodzie. Mieszaninę przenosi się do wody, ekstrahuje się eterem i nastę pnie fazę wodną zakwasza się kwasem solnym. Ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Otrzymuje się 2,1 g kwasu 4-(7-bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-4-metylo-2-okso-walerianowego w postaci żółtego oleju.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1,46 (s, 6H), 3,44 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,94 (d, 1H)
4-(7-Bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylopentan-1-ol
300 mg kwasu 4-(7-bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-4-metylo-2-oksowalerianowego i 0,1 ml kwasu siarkowego (96%-owy) w 5 ml etanolu ogrzewa się w ciągu 4 godzin w temperaturze 70°C. Następnie mieszaninę zatęża się w próżni i wprowadza do wody. Ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się solanką, suszy się i zatęża się w próżni. Otrzymuje się 272 mg estru etylowego kwasu 4-(7-bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-4-metylo-2-oksowalerianowego w postaci żółtego oleju. Do tego estru i 0,32 ml trifluorometylotrimetylosilanu w 4 ml THF dodaje się 0,14 ml roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (1M w THF) w temperaturze -70°C. Mieszaninę miesza się 1 godzinę w temperaturze -70°C a 1,5 godziny w temperaturze -10°C, potem 1 godzinę w temperaturze 0°C i 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodaje się jeszcze fluorek tetrabutyloamoniowy na czubek łopatki, miesza się dalej 20 minut i przenosi się do wody. Ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Otrzymuje się 297 mg estru etylowego kwasu 4-(7-bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-2-hydroksy-4-metylo-2-trifluorometylo-walerianowego w postaci żółtego oleju. Olej ten w 5 ml eteru w temperaturze 0°C traktuje się 29 mg wodorku litowoglinowego i miesza się 1 godzinę w temperaturze 0°C i jeszcze 10 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przenosi się do rozcieńczonego kwasu solnego, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Otrzymuje się 164 mg 4-(7-bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-1-olu w postaci żółtego oleju.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1,40 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,9 (s, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 6,02 (d, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,94 (d, 1H).
MS (ei) m/e: M+ = 384 (79Br) / 386 (81Br)
P r z y k ł a d d i o l o w y b:
4-(4-Chlorofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-1-ol
2-(4-Chlorofenylo)-2-metylopropanal
Do 10 g cyjanku 4-chlorobenzylu i 14,3 ml jodku metylu w 140 ml DMF dodaje się porcjami w temperaturze 0°C wodorek sodu (60%-owy w oleju). Mieszaninę miesza si ę przez noc i nastę pnie traktuje się wodą i octanem etylu. Fazy rozdziela się i fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrahuje się dokładnie wodą, przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próż ni. Po chromatografii na ż elu krzemionkowym (heksan/octan etylu 95:5) otrzymuje się 11,73 g 2-(4-chlorofenylo)-2-metylopropionitrylu w postaci bezbarwnego oleju. Olej ten w toluenie w temperaturze -78°C powoli traktuje się 55,4 ml roztworu wodorku diizobutyloglinu (20% w toluenie) i po 4 godzinach w temperaturze -78°C wkrapla się 50 ml octanu etylu. Mieszaninę, ogrzewając do temperatury pokojowej, miesza się przez noc i dodaje się wodę. Sączy się przez ziemię okrzemkową, po czym fazy rozdziela się i fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 95:5) otrzymuje się 10,2 g 2-(4-chlorofenylo)-2-metylopropanalu w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm):ó = 1,46 (s, 6H), 7,20 (d, 1H), 7,29-7,4 3 (m, 3H), 9,48 (s, 1H).
Kwas 4-(4-chlorofenylo)-4-metylo-2-oksowalerianowy
Do roztworu 15,04 g estru etylowego kwasu 2-dietylofosfono-2-etoksyoctowego w 50 ml tetrahydrofuranu, chłodząc lodem, w ciągu 20 minut dodaje się 30 ml 2M roztworu diizopropyloamidku litu w tetrahydrofuranie-heptanie-toluenie i mieszaninę miesza się 15 minut w temperaturze 0°C. Przez 30 minut wkrapla się roztwór 10,2 g 2-(4-chlorofenylo)-2-metylopropanalu w 50 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C. Po upływie 20 godzin w temperaturze pokojowej dodaje się 2N kwas siarkowy,
PL 212 322 B1 ekstrahuje się octanem etylu, suszy się (Na2SO4) i zatęża się. Surowy produkt zmydla się za pomocą 200 ml 2M roztworu wodorotlenku sodu w 400 ml etanolu. Otrzymuje się 13,8 g kwasu, który wraz z 300 ml 2N kwasu siarkowego i 100 ml lodowatego kwasu octowego, energicznie mieszając, ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Po ekstrakcji octanem etylu i przemyciu wodą otrzymuje się 10,9 g kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-metylo-2-oksowalerianowego w postaci czerwonego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 1,47 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 7,28 (s, 4H), 7,73 (bs, 1H).
4-(4-Chlorofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-1-ol
Analogicznie do sposobu wytwarzania 4-(7-bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-1-olu (przykład diolowy 1) przez estryfikację 10,9 g kwasu 4-(4-chlorofenylo)-4-metylo-2-oksowalerianowego w etanolu/kwasie siarkowym, reakcję produktu z trifluorometylotrimetylosilanem i fluorkiem tetrabutyloamoniowym i redukcję utworzonego hydroksyestru za pomocą wodorku litowoglinowego, otrzymuje się 4,22 g 4-(4-chlorofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-1-olu w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1,39 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,19 (d, 1H), 2,83 (bs, 1H), 3,27 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 7,26-7,38 (m, 4H)
P r z y k ł a d d i o l o w y c i d:
4-(4-Chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-1-ol i 4-(2-chloro-4-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-1-ol
Roztwór 3 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-4-metyleno-2-(trifluorometylo)-walerianowego w 22 ml 3-chloroanizolu traktuje się porcjami trichlorkiem glinu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę miesza się w ciągu 48 godzin, po czym dodaje się 2N kwas solny i heksan i miesza się w ciągu 1 godziny. Przemywa się 2N kwasem solnym i wodą i nadmiar 3-chloroanizolu oddestylowuje się w próżni.
Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu
100:0 >90:10). Otrzymuje się 2,85 g mieszaniny estru etylowego kwasu 4-(4-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-walerianowego i estru etylowego kwasu 4-(2-chloro-4-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-walerianowego w postaci żółtego oleju. Tę mieszaninę w 90 ml eteru w temperaturze 0°C traktuje się 445 mg wodorku litowoglinowego i miesza się 12 godzin. Mieszaninę wprowadza się do roztworu wodorowęglanu sodu, sączy się przez ziemię okrzemkową, fazy rozdziela się i fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu) 95:5) jako 1. frakcję otrzymuje się 1,87 g 4-(4-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-1-olu, a jako 2. frakcję 160 mg 4-(2-chloro-4-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-1-olu w postaci bezbarwnych olejów.
1. frakcja: 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1,41 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,24 (d, 1H), 2,51 (d, 1H), 2,84 (bs, 1H), 3,36 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H);
2. frakcja: 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 1,52 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,18 (d, 1H), 2,76 (d, 1H), 2,93 (bs, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,38 (d, 1H).
W sposób opisany dla przykładu diolowego a do przykładu diolowego d wytwarza się też następujące związki zebrane w tabeli I:
PL 212 322 B1
Przykład Sposób wytwarzania diolu R1/R2 Ra-Re (#H) MS
e b -CH2-CH2- Ra = Cl M+1 = 295 (35Cl), 297 (37Cl); (esi)
f a CH3, CH3 Ra-Rb = -O-CH2-O- M+ = 306 (ei)
g b CH3, CH3 Ra = Cl M+ = 296 (35Cl), 298 (37Cl); (ei)
h b CH3, CH3 Rb = Cl M+ = 296 (35Cl), 298 (37Cl); (ei)
i a CH3, CH3 Ra-Rb = -O-CH2-O-RC = Cl M+ = 340 (35Cl), 342 (37Cl); (ei)
j b CH3, CH3 Ra = Rc = Cl M+ = 330 (2x35Cl), 332 (37Cl+35Cl), 334 (2x37Cl); (ei)
k b CH3, CH3 Ra = CF3, Rd = F M+ = 348 (ei)
1 a CH3, CH3 Ra = OCH3, Rb = Rd = F M+ + 1 = 329 (esi)
m b CH3, CH3 Ra = Rd = F M+ = 298 (ci)
n b -(CH2)3- Ra = Cl, Rd = F M+ +NH4 = 344 (ci)
o b CH3, CH3 Ra = Cl, Rd = F 314, 316 (EI+)
p b -(CH2)2- Ra = Cl, Rc = F 312, 314 (EI+)
q b -(CH2)2- Ra = Cl, Rd = F 312 314 (EI+)
r b -(CH2)3- Ra = OCH3, Rd = F 322, 324 (EI+)
s b CH3, CH3 Ra = Cl, Rc = F 378 (-Cl, EI+)
t c CH3, CH3 Ra = OCH3, Rd = Br 370, 372 (EI+)
P r z y k ł a d 76 (+/-)-4-(7-Bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-4-metylo-1-(2-metylochinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Roztwór 160 mg 4-(7-bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-1-olu i 111 mg chlorku kwasu 4-toluenosulfonowego w 1,5 ml pirydyny miesza się 70 godzin w temperaturze 0°C. Zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza się w 2N kwasie solnym i ekstrahuje się octanem etylu. Przemywa się 2N kwasem solnym i wodą, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Otrzymuje się 188 mg estru [4-(7-bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentylowego kwasu 4-toluenosulfonowego w postaci żółtego oleju. Olej ten wprowadza się do roztworu sporządzonego z 94 mg N-acetylo-5-amino-2-metylochinoliny i wodorku sodu (60%-owy w oleju) w 1,5 ml DMF w temperaturze 0°C i mieszaninę miesza się 1,5 godziny. Ogrzewa się w ciągu 7 godzin w temperaturze 50°C. Miesza się w ciągu dalszych 70 godzin w temperaturze pokojowej i przenosi do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni.
PL 212 322 B1
Po chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 100:0 >85:15) otrzymuje się 74 mg N-acetylo-(7-bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-4-metylo-1-[(2-metylochinolin-5-ylo)-amino]-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu w postaci żółtego oleju. Olej ten ogrzewa się z 4 ml etanolu i 1,2 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu, 8 godzin w temperaturze 100°C. Zatęża się w próżni i ekstrahuje się octanem etylu. Przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 100:0>85:15) otrzymuje się 51 mg związku tytułowego w postaci żółtej piany.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1,46 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,29 (d, 1H), 2,50 (d, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,13 (bs, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 4,30 (bs, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,11 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,95 (d, 1H).
P r z y k ł a d y 77 i 78 (-)-4-(7-Bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-4-metylo-1-[(2-metylochinolin-5-ylo)-amino]-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol i (+)-4-(7-bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-4-metylo-1-[(2-metylochinolin-5-ylo)-amino]-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Rozdzielanie (+/-)-4-(7-bromo-1,3-benzodioksol-4-ilo)-4-metylo-1-[(2-metylochinolin-5-ylo)-amino]-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu:
Mieszaninę enancjomerów rozdziela się drogą chromatografii na chiralnym nośniku (CHIRALPAK AD®, firma DAICEL) za pomocą heksanu/etanolu/trietyloaminy (98:2:0,1, vvv). Tak otrzymuje się enancjomer (-): MS (ei): M+ = 524 (79Br) 526 (81Br), [a]D = -50,4° (c = 0,5, CHCI3) oraz enancjomer (+): MS (ei): M+ = 524 (79Br) 526 (81Br).
