NO329668B1 - Kinolin- og isokinolinderivater, farmasoytiske preparater som inneholder minst en slik forbindelse, fremgangsmate for frmstilling av forbindelsene og anvendelse derav for fremstilling av farmasoytiske midler - Google Patents

Kinolin- og isokinolinderivater, farmasoytiske preparater som inneholder minst en slik forbindelse, fremgangsmate for frmstilling av forbindelsene og anvendelse derav for fremstilling av farmasoytiske midler Download PDF

Info

Publication number
NO329668B1
NO329668B1 NO20044731A NO20044731A NO329668B1 NO 329668 B1 NO329668 B1 NO 329668B1 NO 20044731 A NO20044731 A NO 20044731A NO 20044731 A NO20044731 A NO 20044731A NO 329668 B1 NO329668 B1 NO 329668B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
methyl
mmol
alkyl
ethyl acetate
Prior art date
Application number
NO20044731A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20044731L (no
Inventor
Hartmut Rehwinkel
Werner Skuballa
Stefan Jaroch
Manfred Lehmann
Konrad Krolikiewicz
Norbert Schmees
Heike Schacke
Arndt Schottelius
Markus Berger
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Ag filed Critical Bayer Schering Pharma Ag
Publication of NO20044731L publication Critical patent/NO20044731L/no
Publication of NO329668B1 publication Critical patent/NO329668B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse gjelder kinolin- og isokinolinderivater med den generelle formel (I), en fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse derav som betennelseshemmere

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder kinolin- og isokinolinderivater, en fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene og anvendelse derav for fremstiling av farmasøytiske midler.
Fra teknikkens stand ifølge DE 100 38 639 og WO 02/10143 er betennelseshemmere med den generelle formel
hvori Ar-radikalet omfatter ftalider, tioftalider, benzoksazinoner og ftalazinoner som er kjente. Eksperimentelt viser disse forbindelsene dissosiasjon mellom antibetennelses-virkninger og uønskede metabolske virkninger og er de tidligere beskrevne, ikke-steroide glukokortikoidene overlegne, eller har i det minste like god virkning.
Selektiviteten til forbindelsene ifølge teknikkens stand når det gjelder de andre steroidreseptorene, krever imidlertid fortsatt forbedring.
Formålet med foreliggende oppfinnelse var derfor å fremstille tilgjengelige forbindelser hvis selektivitet er forbedret når det gjelder de andre steroidreseptorene.
Dette formål er oppnådd ved forbindelsene ifølge kravene.
Foreliggende oppfinnelse gjelder derfor forbindelser med den generelle formel I
hvori
A står for en arylgruppe, en benzylgruppe eller en fenetylgruppe. hvori aryl-.
benzyl- eller fenetylgruppen om ønskelig, kan være substituert med ett eller flere radikaler utvalgt fra gruppen CrC5-alkyl. CrC5-alkoksy. CrC5-alkyltio. CrC5-perfiuoralkyl. halogen, hydroksy. cyano. nitro. -0-(CH2)n-0-. -0-(CH2)„-CH2-. -0-CH=CH- og -(CH2)n+2-. hvori n = 1 eller 2. og de terminale oksygen-atomene og/eller karbonatomene er bundet til ringkarbonatomer i direkte nabo-stilling. eller NR4R5.
hvori R4 og R<5>, uavhengig av hverandre, kan være hydrogen, C|-C5- alkyl eller
(CO)-C,-C5-alkyl,
R<1> og R<2>, uavhengig av hverandre, står for et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe, eller sammen med karbonatomet står for karbonkjeden i en C3-C6-sykloalkylring,
R<3> står for en CrC3-alkylgruppe eller en C|-C3-alkylgruppe som om ønskelig er
delvis eller fullstendig fluorert,
B står for en metylengruppe som, om ønskelig, er substituert med en metyl- eller
etylgruppe eller en karbonylgruppe, og
Q står for en kinolinylgruppe eller isokilolinylgruppe som er tilkoblet via enhver posisjon, og som, om ønskelig, kan være substituert med ett eller flere radikaler utvalgt fra gruppen C|-C5-alkyl som, om ønskelig, kan være substituert med 1-3 hydroksygrupper og/eller 1-3 COOR<6->grupper, CrC5-alkoksy, CrC5-alkyltio, Cr C5-perfluoralkyl, halogen, hydroksy, et karbonyloksygenatom, cyano, nitro eller NR<4>R<5>,
hvori R<4> og R<5>, uavhengig av hverandre, kan være hydrogen, C|-C5-alkyl eller (CO)-C,-C5- alkyl,
COOR<6>, hvori R6 står for hydrogen eller en CrC5-alkylgruppe,
(CO)NR<7>R<8>. hvori R<7> og R<8>, uavhengig av hverandre, står for hydrogen eller en C|-C5-alkylgruppe,
eller en (C,-C5-alkylen)-0-(CO)- (C,-C5-)alkylgruppe.
så vel som deres racemater eller separat foreliggende stereoisomerer, og om ønskelig deres fysiologisk kompatible salter.
Som gruppe A foretrekkes arylgruppen.
Arylgruppen omfatter fenyl og naftyl. Fenyl foretrekkes.
I ringen bærer de substituerte aryk benzyl- eller fenetylgruppene 1-3 substituenter, fortrinnsvis 2 substiluenter, i tillegg til bindingen til kjeden.
Følgende substitusjonsmønstre i ring A omfattes spesielt av oppfinnelsen: 2.5-disubstituerte fenylderivater og 2,4-disubstituerte fenylderivater. hvori 1-posisjonen inngår i bindingen til kjeden.
Spesielt omfattet av opprinnelsen er forbindelser som på arylradikalet bærer en eller Uere substituenter som er utvalgt fra gruppen CrC5- alkyl. CrC5- alkoksy, CrC5-perfluoralkyl. halogen, hydroksy, nitro. -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-. -0-CH=CH- og -(CH2)n+2-- hvori n = 1 eller 2. og de terminale oksygenatomene og/eller karbonatomene er bundet til ringkarbonatomer i direkte nabostilling.
Spesielt foretrekkes forbindelser med formel I. i hvilke A står for en fenylring som er substituert med en hydroksy- eller metoksygruppe og en halogengmppe. i tillegg til bindingen til kjeden.
CrC5- alkylgruppene i A, R<3>, R<4>, R5, R6, R<7> og R<8> kan være uforgrenede eller forgrenede og kan stå for en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert-butyl- eller n-pentyl-, 2,2-dimetylpropyl-, 2-metylbutyl- eller 3-metylbutylgruppe. En metyl- eller etylgruppe foretrekkes. Disse kan, om ønskelig, være substituerte med 1-3 hydroksygrupper og/eller 1-3 COOR<6->grupper. Hydroksygrupper foretrekkes.
En (CrC5- alkylen)-0-(CO)-(C|-C5)-alkylgruppe er for eksempel en -CH2-0-CO-CH3-gruppe.
For en delvis eller fullstendig fluorert Ci-C3-alkylgruppe er følgende delvis eller fullstendig fluorerte grupper egnede: fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl. fluoretyl, 1,1-difluoretyl, 1,2-difluoretyl, 1,1,1-trifluoretyl, tetrafluoretyl og pentafluoretyl. Av de siste foretrekkes trifluormetylgruppen eller pentafluoretylgruppen.
Alkylradikalene R<1> og R<2> kan sammen med karbonatomet i kjeden danne en ring med fra 3 til 6 medlemmer. Syklopropylringen foretrekkes.
CrC5-alkoksygruppene i A og Q kan være uforgrenede eller forgrenede og stå for en metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy-, n-butoksy, isobutoksy, tert-butoksy eller n-pentoksy, 2,2-dimetylpropoksy, 2-metylbutoksy- eller 3-metylbutoksygruppe. En metoksy- eller etoksygruppe foretrekkes.
Ci-C5-alkyltiogruppene i A og Q kan være uforgrenede eller forgrenede og stå for en metyltio-, etyltio-, n-propyltio-, isopropyltio-. n-butyltio-, isobutyltio-. tert-butyltio-eller n-pentyltio-, 2,2-dimetylpropyltio-. 2-metylbutyltio- eller 3-metylbutyltiogruppe. En metyltiogruppe eller en etyltiogruppe foretrekkes.
Betegnelsen halogenatom eller halogen betyr et fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom. Et fluoratom, kloratom eller bromatom foretrekkes.
NR<4>R<5->gruppen kan for eksempel stå forNH2. N(H)CH3, N(CH3)2. N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, NL(CO)CH3J2, N(H)C02CH3, N(CH3)C02CH3 eller N(C02CH3)2.
Som alkylradikalene R4 og R<5> foretrekkes Ci-C3-alkyl.
Som acylradikalene R4 og R<5> foretrekkes (CO)-CrC3-alkyl.
For NR<7>R<8->gruppen er for eksempel NH2. N(H)CH3, N(CH3)2. N(C2H5)2. NH(C2H5), N(C3H7)2, N(C4H9)2og N(C5H,,)2 egnede.
For radikal B foretrekkes den ikke-substituerte metylengruppe og karbonyl-gruppen. Metylengruppen foretrekkes spesielt.
Også omfattet av oppfinnelsen er forbindelser med formel I i hvilke Q er en. om ønskelig, substituert kinolinylgruppe som er tilkoblet via enhver posisjon.
Radikal Q kan være tilkoblet via ethvert ringkarbonatom til (NH)-gruppen i kjeden. 4-, 5- og 8-posisjonen foretrekkes for kinolinringen. og 1-posisjonen foretrekkes for isokinolinringen.
Ved en foretrukket utførelsesform omfatter oppfinnelsen forbindelser med den generelle formel I. i hvilke
A står for en arylgruppe, en benzylgruppe eller en fenetylgruppe, hvori aryl-,
benzyl- eller fenetylgruppen, om ønskelig, kan være substituert med ett eller flere radikaler fra gruppen CrC5-alkyl, CrC5-alkoksy, CrC5-alkyltio, C|-C5- perfluor-alkyl, halogen, hydroksy, cyano, nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)irCH2-, -0-CH=CH- eller (CH2)1)+2, hvori n = 1 eller 2, og de terminale oksygenatomene og/eller karbonatomene er koblet til ringkarbonatomer i direkte nabostilling,
eller NR<4>R<5>,
hvori R<4> og R<5>, uavhengig av hverandre, kan være hydrogen, C|-C5-alkyl eller
(CO)-C,-C5-alkyl,
R<1> og R2, uavhengig av hverandre, står for et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe
eller sammen med karbonatomet står for kjeden i en Cs-Cé-sykloalkylring,
R<3> står for en Ci-C3-alkylgruppe eller CrC3-alkylgruppe som, om ønskelig, er delvis
eller fullstendig fluorert,
B står for en metylengruppe som, om ønskelig, er substituert med en metyl- eller
etylgruppe, eller en karbonylgruppe, og
Q står for en kinolinylgruppe eller isokinolinylgruppe som er tilkoblet via enhver posisjon, og som, om ønskelig, kan være substituert med ett eller flere radikaler fra gruppen CrC5-alkyl, C|-C5-alkoksy, C|-C5-alkyltio, C|-C5-perfluoralkyl, halogen, hydroksy. cyano. nitro eller NR<4>R<5>.
hvori R4 og R<5>, uavhengig av hverandre, kan være hydrogen, C|-C5-alkyl eller
(CO)-C,-C5-alkyl.
så vel som deres racemater eller separat foreliggende stereoisomerer, og om ønskelig deres fysiologisk kompatible salter.
Også omfattet av oppfinnelsen er forbindelser med den generelle formel I, i hvilke Q står for en kinolinylgruppe eller en isokinolinylgruppe som er tilkoblet via enhver posisjon, og som, om ønskelig, kan være substituert med ett eller flere radikaler fra gruppen C|-C5-alkyl. som, om ønskelig, kan være substituert med 1-3 hydroksygrupper eller 1-3 COOR<6->grupper,
et karbonyloksygenatom.
COOR<6>, hvori R<6> står for hydrogen eller en CrC5-alkylgruppe.
(CO)NR<7>R<8>, hvori R7 og R<8>, uavhengig av hverandre, står for hydrogen eller en CrC5-alkylgruppe.
eller en (C,-C5-alkyl)-0-(CO)-(C|-C5-)alkylgruppe.
Også omfattet av oppfinnelsen er forbindelser med den generelle formel I. i hvilke Q står for en kinolinylgruppe som er substituert i én posisjon.
Også omfattet av oppfinnelsen er forbindelser i hvilke B står for en metylengruppe. og Q står. om ønskelig, for en substituert kinolinylgruppe.
Også omfattet av oppfinnelsen er forbindelser i hvilke A står, om ønskelig, for en substituert fenylgruppe, Q står, om ønskelig, for en substituert kinolinylgruppe og B står for en metylengruppe.
Forbindelsene med den generelle formel 1 ifølge oppfinnelsen kan foreligge som forskjellige slereoisomerer ved at det foreligger asymmetriske sentre. Både racematene og de separat foreliggende stereoisomerene omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Spesielt omfattet av foreliggende oppfinnelse er de separat foreliggende stereoisomerene, dvs. (+)-enantiomerer og (-)-enantiomerer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen særpreges også, dersom de inneholder en hydroksygruppe i a-posisjon til kinolinyl- eller isokinolinyl-nitrogenatomet, ved forekomsten av keto-enol-tautomeri. I uttrykk ifølge oppfinnelsen omfattes begge former av oppfinnelsen, selv om, f. eks. i den eksperimentelle del, kun én av de to tautomere formene er nevnt.
I tillegg gjelder foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel 1, så vel som anvendelse av dem for fremstilling av farmasøy-tiske midler. Anvendelse for fremstilling av farmasøytiske midler for behandling av sykdommer som skyldes betennelsesprosesser, omfattes også av oppfinnelsen.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene ifølge WO 98/54159. WO 00/32584 og WO 02/10143 kan også anvendes for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. For tilkobling av kinolin- eller isokinolingruppen som særpreger forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan følgende fremgangsmåtetrinn benyttes:
Al)
For B = CO
En a-ketosyre med den generelle formel (11). hvori A. R<1> og R<2> har den betydning som er angitt for formel (I), omdannes med et aminokinolin. et aminoisokinolin eller et (delvis) hydrogenen kinolin- eller isokinolinderivat (Q-NH2) til a-ketoamidet (III), hvori A. R<1> og R<2> har betydningen som er angitt ovenfor, på en måte som er kjent blant fagfolk. For eksempel erholdes a-ketoamidet (III) ved anvendelse av dehydratiserende koblingsreagenser som er kjente fra peptidkjemi. f. eks. desykloheksylkarbodiimid. eller ved oppstrømsomdanning av syren til et syreklorid, f. eks. med tionylklorid eller POCl3, og påfølgende reaksjon med Q-NH2. Forbindelse (III) får reagere med enten en alkylmetallforbindelse, f. eks. et Grignard-reagens eller et litiumalkyl, eller med forbindelse (IV),
hvori R3 har betydningen som er angitt ovenfor, og R<9> står for en Ct-C5- alkylgruppe, i nærvær av en katalysator, f. eks. fluoridsalter eller baser, f. eks. alkalikarbonater (J. Am Chem. Soc. 1989. Ill, 393), for dannelse av den ønskede forbindelse (l).
A2)
For B = CO
Som et alternativ kan a-ketosyrer (II) også forestres til forbindelser (V).
hvori A. R<1> og R<2> er definert som beskrevet ovenfor, og R<10> er Ci-Cj-alkyl. ifølge hyppig anvendte fremgangsmåter, f. eks. med tionylklorid i metanol eller etanol eller med metyl-
jodid og alkalikarbonal, og kan omdannes fra (III) til (l) i forbindelse (VI) på tilsvarende måte som i reaksjonssekvens Al).
Esteren forsåpes under standardbetingelser, f. eks. med vandig alkalihydroksid-løsning, til syren (VI, R<10> = H). Denne får reagere med kobling til et aminokinolin, et aminoisokinolin eller et (delvis) hydrogenert kinolin- eller isokinolinderivat (Q-NH2) ved anvendelse av et standard aktiveringsreagens, f. eks. tionylklorid, om ønskelig i nærvær av en katalysator som dimetylaminopyridin, for dannelse av den ønskede forbindelse (I).
B)
For B = en mctylengruppe som om ønskelig er substituert med metyl eller etyl
a)
En forbindelse med den generelle formel (VII) eller (Vill). hvori A. B. R<1>. R<2> og R<3> har betydningen som er angitt ovenfor, og LG står for enhver forlatende gruppe, f. eks. halid eller sulfonat. får reagere med en forbindelse med den generelle formel (IX) eller (X) hvori R <1> står for et hydrogenatom, en CrC5-acylgruppe eller en alkoksy- eller aryloksykarbonylgruppe, og Q har betydningen som er angitt ovenfor, hvorved radikalet R avspaltes eller et intermediært dannet oksazolidinon (se f. eks. S.J. Brickner, D.K. Hutchinson, M.R. Barbaxhyn, P.R. Manninen, D.A. Ulanowicz, S.A. Garmon, K.C. Grega, S.K. Hendges, D.S. Toops, C.W. Ford, G.E. Zurenko J. Med. Chem. 1996, 39, 673) spaltes med f. eks. vandige alkalihydroksider for erholdelse av den ønskede forbindelse (I).
b)
En annen fremgangsmåte består i å la forbindelser med formel (VII) eller (VIII)
reagere med nitrogennukleofiler, for eksempel azidsalter eller ammoniakk, hvorved i det første tilfellet en reduksjon følger på en måte som er kjent blant fagfolk, f. eks. med komplekse hydridreagenser som litiumaluminiumhydrid, eller ved en transisjonsmetallkatalysert hydrogenolyse, for erholdelse av forbindelser med formel
(XI).
Som antydet ovenfor er radikalene R<1->R<3>. A og B like viktige.
c)
Forbindelse (XI) kan omdannes under basekatalyse. f. eks. i nærvær av tertiære
aminbaser. alkalikarbonater eller alkalihydroksider, eller under transisjonsmetallkatalyse. f. eks. palladiumkatalyse (J.P. Wolfe. S. Wagaw. J.-F. Marcoux. S.L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998. 31. 805, J.F. Hartwig Acc. Chem. Res. 1998. 31. 852). med et halogenert kinolin eller isokinolin til den ønskede forbindelse (I).
d)
Endelig kan den ønskede forbindelse (I) også syntetiseres ved reduktiv aminering
av en forbindelse med formel (XII) med Q-NH2. hvori for eksempel natriumcyanbor-hydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid kan benyttes som reduksjonsmiddel.
R<11> står for metyl eller etyl ifølge substituentene som er definert for metylengruppen i B.
Dersom forbindelsene med den generelle formel I foreligger som salter, kan dette for eksempel være i form av hydroklorid, sulfat, nitrat, fosfat, pivalat, maleat, fumarat, tartrat, benzoat, mesylat, citrat eller suksinat.
Dersom forbindelsene ifølge oppfinnelsen foreligger som racemiske blandinger, kan de separeres i de rene, optisk aktive formene ifølge fremgangsmåter for racemat-separasjon som er velkjente blant fagfolk. De racemiske blandingene kan for eksempel separeres i rene isomerer ved kromatografi på et bærermateriale som selv er optisk aktivt ("CHIRALPAK AD'"<1>). Det er også mulig å forestre den frie hydroksygruppen i en racemisk forbindelse med den generelle formel 1 med en optisk aktiv syre og separere de diastereoisomere esterne som erholdes ved fraksjonert krystallisering eller ved kromatografi, og så forsåpe de separerte esterne til de optisk rene isomerer. Som optisk aktiv syre, kan for eksempel mandelsyre, kamfersulfonsyre eller vinsyre benyttes.
Binding av forbindelsene til glukokortikoidreseptoren (GR) og andre steroid-hormonreseptorer (mineralkortikoidreseptor (MR), progesteronreseptor (PR) og androgenreseptor (AR)) undersøkes ved hjelp av rekombinant fremstilte reseptorer. Cytosolpreparater fra Sf9-celler, som på forhånd er infisert med rekombinante baculovirus som koder for GR, anvendes for bindingsundersøkelsene. Sammenlignet med referanse-forbindelsen [<J>H]-deksametason viser forbindelsene en høy. til svært høy, affinitet overfor
GR.
Videre viser kinolinene og isokinolinene med formel (I) som beskrives heri. høy selektivitet for glukokortikoidreseptoren. Således viser eksempel 4 for eksempel følgende profil: IC50(GR) = 0,6-1,3 nM. IC50(MR). IC5„(PR), IC50(AR) > 1 uM.
Den GR-fonnidlede inhibering av transskripsjonen av cytokiner. adhesjons-molekyler. enzymer og andre pro-infiammatoriske faktorer, betraktes som en essensiell, molekylær mekanisme for den betennelseshemmende virkningen av glukokortikoider. Denne hemmingen oppstår ved en interaksjon mellom GR og andre transskripsjonsfaktorer. for eksempel AP-1 og NF-kappa-B (for en oversikt, se Cato. A. C. B. og Wade. E.. BioEssays 18,371-378, 1996).
Forbindelsene med den generelle formel I ifolge oppfinnelsen hemmer utskillingen av cytokinet 1L-8. som utløses av lipopolysakkarid (LPS). i den humane monocyttcellelinje
THP-1. Konsentrasjonen av cytokinene ble bestemt i supernatanten ved hjelp av kommersielt tilgjengelige ELISA-sett.
Den inflammasjonshemmende virkning av forbindelsene med den generelle formel I ble analysert i dyremodeller ved analyser omfattende krotonoljeindusert betennelse i rotter og mus J. Exp. Med. (1995), 182,99-108). For dette formål ble krotonolje i etanolisk løsning tilført topisk til dyrenes ører. Analyseforbindelsene ble også tilført topisk eller systematisk, enten samtidig eller to timer før krotonoljen. Etter 16-24 timer ble ørevekten målt som et mål på betennelsesødem, peroksidaseaktiviteten som mål på invasjon av granulocytter og elastaseaktiviteten som mål på invasjon av neutrofile granulocytter. 1 denne analysen hemmet forbindelsene med den generelle formel I de tre ovenfor nevnte betennelses-parametrene, både etter topisk tilførsel og etter systemisk tilførsel.
En av de hyppigst forekommende, uønskede virkningene av glukokortikoid-behandling er den såkalte "steroiddiabetes" [jfr. Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glukokortikoider. Immunologiske prinsipper, farmakologi og terapiretningslinjer], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbM, Stutthart, 1998]. Grunnen til dette er stimulering av glukoneogenesen i lever ved infeksjon av enzymene som er ansvarlige for denne, og ved frie aminosyrer som dannes ved degradering av proteiner (katabolsk virkning av glukokortikoider). Et nøkkelenzym i den katabolske metabolisme i lever er tyrosinaminotransferase (TAT). Aktiviteten av dette enzym kan bestemmes fotometrisk i leverhomogenater og representerer et godt mål for de uønskede, metabolske virkninger av glukokortikoider. For måling av TAT-induksjon avlives dyrene 8 timer elter tilførsel av analyseforbindelsene, leveren tas ut og TAT-aktiviteten i homogenatet måles. I denne dosen induserer forbindelsene med den generelle formel I lite eller intet tyrosinaminotransferase i doser ved hvilke de har betennelseshemmende aktivitet.
Basert på den betennelseshemmende virkning, og i tillegg den antiallergiske. immunsupprimerende og antiprolifertative virkning, kan forbindelsene med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen anvendes som medikamenter for behandling eller profilakse av folgende patologiske tilstander hos pattedyr og mennesker: 1 dette tilfellet står begrepet "SYKDOM"" for følgende indikasjoner: (i) Lungesykdommer som ledsages av betennelsesprosesser. allergiske prosesser og/eller proliferative prosesser: Kroniske, obstruktive lungesykdommer av ethvert opphav, hovedsakelig
bronkieastma
Bronkitt av forskjellig opphav
Alle former for restriktive lungesykdommer, hovedsakelig allergisk alveolitt Alle former for lungeødem. hovedsakelig toksisk lungeødem
Sarkoidoser og granulomatoser. særlig Boecks sykdom
(ii) Reumatiske sykdommer/autoimmune sykdommer/leddsykdommer som er forbundet med betennelsesprosesser, allergiske prosesser og/eller proliferative prosesser: Alle former for reumatiske sykdommer, fortrinnsvis reumatoid artritt, akutt
reumatisk feber, polymyalgia reumatica
Reaktiv artritt
Betennelsessykdommer i myke vev av annet opphav
Artrittsymptomer i forbindelse med degenerative leddsykdommer (artroser) Traumatiske arlritter
Kollagenoser av ethvert opphav, for eksempel systemisk lupus erytematosus,
skleroderma, polymyositt, dermatomyositt, Sjøgrens syndrom, Stills syndrom, Feltys syndrom
(iii) Allergier som er ledsaget av inflammatoriske og/eller proliferative prosesser:
Alle former for allergiske reaksjoner, for eksempel Quinckes ødem, høysnue,
innsektbitt, allergiske reaksjoner på farmasøytiske midler, blodderivater, kontrastmidler osv., anafylaktisk sjokk, urtikaria. kontaktdermatitt
(iv) Vaskulære betennelser (vaskulitter)
Panarteritis nodosa, arteritis temperalis. erytema nodosum
(v) Dermatologi ske sykdommer som ledsages av betennelsesprosesser, allergiske prosesser og/eller proliferative prosesser:
Atopisk dermatilt (hovedsakelig hos barn)
Psoriasis
Pityriasis rubra pilaris
Erytemaløse sykdommer utløst av forskjellige påvirkninger, for eksempel
stråling, kjemikalier, brannskader osv.
Bullose dermatoser
Sykdommer i lichenoidgruppen
Pruritus (for eksempel av allergisk opphav)
Seborreisk eksem
Rosasea
Pemfigus vulgaris
Erytema exudativum multi forme
Balanitt
Vulvitt
Håravfall, for eksempel alopecia areata
Kutan T-cellelymfom
(vi) Nyresykdommer som ledsages av betennelsesprosesser, allergiske prosesser og/eller proliferative prosesser:
Nefrotisk syndrom
Alle nefritter
(vii) Leversykdommer som ledsages av betennelsesprosesser, allergiske prosesser og/eller proliferative prosesser:
Akutt levercelledekomponering
Akutt hepatitt av forskjellig opphav, for eksempel viral, toksisk eller indusert
av farmasøytiske midler
Kronisk, aggressiv hepatitt og/eller kronisk tilbakevendende hepatitt
(viii) Sykdommer i mage-tarmkanalen som ledsages av betennelsesprosesser, allergiske prosesser og/eller proliferative prosesser:
Regional enteritt (Crohns sykdom)
Ulserøs kolitt
Gastritt
Refluks øsofagitt
Ulserøs kolitt av annet opphav, for eksempel nativ silose
(ix) Proktologiske sykdommer som ledsages av betennelsesprosesser, allergiske prosesser og/eller proliferative prosesser:
Analeksem
Fissurer
Hemorroider
Idiopatisk proktitt
(x) Øyesykdommer som ledsages av betennelsesprosesser, allergiske prosesser og/eller proliferative prosesser:
Allergisk keratitt. uveitt. iritt
Konjunktivitt
Blefaritt
Optisk neuritt
Korioiditl
Sympatiserende oftalmi
(xi) Sykdommer i øre-nese-hals-området som ledsages av betennelsesprosesser, allergiske prosesser og/eller proliferative prosesser:
Allergisk rinitt. hoysnue
Øregangsbetennelse, for eksempel grunnet kontaktdennatitt, infeksjon osv. Mellomørebetennelse
(xii) Nevrologiske sykdommer som ledsages av betennelsesprosesser, allergiske prosesser og/eller proliferative prosesser:
Hjerneødem, hovedsakelig tumorindusert hjerneødem
Multippel sklerose
Akutt ensefalomyelitt
Meningitt
Forskjellige fonner for kramper, for eksempel infantile nikkespasmer
(xiii) Blodsykdommer som ledsages av betennelsesprosesser, allergiske prosesser og/eller proliferative prosesser:
Ervervet hemolyttisk anemi
Idiopatisk trombocytopeni
(xiv) Tumorsykdommer som ledsages av betennelsesprosesser, allergiske prosesser og/eller proliferative prosesser:
Akutt lymfatisk leukemi
Ondartet lym fom
Lymfogranulomatoser
Lymfosarkom
Omfattende metastaser, hovedsakelig ved brystkreft, bronkiekreft og prostatakreft
(xv) Endokrine sykdommer som ledsages av betennelsesprosesser, allergiske prosesser og/eller proliferative prosesser:
Endokrin orbitopati
Tyreotoksisk krise
De Quervains tyroiditt
Hashimotos tyroiditt
Basedows sykdom
(xvi) Organ- og vevstransplantater, "graft-versus-hosf-sykdom
(xvii) Alvorlige sjokktilstander, for eksempel anafylaktisk sjokk, systemisk betennelses-responssyndrom (SIRS)
(xviii) Substitusjonsbehandling ved:
Medfødt, primær superarenal insuffisiens, for eksempel medfødt adrenogenitalt syndrom
Ervervet, primær suprarenal insuffisiens, for eksempel Addisons sykdom, autoimmun adrenalitt, metainfektiøse tumorer, metastaser osv.