P r z y k ł a d 79 (+/-)-4-(4-Chlorofenylo)-4-metylo-1-[(2-metylochinolin-5-ylo)-amino]-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Do 0,674 ml chlorku oksalilu w 16,8 ml dichlorometanu w temperaturze -78°C dodaje się 1,15 ml DMSO w 3,4 ml dichlorometanu. Po upływie 5 minut wkrapla się 2 g 4-(4-chlorofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-1-olu w 6,8 ml dichlorometanu w temperaturze -78°C. Po upływie 15 minut dodaje się 4,7 ml trietyloaminy i powoli ogrzewa się do temperatury pokojowej. Przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 98:2) otrzymuje się 1,07 g 4-(4-chlorofenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu w postaci bezbarwnego oleju. 300 mg tego oleju i 194 mg 5-amino-2-metylochinoliny w 9 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa się 4,5 godziny w temperaturze 130°C. Po dodaniu toluenu zatęża się w próżni. Pozostałość roztwarza się w metanolu i w temperaturze 0°C dodaje się 153 mg borowodorku sodu. Mieszaninę miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej i dodaje się wodę. Mieszaninę zatęża się w próżni, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 100:0>85:15) otrzymuje się 163 mg związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 137-139°C.
P r z y k ł a d y 80 i 81 (-)-4-(4-Chlorofenylo)-4-metylo-1-[(2-metylochinolin-5-ylo)-amino]-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol i (+)-4-(4-chlorofenylo)-4-metylo-1-[(2-metylochinolin-5-ylo)-amino]-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol Rozdzielanie (+/-)-4-(4-chlorofenylo)-4-metylo-1-[(2-metylochinolin-5-ylo)-amino]-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu:
Mieszaninę enancjomerów rozdziela się drogą chromatografii na chiralnym nośniku (CHIRALPAK AD®, firma DAICEL) za pomocą heksanu/etanolu (97:3, vv).
W ten sposób otrzymuje się enancjomer (-): MS (esi): M++1 = 437 (35Cl) 439 (37Cl), [a]D = -47,0° (c = 0,75, CHCl3) oraz enancjomer (+): MS (esi): M++1 = 4 37 (35Cl) 439 (37Cl).
P r z y k ł a d 82
4-(1,3-Benzodioksol-4-ilo)-4-metylo-1-[(chinolin-5-ylo)-amino]-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Roztwór 2,44 g 4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-1-olu i 1,72 g chlorku kwasu 4-toluenosulfonowego w 18 ml pirydyny miesza się 70 godzin w temperaturze 9°C. Zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza się w 2N kwasie solnym i ekstrahuje się octanem etylu. Przemywa się 2N kwasem solnym i wodą, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 100:0>90:10) otrzymuje się 3,97 g estru [4-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)]-pentylowego kwasu 4-toluenosulfonowego w postaci bezbarwnego oleju. 1,35 g tego oleju w 40 ml THF traktuje się 118 mg wodorku sodu (60%-owy w oleju) i 4 godziny ogrzewa się w temperaturze 60°C. Dodaje się wodę i eks52
PL 212 322 B1 trahuje się octanem etylu. Przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni.
Po chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 98:2) otrzymuje się 630 mg 2-[2-(1,3-benzodioksol-4-ilo)-2-(metylopropylo)]-2-(trifluorometylo)-oksiranu w postaci żółtego oleju. 230 mg tego oleju ogrzewa się z 230 mg 5-aminochinoliny w 5 ml DMSO 5 godzin w temperaturze 120°C. Dodaje się wodę i ekstrahuje się octanem etylu. Przemywa się wodą i solanką, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan/aceton 99:1) otrzymuje się 27 mg związku.
MS (esi): M++1 = 433.
Podobnie otrzymuje się też następujące związki zebrane w tabeli II.
T a b e l a II
Przy- kład Sposób wytwarzania według przykładu nr R1/R2 Ra-Re (*H)1) q1-q26) (*H)2) Analityka3) Izomeria
1 2 3 4 5 6 7
83 76 CH3/CH3 Ra-Rb = -O-CH2-O- q1 = CH3 MS: M+ = 477 (ei) racemat
84 77, 78 CH3/CH3 Ra-Rb = -O-CH2-O- q1 = CH3 MS: M+ = 477 (ei) -51,2 (c=1, CHCl3)
85 77, 78 CH3/CH3 Ra-Rb = -O-CH2-O- q1 = CH3 MS: M+ = 477 (ei) +54,7 (c=0,5, CHCl3)
86 79 CH3/CH3 Rb = Cl MS: M+ = 422/424 (ei) racemat
87 80, 81 CH3/CH3 Rb = Cl MS: M+ = 422/424 (ei) -28,1 (c=0,35, MeOH/CHCl3)
88 80, 81 CH3/CH3 Rb = Cl MS: M+ = 422/424 (ei) +26,7 (0=0,5, CHCl3)
89 79 CH3/CH3 Rc = Cl MS: M+=1 = 423/425 (esi) racemat
90 79 CH3/CH3 Ra = Cl t.t. = 186-187°C racemat
91 80, 81 CH3/CH3 Ra = Cl MS: M++1 = 423/425 (esi) -26,0 (c=0,5, CHCl3)
92 80, 81 CH3/CH3 Ra = Cl MS:M+ = 422/424 (ei) + 17,3 (c=1,1, CHCl3)
93 79 CH3/CH3 Ra = Cl q1 = CH3 MS: M+ = 436/438 (ei) racemat
94 80, 81 CH3/CH3 Ra = Cl q1 = CH3 MS: M+ = 436/438 (ei) -15,5 (c=0,5, CHCl3)
95 80, 81 CH3/CH3 Ra = Cl q1 = CH3 MS: M+ = 436/438 (ei) + 18,7 (c=0,6, CHCl3)
PL 212 322 B1 cd. tabeli II
1 2 3 4 5 6 7
96 76 CH3/CH3 Ra - Rb = -O-CH2-O-, Rc = Cl q1 = CH3 MS: M+ = 480/482 (ei) racemat
97 77, 78 CH3/CH3 Ra - Rb = -O-CH2-O, Rc = Cl q1 = CH3 MS: M+ = 480/482 (ei) -29,0 (0=0,45, CHCis)
98 77, 78 CH3/CH3 Ra-Rb = -O-CH2-O-, Rc = Cl q1 = CH3 MS: M+ = 480/482 (ei) enancjomer (+)
99 79 CH3/CH3 Rb = Cl q1 = CH3 MS: M+ = 436/438 (ei) racemat
100 80, 81 CH3/CH3 Rb = Cl q1 = CH3 MS: M+ = 436/438 (ei) -34,6 (c=1,0, CHCis)
101 80, 81 CH3/CH3 Rb = Cl q1 = CH3 MS: M+ = 436/438 (ei) enancjomer (+)
102 79 CH3/CH3 Ra = Rc = Cl q1 = CH3 MS: M+ = 470, 472, 474 (ei) racemat
103 80, 81 CH3/CH3 Ra = Rc = Cl q1 = CH3 MS: M+= 470, 472, 474 (ei) enancjomer (-)
104 80, 81 CH3/CH3 Ra = Rc = Cl q1 = CH3 MS: M+ = 470, 472, 474 (ei) + 15,7 (c=0,5, CHCis)
105 79 CH3/CH3 Ra = CF3, Rd = F q1 = CH3 MS: M+ = 488 (ei) racemat
106 80, 81 CH3/CH3 Ra = CF3, Rd = F q1 = CH3 MS: M+ = 488 (ei) -20,5 (c=1,0, CHCis)
107 80, 81 CH3/CH3 Ra = CF3, Rd = F q1 = CH3 MS: M+ = 488 (ei) enancjomer (+)
108 79 -CH2-CH2- Ra = Cl q1 = CH3 MS: M++1 = 435, 437 (ci) racemat
109 80, 81 -CH2-CH2- Ra = Cl q1 = CH3 MS: M+ = 434, 436 (ei) -6,4 (c=0,5, CHCis)
110 80, 81 -CH2-CH2- Ra = Cl q1 = CH3 MS: M+ = 434, 436 (ei) +5,0 (c=0,5, CHCis)
111 76 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rc = Cl q1 = CH3 MS: M+ = 466, 468 (ei) racemat
112 77, 78 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rc = Cl q1 = CH3 MS: M+ = 466, 468 (ei) enancjomer (-)
113 77, 78 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rc = Cl q1 = CH3 MS: M+ = 466, 468 (ei) +34,1 (c=1,0, CHCis)
114 82 CH3/CH3 Ra - Rb = -O-CH2-O- q1 = Cl MS: M++1 = 467, 469 (ci) racemat
115 76 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rb = Rd = F q1 = CH3 MS: M++1 = 469 (esi) racemat
116 77, 78 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rb = Rd = F q1 = CH3 MS: M+= 468 (ei) -11,0 (c=0,45, CHCis)
117 77, 78 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rb = Rd = F q1 = CH3 MS: M+ = 468 (ei) enancjomer (+)
118 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rb = Rd = F q1 = CH3 MS: M++1 = 455 (esi) -10,0 (c=0,3, CHCis)
PL 212 322 B1 cd. tabeli II
1 2 3 4 5 6 7
119 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rb = Rd = F q1 = CH3 MS: M++1 = 455 (esi) enancjomer (-)
120 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rc = Cl q1 = CH3 T.t.: 107-108°C enancjomer (-)
121 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rc = Cl q1 = CH3 T.t.: 106-107°C enancjomer (+)
122 71 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rd = F q1 = CH3, q6 = F MS: M++1 = 469 (esi) racemat
123 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = F q1 = CH3, q6 = F MS: M++1 = 455 (esi) racemat
124 79 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rd = F q1 = CH3, q4 = F MS: M++1 = 469 (esi) racemat
125 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = F q1 = CH3, q4 = F MS: M++1 = 455 (esi) racemat
126 79 CH3/CH3 Ra - Rb = -O-CH2-O- q1 = CH3, q6 = F MS: M++1 = 463 (esi) racemat
127 79 CH3/CH3 Rb = Cl q1 = OH* MS: M++1 = 439, 441 (esi) racemat
128 79 -CH2-CH2- Ra = Cl q1 = OH* MS: M++1 = 435, 437 (ci) racemat
129 79 CH3/CH3 Ra - Rb = -O-CH2-O- q1 = OH* MS: M+ = 448 (ei) racemat
130 79 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rc = Cl q1 = OH* MS: M++1 = 469, 471 (esi) racemat
131 76 -CH2-CH2- Ra = Rd = F q1 = CH3 MS: M++1 = 437 (esi) racemat
132 79 CH3/CH3 Ra = Rd = F q1 = CH3 MS: M++1 = 438 (esi) racemat
133 77, 78 CH3/CH3 Ra = Rd = F q1 = CH3 enancjomer (-)
134 77, 78 CH3/CH3 Ra = Rd = F q1 = CH3 +27,1 (c=0,33, CHCl3)
135 79 -<CH2)3- Ra = Rd = F q1 = CH3 MS: M++1 = 451 (ci)
136 79 -(CH2)3- Ra = Cl, Rd = F q1 = CH3 MS: M++1 = 467 (esi) racemat