Medfødt, sekundær, superarenal insuffisiens, for eksempel medfødt hypopituitarisme
Ervervet, sekundær suprarenal insuffisiens, for eksempel meta-infektiøse tumorer osv.
(xix) Oppkast ledsaget av betennelsesprosesser, allergiske prosesser og/eller proliferative prosesser: For eksempel i forbindelse med en 5-HT3-antagonist ved oppkast indusert av cytostatisk middel
(xx) Smerter med opphav i betennelse, for eksempel lumbago
Videre kan forbindelsene med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen anvendes for behandling og profylakse av ytterligere patologiske tilstander som ikke er nevnt ovenfor, og for hvilke syntetiske glukokortikoider nå anvendes (i denne forbindelse, se Flatz. H. J.. Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH. Stuttgart. 1998).
Alle tidligere nevnte indikasjoner (i) til (xx) beskrives i mer detalj i (Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen. Pharmakologie und Therapierichtlinien. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH. Stuttgart, 1998).
For de terapeutiske virkningene i de ovenfor nevnte patologiske tilstandene varierer den egnede dose og vil for eksempel avhenge av aktiviteten av forbindelsen med den generelle formel I. verten, typen tilførsel og hvilke tilstander som skal behandles og omfanget av dem, så vel som anvendelse som profylaktisk middel eller terapeutisk middel.
Oppfinnelsen tilveiebringer i tillegg:
(i) Anvendelse av en av forbindelsene med den generelle formel 1 ifølge oppfinnelsen, eller en blanding av slike, for fremstilling av et medikament for behandling av en SYKDOM. (ii) En fremgangsmåte for behandling av en SYKDOM som omfatter tilførsel av en mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, hvorved mengden undertrykker sykdommen og hvorved mengden av forbindelsen gis til en pasient som trenger slik behandling. (iii) Et farmasøytisk preparat for behandling av en SYKDOM, hvor behandlingen omfatter én av forbindelsene ilblge oppfinnelsen eller blanding av slike, og minst én farmasøytisk adjuvans og/eller et farmasoytisk bærerstoff.
Generelt kan tilfredsstillende resultater forventes i dyr dersom den daglige dose ligger innenfor et område fra 1 ug til 100 000 ug av forbindelsen ifølge oppfinnelsen pr. kg kroppsvekt. For større pattedyr, for eksempel mennesker, ligger en anbefalt daglig dose i området fra 1 ug til 100 000 u.g pr. kg kroppsvekt. En dose på fra 10 til 30 000 ug pr. kg kroppsvekt foretrekkes, og mer foretrukket er en dose på fra 10 til 10 000 jag pr. kg kroppsvekt. Denne dosen er for eksempel egnet for tilførsel flere ganger daglig. For behandling av akutt sjokk (for eksempel anafylaktisk sjokk) kan det gis enkeltdoser som er signifikant høyere enn de ovenfor nevnte doser.
Utformingen av de farmasøytiske preparatene som bygger på de nye forbindelsene, utføres på en måte som er kjent innen faget ved at den aktive bestanddel behandles med bærerstoffer som hyppig anvendes innen galensk farmasi, fyllstoffer, forbindelser som påvirker dekomponering, bindemidler, fuktningsmidler, smøremidler, absorpsjonsmidler. fortynningsmidler, smakskorrigerende midler, fargestoffer osv. og overføres til den ønskede tilførselsfonn. I dette tilfellet vises det til Remington's Pharmaceutical Science, 15. utgave, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
For oral tilførsel er særlig tabletter, belagte tabletter, kapsler, piller, pulvere, granulater, drops, suspensjoner, emulsjoner og løsninger egnede.
For parenteral tilførsel er det mulig med injeksjonspreparater og infusjonspreparater.
For intra-artikulær injeksjon kan krystall suspen sjoner fremstilt på tilsvarende måte anvendes.
For intramuskulær injeksjon kan vandige eller oljebaserte injeksjonsløsninger eller
-suspensjoner og tilvarende deponeringspreparater anvendes.
For rektal tilførsel kan de nye forbindelsene anvendes i fonn av stikkpiller, kapsler, løsninger (for eksempel i fonn av klysterer) og salver, både for systemisk og lokal behandling.
For pulmonal tilførsel av de nye forbindelsene, kan de anvendes i fonn av aerosoler og inhaleringsmidler,
For lokal tilførsel til øyet, den ytre ørekanal, mellomøret, nesehulen og paranasale bihuler kan de nye forbindelsene anvendes som dråper, salver eller tinkturer i tilsvarende fannasøytiske preparater.
For topisk tilførsel er utfonning til geler, salver, fete salver, kremer, grøter, pulvere, melk og tinkturer mulig. Dosen av forbindelsene med den generelle fonnel I bør utgjøre fra 0,01 % - 20 % av disse preparatene for å sikre en tilstrekkelig fannakologisk virkning.
Oppfinnelsen omfatter også et fannasøytisk preparat som inneholder minst én av de farmasøytisk aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller en blanding av slike, samt fannasøytisk aksepterbare bærestoffer.
Eksemplene nedenfor anvendes for en mer detaljert beskrivelse av oppfinnelsen. Syntesen av viktige forløperforbindelser som ikke beskrives i eksperimentene er allerede en del av teknikkens stand og kan utledes fra for eksempel WO 98/54159 og WO 02/10143.
Eksperimenter
Eksempel 1
l-( kinolin- 8- ylamino)- 4-( 5- lfuor- 2- m
200 mg (0,68 mmol) 2-[2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-metylpropyl-2-(trifluormetyl)oksiran (WO 00/32584) og 99 mg (0,68 mmol) 8-aminokinolin oppvarmes i 0,2 ml 3,4,5,6-tetrahydro-2-(lH)-pyrimidon (DMPU) i 20 timer ved 130 °C. Etter rensing av reaksjonsblandingen på kiselgel med heksan-etylacetat (0-20 %), erholdes 230 mg av produktet.
'H-NMR (CDCL-3): 5-1,47 (s. 3H). 1,65 (s, 3H), 2,25 (d, 1H). 2.85 (d, 1H). 3,30 (AB-system. 2H), 3,85 (s, 3H), 6,13 (br, d. 1H). 6,80 (dd. 1H), 6,95 (ddd, 1H). 7,13 (d, 1H). 7,20 (dd. 1H) 7.32 (z, 1H). 7,45 (m, 1H). 8,18 (m, 1H). 8,72 (dd, 1H).
Eksempel 2
l-( kinolin- 8- vlamino)- 4-( 5- fluor- 2- hydroksvfenyl)- 4- metyl- 2-( trifluomietvl) pentan- 2- ol
200 mg (0,46 mmol) l-(kinolin-8-ylamino)-4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-(trifluonnetyl)pentan-2-ol i 20 ml CH2CI2 blandes ved 0 °C med 9 ml 1 M bortribromid-CH2Cl2-losning. Etter 20 timer ved romtemperatur uthelles reaksjonsblandingen i en mettet NaHC03-losning, omrores i 20 minutter og ekstraheres med CH7CI2. De sammenslåtte, organiske ekstrakter vaskes med vann. torkes (Na2S04) og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. Kromatografi med heksan-etylacetat (0-25 %) på kiselgel gir 190 mg av produktet.
'H-NMR(CDC13): 8= 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,20 (d, 1H), 3,18 (d, 1H), 3,35 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,65 (ddd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,83 (dd, 1H).
Eksempel 3
1-( kinolin- 5- ylaminoV4-( 5- fluor- 2- metoksyfenvl)^
På tilsvarende måte som i eksempel 1 far 200 mg (0,48 mmol) 2-[2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-metylpropyl]-2-(trifluormetyl)oksiran reagere med 99 mg (0,68 mmol) 5-aminokinolin. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-70 %), erholdes 58 mg av produktet.
'H-NMR(CDCl3):5= 1,47 (s, 3H), 1,56 (s, 3H). 2,38 (d, 1H). 2,78 (d, 1H). 3.15 (dd. 1H). 3.33 (dd. 1H), 3,85 (s, 3H), 4,65 (br, 1H), 6,10 (d. 1H). 6,80 (dd, 1H). 6,93 (ddd. 1H), 7.10 (dd, 1H). 7,37 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 7,61 (d. 1H). 8,18 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H).
Eksempel 4
l-( kinolin- 5- Ndamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyn- 4- meUd- 2-( trilfuomietyl) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 2 får 58 mg (0.13 mmol) l-(kinolin-5-ylamino)-4-(5-nuor-2-metoksyfenyl-4-metyl-2-(trinuonnetyl)pentan-2-ol i 6 ml CILCl? reagere med 2.6 ml 1 M bortribromid-Cr^CWosning. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-70 %). erholdes 22 mg av produktet.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1.48 (s. 3H). 1.54 (s. 3H). 2.45 (d. 1H). 2.82 (d. 1H). 3.20 (dd. 1H). 3.40 (dd. 1H). 5.05 (br. 1H). 6.25 (d. 1H). 6.70 (m. III). 6.85 (dd. 1H). 6.95 (dd. IH). 7.45 (dd. 1H). 7.53 (d. 1H). 7.58 (d. 1H). 8.32 (d. 1H). 8.68 (d. 1H).
Eksempel 5
l-( kinolin- 4- ylamino)- 4-( 5- lfuor- 2- m
l- amino- 4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 4- metyl- 2-( trifluormetyl) pw
1,0 g (3,4 mmol) 2-[2-(5-fluor-2-metoksyfenyl-2-metylpropyl]-2-(trifluormetyl)-oksiran i 68 ml THF reflukseres med 1.1 g natriumacid og 180 mg ammoniumklorid i 14 ml vann og 26 ml etanol i 6 timer. Reaksjonsblandingen oppkonsentreres ved inndamping, fortynnes med eter, vaskes med vann, tørkes (Na2S04) og oppkonsenlreres ved inndamping. Kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-15 %) gir 950 mg 1-azido-4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-(trifluormetyl)propan-2-ol. Dette løses i 29 ml THF og blandes i porsjoner ved 0 °C med 270 mg litiumaluminiumhydrid. Etter 1 time behandles reaksjonsblandingen med etylacetat og vann og filtreres gjennom Celite. Etylacetatfasen tørkes (Na2S04) og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. 920 mg amin erholdes.
'H-NMR(CDC13): 5= 1.4 (s, 3H). 1,5 (s, 3H)2.15 (d, 1H), 2,45 (d, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,7 (d, 1H), 2.80 (m), 3,8 (s. 3H). 6,8 (dd. 1H), 6.9 (td, 1H), 7,05 (dd, 1H).
l-( kimlin- 4- ylamino)^-( S- fluor- 2- metoksyfenyl)- 4- metyl- 2-( trifl
500 mg (1.6 mmol) l-amino-4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-(trifluonnetyl)-propan-2-ol. 265 mg (1,6 mmol) 4-klorkinolin og 183 mg (1.6 mmol) diazabisyklo-[2,2.2]oktan oppvarmes i 3 timer ved 150 °C. Reaksjonsblandingen oppløses i CH2C12 og vann. Den vandige fase ekstraheres med CH2CI2. og de sammenslåtte, organiske ekstrakter vaskes med vann. tørkes (Na2S04) og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. Kromatografi på kiselgel med CH2Cl2-metanol (0-10 %) gir 305 mg produkt.
'H-NMR(D6-DMSO):5= 1.40 (s. 3H). 1.57 (s.3H). 2.10 (d. lH).2.88(d. 1H). 3.05 (dd. 1H). 3.15 (dd, 1H). 3.80(s. 3H). 5.96 (d. 1H). 6.00(s. 1H). 6.26 (brt, 1H). 6.98 (d. 1H). 7.02 (td. 1H). 7.10 (dd, 1H). 7.45(1. 1H). 7.60 (t. 1H). 7.77 (d. 1H). 7.95 (d. 1H). 8,30 (d. 1H).
Eksempel 6
l-( kinoIin- 4- ylamino)- 4-( 5- lfuor- 2-^^
På tilsvarende måte som i eksempel 2 får 200 mg (0,46 mmol) l-(kinolin-4-ylamino)-4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-(trinuonnetyl)pentan-2-ol og 9 ml 1 M bortribromid-CH2Cl2-løsning reagere. Etter kromatografi på kiselgel med CE^C^-metanol (0-15 %), erholdes 138 mg produkt.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,40 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1.95 (d. 1H), 3,00-3,50 (m, 3H), 6,05 (m+d, 2H), 6,65 (br, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6,86 (td, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,50 (t. 1H), 7,65 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 9.82 (br, 1H).
Eksempel 7
4-( 5- fluor- 2- metoksy fenyl)- 1-( isokinolin- 1 - ylamino)- 4- metyl- 2-( trifluormetyl) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 1 får 200 mg (0.68 mmol) 2-[2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-metylpropyl]-2-(trilluonTietyl)oksiran og 99 mg (0.68 mmol) 1-aminoisokinolin reagere. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-60 %), erholdes 65 mg produkt.
'HNMR(CDC1.0:8= 1.45 (s.3H). 1.72 (s.3H). 2.40 (d. lH).3.00(d. lH).3.40(d. 1H). 3.88 (s, 3H), 4.23 (d. 1H). 6.40 (d. 1H). 6.63 (d. 1H). 6.82 (dd. 1H). 6.89 (td. 1H). 7.15 (dd. 1H). 7.45 (d, 1H). 7,55 (t, 1H). 7,65 (t. IH). 8.45 (br. 1H).
Eksempel 8
4-( 5- fluor- 2- hvdroksyfenyl)- l-( isokinolin- l- ylamino)- 4- iTietvl- 2-( trinuonTietvl) p
På tilsvarende måte som i eksempel 2 far 65 mg (0,15 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-l-(isokinolin-l-ylamino)-4-metyl-2-(trifluonnetyl)pentan-2-ol reagere med 2,7 ml 1 M bortribromid-CH2Cl2-løsning. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-80 %), erholdes 33 mg av produktet.
'H-NMR (CDC13): 8-1,40 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,00 (d. 1H), 2,87 (d, 1H), 3,53 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,70-6.90 (m, 3H). 7,00 (dd, 1H), 7,42 (t. 1H), 7,48 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 8,05 (br, 1H), 8,22 (d, 1H). 9,80 (br, 2H).
Eksempel 9
1- ( kinolin- 5- vlamino)- 4- metvl- 4- fenvl- 2-( trifluormetyl) pentan- 2- ol
2- ( 2- meiyl- 2- fenylpropyl)- 2-( trifIuormetyl) oksiran
10.4 g 4-metyl-2-okso-4-fenylpentansyre (W098/54159) i 250 ml dimetylformamid blandes ved -5°C med 4.1 ml tionylklorid og etter 15 minutter med 4 ml metanol. Etter 15 timer ved romtemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med vann og ekstraheres med etylacetat. De organiske ekstrakter vaskes med vann. torkes (Na2S04) og oppkonsentreres ved inndamping, hvorved 9.3 g4-metyl-2-okso-4-fenylpentansyre-metylester erholdes. Denne blandes med 558 ml DMF ved -5°C med 15.5 ml (104.63 mmol) (trifluormetyl)tri-melylsilan og 20.5 g (63.28 mmol) cesiumkarbonat og omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Vann tilsettes og blandingen ekstraheres med etylacetat. og den organiske fase vaskes med vann tørkes (Na2S04). Det intermediære produkt, som oppkonsentreres ved inndamping. loses i 200 ml THF. og 50 ml av en 1 M losning av letrabutylammoniumfluorid
i THF tilsettes. Blandingen omrøres i 2 timer, vann tilsettes, blandingen ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase vaskes med vann og tørkes (Na2S04). Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-30 %) erholdes 8,35 g 2-hydroksy-4-metyl-4-fenyl-2-(trifluormetyl)pentansyre-metylester. Esteren (8,3 g, 28,59 mmol) løses i 180 ml THF, og 1,52 g (36,20 mmol) litiumaluminiumhydrid tilsettes i små porsjoner over et tidsrom på 2,5 timer. Etter fullstendig omdanning tilsettes 5 ml etylacetat dråpevis, og etter ytterligere 10 minutter tilsettes forsiktig 10 ml vann. Den dannede utfelling frafiltreres og vaskes forsiktig med etylacetat. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-35 %) erholdes 5,40 g 4-metyl-4-fenyl-2-(trifluormetyl)pentan-l,2-diol. 5,6 g (21,35 mmol) tri fenyl fosfin og, under isavkjøling, 4,3 ml (27,31 mmol) azodikarboksylsyre-dietylester tilsettes til diolen (5,40 g, 20,59 mmol) i 43 mmol THF. Reaksjonsblandingen reflukseres i 3 timer og oppkonsentreres ved inndamping etter avkjøling. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-15 %) erholdes 4,18 g produkt.
'H-NMR(CDC13):8= 1,37 (s.3H), 1.41 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,27 (d, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,67 (d, 1H), 7,18-7,35 (m, 5H).
l-( kinolin- 5- ylamino)- 4- metyl- 4- fenyl- 2-( trifluorm
På tilsvarende måte som i eksempel 1 får 300 mg (1,22 mmol) 2-(2-metyl-2-fenyl-propyl)-2-(trifluormetyl)oksiran reagere med 882 mg (6,12 mmol) 5-aminokinolin. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-75 %) erholdes 85 mg produkt.
'HNMR(CDC13):8= 1,45 (s, 3H), 1,60 (s, 3H). 2,30 (d, 1H). 2,36 (d. 1H).3,02 (dd, 1H), 3,05 (s, 1H). 3.25 (dd. 1H), 4,24 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 7,28-7.56 (m, 8H), 8,04 (d. 1H), 8,86 (dd, 1H).
Eksempel 10
4- metvl- l-( 2- metylkinolin- 5- vlainino)- 4- fenvl- 2-( trifluormetyl) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 1 får 500 mg (2.05 mmol) 2-(2-metyl-2-fenylpropyl)-2-(trifluormetyl)oksiran reagere med 650 mg (4.10 mmol) 5-amino-2-metylkinolin. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-70 %). erholdes 485 mg produkt.
'H-NMR(CDC13):8= 1.44 (s.3H). 1.59 (s,3H). 2.30 (d. 1H). 2.35 (d. 1H). 2.72 (s. 3H),3.01 (dd. 1H). 3.04 (s. 1H). 3.23 (dd. 1H). 4.18 (dd. 1H). 6.04 (d. 1H). 7.21 (d. 1H). 7,30 (dl. 1H). 7.37-7.51 (m. 6H). 7.92 (d. 1H)
Eksempel 11
N-( kinolin- 5- vn- 4-( 5- fluor- 2- metoksvfenvn- 2- hvdroksv- 4- metyl- 2-( trifluormetyl) pentansyreamid
540 mg (2,13 mmol) 4-(5-fluor-2-meoksyfenyl)-4-metyl-2-oksopentansyre (WO 00/32584 i 15 ml DMF blandes ved -5 °C under argon med 0,18 ml tionylklorid. Etter 20 minutters omrøring ved -3 °C til + 3 °C tilsettes 470 mg (3,26 mmol) 5-aminokinolin. Blandingen oppvarmes til romtemperatur, omrøres i ytterligere 16 timer, blandes med 10 % sitronsyre og ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase vaskes med vann og tørkes (Na2S04). Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-75 %) erholdes 680 mg N-(kinolin-4-yl)-4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-oksopentansyreamid, som løses i 22 ml DMF og avkjøles til 0 °C. Løsningen blandes med 1,80 ml (trifluormetyl)trimetylsilan og 2,43 g cesiumkarbonat og omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Vann tilsettes og blandingen ekstraheres med etylacetat. og den organiske fase vaskes med vann og tørkes med natriumsulfat. Mellomproduktet, som oppkonsentreres ved inndamping, løses i 10 ml THF, og 5,5 ml av en 1 M-løsning av tetrabutylammoniumfluorid tilsettes. Blandingen omrøres i 1,5 timer og tilsetter vann og ekstraheres med etylacetat. og den organiske fase vaskes med vann og tørkes med natriumsulfat. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-70 %) erholdes 420 mg produkt.
'H-NMR(CDC13):5= 1.44 (s. 3H). 1.46 (s,3H), 2,80 (d, III). 3.10 (d. lH).3.57(s. 1H), 3,89 (s, 3H). 6,81 (dd. 1H). 6,89 (m, 1H). 6,99 (dd, 1H). 7,45 (dd, 1H). 7.73 (t. 1H). 7,95 (d. 1H). 7.99 (d, 1H). 8.00 (d, 1H), 8.83 (br. 1H). 8.95 (dd, 1H).
Eksempel 12
4- n, 3- benzodioksol- 4- yQ- N-( kinolin^
l, 3- benzodioksol- 4- karboksylsyre- metylester
50 g 2,3-dihydroksybenzosyre i 450 ml metanol blandes dråpevis ved romtemperatur med 50 ml tionylklorid. Løsningen oppvarmes så i 5 timer ved 60 °C og omrøres over natten ved romtemperatur. Løsemiddelet fjernes fullstendig under vakuum, og den resulterende olje løses i dietyleter og ekstraheres med mettet bikarbonatløsning. Etter vask med saltlake, tørking med natriumsulfat og fjerning av løsemiddelet under vakuum, erholdes 46 g, 2,3-dihydroksybenzosyre-metylester. Denne blandes med 575 ml DMF og 20,3 ml dibrommetan med 56,7 g kaliumkarbonat, og blandingen oppvarmes i 5 timer under argon til 100 °C. Blandingen omrøres så over natten ved romtemperatur. Så blandes den med vann og ekstraheres tre ganger med etylacetat. Den organiske fase vaskes flere ganger med vann og tørkes over natriumsulfat. Løsemiddelet fjernes under vakuum, og 50,2 g 1,3-benzodioksol-4-karboksylsyre-metylester erholdes som et brunt, fast stoff. Flammepunkt: 55-57 °C.
4-( l, 3- benzodioksol- 4- yl)- 4- metyl- 2- oksopentansyre
4,76 g l,3-benzodioksol-4-karboksylsyre-metylester i 65 ml vannfri THF tilsettes dråpevis ved romtemperatur til en løsning av 21 ml 3 M metylmagnesiumklorid i THF under argon. Blandingen omrøres i 3 timer og blandes så langsomt med 1 M saltsyre. Etter ekstraksjon med etylacetat og etter vask av den organiske fase med vann, tørkes den med natriumsulfat, og løsemiddelet fjernes under vakuum. 5,0 g l-(l,3-benzodioksol-4-yl)-l-metyletanol erholdes som en brun olje. 3,6 g og 5,4 g 2-(trimetylsilyloksy)-akrylsyreetylester i 80 ml diklormetan blandes ved -70 °C med 18 ml tinntetraklorid. Etter 15 minutters omrøring ved -70 °C uthelles løsningen i halvmettet natriumkarbonatløsning, blandes med etylacetat og omrøres kraftig. Fasene separeres, og vannfasen ekstraheres to ganger med etylacetat. Den organiske fase vaskes med saltlake, tørkes med natriumsulfat og inndampes under vakuum. Det erholdes en gul olje. som blandes med 60 ml 1 N natriumhydroksid-løsning og 120 ml metanol og omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Metanolen fjernes under vakuum, og vannfasen ekstraheres med dietyleter. Så surgjøres den vandige fase ved tilsetning av 120 ml IN saltsyre og ekstraheres 3 ganger med dietyleter. Eterfasen tørkes og løsemiddelet fjernes under vakuum. 4.2 g 4-(1.3-benzodioksol-4-yl)-4-metyl-2-oksopentansyre erholdes som en gul olje. MS (EI): M+ = 250 (M = 250)
4-( lt3- benzo( lioksol- 4- yl)- N-( kinolin- 5- yI)- 4- mety/- 2- oksopentonamid
100 mg4-(1.3-benzodioksol-4-yl)-4-metyl-2-oksopentansyre i 1 ml dimetyl-acetamid blandes ved 0 °C med 0.034 ml tionylklorid og omrøres i 20 minutter. Så tilsettes 61 mg 5-aminokinolin. og blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen tilsettes til natriumbikarbonatlosning og ekstraheres 3 ganger med etylacetat. Den organiske fase vaskes med saltlake og tørkes, og løsemiddelet fjernes under vakuum. Den gjenværende
olje separeres ved tykksjiktskromatografi (kiselgel, aceton/heksan 1 : 1). 25 mg 4-(l,3-benzodioksol-4-yl)-N-(kinolin-5-yl)-4-metyl-2-oksopentanamid erholdes som et gult skum. MS (EI): M<+> = 376,3 (M = 376,4)
4-( l, 3- benzodioksol- 4- yl)- N-( kinolin- 5- yl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( 1rifluormetyl) pentanamid 22 mg 4-(l,3-benzodioksol-4-yl)-N-(kinolin-5-yl)-4-metyl-2-oksopentanamid og 0,04 ml trifluormetyltrimetylsilan i 1 ml DMF blandes ved 0 °C med 11 ml cesiumkarbonat. Etter 2 timer tilsettes en spatelspiss tetrabutylammoniumfluorid, og etter ytterligere 20 minutter tilsettes reaksjonsblandingen til vann. Blandingen ekstraheres 3 ganger med etylacetat, og den organiske fase vaskes med vann og saltlake og tørkes, hvoretter løse-middelet fjernes under vakuum. Den gjenværende olje separeres ved kromatografi på kiselgel. 11 mg4-(l,3-benzodioksol-4-yl)-N-(kinolin-5-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluorrnetyl)pentanamid erholdes som et fast stoff. Flammepunkt: 164-167 °C.