137 77, 78 -<CH2)3- Ra = Cl, Rd = F q1 = CH3 enancjomer (+)
138 77, 78 -<CH2)3- Ra = Cl, Rd = f q1 = CH3 -29,2 (c=0,61, CHCis)
139 77, 78 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rc = Br T.t.: 131-134°C, MS: 496, 498 (EI+) -32,7° c=0,5, THF
140 77, 78 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rc = Br T.t.: 132-135°C, MS: 496, 498 (EI+) +36,7° c=0,5, THF
PL 212 322 B1 cd. tabeli II
1 2 3 4 5 6 7
141 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rc = Br T.t.: 105°C, MS: 482, 484 (EI+) racemat
142 77, 78 CH3/CH3 Ra = OH, Rc = Br MSŁ 482, 484 (EI+) enancjomer (-)
143 77, 78 CH3/CH3 Ra = OH, Rc = Br MS: 482, 484 (EI+) +34,5° c=0,5, THF
144 76 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rc = Br q1 = CH3 T.t.: 146-147°C MS: 510, 512 (EI+) racemat
145 77, 78 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rc = Br q1 = CH3 MS: 510, 512 (EI+) enancjomer (-)
146 77, 78 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rc = Br q1 = CH3 MS: 510, 512 (EI+) +38,5° c=0,5, THF
147 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rc = Br q1 = CH3 MS: 496, 498 (EI+) racemat
148 77, 78 CH3/CH3 Ra = OH, Rc = Br q1 = CH3 MS: 496, 498 (EI+) enancjomer (-)
149 77, 78 CH3/CH3 Ra = OH, Rc = Br q1 = CH3 MS: 496, 498 (EI+) +41,2° c=0,5, THF
150 76 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rd = Br T.t.: 138°C MS: 496, 498 (EI+) racemat
151 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = Br MS: 482, 484 racemat
152 77, 78 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = Br T.t.: 124-126°C, MS: 482, 484 enancjomer (+)
153 77, 78 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = Br T.t.: 124-126°C, MS: 482, 484 -45,0° c=0,5, THF
154 76 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rd = Br q1=CH3 T.t.: 155°C MS: 510, 512 (EI+) racemat
155 77, 78 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = Br q1 = CH3 MS: 496, 498 (EI+) enancjomer (+)
156 77, 78 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = Br q1 = CH3 MS: 496, 498 (EI+) -42,0° c=0,5, THF
157 76 CH3/CH3 Ra = Cl, Rd = F T.t.: 180-182°C, MS: 440, 442 (EI+) racemat
158 77, 78 CH3/CH3 Ra = Cl, Rd = F T.t.: 141-142°C, MS: 440, 442 (EI+) enancjomer (+)
159 77, 78 CH3/CH3 Ra = Cl, Rd = F T.t.: 142°C MS: 440, 442 (EI+) enancjomer (-)
160 76 CH3/CH3 Ra = Cl, Rd = F q1 = CH3 T.t.: 132-133°C, MS: 454, 456 (EI+) racemat
161 77, 78 CH3/CH3 Ra = Cl, Rd = F q1 = CH3 T.t.: 178°C MS: 454, 456 (EI+) enancjomer (+)
162 77, 78 CH3/CH3 Ra = Cl, Rd = F q1 = CH3 T.t.: 177°C MS: 454, 456 (EI+) -3,4° c=0,5, THF
PL 212 322 B1 cd. tabeli II
1 2 3 4 5 6 7
163 76 -CH2-CH2- Ra = Cl, Rd = F T.t.: 171 °C MS: 438, 440 (EI+) racemat
164 76 -CH2-CH2- Ra = Cl, Rd = F q1 = CH3 T.t.: 171 °C MS: 452, 454 (EI+) racemat
165 76 CH3/CH3 Ra = Cl, Rc = F T.t.: 164-166°C, MS: 440 (EI+) racemat
166 76 CH3/CH3 Ra = Cl, Rc = F q1 = CH3 T.t.: 128-130°C, MS: 454, 456 (EI+) racemat
167 77, 78 CH3/CH3 Ra = Cl, Rc = F q1 = CH3 T.t.: 128°C MS: 454, 456 (EI+) -1,5° c=0,5, THF
168 77, 78 CH3/CH3 Ra = Cl, Rc = F q1 = CH3 T.t.: 128°C MS: 454, 456 (EI+) enancjomer (+)
169 76 -CH2-CH2- Ra = Cl, Rc = F T.t.: 172-173°C, MS: 452 454 (EI+) racemat
170 76 -<CH2)3- Ra = OCH3, Rd = F T.t.: 130°C MS: 448, 449 (EI+) racemat
171 77, 78 -(CH2)3- Ra = OCH3, Rd = F T.t.: 132-134°C, MS: 448, 449 (EI+) -18,0° c+0,5, THF
172 77, 78 -<CH2)3- Ra = OCH3, Rd = F T.t.: 133-134°C, MS: 448, 449 (EI+) enancjomer (+)
173 4 -<CH2)3- Ra = OH, Rd = F MS: 434, 435 (EI+) racemat
174 77, 78 -<CH2)3- Ra = OH, Rd = F MS: 434 (EI+) -18,1° c=0,5, THF
175 77, 78 -<CH2)3- Ra = OH, Rd = F MS: 434 (EI+) enancjomer (+)
176 76 -<CH2)3- Ra = OCH3, Rd = F T.t.: 188°C MS: 462, 463 (EI+) racemat
177 77, 78 -<CH2)3- Ra = OCH3, Rd = F T.t.: 188°C MS: 462, 463 (EI+) -13,2° c=0,4, CHCl3
178 77, 78 -<CH2)3- Ra = OCH3, Rd = F T.t.: 188°C MS: 462, 463 (EI+) enancjomer (+)
179 4 -<CH2)3- Ra = OH, Rd = F q1 = CH3 MS: 448, 449 racemat
180 77, 78 -<CH2)3- Ra = OH, Rd = F q1 = CH3 MS: 448, 449 -12,0° c=0,4, CHCl3
181 77, 78 -<CH2)3- Ra = OH, Rd = F q1 = CH3 MS: 448, 449 enancjomer (+)
182 82 CH3/CH3 q6 = Br T.t.: 176°C MS: 466, 466 (EI+) racemat
183 79 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rd = F q6 = Br T.t.: 200°C MS: 514, 516 (EI+) racemat
184 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = F q6 = Br MS: 500, 502 (EI+) racemat
185 79 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rd = F q6 = Cl T.t.: 188-189°C, MS: 470, 472 (EI+) racemat
PL 212 322 B1 cd. tabeli II
1 2 3 4 5 6 7
186 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = F q6 = Cl T.t.: 184°C MS: 456, 458 (EI+) racemat
187 79 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rd = F q4 = Cl T.t.: 132°C MS: 470, 472 (EI+) racemat
188 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = F q4 = Cl MS: 456, 458 (EI+) racemat
1) Ra-Re (*) oznacza, że w kolumnie podane są wszystkie podstawniki Ra-Re, które nie oznaczają wodoru; wszystkie nie wymienione podstawniki Ra-Re = wodór
2) q1-q6 (*) oznacza, że podane są wszystkie podstawniki q1-q6, które nie oznaczają wodoru, wszystkie niewymienione podstawniki q1-q6 = wodór
3) Analityka: MS spektrometria masowa, T.t. = temperatura topnienia *OH wskazuje, że związek może występować w równowadze tautomerycznej
P r z y k ł a d 189
F
4-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(izochinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 20 poddaje się reakcji 500 mg (1,6 mmoli) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu i 500 mg (1,9 mmoli) 5-aminoizochinoliny w 16 ml kwasu octowego, otrzymując 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-4-metylo-1-(izochinolin-5-yloamino)-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol, po czym prowadzi się redukcję za pomocą 509 mg (2,4 mmoli) triacetoksyborowodorku sodu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-60%) otrzymuje się 221 mg produktu.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,46 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,33 (d, 1H), 2,81 (d, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,24 (br, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,32 (br., 1H), 6,19 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,92 (td, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,38 (m, 3H), 8,44 (d, 1H), 9,12 (s, 1H).
P r z y k ł a d 190
4-(5-Fluoro-2-hydroksyfenylo)-1-(izochinolin-5-ylo)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-ol
Analogicznie do przykładu 2 poddaje się reakcji 100 mg (0,15 mmola) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-1-(izochinolin-5-yloamino)-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentan-2-olu z 4,6 ml 1M roztworu tribromku boru w CH2Cl2. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu (0-80%) otrzymuje się 13 mg produktu.
1H-NMR (CD3OD): δ = 1,48 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,98 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 6,22 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,53 (td, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,06 (s, 1H).
P r z y k ł a d 191
PL 212 322 B1
5-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-5-metylo-2-(2-metylochinolin-5-yloamino)-3-(trifluorometylo)-heksan-3-ol
5-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-5-metylo-3-(trifluorometylo)-heksano-2,3-diol
Do roztworu 3,6 g (11,7 mmoli) 4-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-4-metylo-2-(trifluorometylo)-pentanalu w 150 ml eteru dietylowego wkrapla się w temperaturze +2°C 8 ml 3M roztworu chlorku metylomagnezowego w tetrahydrofuranie. Mieszaninę miesza się 1 godzinę w temperaturze +2°C i 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie chłodząc lodem prowadzi się hydrolizę za pomocą nasyconego roztworu chlorku amonu, fazę organiczną oddziela się, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża.
Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu otrzymuje się 2,23 g produktu.
5-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-3-hydroksy-5-metylo-3-(trifluorometylo)-heksan-2-on
Do 1,46 g (4,5 mmoli) 5-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-5-metylo-3-(trifluorometylo)-heksano-2,3-diolu i 3,14 ml (22,5 mmoli) trietyloaminy w 16,3 ml DMSO i 50 ml chlorku metylenu dodaje się porcjami w temperaturze pokojowej 4,3 g (27 mmoli) m-związku kompleksowego pirydyny z tritlenkiem siarki. Po upływie 20 godzin w temperaturze pokojowej prowadzi się hydrolizę, chłodząc lodem, za pomocą nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje się eterem dietylowym. Połączone ekstrakty suszy się (siarczan sodu) i zatęża. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu otrzymuje się 1,04 g produktu.
5-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-5-metylo-2-(2-metylochinolin-5-yloimino)-3-(trifluorometylo)-heksan-3-ol 645 mg (2 mmole) 5-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-3-hydroksy-5-metylo-3-(trifluorometylo)-heksan-2-onu w 4 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin z 0,84 ml (4 mmole) tetraetanolanu tytanu i 348 mg (2,2 mmoli) 5-amino-2-metylochinoliny przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną miesza się z 20 ml nasyconego roztworu NaCl, dodaje się 50 ml octanu etylu i miesza się 30 minut, odsysa się przez celit i przemywa się octanem etylu i tetrahydrofuranem. Fazę organiczną oddziela się, suszy (siarczan sodu) i zatęża. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu otrzymuje się 578 mg produktu.