Eksempel 13
N-( kinolin- 5- vl)- 4-( 2- klorfenvl)- 2- hvdroksv- 4- metyl- 2-( trinuormetvl)- pentanamid
N-( kinolin- 5- yl)- 4-( 2- klorfenyl)- 4- metyl- 2- oksopeiUanamid
Ifølge retningslinjene for 4-(1.3-benzodioksol-4-yl)-N-(kinolin-5-yl)-4-metyl-2-oksopentanamid erholdes etter kromatografi på kiselgel 152 mg N-kinolin-5-yl)-4-(2-klorfenyl)-4-metyl-2-oksopenlanamid fra 200 mg 4-(2-klorfenyl)-4-metyl-2-oksopentansyre (WO 00/32584). MS (EI): M<+>~366, 368 (3:1). (M - 366.8).
N-( kinolin- 5- yl)- 4-( 2- klorfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( trfl
Ifølge retningslinjene for 4-(1.3-benzodioksol-4-yl)-N-(kinolin-5-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanamid (eksempel 12) erholdes etter kromatografi på kiselgel 82 mg N-(kinolin-5-yl)-4-(2-klorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(tril1uonnetyl)pentanamid fra 142 mg N-(kinolin-5-yl)-4-(2-klorfenyl)-4-metyl-2-oksopentanamid. Flammepunkt: 210-214 °C
Eksempel 14:
N-( kinolin- 5- vl)- 4-( 2- klor- 5- fluorfenyQ- 2- hydroksy
N-( kino/ in- 5- yl)- 4-( 2- klor- 5- fluorfenyl)- 4- metyl- 2- oksopentanam
Ifølge retningslinjene for 4-(l,3-benzodioksol-4-yl)-N-(kinolin-5-yl)-4-metyl-2-oksopentanamid (eksempel 12) erholdes etter kromatografi på kiselgel 400 mg N-(kinolin-5-yl)-4-(2-klor-5-fluorfenyl)-4-metyl-2-oksopentanamid fra 520 mg 4-(2-klor-5-fluorfenyl)-4-metyl-2-oksopentansyre (WO 02/10143). Flammepunkt: 145-146 °C.
N-( kinolin- 5- yl)- 4-( 2- klor- 5- fluorfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( tri^
Ifølge retningslinjene for 4-(1.3-benzodioksol-4-yl)-N-(kinolin-5-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluonnetyl)pentanamid (eksempel 12) erholdes etter kromatografi på kiselgel, 60 mg N-(kinolin-5-yl)-4-(2-klor-5-fluorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanamid fra 384 mg N-(kinolin-5-yl)-4-(2-klor-5-fluorfenyl)-4-metyl-2-oksopentanamid.
Flammepunkt: 188-189 °C
Eksempel 15
N-( kinolin- 5- vl)- 3- ri-( 2- klor- 4- nuorfenyl)- svklopropyll- 2- hydroksy- 2-( trifiuormetyt) propanamid
N-( kinolin- 5- yl)- 3- l1-( 2- klor- 4- J1uorfenyl)- syklopropyll- 2- oksopropanamid
I folge retningslinjene for 4-( 1.3-benzodioksol-4-yl)-N-(kinolin-5-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanamid (eksempel 12) erholdes etter kromatografi på kiselgel 535 mgN-(kinolin-5-yl)-3-[l-(2-klor-4-fluorfenyl)-syklopropyl |-2-oksopropanamid som et skum fra 512 mg 3-[l-(2-klor-4-fluorfenyl)-syklopropyll-2-oksopropansyre (WO 02/10143).
N-( kinolin- 5- yl)- 3- ll-( 2- klor- 4- fluorfenyl)- syklopropy ( trifluorntetyl) propanamid
Ifølge retningslinjene for 4-(l,3-benzodioksol-4-yl)-N-(kinolin-5-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanamid (eksempel 12) erholdes etter kromatografi på kiselgel 200 mg N-(kinolin-5-yl)-3-[l -(2-klor-4-fluorfenyl)-syklopropyl]-2-hydroksy-2-(trifluormetyl)pentanamid fra 535 mg N-(kinolin-5-yl)-3-[l-(2-klor-4-fluorfenyl)-syklopropyl]-2-oksopanamid. Flammepunkt 220-221 °C.
Eksempel 16
4-( 4- brom- 2- metoksvfenvl)- l-( kinolin- 5- vlamino)- 2- hvdroksv- 4- metvl- 2-( trifluormetyl) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 1 får 200 mg 2-[2-(4-brom-2-metoksyfenyl)-2-metylpropylJ-2-(trifluonnetyl)oksiran (WO 00/32585) reagere med 5-aminokinolin. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (1 + 1). erholdes 43 mg 4-(4-brom-2-metoksyfenyl)-l-(kinolin-5-ylamino)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluonTietyl)pentan-2-ol. Flammepunkt: 181 °C.
Eksempel 17
4-( 5- brom- 2- metoksvlemM)- N-( kinolin- 5- vl)- 2- hvdroksv- 4- metvl- 2-( trifluormetvl) pentanamid
l-( 5- brom- 2- metoksyfenyl)- l- metyleUinol
62 ml av en 3 M metylmagnesiumbromidløsning i tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i løpet av én time ved 0 °C til 18,6 g 5-brom-2-metoksybenzosyre-metylester og 180 ml dietyleter. Etter 16 timer ved romtemperatur og under avkjøling med is, blandes reaksjonsblandingen med mettet ammoniumkloridløsning og etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med vann, tørkes (Na2S04) og oppkonsentreres ved inndamping. Etter kulerørdestillering (kokepunkt) 140 °C/0,4 hPa), erholdes 16,7 g krystallinsk l-(5-brom-2-metoksyfenyl)-l-metyletanol. Flammepunkt: 66-68 °C.
4-( 5- brom- 2- metoksyfenyl)- 4- metyl- 2- oksopentansyre- etylester
9,8 g l-(5-brom-2-metoksyfenyl)-l-metyletanol og 15,24 g 2-(trimetylsilyloksy)-acrylsyre-etylester i 150 ml diklormetan blandes ved -70 °C med 5,6 ml tintetraklorid. Etter 20 minutter ved -70 °C helles løsningen ut i en halvmettet kaliumkarbonatløsning og blandes med diklormetan. Diklormetanfasen vaskes med kaliumkarbonatløsning, 1 M saltsyre og vann, tørkes (Na2S04) og oppkonsentreres ved inndamping. Etter kulerørs-destillering erholdes 5,2 g 4-(5-brom-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-oksopentansyre-etylesler. Kokepunkt: 160 °C/0,04 hPa.
4-( 5- brom- 2- me1oksyfenyl)- 4- metyl- 2- oksopentansyre
4-(5-brom-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-oksopentansyre-etylester i 30 ml metanol og 12 ml IM natriumhydroksidløsning omrøres i 1 time ved romtemperatur, og metanolen avdestilleres. Reaksjonsblandingen blandes med vann og heksan. og vannfasen surgjøres med fortynnet saltsyre under isavkjøling og blandes med etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med vann, tørkes (Na2S04) og oppkonsentreres ved inndamping. Etter krystallisering fra heksan erholdes 1.8 g 4-(5-brom-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-oksopentansyre. Flammepunkt: 80 °C.
4-( 5- brom- 2- metoksyfenyl)- N-( kinolin- 5- yl)- 4- metyl- 2- oksopentanamid
Ifølge retningslinjene for 4-(1.3-benzodioksol-4-yl)-N-(kinolin-5-yl)-4-metyl-2-oksopentanamid (eksempel 12) erholdes etter kromatografi på kiselgel. 730 mg 4-(5-brom-2-metoksyfenyl)-N-(kinolin-5-yl)-4-metyl-2-oksopentanamid fra 630 mg 4-(5-brom-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-oksopentansyre. Flammepunkt: 133-135 °C.
4-( 5- brom- 2- metoksyfenyl)- N-( kmolin- 5- yl)- 4- metyl- 2-( trifl^^
Ifølge retningslinjene for 4-( l,3-benzodioksol-4-yl)-N-(kinolin-5-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanamid (eksempel 12) erholdes etter kromatografi på kiselgel. 484 mg 4(5-brom-2-metoksyfenyl)-N-(kinolin-5-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanamid fra 617 mg 4-(5-brom-2-metoksyfenyl)-N-(kinolin-5-yl)-4-metyl-2-oksopentanamid. Flammepunkt: 243-245 °C.
Eksempel 18:
4-( 4- brom- 2- metoksvfenvl)- N-( kinolin- 5- vlV2- hvdroksv- 4- metyl- 2-( trifluormety pentanamid
4-( 4- brom- 2- metoksyfeny/)- N-( kinolin- 5- yl)- 4- metyi- 2- oksopentanamid
Ifølge retningslinjene for 4-(l,3-benzodioksol-4-yl)-N-(kinolin-5-yl)-4-metyl-2-oksopentanamid (eksempel 12) erholdes etter kromatografi på kiselgel, 363 mg 4-(4-brom-2-metoksyfenyl)-N-(kinolin-5-yl)-4-metyl-2-oksopentanamid fra 630 mg 4-(4-brom-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-oksopentansyre (WO 98/54159). Flammepunkt: 114-115 °C.
4-( 4- brom- 2- metoksyfenyl)- N-( kinolin- 5- yl)- 4- metyl- 2-( trifluo
Ifølge retningslinjene for 4-( 1.3-benzodioksol-4-yl)-N-(kinolin-5-yl)-4-metyl-2-oksopenlanamid (eksempel 12) erholdes etter kromatografi på kiselgel, 280 mg 4-(4-brom-2-metoksyfenyl)-N-(kinolin-5-yl)-4-metyl-2-hydroksy-4-metyl-2-(trinuormetyl)oksopentanamid fra 528 mg 4-(4-brom-2-metoksyfenyl)-N-(kinolin-5-yl)-4-metyl-2-oksopentanamid. Flammepunkt: 208-209 °C.
Eksempel 19:
N-( kinolin- 5- vl)-)- 2- hvdroksv- 4- metyl- 4- fenvl- 2-( trinuormetvl) pentanamid N-( kinoUn- 5- yl)-)- 2- hydroksy- 4- metyl- 4- fenyl- 2- fenylpeiUa
Ifølge retningslinjene for 4-(l,3-benzodioksol-4-yl)-N-(kinolin-5-yl)- 4-metyl-2-oksopentanamid (eksempel 12) erholdes etter kromatografi på kiselgel, 370 mg N-(kinolin-5-yl)-4-metyl-2-okso-4-fenylpentanamid fra 515 mg 4-metyl-2-okso-4-fenylpen-tansyre (W098/54159). Flammepunkt: 98-99 °C.
N-( kinolin- 5- yi)-)- 2- hydroksy- 4- metyl- 4- fenyl- 2-( 1rifluorme1yl) pentanam
Ifølge retningslinjene for 4-(l,3-benzodioksol-4-yl)-N-(kinolin-5-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanamid (eksempel 12) erholdes etter kromatografi på kiselgel, 85 mg N-(kinolin-5-yl)-2-hydroksy-4-metyl-4-fenyl-2-(lrifluormetyl)pentanamid fra 200 mg N-(kinolin-5-yl)-4-metyl-2-okso-4-fenylpentanamid. Flammepunkt: 181-182 °C.
Eksempel 20
4- ( 5- fluor- 2- metoksvfenvl)- l-( 2- metoksvkinolin- 5- vlamino)- 4- metyl- 2-( trinuormetyl)-pentan- 2- ol
5- nitrokinolin- J- oksid
En løsning av 25.5 g (146 mmol) 5-nitrokinolin i 544 ml eddiksyre og 272 ml 30 % vandig H202-oppløsning oppvarmes i 100 minutter til 62-69 °C. Reaksjonsblandingen uthelles i mettet NaCl-løsning og ekstraheres med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter oppkonsentreres til tilnærmet 50 ml ved inndamping ved tilsetting av toluen. Kolonnekromatografi på kiselgel med etylacetat-MeOH gir 12.3 g av produktet som et gult fast stoff.
H-NMR (CDC13): 8 = 7.5 (dd, 1H). 7,85 (t. 1H, 8.45 (d. 1H). 8.5 (d, 1H). 8,6 (d. 1H), 9,15 (d. 1H).
2- metoksy- 5- nitrokinolin
En suspensjon av 1 g (5 mmol) 5-nitrokinolin-1-oksid, 1,23 g (6.4 mmol) toluensulfonsyreklorid og 1.4 ml (9.9 mmol) trietylamin i 30 ml MeOH omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Fast stoff fra filtreres og vaskes med MeOH: 565 mg lysegult produkt.
"H-NMR (CDC1.,): 8 = 4.1 (s. 3H). 7.15 (d. 1H). 7.7 (t. 1H). 8.15 (d. 2H). 8.8 (d. 1H).
5- amino- 2- me1oksykinolin
550 mg (2,7 mmol) 2-metoksy-5-nitrokinolin omrøres i 15 ml etylacetat i nærvær av 138 mg 10 % Pd-C i 5 timer under hydrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet oppkonsentreres ved inndamping: 520 mg av en lysegul olje.
'H-NMR (CDC13): 5 = 4,05 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (t. 1H), 8,0 (d, 1H).
4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( trifluormetyl) pentanal
1,5 g (4,8 ml) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-trifluormetylpentan-l,2-diol og 3,4 ml (24,4 mmol) trietylamin i 17 ml DMSO og 53 ml CH2C12 blandes ved 10 °C i
porsjoner med 3 g (18,9 mmol) pyridin-svoveltrioksidkompleks. Etter 3 timer ved 12-18 °C hydrolyseres blandingen under isavkjøling med mettet NH4CI-løsning og ekstraheres med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter tørkes (Na2S04) og oppkonsentreres ved inndamping: 1,57 g av produktet som en lysegul olje.
'H-NMR (CDCb): 5= 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,25 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,6 (br., 1H), 3.85 (s, 3H). 6,8 (dd, 1H), 6,85-7,0 (m, 2H). 9,05 (s. 1H).
4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- l-( 2- metoksykinolin- 5- ylamino)- 4- m pentan- 2- ol
300 mg (0,97 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluor-metyOpentanal og 202 mg (1,16 mmol) 5-amino-2-metoksykinolin i 10 ml eddiksyre reflukseres i 5 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur, og 640 mg (3 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid tilsettes, og blandingen omrøres i 15 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av toluen oppkonsentreres reaksjonsblandingen ved inndamping. og restmaterialet løses i etylacetat. vaskes med mettet NaHCOvløsning, tørkes og oppkonsentreres ved inndamping. Kolonnekromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat gir 146 mg av produktet som en fargeløs olje.
'H-NMR(CDCI3):5 = 1.45 (s. 3H), 1,55 (s.3H). 2.3 (d, 1H), 3.1 (d. 1H). 3.2 (s. 1H), 3.3 (d. 1H). 3.85 (s. 3H), 4.05 (s. 3H). 5.95 (m. 1H). 6,8 (m. 2H), 6.9 (td. 1H). 7.1 (dd. 1H), 7,35 (m. 1H). 7.85 (d. 1H).
MS (ES): m/e-467.
Eksempel 21
4-f 5- fluor- 2- hydroksvfenvl)- 1 -( 2- metoksvkinolin- 5- ylamino)- 4- metyl- 2-( trifiuormetyl)-pentan- 2- ol
100 mg (0,21 mmol) 4-(5-fluor-2-fluor-2-metoksyfenyl)-l-(2-metoksykinolin-5-ylamino)-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol i 9 ml CH2CI2 blandes ved romtemperatur med 4 ml IM bortribromid-CH2Cl2-løsning. Etter 15 timer ved romtemperatur uthelles
reaksjonsblandingen i mettet NaHC03-løsning, omrøres i 10 minutter og ekstraheres med etylacetat. De sammenslåtte organiske ekstrakter tørkes (Na2S04) og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. Kromatografi på kiselgel med heksan/etylacetat gir 73 mg av produktet.
'H-NMR (CDC13): 8 = 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,35 (d,lH), 2,8 (d, 1H). 3,2 (d, 1H), 3,3 (br., 1H),3.4 (d, 1H). 4.05 (s,3H),6,0 (m, 1H), 6,7 (dd. 1H). 6,8 (td. 1H), 6,85 (d, 1H), (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H). 7,35 (m, 2H), 7.95 (d, 1H).
MS (ES): m/e = 453.
Eksempel 22
1- ( 2- etoksvkinolin- 5- vlamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksvfenvl)- 4- metvl- 2-( trifluormetyl-pentan- 2- ol
2- etoksy- S- nitrokinolin
En suspensjon av 1 g (5 mmol) 5-nitrokinolin-1-oksid. 1.23 g (6,4 mmol) toluensulfonsyreklorid og 1.4 ml (9.9 mmol) trietylamin i 30 ml EtOH omrøres i 60 limer ved romtemperatur. Fasl materiale frafiltreres og vaskes med EtOH: 870 mg produkt.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1,45 (t, 3H), 4,55 (q, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,8 (d, 1H).
5- amino- 2- e1oksykinolin
860 mg (3,9 mmol) 2-etoksy-5-nitrokinolin omrøres i 25 ml etylacetat i nærvær av 235 mg 10 % Pd-C i 4,5 timer under hydrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet oppkonsentreres ved inndamping: 720 mg av en lysegul olje.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1,45 (t, 3H), 4,5 (q, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (t, H), 8,0 (d, 1H).
l-( 2- etoksykinolin- 5- ylamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 4- mety^^ pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 20 får 500 mg (1,6 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanal og 363 mg (1,9 mmol) 5-amino-2-etoksykinolin reagere for dannelse av 338 mg av produktet.
'H-NMR (CDCI3): 6 = 1,4 (t, 3H), 1,45 (s. 3H), 1,65 (s. 3H), 2,3 (d, 1H), 2,8 (d, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,2 (s, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,95 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,95 (td, 1H). 7.1 (dd. 1H). 7,35 (m, 2H). 7,85 (d, 1H).
MS (ES): m/e = 481.
Eksempel 23
l-( 2- etoksvkinolin- 5- ylamino)- 4-( 5- nuor- 2- hydroksyfenyl)- 4- metyl- 2-( trifluormetyl-pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 21 overføres 200 mg (0,42 mmol) 1-etoksykinolin-5-ylamino)-4-(5-fiuor-2-metoksyfenyl)-metyl-2-(triifuormetyl)pentan-2-ol er til 172 mg produkt.
"H-NMR (CDCI3): 5= 1,45 (t. 3H). 1.5 (s. 3H). 1.6 (s. 3H). 2.35 (d, 1H), 2.8 (d, 1H). 3.2 (d. 1H). 3.3 (br.. lH).3.4(d. 1H). 4.5 (q. 2H). 6.0 (m. 1H). 6.7 dd. 1H). 6.8 (m. 3H).7.1 (dd. 1H). 7,35 (m. 2H). 7,95 (d. 1H).
MS (ES): m/e = 467.
Eksempel 24
4-( 5- fluor- 2- metoksvfenvlVl-( 2- hvdroksikinolin- 5- ylaminoM- metyl- 2-( trifluorm pentan- 2- ol
4- ( 5- fluor- 2- metoksvfenvl)- l-( 2- kinolon- 5- ylamino)- 4- metvl- 2-( trifluormetyl)- pentan oi
5- amino- 2- kinolon
1,45 g (8,3 mmol) 5-amino-2-metoksykinolin reflukseres i 29 ml 6 N HC1 i 4,5 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur, fortynnes med vann, gjøres basisk med NaHCO-i og ekstraheres med etylacetat, og de sammenslåtte organiske ekstrakter tørkes (Na2S04) og oppkonsentreres ved inndamping. Rensing av restmaterialet ved kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat gir 670 mg av et gult fast stoff.
"H-NMR ([D]6-DMSO): 8 = 5,85 (s, 2H). 6,25 (d, 1H). 6,35 (d. 1H), 6.45 (s, 1H). 7.1 (t. 1H). 8,1 (d, 1H), 11,4 (br.s, 1H).
4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- l-( 2- hydroksikinolin- 5- ylamino)-^^ pentan- 2- ol/
4-( 5- fluor- 2- me1oksyfenyl)- l-( 2- kinolon- 5- ylamino)- 4- metyI- 2-( 1rifl ol
På tilsvarende måte som i eksempel 20 får 226 mg (0.73 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanal og 140 mg (0.87 mmol) 5-amino-2-kinolon reagere for dannelse av 200 mg av produktet.
'H-NMR (PVDMSO): 8 = 1,35 (s, 3H). 1,55 (s, 3H). 2,05 (d, 1H). 2,8-3.05 (m. 3H). 3.8 (s, 3H). 5.3 (m. 1H), 5.7 (d. 1H). 5.9 (s. 1H), 6,35 (d, 1H). 6,55 (d. 1H), 6.9-7.15 (m. 3H). 7,85 (d. 1H). 11,5 (br.s. 1H).
MS (ES): m/e = 453.
Eksempel 25
4-( 5- fluor- 2- hvdroksyfenvn- l-( 2- hydroksikinolin- 5- ylamino- 4- metvl- 2-( lrifluormetyl) pentan- 2- ol/
4-( 5- fluor- 2- hydroksy fenyl)- l-( 2- kinolQn- 5- ylamino- 4- metyl- 2-(" trifluormetyl) pentan- 2-<p>j
På tilsvarende måte som i eksempel 21 overføres 140 mg (0,31 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-l-(2-hydroksykinolin-5-ylamino)-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol til 32 mg produkt.
'H-NMR([D]6-DMSO):8 = 1,4 (s, 3H), 1,55 (s,3H), 1,9 (d, 1H), 2,8-3,1 (m, 3H), 5,25 (m, 114), 5,65 (d, 1II), 5,9 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,55 (d, III), 6,75 (dd, III), 6,85 (td, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,75 (br. s, 1H), 11,5 (br. s, 1H).
MS (ES): m/e = 439.
Eksempel 26
1- ( 2- acetvlaminokinolin)- 4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 4- metvl- 2-( trifluormetyl) pentan- 2-ol
2- klor- 5- nitrokinolin
69 ml 96 % svovelsyre tilsettes forsiktig og dråpevis til 84 ml 100 % salpetersyre. Under isavkjøling tilsettes 25 g (152 mmol) 2-klorkinolin til dette, og reaksjonsblandingen oppvarmes i 1 time til 60 °C. Etter avkjøling til romtemperatur overfores reaksjonsblandingen forsiktig til en blanding av is og vann. Elter 15 minutters omrøring vaskes det fasle materialet med vann og tørkes under vakuum ved 40 "C. Kolonnekromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat gir 10,7 g av et hvitt fast stoff.
"H-NMR (CDC13): 5 = 7,65 (d. 1H). 7.85 (t. 1H). 8.35 (d, 1H). 8.4 (d. IH). 9.0 (d. 1H).
2- amino- 5- nitrokinolin
450 mg (2.2 mmol) 2-klor-5-nitrokinolin. 10 ml 25 % ammoniakk i vann og 10 ml THF omrøres i et trykkammer i 8 timer ved 120 °C. Reaksjonsblandingen fortynnes med NaCl-losning og ekstraheres med etylacetat. De sammenslåtte organiske faser torkes (Na2SO.») og oppkonsentreres ved inndamping: 370 mg produkt.
'H-NMR ([D]6-DMSO): 8 = 6,9 (br. s, 2H), 7.0 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
2- acetylamino- 5- nitrokinolin
360 mg (1,9 mmol) 2-amino-5-nitrokinoIin omrøres med 4 ml (50 mmol) pyridin og 2 ml (21 mmol) eddiksyreanhydrid i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen uthelles i mettet NaHC03-løsning, omrøres i 30 minutter, fortynnes med mettet NaCl-løsning og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene tørkes (Na2S04) og oppkonsentreres ved inndamping: 410 mg av et gult fast stoff.
'H-NMR (CDC13): 5 = 2,3 (s, 3H). 7,75 (t. 1H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (br. 1H), 8,25 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,0 (d, 1H).
2- acetylamino- 5- aminokinolin
400 mg (1,7 mmol) 2-acetylamino-5-nitrokinolin og 105 mg 10 % Pd-C omrøres i 20 ml etylacetat-MeOH (3:1) i 4 timer under hydrogenatmosfære ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres, oppkonsentreres ved inndamping og renses ved kolonnekromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat: 210 mg produkt.
'H-NMR ([Dl6-DMSO): 8 = 2,15 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,95 (d, 1H). 7.35 (t, 1H), 8,1 (d. 1H). 8.5 (d. 1H).
l-( 2- acetylkinolin- 5- ylamino)- 4-( 5- flMr- 2- me1oksyfenyl)- 4- m pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 20 får 263 mg (0,86 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-((trifluormetyl)pentan og 205 mg (1.0 mmol) 2-acetylamino-5-aminokinolin reagere for dannelse av 197 mg produkt.
'H-NMR (CDCI3): 8-1.45 (s. 3H). 1.55 (s. 3H). 2.25 (s. 3H), 2.3 (d, 1H). 2,8 (d. 1H). 3.15 (dd. 1H). 3,2 (br., 1H). 3,3 (dd, 1H). 3.85 (s. 3H). 4,3 (br.. 3H), 5,95 (d. 1H), 6.8 (dd. 2H), 6.9 (td, IH). 7.1 (dd. 1H). 7,2 (d. 1H). 7.4 (t. 1H). 8,0 (d. 1H), 8.3 (m. 2H).
MS (ES): m/e-494.
Eksempel 27
l-( 2- acelylaminokinolin- 5- ylamino)- 4-( 5- :lfuor- 2- hydro^ metvDpentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 21 overføres 100 mg (0,20 mmol) l-(2-acetylaminokinolin-5-ylamino)-4-(5-lluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-(trifluormetyl)-pentan-2-ol til 79 mg produkt.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,85 (d, 1H), 3,2 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 4,4 (br., 3H), 6,05 (d. 1H), 6,6 (dd, 2H), 6,75 (td, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,2 (d. 1H), 8,35 (br., 1H).
MS (ES): m/e = 480.
Eksempel 28
l-( 2- aminokinolin- 5- vlamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksvfenyl)- 4- metvl- 2-( trifluormetvl)-pentan- 2- ol
En løsning av 535 mg (1.05 mmol) l-(2-acetylaminokinolin-5-ylamino)-4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol i 18 ml EtOH-THF (2:1) reflukseres med 12 ml 3N natriumhydroksidløsning i 90 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med mettet NaCl og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene tørkes (Na2S04) og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. Kolonnekromatografi på kiselgel med etylacetat gir 380 mg av produktet som en gul olje.
<*>H-NMR(lD]6-DMSO):8= 1,35 (s.3H). 1.55 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 2.7-3.0 (m. 3H).3.8 (s. 3H). 5.05 (m. 1H). 5.55 )d. 1H). 6.05 (br.. 1H). 6.25 (s. 2H). 6.6 (d. 1H), 6.75 (d. 1H). 6,9-7.2 (m. 3H). 7,85 (d, 1H).
MS (ES): m/e = 452.
Eksempel 29
l-( 2- aminokinolin- 5- ylaminoM-^ pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 28 overføres 48 mg (0.1 mmol) l-(2-aminokinolin-5-ylamino)-4-(5-fluor-2-hydroksyfenyl)-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol til 21 mg produkt.
'H-NMR ([D]6-DMSO): 8 = 1,4 (s, 3H), 1,55 (s. 3H), 1,95 (d, 1H), 2,85 (dd, 1H), 3,05 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,25 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,7 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,95 (dm, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,85 (d, 1H).
MS (ES): m/e = 438.
Eksempel 30
1- ( 2- acetyl( metyl) amino) kinolin- 5- vlamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksvfenvl)- 4- metyl- 2-( trifluormetyl) pentan- 2- ol
2- metylamino- S- nitrokinolin
1,0 g (4,8 mmol) 2-klor-5-nitrokinolin og 20 ml 2 M løsning av metylamin i metanol oppvarmes i et trykkammer i 8 timer til 120 °C. Reaksjonsblandingen oppkonsentreres ved inndamping etter tilsetning av toluen. Restmaterialet renses ved kolonnekromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat: 580 mg produkt.
"H-NMR (CDC13): 8 = 3.1 (d.3H). 4.95 (br., 1H). 6.8 (d, 1H). 7,55 (t, 1H). 7.95 (2d. 2H), 8.6 (d. 1H).
2- acetyl( metyl) amino- 5- nitrokinolin
580 mg (2,4 mmol) 2-metylamino-5-nitrokinolin omrøres med 4 ml (50 mmol) pyridin og 2 ml (21 mmol) eddiksyreanhydrid i 15 timer ved romtemperatur og i 4.5 limer ved 60 °C. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat. helles ut i mettet NaHCOy løsning. omrøres i 30 minutter og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene tørkes (Na2S04) og oppkonsentreres ved inndamping. Restmaterialet renses på kiselgel med heksan-etylacetat: 660 mg av et gult fast stoff.
"H-NMR (CDCI3): 8 = 2.35 (s. 3H). 3.6 (s. 3H). 7.75 (t. 1H). 7.9 (d. 1H). 8.25 (d. 1H). 8.3 (d. 1H). 9.0 (d. 114).
2- acetyl( metyl) amino- 5- aminokinolin
650 mg (2,7 mmol) 2-acetyl(metyl)amino-5-nitrokinolin og 161 mg 10 % Pd-C omrøres i 25 ml etylacetat i 2 timer under hydrogenatmosfære ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres og oppkonsentreres ved inndamping: 490 mg produkt.
'H-NMR (CDC13): 8 = 2,2 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,2 (br., 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 8,2 (d, 1H).
l-( 2(- acetyl( metyl) amino) kinolin- 5- ylamino)- 4-( 5- fluor- 2- m ( trifluormetyl) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 20 får 576 mg (1,9 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanal og 480 mg (2,2 mmol) 2-acetyl(metyl)amino-5-aminokinolin reagere for dannelse av 330 mg produkt.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (d, 1H), 2,75 (d, 1H). 3,15 (dd, 1H),3,2 (s, 1H), 3,35 (dd, 1H),3,5 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,3 (m, 1H),6,1 (d, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,95 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H). 7,3-7,5 (m, 3H), 8.0 (d, 1H).
MS (ES): m/e = 508.
Eksempel 31
4-( 5- fluor- 2- metoksvfenvl)- 4- metyl- l-( 2-( metvlamino) kinolin- 5- vlamino)- 2-
( tri fiuormetyl) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 28 overføres 83 mg (0,16 mmol) l-(2-(acetyl(metyl)amino)kinolin-5-ylamino)-4-(5-nuor-2-metoksyfenyl)-4-melyl-2-(trifiuormetyl)pentan-2-ol til 48 mg produkt.
"H-NMR (CDCI3): 8 = 1.4 (t. 3H). 1,5 (s. 3H). 2.2 (d. 1H), 2.75 (d, 1H). 2.95 (d. 3HJ.3.0 (m. 1H), 3.2 (m. 1H). 3.8 (s. 3H). 4,0 (m. 1H). 5.05 (br.. 1H). 5.75 (d. 1H). 6.5 (d. 2H). 6,75 (dd, 1H), 6.9 (td. 1H). 7.05 (dd. 1H). 7,1 (m. 1H). 7.2 (m, 1H), 7.65 (d, 1H).
MS (ES): m/e = 466.
Eksempel 32
l- f2-( acetvl( metv0amino- 6.^ metyl- 2-( trifluormetvDpentan- 2- ol
200 mg (0,39 mmol) l-(2-acetyl(metyl)amino)kinolin-5-ylamino(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-((trifluormetyl)pentan-2-ol)pentan-2-ol i 17 ml CH2C12 blandes ved 0 °C med 7.6 ml 1 M bortribromid-CH2Cl2-løsning. Etter 15 timer ved romtemperatur tilsettes ytterligere 7,6 ml 1 M bortribromid-CH2Cl2-løsning, og blandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen uthelles i mettet NaHC03-løsning, fortynnes med NaCl-løsning og etylacetat, omrøres i 15 minutter og ekstraheres med etylacetat. De sammenslåtte organiske ekstrakter tørkes (Na2S04) og oppkonsentreres ved inndamping. Kromatografi med heksan-etylacetat på kiselgel gir 98 mg av produktet.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1,4 (t, 3H), 1,55 (s. 3H), 2,3 (d, 1H), 2,45 (s. 3H). 2,6 (d. 1H). 2,95 (t, IH), 3.25 (dd, 1H). 3.65 (s. 3H), 3,95 (s. 1H), 4,1 (m. 1H), 5.7 (br. s. 1H), 6.45 (dd, 1H). 6.6 td, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H). 7.95 (d, 1H). 8,05 (s. 1H).
MS (ES): m/e = 650, 652. 654 (1:2:1)
Eksempel 33
l-( 6. 8- dibrom- 2-( metvlamino) kinolin- 5- vlamino)- 4-( 5- nuor- 2- hvdroksvfenvl)- 4- metyl- 2-( trifluormelyl) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 28 overfores 100 mg (0.15 mmol) l-(2-(acetyl(metyl)amino)-6.8-dibromkinolin-5-ylamino)-4-(5-nuor-2-hydroksyfenyl)-4-metyl-2-((trifluormetvl)pentan-2-ol til 97 mg produkt.
'H-NMR ([Dlfi-DMSO): 8 = 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,95 (d, 2H), 3,0 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 4,4 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,75 (td, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
Eksempel 34
4-(- fluor- 2- hvdroksyfenyl)- 4- metyl- l-( 2-( metvlamino) kinolin- 5- ylamin fluor-metvDpentan- 2- ol 45 mg (0,07 mmol) l-(6,8-dibrom-2-(metylamino)kinolin-5-ylamin)-4-(5-fluor-2-hydroksyfenyl)-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol og 50 mg 10 % Pd-C omrøres i 2 ml i 90 minutter under hydrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen filtreres og oppkonsentreres ved inndamping. Kolonnekromatografi på kiselgel med etylacetat-MeOH gir 19 mg av produktet.
'H-NMR ([DVDMSO):S= 1,4 (s, 3H), 1,55 (s,3H), 1,9 (d. 1H), 2,8 (d, 3H og m. 1H),3.05 (d. 111), 3.15 (d, 1H).4.95 (m, lH).5,6(d. 1H), 5,95 (s. 1H), 6.6 (d. 1H), 6,75 (dd, 1H), 6.8 (d. 1H), 6,85 (td, 1H), 7.0 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H). 9.7 (s, 1H).
MS (ES): m/e = 452.
Eksempel 35
4-( 5- fluor- 2- metoksvlenyl)- 4- metvl- l-( 2- metylkinolin- 5- ylamino)- 2-(( tririuormetvl)-pentan- 2- ol
300 mg (0.97 mmol) 4-(5-nuor-2-metoksyienyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanal pg 184 mg (1.16 mmol) 5-amino-2-metylkinolin oppvarmes i 10 ml eddiksyre over et tidsrom på 6 timer til 125 °C. Etter avkjoling til romtemperatur blandes
dette med 320 mg (1,51 mmol) natriumlriacetoksyborhydrid og omrøres i 16 timer. Etter tilsetning av ytterligere 320 mg (1,51 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid og 2 timers
omrøring tilsettes toluen, og blandingen oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. Restmaterialet løses i etylacetat, og den organiske fase vaskes med mettet natriumbikar-bonat og mettet natriumkloridløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-60 %) erholdes 221 mg av produktet.
'H-NMR (CDC13): 8 = 1,46 (s, 3H). 1,57 (s, 3H), 2,33 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,78 (d, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,23 (br., 1H), 6,01 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,94 (ddd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,88 (d, 1H).
Eksempel 36
4-( 5- fluor- 2- hydroksvfenvl)- 4- metvl- l-( 2- metylkinolin- 5- vlamino)- 2-( trilfuormetyl)-pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 35 lar 153 mg (0.34 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-1 -(2-metylkinolin-5-ylamino)-2-((trifluormetyl)pentan-2-ol i 17 ml CH2C12 reagere med 6,8 ml 1 M bortribromid-CfhCb-løsning. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-55 %) erholdes 99 mg av produktet.
'H-NMR (CDCI3): 8= 1.51 (s. 3H). 1.59 (s, 3H).2,41 (d, 1H). 2,70 (s, 3H). 2.80 (d. 1H). 3.24 (dd. 1H). 3.42 (dd. 1H). 4.32 (br.. 1H). 6.06 (d. 1H). 6.63 (dd. 1H). 6.80 (ddd, 1H). 7,09 (dd. 1H). 7.18 (d. 1H). 7.35 (t. 1H). 7.42 (d. 1H). 7.87 (d, 1H).
Eksempel 37
5-[ 4-( 5- fluor- 2- metoksvfenvD- 2- hy karboksylsyreamid
5- aminokinolm'- 2- karboksylsyreamid
840 mg (4,16 mmol) 5-aminokinolin-2-karboksylsyre-metylester løses i 70 ml av en 7N løsning av ammoniakk i metanol. Blandingen omrøres i 3,5 timer ved 40 °C, og så i 20 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av løsemidlet under vakuum utføres rensingen på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %), så vel som med etylacetat-metanol (0-10 %). 690 mg (88 % av teoretisk utbytte) av produktet erholdes.
'H-NMR(DMSO- de): 5 = 6,11 (s, 2H), 6,78 (d, IH), 7,27 (d, 1H), 7.51 (t, IH), 7,70 (s, IH), 7,96 (d, IH), 8,20 (s, IH), 8,68 (d, IH).
5- l4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( 1rifluorm kinolin- 2- karboksysyreamid
En løsning som består av 290 mg (1,55 mmol) 5-aminokinolin-2-karboksylsyreamid, 616 mg (2,0 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetyl)pentanal og 3,80 ml konsentrert eddiksyre i 30 ml toluen reflukseres i 20 timer i en vannseparator. Løsemidlet fjernes så under vakuum. Etter rensing av restmaterialet på kiselgel med heksan/etylacetat (0-70 %) erholdes 438 mg av produktet (59 % av teoretisk utbytte). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,33 (s, 3H), 1,53 (s. 3H), 2,20 (d, IH), 3,33 (d, IH). 3.77 (s. 3H). 6,31 (s. IH), 6,48-6.55 (m, IH), 6,70-6.75 (m, 3H). 7,59 (s, IH). 7,70 (t, 1H), 7,82 (br. 1H). 7.98 (d, 1H), 8.31 (br, 1H). 8,82 (d, 1H). 5- f4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2- trifluorm 2- karboksylsyreamid 253 mg (0,53 mmol) 5-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trinuormetylpentylidenaminolkinolin-2-karboksylsyreamid løses i 10 ml tetrahydrofuran-metanol (50 %) og blandes med 101 mg (2.65 mmol) natriumborhydrid. Etter 20 timer fjernes løsemidlet under vakuum. Påfølgende rekrystallisering av restmaterialet fra etylacetat-metanol og rensing av hodeluten på kiselgel med heksan-etylacetat (0-50 %) etter oppkonsentrering ved inndamping gir 116 mg av produktet (46 % av teoretisk utbytte). 1 H-NMR (300 -DMSO-d6): 5 = 1.38 (s. 3H). 1,56 (s. 3H), 2.05 (d. 1H), 2,91-2,96 (m. 2H), 3.07 (d, IH). 3.78 (s. 3H). 5.59 (t. IH). 5.99 (s. lH).6.02(d. IH). 6.91-7.06 (m. 2H). 7.08 (dd. IH). 7.32 (d, IH). 7.46 (t. IH), 7.72 (br, IH). 8.03 (d. IH), 8.21 (br. IH). 8.49 (d. IH). Eksempel 38 5-[ 4-( 5- fluor- 2- hvdroksyfe^^ 2- karboksylsyreamid 220 mg (0,46 mmol) 5-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-melyl-2-trifluormetylpentylamino] kinolin-2-karboksylsyre-amid løses i 5,0 ml diklormetan og blandes med 9,2 ml av en IN bortribromidløsning i diklormetan. Etter 20 timer ved romtemperatur stanses reaksjonen ved tilsetning av metanol. Løsemiddelet fjernes under vakuum, restmaterialet overføres til mettet natriumbikarbonatløsning og etylacetat og ekstraheres med etylacetat. og de sammenslåtte, organiske faser tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsemiddelet og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %), erholdes 60 mg av produktet (28 % av teoretisk utbytte). 'H-NMR (300 MHz. DMSO-d6): 8 = 1.40 (s, 3H), 1.57, (s, 3H), 1,93 (d, IH), 2,98 (dd, IH). 3,16-3.20 (m, 2H). 5,52 (br IH). 5,99 (br. IH). 6,68 (dd. IH), 6.78-6,84 (m. IH). 7,01 (dd, IH), 7,32 (d, IH). 7.45 (t. IH), 7,71 (s, IH). 803 (d. IH). 8,21 (s. IH), 8.46 (d. IH), 9.73 (s. IH). Eksempel 39
5- 14-( 5- fluor- 2- metoksvfenyl)- 2- hvdroksy- 4- metyl- 2- tril] uormetylpentylaminolkinolin- 2-karboksylsyrenitril
5-[ 4-( 5- f! uor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( trifluorm kinolin- 2- karboksyhyrenitrd'
220 mg (0,46 mmol) 5-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluomietylpentylidenamino]kinolin-2-karboksylsyreamid og 180 ml (3,2 mmol) trietylamin løses i 18 ml diklormetan og blandes med 0,44 ml (1,38 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid. Etter 2 minutter stanses reaksjonen ved tilsetning av vann.
Reaksjonsblandingen ekstraheres tre ganger med etylacetat, og de sammenslåtte, organiske faser vaskes med IN natriumhydroksidløsning. Etter tørking over natriumsulfat, fjerning av løsemiddelet under vakuum samt kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 190 mg av produktet (90 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,30 (d, IH), 3,47 (d, IH), 3,80 (s, 3H), 4,69 (s, IH), 6,38-6,43 (m, IH), 6,59-6,60 (m, 2H), 6,80 (dd, IH). 7,54 (s, IH). 7,65 (t, IH), 7,74 (d, IH), 8,03 (d, IH), 8,44 (d, IH).
5- l4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- meytl- 2-( trij1uorm karboksylsyrenitril
På tilsvarende måte som i eksempel 37 får 90 mg (0,2 mmol) 5-[4-(5-iluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluonnetylpentylidenanamino]kinolin-2-karboksylsyrenitril reagere med 31 mg (0,8 mmol) natrium i 5.0 ml metanol og 1,0 ml tetrahydrofuran. Etter opparbeidelse og kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 50 mg av produktet (54 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR(300 MHz. DMSO-d6):8= 1,38 (s,3H), 1.56 (s.3H), 2,05 (d, IH), 2.88-3,11 (m. 3H). 3.78 (s, 3H). 5,82-5,84 (m, IH), 5,94 (s. IH). 6.14 (d. IH). 6.89-7.09 (m. 3H). 7,31 (d, IH), 7,54 (t, IH), 7,93 (d, IH), 8.61 (d. IH).
Eksempel 40
8-| 4-( 5- t1uor- 2- metoks\ 4enyl)- 2- hydroksv- 4- metvl- 2- trilluon- i- ietylpentylamino| kinolin- 2-karboksvlsyreamid
8- aminokinolin- 2- karboksylsyreamid
På tilsvarende måte som i eksempel 37 får 120 mg (0,59 mmol) 8-aminokinolin-2-karboksylsyre-metylester reagere med 10 ml av en 7N løsning av ammoniakk i metanol. Etter rensing på kiselgel med heksan-etylacetat erholdes 79 mg av produktet (72 % av teoretisk utbytte). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 6,51 (br, 2H), 6,84 (d, IH), 7,04 (d, IH), 7,35 (t, IH), 7,58 (br, IH), 8,03 (d, IH), 8,27 (d, IH), 8,87 (br, IH).
8- l4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2- trifluorme kinolin- 2- karboksylsyreamid
På tilsvarende måte som i eksempel 37 får 535 mg (2,86 mmol) av en blanding som består av 5- og 8-aminokinolin-2-karboksylsyreamid reagere med 1,06 g (3,43 mmol) 4-(5-nuor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluonnetyl)pentanal i 4,50 ml konsentrert eddiksyre og 20 ml toluen. Etter 40 timer renses produktet på kiselgel med heksan-etylacetat (0-40 %), og 624 mg av det ønskede produkt erholdes (46 % av teoretisk utbytte).
"H-NMR(300 MHz. CDC13): 8= 1,37 (s, 3H). 1.60 (s, 3H), 2,27 (d, IH), 3,46 (d, IH), 3.70 (s, 3H), 5,08 (s, IH), 5,60 (br, IH), 6,34-6,48 (m. 2H), 6.83 (dd, IH), 7,00 (d. IH), 7,49-7,59 (m. 2H). 7,65-7,78 (m. 2H), 8,32 (s, 2H).
8- j4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyI)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2- 1rifluorm karhoksylsyreamid
703 mg (1.47 mmol) 8-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluonnetylpentylidenamino]kinolin-2-karboksylsyreamid i 10 ml metanol og 5.0 ml tetrahydrofuran blandes med 449 mg (11,8 mmol) natriumborhydrid. Etter 16 timer fjernes løsemiddelet ved inndamping, og restmaterialet overføres til vann og etylacetat og ekstraheres med etylacetat. og de sammenslåtte, organiske faser tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsemiddelet og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-50 %) samt med diklormetan-metanol (0-7 %) erholdes 358 mg av produktet (51 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR(300MHz. DMSO-d6): 8 = 1.39 (s.3H). 1.58 (s. 3H). 2.10 (d. IH), 2.86 (d, IH). 3.13 (d. 2H). 3.76 (s. 3H), 5,87, (s. IH). 6,24 (d. IH). 6.81-6.97 (m. 3H). 7,06-7,11 (m. 2H), 7,32 (t, 1H), 7.76 (br, 1H), 8.06 (d. 1H). 8,31 (d. 1H) 8,45 (br. 1H).
Eksempel 41
8-[ 4-( 5- fluor- 2- metoksvfenvlV2- hydroksv- 4- iTietvl- 2- trifluomieWlpentylam karboksylsyrenitril
185 mg (0,386 mmol) 8-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluonnetylpentylaminolkinolin-2-karboksylsyreamid i 5,0 ml dimetylformamid blandes med 397 mg (2,80 mmol) difosforpentoksid. Etter fem dager ved romtemperatur frafiltreres uløselige bestanddeler. Filtratet fortynnes med etylacetat og mettet natriumkloridløsning. Blandingen ekstraheres med etylacetat, og de sammenslåtte, organiske faser tørkes over natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet fjernes ved avdamping. Dimetylfonnamidradikaler fjernes under kraftig vakuum. Etter rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-30 %) erholdes 102 mg av produktet (57 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 = 1,37 (s,3H). 1,56 (s,3H). 1,99 (d, IH), 2,95 (dd, 1H),3,03 (d, IH), 3,13 (dd, IH), 3.79 (s, 3H), 6,16-6.17 (m, 2H).6,23 (d, IH), 6.76-6.79 (m,2H), 7,01 (dd. IH). 7,15 (d, IH), 7.43 (t. IH), 7,96 (d, IH). 8,44 (d, IH).
Eksempel 42
1- ( 2- et>4kinolin- 5- vlamino)- 4-( 5- nuor- 2- metoksyfenvl)- 4- metyl- 2-( trifluormetyl) pentan- 2-oj
2- klor- S- nhrokinolin
10.0 g (61.1 mmol) 2-klorkinolin loses i 34 ml konsentrert svovelsyre. Ved 0 °C tilsettes 8.4 g (76.4 mmol) kaliumnitrat porsjonsvis. Etter 20 timer ved romtemperatur
ulhelles reaksjonsblandingen i isvann, og vannfasen ekstraheres med etylacetat. De sammenslåtte, organiske faser vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsemiddelet under vakuum og etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (10-100 %), erholdes 5,06 g av produktet (40 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 7,62 (d, IH), 7,84 (t, IH), 8,33 (d, IH), 8,39 (d, IH), 8,98 (d, IH).
5- mtro- 2- vinylkinolm'
5,06 g (24,5 mmol) 2-klor-5-nitrokinolin, 1,26 g (4,9 mmol) trifenylfosfin og 8,0 g (25,2 mmol) tri-n-butylvinyltinn løses i 60 ml toluen. Etter tilsetning av 2,75 g (2,5 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladium reflukseres reaksjonsblandingen i 20 timer. Den filtreres så gjennom Celite og vaskes med etylacetat. Filtratet blandes med mettet ammoniumklorid-løsning. Blandingen ekstraheres med etylacetat, og de sammenslåtte, organiske faser tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsemiddelet under vakuum, og etter påfølgende kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (5-20 %), erholdes 3,05 g av produktet (62 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 5,78 (d, IH), 6,40 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,75-7,81 (m, 2H), 8,28-8,38 (m, 2H). 8,95 (d, IH).
2- etylenkinolin- 5- ylamin
1,0 g (5,0 mmol) 5-nitro-2-vinylkinolin løses i 30 ml etylacetat. Etter tilsetning av 100 mg palladium på karbon og mg natriumkarbonat, omrøres reaksjonsblandingen i 20 timer ved romtemperatur under hydrogenatmosfære. Den filtreres så gjennom Celite og vaskes med etylacetat. Etter fjerning av løsemiddelet under vakuum og etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %), og så med etylacetat-metanol (0-30 %) erholdes 720 mg av produktet (84 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,29 (t, 3H). 2,86 (q, 2H), 5.87 (br, 2H), 6,63 (d, 1H), 7.09 (d, 1H). 7,25 (d, 1H), 7.35 (t, 1H). 8.41 (d. 1H).
l-( 2- eiylkinolm- 5- ylim\ no)- 4-($- fluor- 2- metoksyfenyl)- 4- m ol
På tilsvarende måte som i eksempel 37 får 334 mg (1.94 mmol) 2-etylkinolin-5-ylamin reagere med 500 mg (1.62 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylpentanal i 2.20 ml konsentrert eddiksyre og 15 ml toluen. Etter rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 600 mg (80 % av det teoretiske utbytte) av det tilsvarende imin.
'H-NMR(300MHz.CDCl3):8= 1,38 (s.3H). 1.41 (l. 3H) 1.57 (s. 3H). 2.30 (d. 1H). 3.03 (q. 2H). 3.42 (d. 1H). 3.80 (s. 3H). 4,88 (s, 1H). 6.40-6.56 (m. 3H). 6.81 (dd. 1H). 7.37 (d. IH). 7.47-7,55 (m. 2H). 7.92 (d. IH). 8.20 (d, IH).
l-( 2- etylkinolin- 5- ylamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 4- m ol
600 mg (1,3 mmol) l-(2-etylkinolin-5-ylimino)-4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol i 5,0 ml metanol blandes ved 0 °C med 197 mg (5,2 mmol) natriumborhydrid. Etter 2 timer ved romtemperatur tilsettes vann, og metanolen fjernes under vakuum. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan, og de sammenslåtte, organiske faser tørkes over natriumsulfat. hvoretter løsemiddelet fjernes under vakuum. Etter rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 400 mg av produktet (66 % av teoretisk utbytte). 1 H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 1,37 (t, 3H), 1,46 (s. 3H), 1,57 (s, 3H), 2,33 (d, 1H),2,78 (d, IH), 2,98 (q,2H), 3,13 (dd, IH), 3,19 (br, IH), 3,30 (dd, IH), 3,84 (s, 3H), 4,24 (br, IH), 6,01 (d, IH), 6,80 (dd, IH), 6,91-6,98 (m, IH), 7,12 (dd, IH), 7,23 (d, IH), 7.38-7,49 (m,2H), 7,91 (d, IH).
Eksempel 43
l-( 2- etylkinolin- 5- ylaminoM-( 5- nuor- 2- hvdroksyfenvl)- 4- metvl- 2-( trifluonTietyl) pentan- 2-ol
230 mg (0.49 mmol) l-(2-etylkinolin-5-ylimino)-4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol i 4.5 ml diklormetan blandes ved 0 °C med 7.30 ml (7.30 mmol) 1 M bortribromidløsning. Etter 23 timer ved romtemperatur stanses reaksjonen ved tilsetning av 30 ml metanol. Reaksjonsblandingen omrøres i én time ved romtemperatur, hvoretter løsemiddelet fjernes under vakuum. Etter kromatografi på kiselgel med etylacetat-metanol (0-10 %) erholdes 60 mg av produktet (27 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR(300 MHz, DMSO-d(,):8 = 1.29 (t. 3H). 1.40 (s.3H). 1.56 (s.3H). 1.93 (d.
IH). 2.87 (q. 2H). 2,95 (d. IH). 3.08-3,20 (m. 2H). 5.34 (br. IH). 5.89 (d. IH). 5.96 (s. IH). 6.73 (dd. IH). 6.83-6.88 (m. IH). 7,01 (dd. IH). 7.14 (d. IH). 7.27-7.34 (m. 2H). 8.18 (d. IH). 9.73 (s. IH).
Eksempel 44
1 -( kinolin- 5- ylamino)- 3-|" 1 -( 5- lfuor- 2- meloksvfenyl) sykloprop- 1 - yll- 2-( trifluormetyOpropan- 2- ol
I-( kinolin- 5- ylimino)- 3-/ I-( 5- J1uor- 2- metoksyfenyl) sykloprop- l- ylJ- 2-( 1rifluormetyl) propan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 37 får 362 mg (2,5 mmol) 5-aminokinolin reagere med 640 mg (2,09 mmol) 3-f l-(5-fluor-2-metoksyfenyl)sykloprop-l-yl]-2-hydroksy-2-(trifluonnetyl)propanal og 2,80 ml konsentrert eddiksyre i 19 ml toluen. Etter 6 timer utføres kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %), og 810 mg av produktet erholdes (90 % av teoretisk utbytte).
MS (ES+): m/z (r.l, %) = (M+l, 100)
I-( kinolin- 5- ylamino)- 3- ll-( S- fluor' 2- metoksyfenyl) sykloprop- l- yll- 2-( trifluormetyl) propan- 2- ol
810 mg (1,87 mmol) l-(kinolin-5-ylimino)-3-[l-(5-fluor-2-metoksyfenyl)sykloprop-l-yl]-2-(trifluonnetyl)propan-2-ol far reagere med 288 mg (7,61 mmol) natriumborhydrid i 6,0 ml metanol og 3.0 ml tetrahydrofuran, som i eksempel 1. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 660 mg av produktet (81 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (400 MHz, CDC1-0: 8 = 0.85-0.99 (m. 4H). 2.19 (d. 1H). 2.32 (d, 1H). 3,19-3,29 (m, 2H). 3,70 (s, 3H). 3.83 (s, IH), 4,47 (t, IH), 6,31 (d, IH), 6,61 (dd. IH). 6.84 (dd. IH), 7.06 (dd. IH), 7,33 (dd. IH). 7,46-7.52 (m. 2H). 8,05 (d. IH). 8.87 (dd. IH).
Eksempel 45
l-( kinolin- 5- ylaminoV3-[ l-( 5- fluor- 2- hvdroksyfenvnsvkloprop- l- yll- 2-( trifluormetyl) propan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 38 får 330 mg (0,76 mmol) 1-(kinolin-5-ylamino)-3-[ 1 -(5-fluor-2-metoksyfenyl)sykloprop-1 -yl]-2-(trifluonTietyl)propan-2-ol reagere med 3,80 ml (3,80 mmol) av en 1 M bortribromidløsning i 6,90 ml diklormetan. Etter 2 timer stanses reaksjonen. Rekrystallisering fra etylacetat og metanol gir 292 mg av produktet (91 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 0,63-0,65 (m, IH), 0,79-0,84 (m. 3H), 1,97 (d, IH), 2,62 (d, IH), 3,35 (m, 2H), 5,93 (br, IH), 6,26 (br, IH), 6,42 (dd, IH). 6,51 (d, IH). 6,64 (td, IH). 6,91 (dd, IH), 7,31 (d, IH), 7,71 (t, IH), 7,83 (dd, IH), 9,08-9,12 (m, 2H), 9,34 (s, IH).
Eksempel 46
3-[" 1 -( 5- fluor- 2- metoksy fenyDsykloprop- 1 - yll- 1 -( 2- metylkinolin- 5- ylamino)- 2-( trifluormelyl) propan- 2- ol
3-[ l-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl) sykloprop- l- yl]- l-( 2- metylkinolin^
( trifluormetyl) propan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 1 får 352 mg (2.23 mmol) 5-amino-2-metylkinolin reagere med 650 mg (2.12 mmol) 3-[l-(5-fluor-2-metoksyfenyl)sykloprop-l-yl]-2-hydroksy-2-(trifluormetyl)propanal og 2.80 ml konsentrert eddiksyre i 19 ml toluen. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (O-l00 %) erholdes 870 mg av produktet (92 % av teoretisk utbytte).
MS (ES+): m/z (r.I %) = 447 (M+l, 100)
3~ ll-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl) sykloprop- l- yl]- l-( 2- metylkino ( tri/ luormetyl) propan- 2- ol
870 mg (1,95 mmol) 3-[l-(5-fluor-2-metoksyfenyl)sykloprop-l-yl]-l-(2-metylkinolin-5-ylimino)-2-(trifluon'netyl)propan-2-ol for på tilsvarende måte som i eksempel 37 reagere med 96 mg (2,53 mmol) natriumborhydrid i 6,0 ml metanol og 3,0 ml tetrahydrofuran. Etter rekrystallisering fra heksan og etylacetat erholdes 790 mg av produktet (90 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 = 0,83-0,97 (m, 4H), 2,19 (d, IH), 2,31 (d, IH), 2,72 (s, 3H), 3,21-3,25 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,79 (s, IH), 4,41 (t, IH). 6,25 (dd, IH), 6,61 (dd, IH), 6,86 (ddd, IH), 7,05 (dd. IH). 721 (d, IH), 7,43-7,44 (m, 2H), 7,94 (d. IH).
Eksempel 47
3- 1" 1 -( 5- fluor- 2- hvdroksyfenvl) svkloprop- 1 - yl]- 1 -( 2- metvlkinolin- 5- vlamino)- 2-( trifluormetyl) propan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 38 får 395 mg (0,88 mmol) 3-[l-(5-fluor-2-metoksyfenyl)sykloprop-1 -yl]-1 -(2-metylkinolin-5-ylamino)-2-(trifluonnetyl)propan-2-ol reagere med 4.30 ml (4,3 mmol) av en 1 M bortribromidløsning i 8.0 ml diklormetan. Etter én time ved 0 °C stanses reaksjonen. Påfølgende rekrystallisering fra etylacetat. aceton og metanol gir 257 mg av produktet (67 % av teoretisk utbytte).
MS (ES+): m/z (r.I %) = 435 (M+l. 100).
Eksempel 48
4- ( 5- fluor- 2- metoksyfeny lV4- metyt- 2- trifluon- netvl- 1 -( 2- lrifluormelvl) kinolin- 5-ylamino) pentan- 2- ol
2-( trifluormetyl) kinolin
Ifølge retningslinjer fra litteraturen (Baraznenok, I. L., Nenajdenko, V.G., Balenkova, E. S. Eur. J. Org. Chem. 1999, 937-941) får 1,2 g (7,18 mmol) (E)-4-(dimetylamino)-1,1,1 -trifluor-3-buten-2-on reagere med 2,03 g (7,18 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid og 1,30 ml (14,36 mmol) anilin i 72 ml 1,2-dikloretan, og så i 36 ml xylen. Etter opparbeidelse og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 1,01 g av produktet (71 % av teoretisk utbytte).
5- nitro- 2-( trifluormetyl) kinolin
1,52 g (7,7 mmol) 2-(trifluormetyl)kinolin løses i 7,90 ml konsentrert svovelsyre, og 1,47 g kaliumnitrat tilsettes i porsjoner ved 0 °C. Etter 20 timer ved romtemperatur uthelles reaksjonsblandingen i is/vann. Blandingen ekstraheres med etylacetat, og de sammenslåtte, organiske faser vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsemiddelet og kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (10-100 %) erholdes 390 mg av produktet (21 % av teoretisk utbytte).
"H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 7,92-8,00 (m. 2H), 8.53-8,58 (m, 2H), 9,26 (d,
IH).
5- amino- 2-( trifluormetyl) kinolin
390 mg (1,61 mmol) 5-nitro-2-(trifluormetyl)kinolin løses i 13 ml metanol. Etter tilsetning av 39 mg palladium på karbon og 19 mg kaliumkarbonat omrøres reaksjonsblandingen i 20 timer ved romtemperatur under hydrogenatmosfære. Den filtreres så gjennom Celite og vaskes med etylacetat. Etter fjerning av løsemiddelet under vakuum og kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 250 mg av produktet (73 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 4,28 (br, 1H), 6,92 (d. 1H). 7.58-7,69 (m. 3H), 8.36(d, IH).
4-( 5- fliwr- 2- metoksyfenyl)- 4- metyl- 2- trifluormetyl- l-( 2- trifluo^ ylamino) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 37 får 250 mg (1.18 mmol) 5-amino-2-(trifluormetyl)kinolin reagere med 438 mg (1.42 mmol) 4-(5-nuor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trinuormet<y>l-2-(trifiuormet)'l)pentanal og 1.30 ml konsentrert eddiksyre i 20 ml toluen. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 500 mg av produktet (84 % av teoretisk utbytte). 1 H-NMR(300 MHz, CDC13): 8 = 1,38 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,31 (d, IH), 3,47 (d, IH), 3,80 (s, 3H), 4,75 (s, IH), 6,39-6,45 (m, IH), 6,51-6,58 (m, 2H), 6,82 (dd, IH), 7,55 (s, IH), 7,64 (t, IH), 7,78 (d, IH), 8,10 (d, IH), 8,49 (d, IH).
4-( 5- fluor- 2- me1oksyfenyl)- 4- metyl- 2- trifluormetyl- l-( 2- 1rifluo ylamino) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 37 får 500 mg (0,99 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-trifluonTielyl-l-(2-trifluonTiet<y>l)kinolin-5-<y>limino)pentan-2-ol reagere med 154 mg (4,04 mmol) natriumborhydrid i 5,0 ml metanol. Etter rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (O-l00 %), erholdes 420 mg av produktet (84 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8 = 1,47 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,42 (d, IH), 2,74 (d, IH), 3,03 (s, IH), 3,16 (dd, IH), 3,34 (dd, IH), 3,85 (s. 3H). 4,38 (dd, IH), 6,20 (d, IH), 6,79 (dd, IH), 6,91-6,97 (m, IH), 7,10 (dd, IH), 7,52-7,65 (m, 3H), 8,14 (d, IH).
Eksempel 49
4-( 5- fluor- 2- hvdroksyfenyl)- 4- metyl- 2- trinuonTietvl- l-( 2-( tnfluormetyl) kinolin- 5-ylamino) pentan- 2- ol
100 mg (0.20 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-trifluormetyl-l-(2-trifluormetyl)kinolin-5-ylamino)pentan-2-ol i 2.0 ml diklormetan blandes ved romtemperatur med 4,0 ml (4.0 mmol) av en 1 M bortribromidløsning. Etter 20 timer ved romtemperatur stanses reaksjonen ved tilsetning av 20 ml metanol. Reaksjonsblandingen omrores i 30 minutter ved romtemperatur, hvoretter løsemiddelet fjernes under vakuum. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %), erholdes 79 mg av produktet (80 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz. CDCI3): 8= 1.51 (s.3H). 1.57 (s. 3H). 2.45 (d. lH).2.76(d.
IH). 3,21-3.27 (m.2H),3.42 (dd. 1H).4,43 (br. IH). 5.60 (br, IH), 6.23 (d. IH). 6.59 (dd. IH). 6.75-6.87 (m. IH). 7.07 (dd. IH). 7,51-7.65 (m. 3H). 8.14 (d. IH).
Eksempel 50
l-( 2-( acetoksymetynkinolin- 5- ylamino)- 4-( 5- fluor- 2- metoksvfenvl)- 4- metvl- 2-( trifluonnetv0pentan- 2- ol
1-( 1, 2- dihydroksyetyl)- 5- nitrokinoUn
336 mg (2,5 mmol) N-metylmorfolin-N-oksidhydrat og 10,22 ml osmiumtetrok-sidløsning i isopropanol tilsettes ved 0 °C til en løsning som består av 3,18 g (15,88 mmol) 5-nitro-2-vinylkinolin i 140 ml aceton og 21 ml vann, og reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Så fjernes løsemiddelet under vakuum, og restmaterialet løses i etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og mettet natriumkloridløsning. Den vandige fase ekstraheres gjentatte ganger med diklormetan, dietyleter og etylacetat. De sammenslåtte, organiske faser tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsemiddel og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100). så vel som med etylacetat-metanol (0-20 %), erholdes 1,64 g av produktet (44 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 3.62-3,81 (m. 2H), 4.78-8,84 (m, 2H). 5.76 (d, 1H), 7,90-7.96 (m. 2H). 8.37-8,42 (m, 2H), 8,83 (d. 1H).
S- nitrokinolin- 2- karbaldehyd
2.99 g (14,0 mmol) natriumperiodat tilsettes til en løsning som består av 1,64 g (7.0 mmol) l-(l,2-dihydroksyetyl)-5-nitrokinolin i 42 ml tetrahydrofuran og 7.0 ml vann. Etter 20 timer ved romtemperatur tilsettes etylacetat. og den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridløsning. Etter tørking av den organiske fase over natriumsulfat. fjerning av løsemiddelet og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 1.40 g av produktet (99 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz. CDCI3): 8 = 7.94 (t. IH), 8.24 (d. IH), 8.53 (d. IH). 8.58 (d.
IH). 9.18 (d. IH). 10.24 (s. IH).
2-( hydroksymetyl)- 5- nitrokinolin
700 mg (3,46 mmol) 5-nitrokinolin-2-karbaldehyd løses i 13 ml metanol og 7,0 ml tetrahydrofuran og blandes ved 0 °C med 523 mg (13,9 mmol) natriumborhydrid. Etter 5 timer stanses reaksjonen ved tilsetning av vann. Løsemiddelet fjernes under vakuum, og restmaterialet overføres til diklormetan og vann, den vandige fase ekstraheres med diklormetan, og de sammenslåtte, organiske faser tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsemiddelet og etter rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 390 mg av produktet (55 % av teoretisk utbytte). 1 H-NMR(300 MHz, CDC13): 8 = 4,13 (br, IH), 4,99 (s, 2H), 7,55 (d, IH), 7,82 (t, IH), 8,36-8,41 (m, 2H), 8,99 (d, IH).
2-( acetoksymetyl)- 5- nitrokinolin
En løsning som består av 390 mg (1,91 mmol) 2-(hydroksymetyl)-5-nitrokinolin og 2,5 ml eddiksyreanhydrid i 5,0 ml pyridin omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Etter gientatt inndamping etter tilsetning av toluen og påfølgende kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 410 mg av produktet (87 % av teoretisk utbytte). 1 H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 2,23 (s, 3H). 5,42 (s, 2H), 7,70 (d, IH), 7.81 (t, IH). 8,37-8,40 (m, 2H), 9,02 (d, IH).
2-( acetoksyme1yl)- 5- aminokinolin
Under hydrogenatmosfære kan en løsning som består av 410 mg (1,67 mol) 2-(acetoksymetyl)-5-nitrokinolin i 61 ml aceton omrøres i nærvær av 410 mg Raney-nikkel i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom Celite, som vaskes med aceton. Etter fjerning av løsemiddelet og påfølgende kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (10-100 %). erholdes 230 mg av produktet (64 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8 = 2,19 (s, 3H), 4,20 (br, 2H), 5,37 (s, 2H). 6,81 (dd, 1H). 7.41 (d, 1H). 7.51 -7,53 (m, 2H). 8,19 (d, 1H).
l-( 2-( acetoksymetyl) kiiwlin- 5- ylimino)- 4-( S- fluor- 2- metoksyfenyl)^^
( trifluormetyl) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 37 får 230 mg (1.06 mmol) 2-(acetoksymetyl)-5-aminokinolin reagere med 273 mg (0,88 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentana og 1.20 ml konsentrert eddiksyre i 20,0 ml toluen. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 360 mg av produktet (81 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz. CDC13): 8 = 1,37 (s. 3H), 1,57 (s. 3H), 2.21 (s. 3H). 2.32 (d.
IH). 3.44 (d, 1H). 3.79 (s, 3H). 4,84 (s. 1H). 5.40 (s. 2H). 6.42-6.56 (m. 3H). 6.82 (dd. 1H). 7.45-7.60 (m. 3H). 7.95 (d. 1H). 8.31 (d. 1H).
1-( 2-( ace1oksymetyl) kinolin- 5- ylamino)- 4-( 5- fluor- 2-^
( trifluormetyl) pentan- 2- ol
En løsning som består av 170 mg (0,34 mmol) l-(2-(acetoksymetyl)kinolin-5-ylimino)-4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol i 1,5 ml metanol og 0,8 ml tetrahydrofuran blandes med 53 mg (1,38 mmol) natriumborhydrid. Etter 3 timer ved romtemperatur stanses reaksjonen ved tilsetning av vann. Blandingen ekstraheres med etylacetat, og de sammenslåtte, organiske faser vaskes med mettet natriumkloridløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsemiddelet og kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 94 mg av produktet (55 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR(300MHz,CDCl3):8= 1,46 (s,3H), 1,56 (s,3H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (d, IH), 2,77 (d, IH), 3,10-3,16 (m, 2H), 3,31 (dd, IH) 3,84 (s, 3H), 4,28 (dd, IH), 5,56 (s, 2H), 6,07 (d, IH), 6,80 (dd, IH), 6,91-6,98 (m, IH), 7,11 (dd, IH), 7,37-7,53 (m, 3H), 7,99 (d,
IH).
Eksempel §1
4-( 5- fluor- 2- metoksvfenvl)- l-( 2-( hvdroksymetvl) kinolin- 5- vlamino)- 4- metyl- 2-( trifluormetyl) pentan- 2- ol 1 reaksjonen mellom 170 mg (0,34 mmol) l-(2-(acetoksymetyl)kinolin-5-ylamino)-4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-2-(trifluonnetyl)pentan-2-ol og 53 mg (1,38 mmol) natriumborhydrid i 1,5 ml metanol og 0,8 ml tetrahydrofuran erholdes 43 mg av produktet (27 % av teoretisk utbytte) (jfr. eksempel 14).
'H-NMR (300 MHz. CDC13): 8 = 1.46 (s, 3H), 1.57 (s. 3H), 2,35 (d, IH). 2.77 (d, lH),3.10-3,16(m,2H),3,32(dd, IH). 3.84 (s. 314), 4.29 (dd. IH), 4.41 (br, 1H).4.89 (s. 2H),6,07 (d, 114), 6,79 (dd. IH). 6.91-6.97 (m. IH). 7.12 (dd. lH)7.20(d. IH). 7.42-7,51 (m.2H). 7.95 (d, IH).
Eksempel 52
4-( 5- fluor- 2- hydroksvfenylM ( trifluonnetynpentan- 2- ol
290 mg (0,62 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-l-(2-(hydroksymetyl)kinolin-5-ylamino)-4-metyl-2-(trifluormelyl)pentan-2-ol 7,0 ml diklormetan blandes ved romtemperatur med 12,5 ml (12,5 mmol) av en 1 M bortribromidløsning. Etter 20 timer ved romtemperatur stanses reaksjonen ved tilsetning av metanol. Løsemiddelet fjernes under vakuum, restmaterialet overføres til mettet natriumbikarbonatløsning og etylacetat og ekstraheres med etylacetat, og de sammenslåtte, organiske faser tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsemiddelet, og etter rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-70 %) samt etylacetat-metanol (0-10 %) erholdes 160 mg av produktet (51 % teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,93 (d, IH), 2,94 (dd, IH), 3,09-3,21 (m, 2H), 4,67 (d, 2H), 5,34-5,37 (m, IH), 5,51 (t, IH), 5,91 (d, IH), 5,98 (s, IH), 6,73 (dd, IH), 6,81-6,87 (m, IH), 7,01 (dd, IH), 7,14 (d, IH), 7,32 (t, IH), 7,54 (d. IH), 8,28 (d, IH), 9,74 (s, IH).
Eksempel 53
5-[ 4-( 5- fluor- 2- metoksvfenyl)- 2- hvdroksv- 4- metyl- 2-( trifluonTietvl) pentvlaminolkinolin- 2-karboksylsyremetylester
5- aminokinolin- 2- karboksylsyre- metylester
Ved 0 °C tilsettes 2.8 g (25,5 mmol) kaliumnitrat i porsjoner til en løsning som består av 3.5 g (20.21 mmol) kinolin-2-karboksylsyre i 12 ml konsentrert svovelsyre. Etter 4 dager ved romtemperatur uthelles reaksjonsblandingen i isvann. Utfelt. fast stoff frafiltreres. vaskes med litt vann og tørkes under kraftig vakuum. Råproduktet løses i 50 ml metanol. Etter tilsetning av 10 ml konsentrert svovelsyre, reflukseres reaksjonsløsningen i 4 timer og omrøres så i 36 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen oppkonsentreres ved inndamping til en tredjedel av det opprinnelige volum og tilsettes til isvann. Blandingen ekstraheres med etylacetat. og de sammenslåtte, organiske faser vaskes med mettet natrium-bikarbonatløsning og så med mettet natriumkloridløsning og torkes over natriumsulfat. hvoretter løsemiddelet fjernes under vakuum. Råproduktet loses i 80 ml metanol-aceton
(50 %) og blandes med palladium på karbon og kaliumkarbonat. Blandingen omrøres i 20 timer under hydrogenatmosfære ved romtemperatur. Etter filtrering gjennom Celite og vask med aceton, fjernes løsemiddelet under vakuum, hvoretter restmaterialet renses på kiselgel med heksan/etylacetat (0-60 %). 850 mg av produktet erholdes (27 % av teoretisk utbytte). 1 H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 4,07 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,75 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,33 (d, IH).
5- f4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( 1rifliwrme1yl) pentylidenaminojkinolin- 2- karboksylsyremetylester
På tilsvarende måte som i eksempel 37 får 200 mg (1,0 mmol) 5-aminokinolin-2-karboksylsyre-metylester reagere med 371 mg (1,2 mmol 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanal og 1,10 ml konsentrert eddiksyre i 20 ml toluen. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 420 mg av produktet (85 % av teoretisk utbytte). 1 H-NMR(300 MHz, CDC13): 8 = 1.38 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,29 (d, IH), 3,47 (d, IH), 3,80 (s, 3H), 4,10 (s. 3H), 4,79 (s, IH), 6,40-6,45 (m, IH), 6,53-6,56 (m, 2H). 6,81 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,60 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,23 (d, 1H) 8,45 (d, 1H).
5- l4-( 5- fluor- 2- me1oksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- me1yl- 2-( 1rifluorm karboksylsyremetylester
På tilsvarende måte som i eksempel 40 løses 420 mg (0,85 mmol) 5-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluonnetyl)pentylidenaminolkinolin-2-karboksylsyremetylester i 10 ml metanol og blandes med 130 mg (3,41 mmol) natriumborhydrid. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 75 mg av produktet (18% av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 1,46 (s. 3H). 1.56 (s, 3H). 2,36 (d, 1H) 2.78 (d, lH).3.04(s. IH), 3,15 (dd, IH). 3.50 (dd. IH), 3.84 (s. 3H), 4.08 (s. 3H). 4.35 (dd. IH). 6,16 (d, IH). 6,77 (dd, IH). 6,89-6.95 (m, IH), 7,10 (dd, IH). 7.52 (t, IH), 7.71 (d, IH). 8,11 (s. 2H).
Eksempel 54
5-[ 4-( 5- fluor- 2- metoksvfenylV2- hv karboksylsyre
En løsning som består av 60 mg (0,12 mmol) 5-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluoniietyl)pentylamino]kinolin-2-karboksylsyremetylester i 10 ml metanol blandes med 0,5 ml (0,5 mmol) IN natriumhydroksidløsning. Etter 2,5 timer fjernes løsemiddelet under vakuum, og restmaterialet renses på kiselgel med diklormetan-metanol (6-25 %). 47 mg produkt erholdes (82 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):8 = 1,38 (s,3H), 1,54 (s, 3H), 2,04 (d, IH), 2,91-3,06 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,49 (br, IH), 5,94 (d, IH), 6,11 (br, IH), 6,83-6,88 (m, IH), 6,93-6,97 (m, IH), 7,07 (dd, IH), 7,34 (t, IH), 7,44 (d, IH), 8,00 (d, IH), 8,38 (d, IH).
Eksempel 55
5-[ 4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 2- hvdroksy- 4- metyl- 2- trifluormetylpentvlaminolkinolin- 2-karboks<y>ls<y>remetvlamid
S- aminokinoUn- 2- karboksylsyre- metylamid
76 mg (0.376 mmol) 5-aminokinolin-2-karboksylsyre-metylester løses i 10 ml av en 2.0 M metylaminløsning i metanol. Etter 90 minutter under refluks og ytterligere 16 timer ved romtemperatur fjernes løsemiddelet under redusert trykk, hvoretter restmaterialet renses på kiselgel med heksan-etylacetat (0-80 %). 72 mg av produktet erholdes (95 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 2.87 (d, 3H), 6.10 (s, 2H). 6,77 (d, 1H), 7.27 (d. IH). 7.51 (t. IH). 7,95 (d, IH). 8,68 (d. IH). 8.79-8.80 (m. IH).
5-/ 4-( 5- fluor- 2- me/ oksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( trifluormetyl) pentyIidenamino/ kinolin- 2- karboksyisyremefylamid
På tilsvarende måte som i eksempel 37 får 220 mg (1,08 mmol) 5-aminokinolin-2-karboksylsyre-metylamid reagere med 550 mg (1,78 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanal og 3,0 ml konsentrert eddiksyre i 30 ml toluen. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-70 %), erholdes 259 mg av produktet (48 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 1,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,29 (d, IH), 3,11 (d, 3H), 3,48 (d, IH), 3,81 (s, 3H), 4,81 (s, IH), 6,46-6,49 (m, 2H), 6,57 (dd, IH), 6,78 (dd, IH), 7,50 (s, IH), 7,56 (t, IH), 7,95 (d, IH), 8,23 (br, IH), 8,34 (d, IH), 8,46 (d, IH).
5- l4-( 5- fluor- 2- me1oksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( trifl^ karboksylsyremetylamid
155 mg (0,315 mmol) 5-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentylidenamino]kinolin-2-karboksylsyremetylamid løses i 10 ml etanol og blandes med 0,09 ml (0,4 mmol) titantetraetylat samt 94 mg (2,6 mmol) natriumborhydrid. Reaksjonen stanses etter 5 timer etter tilsetning av mettet natriumkloridløsning og etylacetat. Uløselige bestanddeler frafiltreres. Filtratet ekstraheres med etylacetat, de sammenslåtte, organiske faser tørkes over natriumsulfat og løsemiddelet fjernes under vakuum. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-50 %) erholdes 110 mg av produktet (71 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,38 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2,06 (d, IH), 2,86-2.97 (m, 5H), 3,07 (dd, IH). 3,78 (s, 3H), 5,98 (s, IH), 6,03 (d. IH), 6,86-7,05 (m, 2H). 7,07 (dd, IH). 7,32 (d, IH), 7.46 (t, IH), 8,03 (d. IH), 8,49 (d, IH). 8,81 (q, IH).
Eksempel 56
5- r4-( 5- fluor- 2- hydroksyfenyl)- 2- hvdroksv- 4- metvl- 2-( trifluormetvl) pentylamino1kinolin- 2-karboksylsyremetylamid
På tilsvarende måte som i eksempel 38 får 97 mg (0,197 mmol) 5-[4-(5-fluor-2-metoksyienyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentylamino]kinolin-2-karboksylsyremetylamid reagere med 8.0 ml (8.0 mmol) av en 1 M bortridomidlosning. Etter opparbeidelse og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-70 %) erholdes 18 mg av produktet (18 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,93 (d, 1H), 2,87 (d, 3H), 2,97 (dd, IH), 3,13-3,20 (m, 2H), 5,51-5,54 (m, IH), 5,98 (s, IH), 6,04 (d, IH), 6,67 (dd, IH), 6,76-6,83 (m, IH), 7,00 (dd, IH), 7,32 (d, IH), 7,45 (t, IH), 8,03 (d, IH), 8,46 (d, IH), 8,80-8,82 (m, IH), 9,72 (br, IH).
Eksempel 57
4- ( 4- klor- 2- metoksvrenvl)- l-( 2-( hvdroksvmetvnkinolin- 5- vlamino)- 4- metyl- 2-( trifluormetyl) pentan- 2- ol
5-[ 4-( 4- klor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( 1rifluormetyl) p^ amino/ kinolin- 2- karboksylsyremetylester
På tilsvarende måte som i eksempel 1, får 250 mg (1,24 mmol) 5-aminokinolin-2-karboksylsyre-metylester reagere med 484 mg (1,49 mmol) 4-(4-klor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanal og 1.40 ml konsentert eddiksyre i 20 ml toluen. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 500 mg av produktet (79 % av teoretisk utbytte). 1 H-NMR(300 MHz, CDCt3): 8= 1.36 (s. 3H). 1,58 (s, 3H), 2.28 (d, IH). 3.45 (d. IH), 3,84 (s, 3H). 4,11 (s, 3H). 4.79 (s. IH). 6,38 (d, IH). 6.48 (dd, 1H),6,67 (d. IH), 7,00 (d, IH), 7.52 (s. IH). 7,65 (dd, IH). 8.18-8.25 (m. 2H). 8.48 (d. IH).
4-( 4- klor- 2- metoksyfenyl)- l-( 2-( hydroksymetyl) kinolin- 5- ylamw ( trifluormetyl) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 40 løses 200 mg (0.39 mmol) 5-[4-(4-klor-2-metoksy fenyl )-2-hydroksy-4-metyl-2-(lri fluormetyl )pentyl idenami no]kinol in-2-karboksylsyremetylester i 5.0 ml metanol og blandes med 60 mg (1.56 mmol) natriumborhydrid. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 70 mg av produktet (37 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 1,37 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,04 (d, IH), 2,82-2,91 (m, 2H), 2,98-3,02 (m, IH), 3,81 (s, 3H), 4,67 (d, 2H), 5,39-5,42 (m, IH), 5,49 (t, IH), 5,87 (d, IH), 5,95 (s, IH), 6,95 (dd, IH), 7,01 (d, IH), 7,17 (d, IH), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,53-5,55 (d, IH) 8,29 (d, IH).
Eksempel 58
4-( 4- klor- 2- hydroksyfenylH-( 2-( h^
( trifluormetvl) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 38 får 110 mg (0,23 mmol) 4-(4-klor-2-metoksyfenyl)-l-(2-(hydroksymetyl)kinolin-5-ylamino)-4-metyl-2-(trifluonnetyl)pentan-2-ol reagere med 4.60 ml (4,60 mmol) av en 1 M bortribromidløsning. Etter opparbeidelse og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) samt med etylacetat-metanol (0-20 %) erholdes 54 mg av produktet (50 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR(300MHz, DMSO-d6):8= 1,39, (s,3H), 1.57 (s, 3H) 1,94 (d, IH), 2,91 (dd, IH). 3,04-3,13 (m, 2H), 4,67 (d. 2H), 5.34-5,37 (m, IH), 5,50 (t. IH), 5,87 (d, IH) 5,97 (s, IH). 6,80-6,83 (m, 2H), 7.16 (d, IH). 7,34 (t, IH), 7,53 (d. IH). 8,27 (d, IH). 10,20 (s,
IH).
Eksempel 59
4-( 5- klor- 2- metoksvfenyl)- l-( 2-( hvdroksymetyl) kinolin- 5- vlamino)- 4- metyl- 2-( trifluormelvl) pentan- 2- ol
S- f4-( S- klor- 2- metoksyfenyl)-( 2- hydroksy- 4- metyt- 2-( trifluormeiyl) pentyfidenamino/ kinolin- 2- karboksylsyremetylester
224 mg (0,69 mmol) 4-(5-klor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanal og 195 mg (0,96 mmol) 5-aminokinolin-2-karboksylsyremetylesler løses i 20 ml toluen. Etter tilsetning av 5,0 ml konsentrert eddiksyre reflukseres blandingen i 16 timer i en vannseparator. Etter fjerning av løsemiddelet overføres restmaterialet til 10 ml tetrahydrofuran, 0,3 ml (1,4 mmol) titantetraetylat tilsettes, og reaksjonsblandingen reflukseres på ny. Etter fjerning av løsemiddelet samt rensing på kiselgel med heksan/etylacetat (0-100%) erholdes 120 mg av produktet (33 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR(300 MHz, CDC13): 5 = 1,37 (s, 3H), 1,51 (t, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,99 (d, IH), 3,49 (d, IH), 3,81 (s, 3H), 4,57 (q, 2H), 4,83 (s, IH), 6,52-6,58 (m, IH), 6,79 (dd, IH), 7,02 (d, IH), 7,51 (s, IH), 7,61 (t, IH), 8,18-8,26 (m, 2H), 8,46 (d, IH).
4-( 5- klor- 2- metoksyfenyl)- l-( 2-( hydroksymetyl) kinolin- 5- ylamino ( trifluormetyl) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 40 får 120 mg (0,23 mmol) 5-[4-(5-klor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluon'netylpentylidenaminolkinolin-2-karboksyl-syreetylester reagere med 35 mg (0,92 mmol) natriumborhydrid. Etter opparbeidelse og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) samt med etylacetat-metanol (0-20 %) erholdes 61 mg av produktet (55 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 1,47 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,29 (d, 1H), 2,82 (d, IH), 3.05-3,16 (m, 2H). 3,29-3,36 (m, IH). 4.23-4.26 (m, IH). 4,32-4,52 (br, IH). 4.88 (s, 2H), 6,04-6,06 (m, IH), 6,79 (d, IH), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,36 (d, IH), 7.48-7.50 (m. 2H), 7.95 (d. IH).
Eksempel 60
3- 11 -( 5- tluor- 2- meloksyfenyl) sykloprop- 1 - yll- 1 -( 2-( hydroksymetvl) kinolin- 5- ylamino)- 2-( trifluormetvl) propan- 2- ol
5-{ 3-/ l-( 5- fluor- 2- metoksyfeny0sykloprop- l- yl/- 2- hydroksy- 2-( trifl amino} kinolin- 2- karboksylsyremetylester
På tilsvarende måte som i eksempel 37 får 306 mg (1,2 mmol) 5-(3-[l-(5-fluor-2-metoksyfenyl)sykloprop-l-yl]-2-hydroksy-2-(trifluonTietyl)propanal reagere med 170 mg (0,84 mmol) 5-aminokinolin-2-karboksylsyre-metylester i 4,0 ml konsentrert eddiksyre og 20 ml toluen. Etter opparbeidelse og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-70 %) erholdes 204 mg av produktet (49 % av teoretisk utbytte). 1 H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 0,61-0,68 (m, IH), 0,76-0,80 (m, IH), 0,94-1,00 (m, IH), 1,06-1,12 (m, IH), 2,16 (d, IH), 2,90 (d, IH), 3,84 (s, 3H),4,10 (s, 3H),4,82 (s, IH), 6,58 (d, IH), 6,63-6,66 (m, 2H), 6,75 (d, IH), 7,63 (t, IH), 7,74 (s, IH), 8,19-8,26 (m, 2H), 8,60 (d, IH).
3- fl-( 5- fluor- 2- mefoksyfenyl) sykloprop- l- yl/- I-( 2-( hydroksy ( trifluormetyl) propan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 40 får 200 mg (0,41 mmol)
5- {3-[ 1 -(5-fluor-2-metoksyfenyl)sykloprop-1 -yl]-2-hydroksy-2-(trifluormetyl)propyliden-amino}kinolin-2-karboksylsyremetylester reagere med 156 mg (4,1 mmol) natriumborhydrid. Etter opparbeidelse og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-75 %), erholdes 119 mg av produktet (63 % av teoretisk utbytte). 1 H-NMR (300 MHz. DMSO-d6): 8 = 0,58-0.61 (m, IH), 0.78-0,91 (m, 3H), 1,90 (d, IH), 2,65 (d, lH),3.17-3,18(m,2H), 3,61 (s, 3H), 4,68 (d, 2H), 5,31 (t, IH), 5.51 (t. IH), 5.97 (s, IH), 6,13 (d. IH), 6,61 (dd, IH), 6,85 (td, IH), 7,01 (dd, IH). 7,17 (d, IH), 7,38 (t, IH), 7,54 (d, IH), 8,37 (d, IH).
Eksempel 61
3-[ 1 -( 5- nuor- 2- hydroksyfenyl) sykloprop- 1 - yl |- 1 -( 2-( hydroksymetyl) kinolin- 5- ylamino)- 2-( lrifluormelyl) propan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 38 får 100 mg (0.22 mmol) 3-| l-(5-lluor-2-metoksyfenyl)sykloprop-l-yl]-l-(2-(hydroksymetyl)kinolin-5-ylamino)-2-(trilluormetyl)propan-2-ol reagere med 4.40 ml (4,40 mmol) av en 1 M bortribromidlosning. Etter opparbeidelse og rensing på kiselgel med heksan-elylacetal (0-100 %) samt med etylacetat-metanol (0-20 %) erholdes 50 mg av produktet (50 % av teoretisk utbytte). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,66-0,73 (m, 1H), 0,83-0,88 (m, 3H), 2,04 (d, IH), 2,54 (d, IH), 3,24-3,26 (m, 2H), 4,68 (d, 2H), 5,32 (t, IH), 5,51, (t, IH), 5,95 (s, IH), 6,23 (d, IH), 6,60 (d, IH), 6,73-6,79 (m, IH), 6,94 (dd, IH), 7,16 (t, IH), 7,39 (t, IH), 7,54 (d, IH), 8,33 (d, IH), 9,49 (s, IH).
Eksempel 62
4- ( 7- klorbenzo[ l, 31dioksol- 4- yl)- 2-( 2- hvdroksvmetvl) kinolin- 5- vlamino)- 4- metvl- 2-( tri fluormety 1 ) pentan- 2- ol
5- l4-( 7- klorbenzoll, 3ldioksol- 4- yl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( trifl kinolin - 2- karboksylsyremetylester
På tilsvarende måte som i eksempel 37 får 70 mg (0,21 mmol) 4-(7-klorbenzo[l .3]dioksol-4-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluonnetyl)pentanal reagere med 50 mg (0,25 mmol) 5-aminokinolin-2-karboksylsyre-metylester i 0,5 ml konsentrert eddiksyre og 20 ml toluen. Etter opparbeidelse og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 60 mg av produktet (55 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR(300 MHz, CDC13): 8 = 1.37 (s. 3H), 1,52 (s, 3H). 2.34 (d. IH). 3.08 (d. 1H).4.11 (s.3H),4.83 (s. IH), 5,94 (s, IH). 6.02 (s. IH). 6.37 (d. IH). 6,54 (t, IH). 7.58-7,70 (m, 2H). 8,20-8.26 (m, 2H). 8,57 (d, IH).
4- f7- klorbenzo/ l, 3/ dioksol- 4- yl)- 2-( 2-( hydroksymetyl) kinolin- 5- ylamino)- 4- me^
( trifluormetyl) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 40 får 60 mg (0.11 mmol) 5-[4-(7-
klorbenzo| 1.3]dioksol-4-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluon'netyl)pentylidenamino|kinolin-2-karboksylsyremetylester reagere med 18 mg (0.46 mmol) natriumborhydrid. Etter opparbeidelse og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) samt med eytylacetat-metanol (0-20 %) erholdes 21 mg av produktet (39 % av teoretisk utbytte). 1 H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,37 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,11 (d, IH), 2,55 (d, IH), 3,01-3,19 (m, 2H), 4,67 (d, 2H), 5,42-5,46 (m, IH), 5,50 (t, IH), 5,98-6,08 (m, 4H), 6,86 (s, 2H), 7,18 (d, IH), 7,36 (t, IH), 7,55 (d, IH), 8,32 (d, IH).
Eksempel 63
4- ( 5- klor- 2, 3- dihvdrobenzomran- 7- yl)- 2-( 2-( hvdroksymetvl) kinolin- 5- vlamino)- 4- iTietvl- 2-( trifluormetyl) penlan- 2- ol
5- / 4-( 5- klor- 2, 3- dihydrobenzofuran- 7- yl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( trifI^ amino/ kino/ in- 2- karboksylsyremetylester
På tilsvarende måte som i eksempel 37 får 160 mg (0.47 mmol) 4-(5-klor-2.3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluon-netyl)pentanal reagere med 116 mg (0,57 mmol) 5-aminokinolin-2-karboksylsyre-metylester i 1,0 ml konsentrert eddiksyre og 20 ml toluen. Etter opparbeidelse og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 110 mg av produktet (45% av teoretisk utbytte).
1 H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 1.34 (s. 3H). 1,55 (s, 3H). 2.27 (d, 1H). 2.65-2.73 (m, IH), 2.91-3.01 (m, IH), 3,35 (d, 1H), 4,11 (s. 3H). 4,42-4.58 (m, 2H),4,79 (s, IH). 6.58 (s. IH). 6,65 (d. 111). 6,82 (d, 111), 7,61-7.67 (m. 2H). 8,21 (d. IH). 8,27 (d, IH), 8,47 (d, 1 I-l >-
4-( 5- klor- 2, 3- dihydrobenzofuran- 7- yl)- 2-( 2-( hydroksymetyl) kinolm ( 1rifluormet<y>l) pen1an- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 40 får 110 mg (0.21 mmol) 5-[4-(5-klor-2.3-dihydrobenzol\iran-7-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trinuonrietyl)pentylidenamino]kinolin-2-karboksylsyremetylester reagere med 32 mg (0.84 mmol) natriumborhydrid. Etter opparbeidelse og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) samt med etylacetat-metanol (0-30 %). erholdes 68 mg av produktet (65 % av teoretisk utbytte). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,34 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,03 (d, IH), 2,77 (d, IH), 2,85-3,12 (m, 4H), 5,32-5,36 (m, IH), 5,51 (t, IH), 5,96 (d, IH), 6,02 (s, IH), 7,03 (s, IH), 7,07 (s, IH), 7,18 (d, IH), 7,37 (t, IH), 7,54 (d, IH), 8,29 (d, IH).
Eksempel 64
5- r4-( 5- lfuor- 2- metoksyfenyl)- 2- h^ karboks<y>ls<y>redietylainid
S- aminokinolin- 2- karboksylsyre- dietylamid
En suspensjon som består av 1.06 g (7.95 mmol) aluminiumklorid i 35 ml toluen blandes med 1,70 ml (15.7 mmol) dietylamin under avkjøling på is. Etter én time ved romtemperatur tilsettes 350 mg (1,73 mmol) 5-aminokinolin-2-karboksylsyre-metylester, og reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer ved 40 °C. Reaksjonen stanses ved tilsetning av vann. Blandingen ekstraheres med diklormetan, og de sammenslåtte, organiske faser tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsemiddelet og rensing på kiselgel med diklormetan-metanol (0-10 %) erholdes 210 mg av produktet (50 % av teoretisk utbytte). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5= 1.11 (t, 3H). 1,19 (t. 3H). 3.27 (q. 2H), 3.48 (q. 2H). 6,06 (s. 2H). 6.74 (d, IH). 7.17 (d. IH). 7,42-7.47 (m. 2H), 8,61 (d, IH).
5- l4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( 1riflM aminojkinolin- 2- karboksylsyredietylamid
En løsning som består av 210 mg (0,86 mmol) 5-aminokinolin-2-karboksylsyredietylamid, 266 mg (0,86 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanal og 0,36 ml (1.73 mmol) titantetraetylat i 15 ml tetrahydrofuran omrøres i 1 time ved romtemperatur og så i 3 timer ved 80 °C. Etter fjerning av løsemiddelet og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-70 %) erholdes 230 mg av produktet (52 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,23 (t, 3H), 1,33 (l, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,38-3,50 (m, 3H), 3,63 (q, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,82 (s, IH), 6,43-6,50 (m, 2H), 6,56 (dd, IH), 6,79 (dd, IH), 7,50 (s, IH), 7,55 (t, IH), 7,68 (d, IH), 7,99 (d, IH), 8,39 (d, IH).
5- l4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( 1rifluo karboksylsyredietylamid
En løsning som består av 230 mg (0,45 mmol) 5-[4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormet<y>l)pent<y>lidenamino]kinolin-2-karboks<y>ls<y>rediet<y>lamid og 0,132 ml (0,58 mmol) titantetraetylat i 14 ml etanol blandes med 135 mg (3,55 mmol) natriumborhydrid. Etter 6 timer ved romtemperatur stanses reaksjonen ved tilsetning av mettet natriumkloridløsning og etylacetat. Den dannede utfelling fjernes ved filtrering gjennom Celite. Filtratet vaskes med mettet natriumkloridløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsemiddelet og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-70 %) erholdes 220 mg av produktet (92 %).
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,20 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H),2,34(d, 1H).2,78 (d, IH), 3,13 (dd, IH), 3,19 (s, IH), 3,31 (dd, 1H),3,41 (q,2H),3,60 (q, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,33-4,37 (m, IH), 6,08 (d, IH),6,79(dd, IH), 6,89-6.96 (m, IH), 7,11 (dd, IH), 7,42-7,51 (m, 2H), 7,55 (d. IH), 8,03 (d, IH).
Eksempel 65
5-|" 4-( 5- f1uor- 2- hydroksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( trifluormetvl) pentylaminolkinolin- 2-karboksylsyredietylamid
210 mg (0.39 mmol) 5-[4-(5-nuor-2-metoksylenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentylamino]kinolin-2-karboksylsyredietylamid blandes med 7.8 ml (7.8 mmol) av 1 M bortibromidlosning i diklormetan. Etter 20 timer ved romtemperatur stanses reaksjonen ved tilsetning av vann. Blandingen ekstraheres med etylacetat. og de sammenslåtte, organiske faser vaskes med mettet natriumbikarbonatlosning og tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsemiddelet og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 56 mg (28 %) av produktet.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,10 (t, 3H), 1,19 (t,3H), 1,40 (s,3H), 1,57 (s, 3H), 1,93 (d, IH), 2,96 (dd, IH), 3,11-3,29 (m, 4H), 3,48 (q, 2H), 5,48-5,52 (m, IH), 5,97 (s, IH), 6,01 (d, IH), 6,70 (dd, IH), 6,79-6,85 (m, IH), 7,00 (dd, IH), 7,22 (d, IH), 7,41 (t, IH). 7,51 (d, IH), 8,40 (d, IH), 9,73 (s, IH).
Eksempel 66
4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- l-( 2-( m ( trifluormetyl) pentan- 2- ol
2- brommetyl- S- nitrokmoVm
En løsning som består av 800 mg (4,25 mmol) 5-nitro-2-metylkinolin i 20 ml tetraklormetan blandes med 11 mg (0,04 mmol) benzoylperoksid og 794 mg (4,46 mmol) N-bromsuksinimid. Reaksjonsblandingen reflukseres i 8 timer i nærvær av UV-lys. Uløselige bestanddeler frafiltreres og filtratet oppkonsentreres ved inndamping. Etler rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 320 mg av produktet (28 av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 4.72 (s. 2H), 7,79-7.82 (m, 2H), 8.35-8,39 (m, 2H). 9.02 (d, IH).
2-( morfolin- 4- ylmetyl)- 5- nhrokinolin
460 mg (1.72 mmol) 2-brommetyl-5-nitrokinolin og 0.54 ml (6,2 mmol) morfolin løses i 150 ml toluen. Etter tilsetning av 1,07 g (7,74 mmol) natriumkarbonat reflukseres reaksjonsblandingen i 2 timer. Kalimkarbonat frafiltreres og filtratet oppkonsentreres ved inndamping. Etter rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 190 mg av produktet (40 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 2.55-2.58 (m. 4H). 3.74-3.77 (m. 4H). 3.86 (s. 2H). 7.78 (t. IH). 7.87 (d. IH), 8.33-8.39 (m. 2H). 8.95 (d. IH).
5- amino- 2-( morfolin- 4- ylmetyl) kinolin
190 mg (0,7 mmol) 2-(morfolin-4-ylmetyl)-5-nitrokinolin løses i 10 ml metanol. Etter tilsetning av 19 mg palladium på karbon og 19 mg kaliumkarbonat omrøres reaksjonsblandingen i 4 timer ved romtemperatur under hydrogenatmosfære. Den filtreres så gjennom Celite og vaskes med etylacetat. Elter fjerning av løsemiddelet under vakuum og kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) samt med etylacetat-metanol (0-100 %) erholdes 134 mg av produktet (79 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 2,55-2,57 (m, 4H), 3,73-3,76 (m, 4H), 3,82 (s, 2H),4,18 (br, 2H), 6,79 (d, IH), 7,45-7,59 (m, 3H), 8,14 (d, IH).
4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- l-( 2-( morfolin)- 4- ylmetyl) kinolin^
( 1rifluormetyl) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 37 får 180 mg (0,74 mmol) 5-amino-2-(morfolin-4-ylmetyl)kinolin reagere med 274 mg (0,89 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluonnetyl)pentanal i 0,8 ml konsentrert eddiksyre og 20 ml toluen. Etter rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %), erholdes 220 mg av produktet.
(56 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 1,37 (s, 3H), 1,57 (s,3H), 2,29 (d, IH), 2,55-2,58 (m. 4H), 3,46 (d, 1H). 3,75-3,77 (m, 4H). 3.80 (s. 3H), 3,85 (s, 2H), 4,88 (s, 1H) 6,38-6,45 (m, 2H), 6,53 (dd. 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,47-7.52 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,28 (d,
IH).
4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- l-( 2-( morfolin- 4- ylmetyl) kino ( 1rifluormetyl) pen1an- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 40 løses 220 mg (0,41 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-l-(2-(morfolin-4-ylmetyl)kinolin-5-ylamino)-4-metyl-2-(trinuonTietyl)-pentan-2-ol i 10 ml metanol og blandes med 315 mg (8,25 mmol) natriumborhydrid. Etter opparbeidelse og rensing erholdes 109 mg av produktet (50 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR(300 MHz. CDC13): 8= 1.46 (s. 3H). 1.56 (s. 3H). 2,34 (d. IH). 2.52-2,55 (m. 4H). 2.77 (d, IH). 3.09-3,16 (m. 2H). 3,31 (dd. IH). 3,72-3.75 (m. 4H). 3.81 (s. 2H), 3.85 (s. 3H), 4.26-4.29 (m. 1H),6,05 (d. IH). 6.81 (dd. IH), 6,81 (dd, IH), 6,91-6.98 (m. IH). 7.11 (dd. IH). 7.39-7.56 (m. 3H). 7.94 (d. IH).
Eksempel 67
4-( 5- fluor- 2- hydroksyfenvl)-^
( trifluormetvl) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 38 blandes 80 mg (0,15 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-l-(2-(morfolin-4-ylmetyl)kinolin-5-ylamino)-4-metyl-2-(trifluormetyl)-pentan-2-ol med 3,0 ml (3,0 mmol) av en 1 M bortribromid-løsning i diklormetan. Etter opparbeidelse og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) samt med etylacetat-metanol (0-20 %), erholdes 53 mg av produktet (68 % av teoretisk utbytte).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,40 (s, 3H). 1,56 (s, 3H), 2,40-2,43 (m, 4H). 2,93 (dd, IH), 3.09-3,20 (m, 2H), 3,58-3,61 (m. 4H), 3,69 (s, 2H), 5,33-5,37 (m, IH). 5.93 (d, IH). 5,96 (br, IH). 6.72 (dd, IH), 6,80-6,86 (m, IH). 6,99 (dd, IH), 7,17 (d, IH), 7,32 (t, IH), 7.51 (d, IH). 8,24 (d, IH), 9,74 (br, IH).
Eksempel 68
5-[ 4-( 4- klor- 2- metoksyfenvl)- 2- hvdroksv- 4- metyl- 2-( trinuormetvl) pentylaminol- kinolin-2- karboksvlsyreamid
5- l-( 4- klor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2( trifluorm kinolin- 2- karboksylsyreamid
På tilsvarende måte som i eksempel 37 får 160 mg (0,87 mmol) 5-aminokinolin-2-karboksylsyreamid reagere med 341 mg (1,05 mmol) 4-(4-klor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanal i 0,96 ml konsentrert eddiksyre og 20 ml toluen. Etter rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %), erholdes 340 mg av produktet (79 % av teoretisk utbytte). 1 H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 1,37 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,27 (d, 1H), 3,44 (d, IH), 3,84 (s, 3H), 4,80 (s, IH), 5,71 (br, IH), 6,39 (d, IH), 6,44 (dd, IH), 6,66 (d, IH), 6,99 (d, IH), 7,51 (s, IH), 7,62 (dd, IH), 7,99 (d, IH), 8,07 (br, IH), 8,33 (d, IH), 8,49 (d, IH).
5-/ 4-( 4- klor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( trifluormety0peiUylaminoJ- kinolin-2- karboksylsyreamid
På tilsvarende måte som i eksempel 40 løses 340 mg (0,69 mmol) 5-[4-(-klor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentylidenamino]kinolin-2-karboksylsyreamid i 10 ml metanol og blandes flere ganger med 110 mg (2,89 mmol) natriumborhydrid. Etter opparbeidelse og rensing på kiselgel med heksan-etylacetat (0-100 %) erholdes 280 mg av produktet (82 % av teoretisk utbytte).
"H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,06 (d, IH), 2,85-3,06 (m, 3H). 3.81 (s. 3H), 5,57-5,61 (m, IH), 5,96 (s. IH), 6,00 (d, IH), 6,95 (dd, IH), 6,98 (d, IH), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,46 (t, IH), 7,71 (br. IH), 8,04 (d, IH), 8.21 (br, IH), 8.48 (d, IH).
Eksempel 69
5-{ l4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( tr\ fliwrm isokinolin- 1 ( 2H)- on
a. 2- metyl- 3- nhrobenzosyre- me1ylester
20 g (110.4 mmol) 2-metyl-3-nitrobenzosyre reflukseres i 100 ml metanol i 10 timer etter tilsetning av 2 ml konsentrert svovelsyre. Produktet, som utkrystalliseres under avkjøling, frafiltreres og torkes. Filtratet inndampes til tørrhet, det faste restmaterialet løses i etylacetat og løsningen vaskes to ganger med mettet natriumbikarbonatløsning. Etter tørking over Na2S04 erholdes en ny porsjon med produkt. 1 all erholdes 16,4 g av den ønskede forbindelse (76,3 %).
b. 5- Nitroisokumarin
16,4 g (84,03 mmol) av forbindelsen som beskrives under a., omrøres med 26,8 g (225,1 mmol) N,N-dimetylformamid-dimetylacetal i 85 ml dimelylformamid i 12 timer ved 130 °C. Løsemidlet fjernes i en roterende evaporator, og restmaterialet løses i metyl-tert-butyleter og vaskes tre ganger med vann. Etter vask med mettet NaCl-løsning, tørkes den organiske fase. Etter frafiltrering av tørkemidlet og avdamping av løsemidlet, kromatograferes restmaterialet på kiselgel (mobilt løsemiddel: etylacetat/heksan). 8,73 g (54,5 %) av den ønskede forbindelse isoleres.
MS (CI): m/e (relativ intensitet): 209 M<+l8>, 52), 191 (M<+>, 29), 179 (100)
c. 5-nitroisokinolin-l(2H)-on
2.51 g (13,13 mmol) 5-nitroisokumarin tilsettes til 100 ml etanol. Ammoniakk føres inn under trykk i en autoklav. Produktet utfelles og frafiltreres. 1,98 g (79 %) av den ønskede forbindelse isoleres.
MS (CI) m/e (relativ intensitet): 208 (M<+18>, 60), 191 (M<+1>.100), 161 (81)
d. 5- aminoisokinolin- l ( 2H)- on
268,3 (1,51 mmol) 5-nitroisokinolin-l(2H)-on tilsettes med 376,5 mg ammoniumklorid og 2,6 ml vann til 14 ml etanol og 5,4 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av 1,23 g sinkpulver i porsjoner (oppvarming til 30 til 35 °C). omrøres blandingen i to timer. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom et glassfiberfilter som omvaskes med etylacetat. Etter vask av filtratet med vann og mettet natriumkloridløsning. tørkes den organiske fase på vanlig måte. Frafiltrering av tørkemidlet og avdamping av løsemidlet gir 196.5 mg (88,1 %) av det ønskede amin.
MS (CI) m/e (relativ intensitet): 161 (M<+1>. 100)
e. 5-{( E/ Z)- l4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( 1rifluormetyl)-pentyliden/ amino} isokinolin- l( 2H)- on
140.1 mg (0,455 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-((trifluormetyl)pentanal omrores med 72,8 mg (0.455 mmol) 5-aminoisokinolin-l(2H)-on i 0.74 ml iseddik over natten. Blandingen inndampes til torrhet. og restmaterialet settes på en llashmaster-kolonne (mobilt løsemiddel: etylacetat/heksan). 103.6 mg (52,5 %) av den ønskede forbindelse isoleres.
MS (ES): m/e (relativ intensitet): 445 (M". 100)
/ 5-{ l4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( trifluormetyl) peiUy isokinolin- 1 ( 2H)- on
103,6 mg (0,239 mmol) av forbindelsen som beskrives under e. blandes med 2,6 ml dikloretan og 0,1 ml iseddik. Etter tilsetning av 75,9 mg (0,359 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid omrøres blandingen over natten. Reaksjonsblandingen blandes med mettet natriumbikarbonatløsning og ekstraheres to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske faser vaskes med vann og mettet natriumkloridløsning, tørkes, filtreres og oppkonsentreres ved inndamping. Etter kromatografi på en flashmaster-kolonne (mobilt løsemiddel: etylacetat/heksan) isoleres 36 mg (34,6 %) av den ønskede forbindelse.
MS (ES+): m/e (relativ intensitet)): 453 (M<+l>, 100)
Eksempel 70
5- {[4-(5-fluor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentyl]-amino) isokinolin-l-(2H)-on 30 mg (0,066 mmol) av forbindelsen som syntetiseres i eksempel 70 f., blandes med 0.76 ml av en 1 M løsning av bortribromid i diklormetan. Etter fire timers omrøring ved romtemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med etylacetat og vaskes én gang med mettet natriumbikarbonatløsning. Etter tørking av den organiske fase (natriumsulfat), avdampes løsemidlet etter frafiltrering av tørkemidlet. Kromatografi på en flashmaster-kolonne (mobilt løsemiddel: etylacetat/heksan) gir 15,9 mg (56.7 %) av den ønskede forbindelse.
MS (ES+) m/e (relativ intensitet): 439 (M<+l>. 100)
Følgende forbindelser ble syntetisert på tilsvarende måte med utgangspunkt i de tilsvarende aldehyder: 5-{[4-(3-ifuor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentyl]-amino} -isokinolin-1 -(2H)-on
5-({3-f l-(3-fluor-2-hydroksyfenyl)syklopropyr|-2-hydroksy-2-(trifiuormetyl)-propyl} amino)isokinolin-1 -(2H)-on
5-{[4-(4-klor-2-hydroksyfenyl)-^ amino}-isokinolin-l-(2H)-on
5-{[4-(5-klor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentyl]-amino} -isokinolin-1 -(2H)-on
5-{[4-(2-klorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentyl]-ainino}-isokinolin-1 -(2H)-on
(+)-5-{[4-(5-fluor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentyl]-amino}-isokinolin-l -(2H)-on
(-)-5-{[4-(5-fluor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentyl]-amino} -isokinolin-1 -(2H)-on
Eksempel 71
5-{|4-(5-lfuor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyI-2-(trifluormetyl)pentyl|-aniino}-2,6-dimetyl-kinolin
a. 2, 6- d\' metyl- 5- nitrokinolin
3 g (19,08 mmol) 2,6-dimetylkinolin innføres i 15 ml konsentrert svovelsyre ved 10 °C. Etter en halv time tilsettes en løsning av 2.03 g kaliumnitrat i 11,4 ml konsentrert svovelsyre dråpevis, nærmere bestemt på en slik måte at temperaturen forblir mellom 5 og 15 °C. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere én time og helles så ut i isvann. Blandingen gjøres alkalisk med ammoniakk og den dannede utfelling frafiltreres. Etter vask med vann. løses det urene produkt i etylacetat og vaskes med vann. Den organiske fase behandles på vanlig vis. Etter avdamping av løsemidlet forblir 3,69 g (95.6 %) av den ønskede forbindelse, og denne anvendes i reduksjonen uten ytterligere rensing.
MS (CI) m/e (relativ intensitet): 220 (M+l8. 20). 203 (M<+l>. 100)
b. 5- amino- 2, 6- dimetylkinolin
3.69 g (18,248 mmol) av forbindelsen som fremstilles ifølge a., omrøres med 15.19 g (66.85 mmol) tinn(II)klorid-dihydrat og 30.4 ml konsentrert saltsyre i 45 minutter ved 85 °C. Reaksjonsblandingen uthelles i isvann og gjores basisk med 2 N NaOH. og
aminet ekstraheres med etylacetat. De organiske ekstrakter vaskes med saltlake og tørkes over natriumsulfat, og løsemidlet avdampes etter frafiltrering av tørkemidlet. Restmaterialet kromatograferes på kiselgel (mobilt løsemiddel: etylacetat/heksan). 2,75 g (87,6 %) av den ønskede forbindelse isoleres.
MS (ES): m/e (relativ intensitet): 173 (M<+l>, 100)
c. 5-{( E/ Z)- l4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2( trifluormetyl) pentyM amino} 2, 6- dimetylkinolin
250 mg (0,811 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanal reflukseres med 139,7 mg (0,811 mmol) 5-amino-2,6-dimetylkinolin i ti ml dikloretan tilsatt 0,2 ml trifluoreddiksyre og 150 mg molekylsil (4 Å) i sju dager. Blandingen filtreres gjennom et glassfiberfilter og filtratet inndampes til tørrhet. Restmaterialet settes på en flashmaster-kolonne (mobilt løsemiddel: etylacetat/heksan). 134,3 mg (35,8 %) av den ønskede forbindelse isoleres.
MS(ES+) m/e (relativ intensitet): 463 (M<+l>, 100)
d. 5~ f/ 4-( 5- JJuor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksy- 4- metyl- 2-( trifluormetyl) pentylJ- amino}-2, 6- dimetylkinolin
134.3 mg (0,29 mmol) av forbindelsen som beskrives under c, tilsettes til 17 ml metanol og blandes med 1.7 ml iseddik. Etter tilsetting av 141,5 mg (2,252 mmol) natriumcyanoborhydrid omrøres blandingen i fire timer. Reaksjonsblandingen blandes med mettet natriumbikarbonatløsning og ekstraheres to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske faser vaskes med vann og mettet natriumkloridløsning, tørkes, filtreres og oppkonsentreres ved inndamping. Etter kromatografi på en flashmaster-kolonne (mobilt løsemiddel: etylacetat/heksan) isoleres 80 mg (59,3 %) av den ønskede forbindelse.
MS (ES+) m/e (relativ intensitet): 465 (M<+l>. 100)
Eksempel 72
5-{|4-(5-lfuor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentylj-amino}-2,6-dimetylkinolin 80 mg (0,172 mmol) av forbindelsen som syntetiseres under eksempel 7 ld., blandes med to ml av 1 M løsning av bor-tribromid i diklormetan. Etter fem timers omrøring ved romtemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med etylacetat og vaskes én gang med mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase tørkes (natriumsulfat), og løsemidlet avdampes etter frafiltrering av tørkemidlet. Kromatografi på en flashmaster-kolonne (mobilt løsemiddel: etylacetat/heksan) gir 58,9 mg (75,9 %) av den ønskede forbindelse.
MS (ES+) m/e (relativ intensitet): 451 (M<+1>, 100)
Følgende forbindelser ble syntetisert på tilsvarende måte med utgangspunkt i de tilsvarende aldehyder og aminer: (+)-5-{[4-(5-fluor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentyl]-amino} -2,6-dimetylkinolin
(-)-5-{[4-(5-fluor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentyl]-amino) -2,6-dimetylkinolin
5-{[4-(5-fluor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentyl]-amino}-dimetylkinolin
5-([4-(5-fluor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentyl]-amino}-6-klor-2-metylkinolin
5-{[4-(3-fluor-2-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentyl]-amino}-6-klor-2-metylkinolin
Eksempel 73
3- ri-( 2. 5- difluorfenvl)- svkloprop- l- yn- l-( 2- metoksvkinolin- 5- ylamino)- 2-( trifluormetyl)- l-( 2- metylkinolin- 5- ylamino)- propan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 76 får 60 mg (1.46 mmol) NaH (60 %) og 244 mg (1.23 mmol) 5-acetylamino-2-metylkinolin reagere med 365 mg (0.81 mmol) toluei>4-sultbnsyre-3-[l-(2.5-dilfuorfenyl)-sykloprop-l-yl]-2-(trinuormetyl)-2-hydroksy-propylester. Råproduktet behandles på tilsvarende måte som i eksempel 76 med 1 M natriumhydroksidlosning. Elter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (30-50 %) erholdes 67 mg produkt.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 0,80-1,02 (m, 4H), 2,16 (d, IH), 2,42 (d, IH), 2,21 (s, 3H), 3,27-3,42 (m, 2H), 4,21-4,30 (m, 4H), 6,30 (dd, IH), 6,66-6,81 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, IH), 7,22 (d, IH), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,96 (d, IH).
MS (ESI): 437 (M+H)
Eksempel 74
4-( 2, 5- difluorfenyl)- 4- metvl- l-( 2- metvlkinolin- 5- vlamino)- 2-( trifluormetyl) pentan- 2- o
175 mg (0,62 mmol) 4-(2,5-difluorfenyl)-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanal og 125 mg (0,78 mmol) 5-amino-5-metylkinolin omrøres i 10 ml toluen og 3 ml eddiksyre i 18 timer ved romtemperatur og reflukseres i ytterligere 2 timer i en vannseparator. Råproduktet reduseres på tilsvarende måte som i eksempel 79 med 120 mg (3,16 mmol) NaBH4 i 5 ml eddiksyre. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (30 %) erholdes 45 mg produkt.
MS (EI): 438 (M<+>)
Eksempel 75
3- f 1 -( 2- klor- 5- fluorfenvl) syklobul- 1 - 1 - yl]- 1 -( 2- melylkinolin- 5- ylamino)- 2-( trifluormetvl)- pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i eksempel 79 får 200 mg (0.64 mmol) 3-[l-(2-klor-5-nuorfenyl)syklobut-l-yl]-2-(trifluormetyl)propanal og 126 (0.80 mmol) 5-amino-2-metylkinolin reagere, og det isolerte råprodukt reduseres med 102 mg (2.70 mmol) NaBH4. Etler kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat erholdes 165 mg produkt.
MS (ESI): 467 (M+H), rotasjonsvinkel for den rene (-)-enantiomer etter separasjon ved kiral HPLC: aD 3,14.
Andre eksempler:
Syntese av diolforløperne:
Diol-eksempel a: 4-(7-brom-l,3-benzodioksoI-4-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-l-oI:
2, 3- dihydroksv- 4- nitrobenzalaldehyd:
17,2 g 2-hydroksy-3-metoksy-4-nitrobenzaldehyd (J. Het. Chem. 33, (1996), 1171) i 350 ml diklormetan blandes langsomt ved 0 °C med 175 ml bor-tribromidløsning (1 M i diklormetan), og blandingen omrøres i ytterligere 4 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes til isvann, den organiske fase separeres og den vandige fase ekstraheres med diklormetan. De sammenslåtte organiske faser vaskes med vann, og løsemidlet fjernes under vakuum. 15,2 g 2,3-dihydroksy-4-nitrobenzaldehyd erholdes som et rødt fast stoff, flammepunkt 122-126 °C.
7- nitro- benzo[ 1. 3"| dioksol- 4- karboksvlsyre:
14.2 g 2,3-dihydroksy-4-nitrobenzaldehyd i 1000 ml DMF omrøres med 57,6 ml bromklormetan og 50,6 g cesiumkarbonat ved 100 °C i 7 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes til 1 N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes flere ganger med vann og saltlake, tørkes med natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. Det erholdte brune faste stoff renses ved kolonnekromatografi (kiselgel. heksan/etylacetat 100:0 —» 60:40). 7.4 g 7-nitro-benzo[l,3]dioksol-4-karbaldehyd erholdes som et lysegult fast stoff. Dette blandes i 400 ml aceton ved 10 °C med en løsning av 11.8 g kaliumpermanganat i 190 ml aceton/vann (1:1). Blandingen omrøres i 10 timer, tilsettes til 2 N saltsyre og filtreres gjennom diatoméjord. Aceton fjernes under vakuum og vannfasen gjøres alkalisk med natriumhydroksidløsning. Løsningen ekstraheres med eter. hvoretter den vandige fase surgjøres med saltsyre. Løsningen ekstraheres
med etylacetat. vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. 4.36 g 7-nitro-benzo[l,3]dioksol-4-karboksylsyre erholdes som et brunt fast stoff, flammepunkt 230-239 "C.
7- amino- benzo[ 1. 3] dioksol- 4- karboksylsvre:
8.05 g 7-nitro-benzof 1.3|dioksol-4-karboksylsyre får reagere med hydrogen i 650 ml etanol med 800 mg palladium/karbon-katalysator under normalt trykk ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom diatoméjord og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. 6,82 g 7-aminobenzo[l,3Jdioksol-4-karboksylsyre erholdes som et brunt fast stoff, flammepunkt 196-197 °C.
2-( 7- brom- 1, 3- benzodioksol- 4- yQpropan- 2- ol:
1,95 g 7-amino-benzo[l,3]dioksol-4-karboksylsyre i 25 ml hydrogenbromid (48 %) og 20 ml vann blandes ved 0 °C med en løsning av 760 mg natriumnitritt i 4,2 ml vann. Blandingen omrøres i 15 minutter og tilsettes så til en løsning av 2,07 g kopper (I)bromid i 5,5 ml hydrogenbromid (48 %). Blandingen oppvarmes i 30 minutter til 100 °C, tilsettes til vann og ekstraheres med etylacetat. Det organiske ekstrakt vaskes med saltlake, tørkes med natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. 2,88 g 7-brom-benzo[l,3]dioksol-4-karboksylsyre erholdes som et brunt fast stoff. Dette får reagere i 50 ml DMF ved 0 °C med 4,08 g cesiumkarbonat og 0,8 ml metyljodid. Blandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur, tilsettes til vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes flere ganger med vann og saltlake, tørkes og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. 1.81 g 7-brombenzo[l,3]dioksol-4-karboksylsyre-metylesler erholdes som et rødt fast stoff. Dette løses i 5 ml eler, og 10 ml THF tilsettes til en løsning av 5,06 ml metylmagnesiumklorid (3 M i THF) og 6 ml eter ved romtemperatur. Elter 3,5 timer tilsettes reaksjonsblandingen til 1 N saltsyre, ekstraheres med etylacetat. vaskes med saltlake, tørkes og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. 1.79 g 2-(7-brom-l,3-benzodioksol-4-yl)-propan-2-ol erholdes som en orange olje.
1 H-NMR (CDC13): 8 (ppm) = 1.58 (s, 6H). 6,05 (s, 2H), 6,85 (d, IH). 6,97 (d, IH)
4-( 7- brombenzo[ 1. 3] dioksol- 4- vl)- 4- metvl- 2- okso- valeriansyre:
1.77 g 2-(7-brombenzo[1.3]dioksol-4-yl)-propan-2-ol og 2,82 2-trimetylsyloksy-akrylsyre-etylester (WO 00/32584) i 36 ml diklormetan blandes ved -70 °C med 1.10 ml tinn(VI)klorid. Blandingen omrøres i 20 minutter ved -70 °C og tilsettes så til mettet natriumkarbonatløsning. Blandingen ekstraheres med diklormetan. vaskes med vann. tørkes og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. 3,15 g 4-(7-brom-1.3-benzodioksol-4-yl)-4-metyl-2-oksovaleriansyre erholdes som et råprodukt. Dette får reagere i 4 timer ved romtemperatur i 57 ml av en blanding som består av IN natriumhydroksid-løsning i etanol/vann. Reaksjonsblandingen tilsettes til vann og ekstraheres med eter. hvoretter den vandige fase surgjores med saltsyre. Blandingen ekstraheres med etylacetat. og den organiske fase separeres, vaskes med vann. torkes med natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. 2.1 g 4-(7-brom-1.3-benzodioksol-4-yl)-4-metyl-2-oksovaleriansyre erholdes som en gul olje.
'H-NMR (CDCl.O: 8 (ppm) = 1.46 (s. 6H). 3.44 (s. 2H). 2.98 (s. 2H). 6.66 (d.
IH). 6.94 (d. IH)
4-( 7- brom- l 3- benzodioksol- 4- vlV2- hvdroksy- 4- metvl- 2- trifluormetyl- pentan- 1 - ol:
300 mg 4-(7-brom-l,3-benzodioksol-4-yl)-4-metyl-2-oksovaleriansyre og 0,1 ml svovelsyre (96 %) i 5 ml etanol oppvarmes i 4 timer til 70 °C. Så oppkonsentreres reaksjonsblandingen ved inndamping under vakuum og tilsettes til vann. Blandingen ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase separeres, vaskes med saltlake, tørkes og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. 272 mg 4-(7-brom-l,3-benzodioksol-4-yl)-4-metyl-2-oksovaleriansyre-etylesler erholdes som en gul olje. Denne esteren og 0,32 ml trifluormetyl-trimetylsilan i 4 ml THF blandes med 0,14 ml av en tetrabutylammoni-umfluoridløsning (1 M i THF) ved -70 °C. Blandingen omrøres i 1 time ved -70 °C, i 1,5 timer ved -10 °C, i 1 time ved 0 °C og i 2 timer ved romtemperatur. Nok en spatelspiss med tetrabutylammoniumfluorid tilsettes, og etter fortsatt omrøring i 20 minutter tilsettes blandingen til vann. Blandingen ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase separeres, vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. 297 mg 4-(7-brom-l,3-benzodioksol-4-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-trifluormetylvaleriansyreetylester erholdes som en gul olje. Oljen blandes i 5 ml eter ved 0 °C med 29 mg litiumaluminiumhydrid og omrøres i 1 time ved 0 °C og i ytterligere 10 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes til fortynnet saltsyre og ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase separeres, vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. 164 mg 4-(7-brom-l,3-benzodioksol-4-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-l-ol erholdes som en gul olje. 1 H-NMR (CDCI3), 5 (ppm) = 1.40 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2.9 (s.
1H),3.42 (d, 1H),3.56 (d. IH), 6,02 (d,2H), 6.71 (d, IH). 6,94 (d, IH)
MS (ei) m/e: M<+> = 384 (<79>Br)/386 (<8l>Br)
Diol-eksempel b:
4-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-l-ol:
2-( 4- klorfenyl)- 2- metylpropanal:
10 g 4-klorbenzylcyanid og 14.3 ml metyljodid i 140 ml DMF blandes ved 0 °C i porsjoner med natriumhydrid (60 % i olje). Blandingen omrøres over natten og blandes så med vann og etylacetat. Fasene separeres og den vandige fase ekstraheres med etylacetat.
De sammenslåtte organiske faser ekstraheres grundig med vann. vaskes med
saltlake, tørkes med natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. Etter kromatografi på kiselgel (heksan/etylacetat 95:5) erholdes 11.73 g (2-(4-klorfenyl)-2-metylpropionitril som en fargeløs olje. Denne blandes langsomt i toluen ved -78 °C med 55.4 ml diisobutylaluminiumhydridlosning (20 % i toluen). og etter 4 timer ved -78 °C
tilsettes 50 ml etylacetat dråpevis. Blandingen omrøres over natten mens den oppvarmes til romtemperatur, og vann tilsettes. Etler filtrering gjennom dialoméjord separeres fasene, og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. De sammenslåtte organiske faser vaskes med vann og saltlake, tørkes med natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. Etter kromatografi på kiselgel (heksan/etylacetat 95:5) erholdes 10,2 g 2-(4-klorfenyl)-2-metylpropanal som en fargeløs olje.
1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm) = 1,46 (s, 6H), 7,20 (d, IH), 7,29-7,43 (m, 3H), 9,48
(s, IH)
4-( 4- klorfenyl)- 4- metyl- 2- okso- valeriansvre:
En løsning av 15,04 g 2-dietylfosfon-2-etoksyeddiksyre-etylester i 50 ml tetrahydrofuran blandes over et tidsrom på 20 minutter under isavkjøling med 30 ml av en 2 M løsning av litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran-heptan-toluen, og blandingen omrøres i 15 minutter ved 0 °C. Over et tidsrom på 30 minutter tilsettes en løsning av 10,2 g 2-(4-klorfenyl)-2-metylpropanal i 50 ml tetrahydrofuran dråpevis ved 0 °C. Etter 20 timer ved romtemperatur tilsettes 2N svovelsyre, og blandingen ekstraheres med etylacetat, og de organiske faser separeres, tørkes (Na2S04) og oppkonsentreres ved inndamping. Råproduktet forsåpes med 200 ml 2 M natriumhydroksidløsning/400 ml etanol. 13,8 g syre. som reflukseres i 3 timer med 300 ml 2N svovelsyre og 100 ml iseddik under kraftig omrøring, erholdes. Etter ekstraksjon med etylacetat og vask med vann erholdes 10,9 g 4-(4-klorfenyl)-4-metyl-2-oksovaleriansyre som en rød olje.
'H-NMR(CDC13), 8(ppm)= 1,47 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 7,28 (s, 4H), 7.73 (bs. IH)
4-( 4- klorfenyl)- 2- hvdroksv- 4- metvl- 2-( tril1uormetvl)- pentan- l- ol:
På tilsvarende måte som ved syntesen av 4-(7-brom-1.3-benzodioksol-4-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-l-ol (Diol-eksempel 1) erholdes 4,22 g av 4-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-l-ol som en fargeløs olje ved forestringav 10,9 g 4-(4-klorfenyl)-4-metyl-2-oksovaleriansyre i etanol/svovelsyre. reaksjon mellom produktet og trifluormetyltrimetylsilan og tetrabutylammoniumfluorid og reduksjon av den dannede hydroksyester med litiumaluminiumhydrid.
'H-NMR (CDCI3). 5 (ppm) = 1.39 (s. 3H). 1,49 (s. 3H). 2.07 (d. IH), 2.19 (d.
IH). 2.83 (bs, IH), 3,27 (d, IH). 3.41 (d. IH), 7.26-7.38 (m. 4H)
Diol-eksempler c og d: 4-(4-klor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-l-ol og 4-(2-klor-4-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-l-ol
En losning av 3 g 2-hydroksy-4-metylen-2-(trinuormetyl)valeriansyreetylester i 22 ml 3-kloranisol blandes ved romtemperatur i porsjoner med aluminiumdiklorid. Blandingen omrøres i 48 timer og blandes så med 2N saltsyre og heksan og omrøres i 1 time. Blandingen vaskes med 2N saltsyre og vann, og overskudd av 3-kloranisol avdestilleres under vakuum. Restmaterialet renses ved kromatografi på kiselgel (heksan/etylacetat 100:0 —» 90:10). 2,85 g av en blanding av 4-(4-klor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifiuormetyl)valeriansyreetylester og 4-(2-klor-4-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)valeriansyreetylester erholdes som en gul olje. Denne blandingen av forbindelser blandes i 90 ml eter ved 0 °C med 445 mg litiumaluminiumhydrid og omrøres i 12 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes til mettet natriumbikarbonatløsning og filtreres gjennom diatoméjord, fasene separeres og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og saltlake, tørkes med natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. Etter kromatografi på kiselgel (heksan/etylacetat 95:5) erholdes 1,87 mg 4-(4-kIor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-l-ol som en første fraksjon og 160 mg 4-(2-klor-4-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-l-ol som en andre fraksjon som fargeløse oljer.
Første fraksjon: 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm) =1,41 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2.24 (d, IH), 2,51 (d, IH), 2,84 (bs. IH), 3,36 (d, IH), 3,48 (d, IH), 3,85 (s, 3H), 6,88 (d. IH).
6,92 (dd, IH), 7,24 (d, IH)
Andre fraksjon: 1 H-NMR (CDC13). 8 (ppm) = 1,52 (s, 3H), 1,62 (s, 3H). 2,18 (d, 1H). 2.76 (d. 1H), 2,93 (bs. 1H), 3,33 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 6.90 (d, IH), 7,38 (d, IH)
De påfølgende forbindelser ble fremstilt ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter ifølge Diol-eksempel a til Diol-eksempel d: Tabell 1
Eksempel 76: (+/-)-4-(7-brom-l,3-benzodioksoI-4-yl)-4-metyl-l-(2-metylkinolin-5-ylamino)-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol
En løsning av 160 mg 4-(7-bronvl.3-benzodioksol-4-<y>l)-2-h<y>droksy-4-metyl-2-(trinuormetyl)pentan-l-ol og 111 mg 4 toluensulfonsyreklorid i 1.5 ml pyridin omrøres i 70 timer ved 0 °C. Blandingen oppkonsentreres ved inndamping under vakuum, overføres til 2N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med 2N saltsyre og vann, tørkes med natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. 188 mg 4-toluensulfonsyre-[4-(7-brom-l ,3-benzodioksol-4-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)lpentylester erholdes som en gul olje. Denne tilsettes til en løsning som er fremstilt av 94 mg N-acetyl-5-amino-2-metylkinolin og natriumhydrid (60 % i olje) i 1,5 ml DMF ved 0 °C og omrøres i 1.5 timer. Blandingen oppvarmes til 50 °C i 1 time. Den omrøres så i ytterligere 70 timer ved romtemperatur og tilsettes til mettet natriumbi-karbonatløsning. Blandingen ekstraheres med etylacetat. og den organiske fase vaskes med vann og saltlake, torkes med natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. Etter kromatografi på kiselgel (heksan/etylacetat 100:0 —► 85:15), erholdes 74 mg N-acetyl-(7-brom-l,3-benzodioksol-4-yl)-4-metyl-l-[(2-metylkinolin-5-yl)amino]-2-(trifluometyl)pentan-2-ol som en gul olje. Denne oppvarmes med 4 ml etanol og 1,2 ml IN natriumhydroksidløsning i 8 timer ved 100 °C. Blandingen oppkonsentreres ved inndamping under vakuum og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og saltlake, tørkes med natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. Etter kromatografi på kiselgel (heksan/etylacetat 100:0—► 85:5) erholdes 51 mg av den ønskede forbindelse som et gult skum.
lH-NMR(CDCl3)8(ppm)= 1,46 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,29 (d IH), 2,50 (d, IH), 2,74 (s,3H), 3,13 (bs, IH), 3,18 (dd, IH), 3,35 (dd, IH), 4,30 (bs, IH), 5,98 (s, 2H), 6,11 (d, IH), 6,80 (d, IH), 7,00 (d, IH), 7,21 (d, IH), 7,49 (d, IH), 7,52 (d, IH), 7,95 (d, IH).
Eksempler 77 og 78: (-)-4-(7-brom-l,3-benzodioksol-4-yl)-4-metyl-l-|(2-metylkinolin-5-yl)amino]-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol, (+)-4-(7-brom-l,3-benzodioksol-4-yl)-4-metyl-l-|(2-metylkinolin-S-yl)amino]-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol
Separasjon av (+/-)-4-(7-brom-1.3-benzodioksol-4-yl)-4-metyl-1 -[(2-metylkinolin-5-yl)amino]-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol: Enantiomerblandingen separeres ved kromatografi på et kiralt bærermateriale ("CHIRALPAK. AD", DAICEL Company) med heksan/etanol/trietylamin (98:2:0,1, vol/vol/vol).
På denne måte erholdes (-)-enantiomer: MS (ei): M<+> = 524 (<7>'}Br) 526 (<8>,Br), [a][)-50.4° (c = 0.5. CHC13) og
(+)-enantiomer: MS (ei): M<+> = 524 (7<9>Br) 526 (<8l>Br).
Eksempel 79: (+/-)-4-(4-klorfenyl)-4-metyl-l-l(2-metylkinolin-5-yl)aminol-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol
0.674 ml oksalylklorid i 16.8 ml diklormetan blandes ved -78 °C med 1.15 ml DMSO i 3,4 ml diklormetan. Etter 5 minutter tilsettes 2 g 4-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-l-ol i 6.8 ml diklormetan dråpevis ved -78 °C. Etter 15 minutter blandes dette med 4.7 ml trietylamin og oppvarmes langsomt til romtemperatur. Blandingen vaskes med vann og saltlake, tørkes med natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. Etter kromatografi på kiselgel (heksan/etylacetat 98:2) erholdes 1.07 g 4-(4-klorlenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trinuormetyl)-pentanal som en
fargeløs olje. 300 mg av denne ble oppvarmet med 194 mg 5-amino-2-metylkinolin i 9 ml iseddik i 4,5 timer ved 130 °C. Etter tilsetning av toluen oppkonsentreres blandingen ved inndamping under vakuum. Restmaterialet loses i metanol og blandes ved 0 °C med 153 mg natriumborhydrid. Blandingen omrøres i 5 timer ved romtemperatur, hvoretter vann
tilsettes. Reaksjonsblandingen oppkonsentreres ved inndamping under vakuum og ekstraheres med etylacetat, og det organiske ekstrakt vaskes med vann og saltlake, tørkes med natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. Etter kromatografi på kiselgel (heksan/etylacetat 100 : 0 —► 85:15) erholdes 163 mg av den ønskede forbindelse som et gult fast stoff.
Flammepunkt: 137 - 139 °C
Eksempler 80 og 81:
(-)-4-(4-klorfenyl)-4-metyl-l-[(2-metylkinolin-5-yl)amino|-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol
(+)-4-(4-kIorfenyl)-4-metyl-l-f(2-metylkinolin-5-yl)amino|-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol
Separasjon av (+/-)-4-(4-klorfenyl)-4-metyl-l -[(2-metylkinolin-5-yl)amino]-2-trifluormetyl)pentan-2-ol: Enantiomerblandingen separeres ved kromatografi på kiralt bæremateriale ("CHIRALPAK AD", DAICEL Company) med heksan/etanol (97 : 3, vol/vol/vol).
Således erholdes
(-)-enantiomer: MS (esi): M<+>+l 437 (35C1) 439 (<37>C1), [a|D)-47,0° (c = 0,75, CHC13) og
(+)-enantiomer: MS (esi): M<+>+l 43 7 (<35>C1) 439 (<37>C1).
Eksempel 82:
4-(l,3-benzodioksol-4-yl)-4-metyl-l-j(kinolin-5-yl)amino|-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol
En løsning som består av 2,44 g 4-(l,3-benzodioksol-4-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)-pentan-l-ol og 1,72 g 4-toluensulfonsyreklorid i 18 ml pyridin omrøres i 70 timer ved 9 °C. Blandingen oppkonsentreres ved inndamping under vakuum, overføres til 2N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Det organiske ekstrakt vaskes med 2N saltsyre og vann, torkes med natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. Etter kromatografi på kiselgel (heksan/etylacetat 100:0 —» 90:10) erholdes 3.97 g toluensulfonsyre-[4-(1.3-benzodioksol-4-yl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)]-pentylester som en fargeløs olje. 1,35 g av denne i 40 ml THF blandes med 118 mg natriumhydrid (60 % i olje) og oppvarmes i 4 timer til 60 °C. Vann tilsettes og blandingen ekstraheres med etylacetat. Det organiske ekstrakt vaskes med vann og saltlake, tørkes med natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. Etter kromatografi på kiselgel (heksan/etylacetat 98:2) erholdes 630 mg 2-[2-( 1.3-benzodioksol-4-yl)-2-(metylpropyl)]-2-(trinuormetyl)oksiran som en gul olje. 230 mg av denne og 230 mg 5-aminokinolin i 5 ml DMSO oppvarmes i 5 timer til 120 °C. Vann tilsettes og blandingen ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og saltlake, tørkes med natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping under vakuum. Etter kromatografi på kiselgel (diklormetan/aceton 99:1) erholdes 27 mg av den ønskede forbindelse.
MS(esi):M<+>+l =433.
Ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble følgende forbindelser i Tabell II erholdt:
Eksempel 189
4-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- l- nsokinolin- 5- ylamino)- 4- metvl- 2-( trifluormetyl) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i Eksempel 20 får 500 mg (1,6 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanal og 500 mg (1,9 mmol) 5-aminoisokinolin i 16 ml eddiksyre reagere for dannelse av 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4-metyl-l-(isokinolin-5-ylimino)-2-(trifluormetyl)-pentan-2-ol, som deretter reduseres med 509 mg (2,4 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (0-60 %) erholdes 221 mg produkt.
'H-NMR (CDC13); 8 = 1,46 (s,3H), 1,60 (s, 3H), 2,33 (d, IH). 2,81 (d, IH). 3,12 (dd, IH), 3,24 (br, IH), 3,30 (dd, IH), 3,84 (s, 3H), 4,32 (br, IH), 6,19 (dd, IH), 6,78 (dd, IH), 6,92 (td, IH), 7,13 (dd, IH), 7,38 (m, 3H), 8,44 (d, IH), 9,12 (s, IH)
Eksempel 190
4-( 5- nuor- 2- hydroksyfenyl)- l-( isokinolin- 5- vl)- 4- metvl- 2-( trifluormetyl) pentan- 2- ol
På tilsvarende måte som i Eksempel 2 får 100 mg (0.15 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-l-(isokinolin-5-ylamino)-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol reagere med 4.6 ml 1 M bortribromid-CH2Cl2-losning. Etter kromatografi på kiselgel på heksan-etylacetat (0-80 %) erholdes 13 mg av produktet.
'H-NMR (CD,3,OD); 8 = 1,48 (s. 3H). 1.67 (s, 3H). 1.98 (d. IH), 3.00 (d. IH). 3.25 (d. 1H),3.43 (d. IH), 6.22 (dd. IH), 6,40 (dd. IH). 6.53 (td. IH), 7.01 (dd. IH). 7.34 (m. 2H). 7,71 (d, IH), 8.37 (d. IH). 9.06 (s. IH).
Eksempel 191
5-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-5-metyl-2-(2-metylkinolin-5-ylamino)-3-(trifluormetyl)heksan-3-oI
5-( 5- fluor- 2- metoksvfenvn- 5- metvl- 3-( trifluormetyl) hek. san- 2, 3- diol
8 ml 3 M metylmagnesiumklorid-tetrahydrofuranløsning tilsettes dråpevis til en løsning av 3,6 mg (11,7 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-metyl-2-(trifluormetyl)pentanal i 150 ml dietyleter ved +2 °C. Omrøringen fortsettes i 1 time ved °C og i 2 timer ved romtemperatur. Produktet hydrolyseres så med mettet ammoniumkloridløsning under isavkjøling, og den organiske fase separeres, tørkes over natriumsulfat og oppkonsentreres ved inndamping. Kolonnekromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat gir 2.23 g av produktet.
5-( 5- fluor- 2- metoksvfenvl)- 3- hvdroksv- 5- metvl- 3-( trifluormetvl) heksan- 2- on
1,46 g (4,5 mmol) 5-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-5-metyl-3-(trifluormetyl)heksan-2,3-diol og 3,14 ml (22,5 mmol) trietylamin i 16,3 ml DMSO og 50 ml metylenklorid blandes porsjonsvis med 4,3 g (27 mmol) pyridin-svoveltrioksidkompleks ved romtemperatur. Etter 20 timer ved romtemperatur hydrolyseres produktet med mettet ammoniumkloridløsning under isavkjøling og ekstraheres med dietyleter. De sammenslåtte ekstrakter tørkes (natriumsulfat) og oppkonsentreres ved inndamping. Kolonnekromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat gir 1,04 g av produktet.
5-( 5- fluor- 2- metoksvfenvl)- 5- metyl- 2-( 2- metvlkinolin- 5- ylimino)- 3-( tr ifluormety 1 ) heksan- 3 - ol
645 mg (2 mmol) 5-(5-fiuor-2-metoksyfenyl)-3-hydroksy-5-metyl-3-(trifluormetyl) heksan-2-on reflukseres i 4 ml tetrahydrofuran under nitrogen med 0,84 ml (4 mmol) titantetraetylat og 348 mg (2.2 mmol) 5-amino-2-metylkinolin i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur røres reaksjonsblandingen inn i 20 ml mettet NaCl-løsning. 50 ml etylacetat tilsettes, og blandingen omrøres i 30 minutter, filtreres gjennom Celite og vaskes på ny med etylacetat og tetrahydrofuran. Den organiske fase separeres, tørkes (natriumsulfat) og oppkonsentreres ved inndamping. Kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat gir 578 mg av produktet.
5-(S-fluor-2-metoksyfenyl)-5-metyl-2-(2-metylkinoliii-5-ylainino)-3-(trifluormetyl)heksan-3-ol
231 mg (0,5 mmol) 5-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-5-metyl-2-(2-metylkinolin-5-ylimino)-3-(trifluormetyl)heksan-3-ol blandes i 10 ml tetrahydrofuran og 4 ml etanol med 0,21 ml (1 mmol) titantetraetylat. Så tilsettes 875 mg (23,1 mmol) natriumborhydrid porsjonsvis over et tidsrom på 4 dager ved en reaksjonstemperatur på 65 °C. Reaksjonsblandingen blandes med 20 ml mettet NaCl-løsning etter avkjøling til romtemperatur, omrøres i 1 time ved romtemperatur, filtreres gjennom Celite og vaskes på ny med etylacetat og tetrahydrofuran. Den organiske fase separeres, vaskes med mettet NaCl-løsning, tørkes og oppkonsentreres ved inndamping. Kolonnekromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat gir 68 mg av produktet som en blanding av de to mulige diastereomerer.

Claims (15)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel 1 hvori A står for en arylgruppe, en benzylgruppe eller en fenetylgruppe, hvor aryl-, benzyl- eller fenetylgruppen om ønskelig kan være substituert med ett eller flere radikaler fra gruppen CrC5-alkyl, C|-C5-alkoksy, CrC5-alkyltio, C|-C5-perfluoralkyl, halogen, hydroksy, cyano, nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, 0-CH=CH- og -CH2)n+2-, hvori n = 1 eller 2, og de terminale oksygenatomene og/eller karbonatomene er koblet til ringkarbonatomer i direkte nabostilling, eller NR<4>R5, hvori R.4 og R<5> uavhengig av hverandre kan være hydrogen. C|-C5-alkyl eller (CO)-C,-C5-alkyl, R og R" uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe eller sammen med karbonatomet for kjeden i en C3-C6-sykloalkylring R<3> står for en CrC3-alkylgruppe eller en CrC3-alkylgruppe som om ønskelig er delvis eller fullstendig fluorert, B står for en metylengruppe som om ønskelig er substituert med en metyl- eller etylgruppe eller en karbonylgruppe, og Q står for en kinolinylgruppe eller isokinolinylgruppe som er tilkoblet via enhver posisjon og som om ønskelig kan være substituert med ett eller flere radikaler fra gruppen C|-C5-alkyl, som om ønskelig kan være substituert med 1-3 hydroksygrupper og/eller 1-3 COOR<6->grupper, C|-C5-alkoksy, CrC5-alkyltio. C|-C5-perfluoralkyl. halogen, hydroksy. et karbonyl-oksygenatom, cyano. nitro eller NR4R5. hvori R<4> og R<5>, uavhengig av hverandre, kan være hydrogen, CpCf-alkyl eller (CO)-C,-C5-alkyl. COOR<6>. hvori R<6> står for hydrogen eller en Ci-Q-alkylgruppe (CO)NR 7 R 8 . hvori R 7 og R X uavhengig av hverandre slår for hydrogen eller en CrC5-alkylgruppe. eller et (C,-C5-alkylen)-0-(CO)-(C|-C5)alkyl. så vel som et racemat eller en separat foreliggende stereoisomer, og om ønskelig et fysiologisk kompatibelt salt.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Q står for en kinolinylgruppe eller en isokinolinylgruppe som er tilkoblet via enhver posisjon og som om ønskelig kan være substituert med ett eller flere radikaler fra gruppen C|-C5-alkyl, som om ønskelig kan være substituert med 1-3 hydroksygrupper eller 1-3 COOR<6->grupper, et karbonyl-oksygenatom, COOR<6>, hvori R6 står for hydrogen eller en CrC5-alkylgruppe, (CO)NR7R8, hvori R7 og R8, uavhengig av hverandre, står for hydrogen eller en CrC3-alkylgruppe, eller en (CrC5-alkylen)-0-(CO)-(C1-C5)alkylgruppe.
3. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1. karakterisert ved at A står for en arylgruppe, en benzylgruppe eller en fenetylgruppe, hvori aryl-, benzyl- eller fenetylgruppen om ønskelig kan være substituert med ett eller flere radikaler fra gruppen CrC5-alkyl, Q-Cs-alkoksy. CrC5-alkyltio, CrC5-perfluoralkyl, halogen, hydroksy. cyano, nitro. -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2. - 0-CH=CH- og -(CH2)n+2-, hvori n = 1 eller 2. og de terminale oksygenatomene og/eller karbonatomene er koblet til ringkarbonatomer i direkte nabostilling, eller NR<4>R<5>, hvori R4 og R<5> uavhengig av hverandre kan være hydrogen, CrC5-alkyl eller (CO)-C,-C5-alkyl. R<1> og R2 uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe eller sammen med karbonatomet for kjeden i en C3-Q,-sykloalkylring. R<3> står for en C|-C3-alkylgruppe eller en C|-C3-alkylgruppe som om ønskelig er delvis eller fullstendig fluorert. B står for en metylengruppe som om ønskelig er substituert med en metyl- eller etylgruppe eller en karbonylgruppe, og Q står for en kinolinylgruppe eller isokinolinylgruppe som er tilkoblet via enhver posisjon og som om ønskelig kan være substituert med ett eller flere radikaler fra gruppen C|-C5-alkyl, CrC5-alkoksy, C|-Cs-alkyltio, C|-C5-perfluoralkyl, halogen, hydroksy, cyano, nitro eller NR<4>R<5>, hvori R<4> og R<5> uavhengig av hverandre kan være hydrogen, C|-C5-alkyl eller (CO)-C,-C5-alkyl, så vel som dens racemater eller separat foreliggende stereoisomerer, og om ønskelig dens fysiologisk kompatible salter.
4. Forbindelse ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at B står for en metylengruppe.
5. Forbindelse ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at A er et arylradikal.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at A er et arylradikal som om ønskelig kan være substituert med ett eller flere radikaler fra gruppen CrC5-alkyl, CrC5-alkoksy, CrC5-perfluoralkyl. halogen, hydroksy. nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, og -(CH2)n+2-, hvori n 1 eller 2. og de terminale oksygenatomene og/eller karbonatomene er koblet til ringkarboatomer i direkte nabostilling.
7. Forbindelse ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at R1 og R2 sammen med karbonatomet i kjeden står for en C3-C6-sykloalkylring.
8. Forbindelse ifølge krav 2 eller 3. karakterisert ved at Q står for en om ønskelig substituert kinolinylgruppe som er tilkoblet via enhver posisjon.
9. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at A er et fenylradikal som er substituert med en hydroksygruppe eller en metoksygruppe og et halogenatom.
10. Forbindelse ifølge krav 1. karakterisert ved at den er en (+)-enantiomer.
11. Forbindelse i folge krav 1. karakterisert ved at den er en (-)-enantiomer.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk middel.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk middel for behandling av betennelsessykdommer.
14. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder minst én forbindelse ifølge krav 1 eller en blanding av slike, samt farmasøytisk aksepterbare bærestoffer.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at for B = CO: enten Al) omsettes en a-ketosyre med formel (II) hvor A, R<1> og R2 hver er som definert i krav 1, med et amin med formel hvor Q betyr et eventuelt substituert kinolin, isokinolin eller (delvis) hydrogenert kinolin eller (delvis) hydrogenert isokinolin ifølge krav 1. hvorved a-ketoamidet (III) hvor A, R<1>, R2 og Q hver er som definert i krav 1. dannes, dersom det er passende, i nærvær av dehydratiserende koblingsreagenser eller etter omdannelse av syregruppen til et syreklorid på en vanlig måte, som deretter omsettes enten med en alkylmetallforbindelse eller med en silisium-forbindelse med formel (IV) (R<9>)3-Si-R<3> (IV) hvor R<3> står for en C|-C3-alkylgruppe eller en eventuelt delvis eller fullstendig fluorert CrC3-alkylgruppe, og R<9> betyr en C|-C5-alkylgruppe, i nærvær av en katalysator for å danne forbindelser med den generelle formel (I), eller A2) forestres en a-ketosyre (II) ved hjelp av en vanlig metode, den resulterende a-ketoester (V) hvor A. R<1> og R<2> hver er som definert ovenfor, og R<10> betyr Ci-Q-alkyl, omsettes så som beskrevet i Al) med en alkylmetallforbindelse eller en silisium-forbindelse med formel (IV), hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel (VI) hvor R<10> betyr C|-C4-alkyl. dersom del er passende, forsåpes esteren ved hjelp av en vanlig metode og forbindelsen med formel (VI) omsettes så med et amin med formel hvor Q betyr kinolin, isokinolin eller (delvis) hydrogenert kinolin eller (delvis) hydrogenert isokinolin, ved å anvende et aktiveringsreagens, dersom det er passende, i nærvær av en katalysator, for å danne en forbindelse med formel (I); eller for B i betydningen en eventuelt metyl- eller etylsubstituert metylengruppe: enten B1) omsettes en forbindelse med formel (VII) eller (VIII) hvor A, R<1>, R2 og RJ hver er som definert ovenfor, B står for en eventuelt metyl- eller etylsubstituert metylengruppe og LG står for hvilken som helst uttredende gruppe, med en forbindelse med formel (IX) eller (X) hvor R<12> betyr et hydrogenatom, en CrC5-acylgruppe eller en alkoksygruppe eller en aryloksykarbonylgruppe, og Q betyr et kinolin. isokinolin eller (delvis) hydrogenert kinolin eller (delvis) hydrogenert isokinolin, og et eventuelt dannet oksazolidinonmellom-produkt spaltes for å oppnå en forbindelse med formel (I), eller B2) omsettes forbindelser med formlene (VII) eller (VIII) med nitrogennukleofiler, og dersom det er passende, reduseres deretter ved å anvende vanlige reagenser, eller det utføres en overgangsmetallkatalysert hydrogenolyse for å oppnå forbindelser med formel (XI) hvor radikalene A. B. R<1>. R2 og R<3> hver er som definert ovenfor. som så, dersom det er passende, omsettes under basekatalyse eller overgangsmetall-katalyse med et vanlig halogenert derivat av kinolin, av isokinolin eller av (delvis) hydrogenert kinolin eller av (delvis) hydrogenert isokinolin, eller B3) idet vanlig fremstilte forbindelser med formel (XII) hvor radikalene A, B, R<1>, R<2> og R<3> hver er som definert ovenfor, og R<11> betyr metyl eller etyl, omsettes med forbindelser med formel hvor Q er som definert ovenfor, under betingelser med reduktiv aminering for å danne forbindelser med den generelle formel (I).
NO20044731A 2002-04-02 2004-11-01 Kinolin- og isokinolinderivater, farmasoytiske preparater som inneholder minst en slik forbindelse, fremgangsmate for frmstilling av forbindelsene og anvendelse derav for fremstilling av farmasoytiske midler NO329668B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10215316A DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2002-04-02 Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
PCT/EP2003/003298 WO2003082827A1 (de) 2002-04-02 2003-03-29 Chinolin- und isochinolin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20044731L NO20044731L (no) 2004-12-30
NO329668B1 true NO329668B1 (no) 2010-11-29

Family

ID=28458623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044731A NO329668B1 (no) 2002-04-02 2004-11-01 Kinolin- og isokinolinderivater, farmasoytiske preparater som inneholder minst en slik forbindelse, fremgangsmate for frmstilling av forbindelsene og anvendelse derav for fremstilling av farmasoytiske midler

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7329753B2 (no)
EP (1) EP1492771B1 (no)
JP (1) JP4593929B2 (no)
KR (1) KR100967277B1 (no)
CN (1) CN1659144B (no)
AR (1) AR039222A1 (no)
AT (1) ATE355277T1 (no)
AU (1) AU2003215678B2 (no)
BR (1) BR0308967A (no)
CA (1) CA2481012C (no)
CY (1) CY1106598T1 (no)
DE (2) DE10215316C1 (no)
DK (1) DK1492771T3 (no)
EA (1) EA008540B1 (no)
EC (1) ECSP045399A (no)
ES (1) ES2282649T3 (no)
HK (1) HK1081193A1 (no)
HR (1) HRP20041005B1 (no)
IL (1) IL164292A (no)
ME (2) MEP14208A (no)
MX (1) MXPA04009684A (no)
NO (1) NO329668B1 (no)
NZ (1) NZ535872A (no)
PE (1) PE20040081A1 (no)
PL (1) PL212322B1 (no)
PT (1) PT1492771E (no)
RS (1) RS50931B (no)
SI (1) SI1492771T1 (no)
TW (1) TWI272267B (no)
UA (1) UA78304C2 (no)
UY (1) UY27748A1 (no)
WO (1) WO2003082827A1 (no)
ZA (1) ZA200408827B (no)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10346940B3 (de) * 2003-10-06 2005-06-16 Schering Ag Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US7238707B2 (en) 2000-07-28 2007-07-03 Schering Ag Substituted pentanols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US6903215B2 (en) 2002-03-26 2005-06-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
BRPI0412231A (pt) * 2003-07-01 2006-08-22 Schering Ag derivados de pentanol substituìdos heterociclicamente, processos para a sua preparação e sua aplicação como inibidores de inflamação
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE502004002403D1 (de) 2003-10-08 2007-02-01 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
JP4468369B2 (ja) * 2003-10-16 2010-05-26 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ある種のトリフルオロメチル置換アルコールの立体選択的合成
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004044680B3 (de) * 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005020331A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7417056B2 (en) 2004-11-12 2008-08-26 Schering Ag 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102004063227A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7635711B2 (en) 2004-12-27 2009-12-22 Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
AR053450A1 (es) 2005-03-25 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38
DE102005018025A1 (de) * 2005-04-14 2006-11-02 Schering Ag Mehrfach substituierte bizyklische Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005018026B4 (de) * 2005-04-14 2006-12-21 Schering Ag Substituierte Styrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005017301A1 (de) * 2005-04-14 2006-10-19 Schering Ag Substituierte Chromanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
AR058109A1 (es) 2005-12-20 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
KR20090003349A (ko) 2006-04-20 2009-01-09 글락소 그룹 리미티드 화합물
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2008060799A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Bausch & Lomb Incorporated Synthesis of selected stereoisomers of certain substituted alcohols
JP2010512331A (ja) 2006-12-06 2010-04-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルココルチコイド模倣薬、それらの製造方法、医薬組成物、及びこれらの使用
US20080171873A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-17 Harms Arthur E Synthesis of selected stereoisomers of certain substituted alcohols
US8093265B2 (en) 2007-03-09 2012-01-10 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
EP2016935A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-21 Intendis GmbH Pharmaceutical composition for topical application of poorly soluble compounds
AU2009325091A1 (en) 2008-05-23 2010-06-17 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
WO2009147190A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
MX2010013095A (es) 2008-06-06 2010-12-21 Boehringer Ingelheim Int Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
ES2542551T3 (es) 2009-03-09 2015-08-06 Glaxo Group Limited 4-Oxadiazol-2-il-indazoles como inhibidores de PI3 cinasas
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EA201171144A1 (ru) 2009-03-19 2012-04-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ОПОСРЕДОВАННОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА ГОМОЛОГА 1 BTB И CNC, ОСНОВНОГО ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ С ЛЕЙЦИНОВОЙ МОЛНИЕЙ 1 (Bach1) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
US20120016011A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
JP2012521764A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2411517A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
UY32571A (es) 2009-04-24 2010-11-30 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de pirazol amida
SI2899191T1 (sl) 2009-04-30 2017-11-30 Glaxo Group Limited Z oksazolom substituirani indazoli kot PI3-kinazni inhibitorji
CA2769563A1 (en) 2009-07-31 2011-02-10 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
US20120238571A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3-kinase
JP2013512878A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
EP2507223A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
EP2512438B1 (en) 2009-12-16 2017-01-25 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2602972T3 (es) 2010-09-08 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe
EP2614058B1 (en) 2010-09-08 2015-07-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited POLYMORPHS AND SALTS OF N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL]METHYL}-& xA;1,3-OXAZOL-2-YL)-1H-INDAZOL-6-YL]-2-(METHYLOXY)-3-PYRIDINYL]METHANESULFONAMIDE
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2014507458A (ja) 2011-03-11 2014-03-27 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋインヒビターとしてのピリド［３，４−Ｂ］ピラジン誘導体
CA2920059A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2015055691A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
JP2016537327A (ja) 2013-10-17 2016-12-01 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CR20160529A (es) 2014-05-12 2017-01-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades infecciosas
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
JP2019524792A (ja) 2016-08-08 2019-09-05 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
CN113480512B (zh) * 2021-07-23 2022-07-29 阜阳欣奕华制药科技有限公司 一种1-(7-溴苯并并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
DE19723722A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
DE19856475A1 (de) 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
DE10038639A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA008540B1 (ru) 2007-06-29
CY1106598T1 (el) 2012-01-25
PL372884A1 (en) 2005-08-08
EP1492771A1 (de) 2005-01-05
AU2003215678B2 (en) 2008-09-18
HRP20041005B1 (hr) 2013-04-30
ES2282649T3 (es) 2007-10-16
HK1081193A1 (en) 2006-05-12
UA78304C2 (en) 2007-03-15
JP4593929B2 (ja) 2010-12-08
NZ535872A (en) 2006-11-30
KR20040097268A (ko) 2004-11-17
TWI272267B (en) 2007-02-01
KR100967277B1 (ko) 2010-07-01
RS50931B (sr) 2010-08-31
ME00159B (me) 2010-10-10
EP1492771B1 (de) 2007-02-28
BR0308967A (pt) 2005-02-15
RS86804A (en) 2006-12-15
IL164292A (en) 2011-01-31
ECSP045399A (es) 2005-01-03
DE10215316C1 (de) 2003-12-18
JP2005529861A (ja) 2005-10-06
EA200401294A1 (ru) 2005-04-28
SI1492771T1 (sl) 2007-06-30
AR039222A1 (es) 2005-02-09
PL212322B1 (pl) 2012-09-28
CA2481012C (en) 2010-01-26
CA2481012A1 (en) 2003-10-09
WO2003082827A1 (de) 2003-10-09
HRP20041005A2 (en) 2005-04-30
ZA200408827B (no) 2006-05-31
PT1492771E (pt) 2007-05-31
DE50306659D1 (de) 2007-04-12
US7329753B2 (en) 2008-02-12
CN1659144A (zh) 2005-08-24
US20060229333A1 (en) 2006-10-12
DK1492771T3 (da) 2007-06-18
TW200403225A (en) 2004-03-01
AU2003215678A1 (en) 2003-10-13
PE20040081A1 (es) 2004-05-23
IL164292A0 (en) 2005-12-18
NO20044731L (no) 2004-12-30
MEP14208A (en) 2010-06-10
ATE355277T1 (de) 2006-03-15
MXPA04009684A (es) 2005-02-17
UY27748A1 (es) 2003-10-31
CN1659144B (zh) 2010-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329668B1 (no) Kinolin- og isokinolinderivater, farmasoytiske preparater som inneholder minst en slik forbindelse, fremgangsmate for frmstilling av forbindelsene og anvendelse derav for fremstilling av farmasoytiske midler
US6897224B2 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
US7442794B2 (en) Rearranged pentanols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
CA2531060A1 (en) Heterocyclically-substitued pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
KR20070089948A (ko) 트리시클릭 아미노 알콜, 이의 합성 방법 및 항염증약물로서의 이의 용도
US20050090559A1 (en) Heterocyclically-substituted pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
AU2007271920A1 (en) Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US8097627B2 (en) Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060167025A1 (en) Tricyclic amino alcohols, processes for synthesis of same and use of same as anti-inflammatory drugs
US20060084652A1 (en) Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20050222154A1 (en) Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20050267202A1 (en) Chromanol derivatives, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE10346939A1 (de) Heterocyclisch substituierte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

MM1K Lapsed by not paying the annual fees