5-(5-Fluoro-2-metoksyfenylo)-5-metylo-2-(2-metylochinolin-5-yloamino)-3-(trifluorometylo)-heksan-3-ol Do 231 mg (0,5 mmola) 5-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-5-metylo-2-(2-metylochinolin-5-yloimino)-3-(trifluorometylo)-heksan-3-olu w 10 ml tetrahydrofuranu i 4 ml etanolu dodaje się 0,21 ml (1 mmol) tetraetanolanu tytanu. Następnie dodaje się porcjami przez 4 dni 875 mg (23,1 mmoli) borowodorku sodu w temperaturze 65°C. Do mieszaniny reakcyjnej po schłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się 20 ml nasyconego roztworu NaCl, mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, sączy się przez celit i przemywa się octanem etylu i tetrahydrofuranem. Fazę organiczną oddziela się, przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy się i zatęża.
Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu-octanu etylu otrzymuje się 68 mg produktu w postaci mieszaniny obu możliwych diastereoizomerów.

Claims (6)

  1. A oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród grup metylowej, metoksylowej, chlorowca, grupy hydroksylowej, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -(CH2)n+2-, przy czym n=1 albo 2, a występujące na końcu atomy tlenu i/lub atomy węgla są związane z bezpośrednio sąsiadującymi atomami węgla z pierścienia,
    R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają grupę metylową lub wraz z atomem węgla łańcucha pierścienia C3-C6-cykloalkilowego,
    R3 oznacza grupę CF3,
    PL 212 322 B1
    B oznacza grup ę metylenową , a
    Q oznacza grupę chinolinylową albo izochinolinylową, która jest połączona w dowolnej pozycji i może być opcjonalnie podstawiona przez jeden lub wię cej podstawników wybranych z grupy C1-C5-alkilowej oraz ich racematy albo oddzielnie występujące stereoizomery i ewentualnie ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że Q oznacza związaną poprzez dowolną pozycję grupę chinolinylową.
  3. 3. Związki według poprzednich zastrz., znamienne tym, że A stanowi podstawnik fenylowy podstawiony grupą hydroksylową lub metoksylową i atomem fluoru lub bromu.
  4. 4. Związki według poprzednich zastrz., znamienne tym, że są to
  5. 5. Związki według poprzednich zastrz., znamienne tym, że stanowią (+)-enancjomery.
  6. 6. Związki według poprzednich zastrz., znamienne tym, że stanowią (-)-enancjomery.
PL372884A 2002-04-02 2003-03-29 Pochodne chinoliny i izochinoliny PL212322B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10215316A DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2002-04-02 Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372884A1 PL372884A1 (pl) 2005-08-08
PL212322B1 true PL212322B1 (pl) 2012-09-28

Family

ID=28458623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372884A PL212322B1 (pl) 2002-04-02 2003-03-29 Pochodne chinoliny i izochinoliny

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7329753B2 (pl)
EP (1) EP1492771B1 (pl)
JP (1) JP4593929B2 (pl)
KR (1) KR100967277B1 (pl)
CN (1) CN1659144B (pl)
AR (1) AR039222A1 (pl)
AT (1) ATE355277T1 (pl)
AU (1) AU2003215678B2 (pl)
BR (1) BR0308967A (pl)
CA (1) CA2481012C (pl)
CY (1) CY1106598T1 (pl)
DE (2) DE10215316C1 (pl)
DK (1) DK1492771T3 (pl)
EA (1) EA008540B1 (pl)
EC (1) ECSP045399A (pl)
ES (1) ES2282649T3 (pl)
HK (1) HK1081193A1 (pl)
HR (1) HRP20041005B1 (pl)
IL (1) IL164292A (pl)
ME (2) MEP14208A (pl)
MX (1) MXPA04009684A (pl)
NO (1) NO329668B1 (pl)
NZ (1) NZ535872A (pl)
PE (1) PE20040081A1 (pl)
PL (1) PL212322B1 (pl)
PT (1) PT1492771E (pl)
RS (1) RS50931B (pl)
SI (1) SI1492771T1 (pl)
TW (1) TWI272267B (pl)
UA (1) UA78304C2 (pl)
UY (1) UY27748A1 (pl)
WO (1) WO2003082827A1 (pl)
ZA (1) ZA200408827B (pl)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10346940B3 (de) * 2003-10-06 2005-06-16 Schering Ag Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US7238707B2 (en) 2000-07-28 2007-07-03 Schering Ag Substituted pentanols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
CN1633296A (zh) 2002-03-26 2005-06-29 贝林格尔·英格海姆药物公司 糖皮质素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
JP2008529963A (ja) * 2003-07-01 2008-08-07 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 複素環式−置換されたペンタノール誘導体類、それらの生成方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
PT1670458E (pt) 2003-10-08 2007-03-30 Schering Ag Derivados de tetra-hidronaftaleno, processo para a sua preparação e utilização como inibidor de inflamação
JP4468369B2 (ja) * 2003-10-16 2010-05-26 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ある種のトリフルオロメチル置換アルコールの立体選択的合成
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004044680B3 (de) * 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US7417056B2 (en) 2004-11-12 2008-08-26 Schering Ag 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102005020331A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102004063227A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
ES2326907T3 (es) 2004-12-27 2009-10-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y su uso.
US7579335B2 (en) 2005-01-10 2009-08-25 Glaxo Group Limited Androstane 17α-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
AR053450A1 (es) 2005-03-25 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38
MY145281A (en) 2005-03-25 2012-01-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE102005018025A1 (de) * 2005-04-14 2006-11-02 Schering Ag Mehrfach substituierte bizyklische Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005018026B4 (de) * 2005-04-14 2006-12-21 Schering Ag Substituierte Styrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005017301A1 (de) * 2005-04-14 2006-10-19 Schering Ag Substituierte Chromanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
AR058109A1 (es) 2005-12-20 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
CA2649509A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2007319590A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Bausch & Lomb Incorporated Synthesis of selected stereoisomers of certain substituted alcohols
WO2008070507A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20080171873A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-17 Harms Arthur E Synthesis of selected stereoisomers of certain substituted alcohols
EP2124562B1 (en) 2007-03-09 2016-04-20 Second Genome, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
EP2016935A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-21 Intendis GmbH Pharmaceutical composition for topical application of poorly soluble compounds
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
EP2280959B1 (en) 2008-06-05 2012-04-04 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
WO2009147187A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
MX2010013095A (es) 2008-06-06 2010-12-21 Boehringer Ingelheim Int Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012520683A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2408915A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012520684A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＢＴＢａｎｄＣＮＣＨｏｍｏｌｏｇｙ１（塩基性ロイシンジッパー転写因子１）（Ｂａｃｈ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
CA2756069A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of the intercellular adhesion molecule 1 (icam-1)gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
EP2411516A1 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111471A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
US8399436B2 (en) 2009-04-24 2013-03-19 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as CRAC channel inhibitors
PL2899191T3 (pl) 2009-04-30 2018-01-31 Glaxo Group Ltd Indazole podstawione oksazolem jako inhibitory kinazy PI3
AU2010280323A1 (en) 2009-07-31 2012-03-08 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
EP2507231A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL2614058T3 (pl) 2010-09-08 2015-12-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu
EP2613781B1 (en) 2010-09-08 2016-08-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
JP2013544794A (ja) 2010-10-21 2013-12-19 グラクソ グループ リミテッド アレルギー性障害、炎症性障害及び免疫障害に作用するピラゾール化合物
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
JP2014507458A (ja) 2011-03-11 2014-03-27 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋインヒビターとしてのピリド［３，４−Ｂ］ピラジン誘導体
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SG11201600707QA (en) 2013-09-22 2016-02-26 Calitor Sciences Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA2925064A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
JP2016537327A (ja) 2013-10-17 2016-12-01 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
JP6517319B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
EA201692111A1 (ru) 2014-05-12 2017-08-31 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (№ 2) Лимитед Фармацевтические композиции, содержащие данириксин, для лечения инфекционных заболеваний
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
EP4125919A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
CN113480512B (zh) * 2021-07-23 2022-07-29 阜阳欣奕华制药科技有限公司 一种1-(7-溴苯并并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
DE19723722A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
DE10038639A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) * 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1492771A1 (de) 2005-01-05
PT1492771E (pt) 2007-05-31
JP2005529861A (ja) 2005-10-06
HRP20041005A2 (en) 2005-04-30
ZA200408827B (pl) 2006-05-31
EP1492771B1 (de) 2007-02-28
PE20040081A1 (es) 2004-05-23
ATE355277T1 (de) 2006-03-15
UY27748A1 (es) 2003-10-31
ES2282649T3 (es) 2007-10-16
MXPA04009684A (es) 2005-02-17
CY1106598T1 (el) 2012-01-25
EA200401294A1 (ru) 2005-04-28
AU2003215678B2 (en) 2008-09-18
SI1492771T1 (sl) 2007-06-30
US7329753B2 (en) 2008-02-12
US20060229333A1 (en) 2006-10-12
BR0308967A (pt) 2005-02-15
TWI272267B (en) 2007-02-01
AR039222A1 (es) 2005-02-09
KR20040097268A (ko) 2004-11-17
ECSP045399A (es) 2005-01-03
CN1659144B (zh) 2010-09-08
IL164292A (en) 2011-01-31
CA2481012A1 (en) 2003-10-09
NO329668B1 (no) 2010-11-29
KR100967277B1 (ko) 2010-07-01
DE10215316C1 (de) 2003-12-18
JP4593929B2 (ja) 2010-12-08
AU2003215678A1 (en) 2003-10-13
WO2003082827A1 (de) 2003-10-09
PL372884A1 (pl) 2005-08-08
RS50931B (sr) 2010-08-31
RS86804A (en) 2006-12-15
UA78304C2 (en) 2007-03-15
EA008540B1 (ru) 2007-06-29
DE50306659D1 (de) 2007-04-12
HK1081193A1 (en) 2006-05-12
ME00159B (me) 2010-10-10
CN1659144A (zh) 2005-08-24
NO20044731L (no) 2004-12-30
IL164292A0 (en) 2005-12-18
DK1492771T3 (da) 2007-06-18
MEP14208A (en) 2010-06-10
TW200403225A (en) 2004-03-01
NZ535872A (en) 2006-11-30
HRP20041005B1 (hr) 2013-04-30
CA2481012C (en) 2010-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212322B1 (pl) Pochodne chinoliny i izochinoliny
US6897224B2 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
JP2004527459A (ja) キノリン類のｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤
KR20060027376A (ko) 헤테로시클릭 치환된 펜탄올 유도체, 그의 제조 방법 및그의 항염증제로서 용도
KR101389817B1 (ko) 벤질 아민, 이들의 제조 방법 및 이들의 소염제로서의 용도
EA013076B1 (ru) Производные хинолина и изохинолина, замещенные в 5-м положении, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств
ZA200603602B (en) Rearranged pentanols, a method for the production thereof, and their use as antiphlogistics
JP2008524300A (ja) 三環式アミノアルコール、それらの合成方法および抗炎症薬物としてのそれらの使用
US20050090559A1 (en) Heterocyclically-substituted pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP2008512416A (ja) アルキリデン−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらの製造方法および抗炎症剤としての使用
JP2007500689A (ja) アミノキノリン誘導体およびアデノシンａ３リガンドとしてのそれらの使用
US20050267202A1 (en) Chromanol derivatives, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE10346939A1 (de) Heterocyclisch substituierte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102004017662B3 (de) Mehrfach substituierte Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer