EA008540B1 - Производные хинолина и изохинолина, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов воспаления - Google Patents

Производные хинолина и изохинолина, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов воспаления Download PDF

Info

Publication number
EA008540B1
EA008540B1 EA200401294A EA200401294A EA008540B1 EA 008540 B1 EA008540 B1 EA 008540B1 EA 200401294 A EA200401294 A EA 200401294A EA 200401294 A EA200401294 A EA 200401294A EA 008540 B1 EA008540 B1 EA 008540B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
methyl
trifluoromethyl
mmol
ethyl acetate
Prior art date
Application number
EA200401294A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401294A1 (ru
Inventor
Штефан Ярох
Манфред Леманн
Норберт Шмеес
Маркус Бергер
Хартмут Ревинкель
Конрад Кроликевич
Вернер Скубалла
Хайке Шэке
Арндт Шоттелиус
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of EA200401294A1 publication Critical patent/EA200401294A1/ru
Publication of EA008540B1 publication Critical patent/EA008540B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описываются производные хинолина и изохинолина общей формулы (I)способ их получения и их применение в качестве ингибиторов воспалительных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относятся к производным хинолина и изохинолина, к способу их получения и их применению в качестве ингибиторов воспаления.
Из уровня техники, в частности из заявок ЭЕ 10038639 и XVО 02/10143, известны ингибиторы воспаления общей формулы
где остаток Аг включает фталиды, тиофталиды, бензоксазиноны или фталазиноны. Эти соединения при их применении в экспериментальных исследованиях проявляют различную активность в отношении противовоспалительных и нежелательных метаболических эффектов и тем самым они превосходят описанные до настоящего времени нестероидные глюкокортикоиды или обладают, по меньшей мере, таким же хорошим действием. Однако избирательность подобных соединений из уровня техники по отношению к другим стероидным рецепторам требует дальнейшего совершенствования. Исходя из этого, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить соединения с улучшенной избирательностью по отношению к другим стероидным рецепторам. Указанная задача решается с помощью соединений, охарактеризованных в формуле изобретения.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I
в которой А обозначает арильную, бензильную или фенетильную группу, каждая из которых необязательно может быть замещена одним либо несколькими остатками из группы, включающей С1-С5алкил, С1-С5алкоксигруппу, С1-С5алкилтио группу, С1-С5перфторалкил, галоген, гидроксигруппу, циано группу, нитрогруппу, -О-(СН2)П-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, где и обозначает 1 или 2, а концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно расположенными рядом углеродными атомами кольца, или группу ΝΚ4Κ5, где Я4 и Я5 независимо друг от друга могут представлять собой водород, С1-С5алкил или (СО)-С1-С5алкил,
Я1 и Я2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, метильную либо этильную группу или вместе с углеродным атомом цепи образуют Сз-С6циклоалкильное кольцо,
Я3 представляет собой С; -С3алкильную группу или при определенных условиях частично либо полностью фторированную С1-С3алкильную группу,
В обозначает необязательно замещенную метильной либо этильной группой метиленовую группу или карбонильную группу и
ζ) обозначает присоединенную через любое положение хинолинильную или изохинолинильную группу, которая необязательно может быть замещена одним либо несколькими остатками из группы, включающей С1-С5алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 гидроксигруппами и/или 1-3 СООЯ6-группами, С1-С5алкоксигруппу, С1-С5алкилтиогруппу, С1-С5перфторалкил, галоген, гидроксигруппу, кислородный атом карбонила, цианогруппу, нитрогруппу, группу ЫЯ4Я5, где Я4 и Я5 независимо друг от друга могут представлять собой водород, С1-С5алкил или (СО)-С1-С5алкил, группу СООЯ6, где Я6 представляет собой водород или С1-С5алкильную группу, группу (СО)МЯ7Я8, где Я7 и Я8 независимо друг от друга представляют собой водород или С1-С5алкильную группу, и (С1-С5алкилен)-О-(СО)-(С1С5)алкил, а также к их рацематам или представленным раздельно стереоизомерам и необязательно к их физиологически совместимым солям.
В качестве группы А предпочтительной является арильная группа. Арильная группа включает фенил и нафтил, предпочтителен из которых фенил.
Замещенные арильные, бензильные или фенетильные группы дополнительно к соединению с цепью несут в кольце 1-3 заместителя, предпочтительно 2 заместителя.
Следующие схемы замещения в кольце А являются особым объектом изобретения: 2,5-двузамещенные фенильные производные и 2,4-двузамещенные фенильные производные, причем положение 1 занято соединением с цепью.
Особым объектом изобретения являются соединения, несущие в арильном остатке один или несколько заместителей из группы, включающей С1-С5алкил, С|-С.\алкоксигруппу. С1-С5перфторалкил, галоген, гидроксигруппу, нитрогруппу, -О-(СН2)П-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -О-СН=СН- и -(СН2)п+2-, где и обозначает 1 или 2, а концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно расположенными рядом углеродными атомами кольца.
К наиболее предпочтительным относятся соединения формулы I, где А обозначает фенильное кольцо, которое дополнительно к соединению с цепью замещено гидрокси- либо метоксигруппой и галогеном.
С1-С5Алкильные группы в группе А, Я3, Я4, Я5, Я6, Я7 и Я8 могут иметь прямую либо разветвленную
- 1 008540 цепь и представлять собой метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, трет-бутильную, н-пентильную, 2,2-диметилпропильную, 2-метилбутильную или 3-метилбутильную группу, предпочтительной из которых является метильная или этильная группа. При определенных условиях они могут быть замещены 1-3 гидроксигруппами и/или 1-3 СООВб-группами. Предпочтительны из них гидроксигруппы.
Под (С1-С5алкилен)-О-(СО)-(С1-С5)алкильной группой имеется в виду, например, -СН2-О-СО-СН3группа.
В качестве частично либо полностью фторированной С1 -С3алкильной группы могут рассматриваться следующие частично либо полностью фторированные группы: фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, тетрафторэтил и пентафторэтил. Предпочтительной из них является трифторметильная или пентафторэтильная группа.
Алкильные остатки В1 и В2 могут образовывать вместе с углеродным атомом цепи 3-б-членное кольцо. Предпочтительным является циклопропильное кольцо.
С1-С5Алкоксигруппы в группах А и О могут иметь прямую либо разветвленную цепь и представлять собой метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, трет-бутокси-, нпентокси-, 2,2-диметилпропокси-, 2-метилбутокси- или 3-метилбутоксигруппу. Предпочтительной из них является метокси- или этоксигруппа.
С1-С5Алкилтиогруппы в группах А и О могут иметь прямую либо разветвленную цепь и представлять собой метилтио-, этилтио-, н-пропилтио-, изопропилтио-, н-бутилтио-, изобутилтио-, трет-бутилтио-, н-пентилтио-, 2,2-диметилпропилтио-, 2-метилбутилтио- или 3-метилбутилтиогруппу. Предпочтительной из них является метилтио- или этилтиогруппа.
Понятием атом галогена, соответственно галоген, обозначают атом фтора, хлора, брома или иода. Предпочтительным является атом фтора, хлора или брома.
Группа ΝΒ4Β5 может представлять собой, например, ΝΗ2, Ы(Н)СН3, Ы(СН3)2, Ы(Н)(СО)СН3, \(С11;)(СО)С11;. ^(СО)СН3]2, ^Н)СО2СН3, МСН3)СО2СН3 или МСО;СН3);.
В качестве алкильных остатков В4 и В5 предпочтителен С1 -С3алкил, а в качестве ацильных остатков В4 и В5 предпочтителен (СО)-С1-С3алкил.
В качестве группы NΒ7Β8 может рассматриваться, например, Ν^, ^Н)СН3, ^СН3)2, ^С2Н5)2, ИН(С2Н5), ^С3Н7)2, ^С4Н9)2 или ^С5НП)2. Предпочтительными для остатка В являются метиленовая группа и карбонильная группа. Особенно предпочтительна из них метиленовая группа. Объектом изобретения являются соединения общей формулы I, в которой О обозначает присоединенную через любое положение, необязательно замещенную хинолинильную группу.
Остаток О через любой углеродный атом кольца может быть соединен с (ИН)-группой цепи. Предпочтительными для хинолинового кольца являются положения 4, 5 и 8, а для изохинолинового кольца положение 1.
Еще одним объектом изобретения являются соединения общей формулы I, в которой
А обозначает арильную, бензильную или фенетильную группу, каждая из которых необязательно может быть замещена одним либо несколькими остатками из группы, включающей С1-С5алкил, С1С5алкоксигруппу, С1-С5алкилтиогруппу, С1-С5перфторалкил, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, где η обозначает 1 или 2, а концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно расположенными рядом углеродными атомами кольца, или группу NΒ4Β5, где В4 и В5 независимо друг от друга могут представлять собой водород, С1-С5алкил или (СО)-С1-С5алкил,
В1 и В2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, метильную либо этильную группу или вместе с углеродным атомом цепи образуют С3-Сбциклоалкильное кольцо,
В3 представляет собой С1-С3алкильную группу или при определенных условиях частично либо полностью фторированную С1-С3алкильную группу,
В обозначает необязательно замещенную метильной либо этильной группой метиленовую группу или карбонильную группу и
О обозначает присоединенную через любое положение хинолинильную или изохинолинильную группу, которая необязательно может быть замещена одним либо несколькими остатками из группы, включающей С1-С5алкил, С1-С5алкоксигруппу, С1-С5алкилтиогруппу, С1-С5перфторалкил, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу и группу NΒ4Β5, где В4 и В5 независимо друг от друга могут представлять собой водород, С1-С5алкил или (СО)-С1-С5алкил, а также их рацематы или представленные раздельно стереоизомеры и необязательно их физиологически совместимые соли.
Еще одним объектом изобретения являются соединения общей формулы I, где О обозначает присоединенную через любое положение хинолинильную или изохинолинильную группу, которая необязательно может быть замещена одним либо несколькими остатками из группы, включающей С1-С5алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 гидроксигруппами или 1-3 СООВб-группами, кислородный атом карбонила, группу СООВб, где Вб представляет собой водород или С1-С5алкильную группу, группу (СО)NΒ7Β8, где В7 и В8 независимо друг от друга представляют собой водород или С1-С5алкиль
- 2 008540 ную группу, и (С1-С5алкил)-О-(СО)-(С1-С5)алкильную группу.
Объектом изобретения являются соединения общей формулы I, где ζ) обозначает однозамещенную хинолинильную группу.
Объектом изобретения являются соединения, в которых В обозначает метиленовую группу, а О обозначает необязательно замещенную хинолинильную группу.
Еще одним объектом изобретения являются соединения, в которых А обозначает необязательно замещенную фенильную группу, ζ) обозначает необязательно замещенную хинолинильную группу, а В обозначает метиленовую группу.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I благодаря наличию асимметрических центров могут быть представлены в виде различных стереоизомеров. Как рацематы, так и представленные раздельно стереоизомеры являются объектом настоящего изобретения.
Особым объектом настоящего изобретения являются представленные раздельно стереоизомеры, т.е. (+)-энантиомеры и (-)-энантиомеры.
Кроме того, предлагаемые в изобретении соединения в тех случаях, когда они содержат гидроксигруппу в ос-положении по отношению к атому азота хинолинила или изохинолинила, отличаются наличием кето-енольной таутомерии. Согласно изобретению обе формы являются объектом изобретения, даже если, например, в экспериментальной части представлена только одна из обеих таутомерных форм.
Настоящее изобретение относится далее к способу получения соединений формулы I, а также к их применению в качестве лекарственных средств. Применение указанных соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, так или иначе обусловленных воспалительными процессами, также является объектом изобретения.
Способы получения соединений, известные из заявок АО 98/54159, АО 00/32584 и АО 02/10143, могут использоваться также для получения предлагаемых в настоящем изобретении соединений. Для присоединения характерной для соединений согласно изобретению хинолиновой или изохинолиновой группы можно проводить следующие операции:
А1). Для случая, когда В обозначает СО (И)
(III)
ΝΗ-Ο а-Кетокислоту общей формулы II, где А, К1 и К2 имеют значения, указанные для формулы (I), с помощью аминохинолина, аминоизохинолина либо (частично) гидрированного производного хинолина, соответственно изохинолина (ζ)-ΝΗ2) по известной специалисту методике переводят в α-кетоамид формулы (III), где А, К1 и К2 имеют указанные выше значения. Так, например, используя известные из химии пептидов дегидратизирующие агенты сочетания, такие как дициклогексилкарбодиимид, или за счет предварительного превращения кислоты в соответствующий хлорангидрид кислоты, например, с помощью тионилхлорида либо РОС13, и последующего взаимодействия с ζ)-ΝΗ2 получают α-кетоамид (III)
(!!!)
Соединение (III) либо с использованием соединения щелочного металла, например реактива Гриньяра или алкиллития, либо реакцией с соединением формулы (IV) где Я3 имеет указанное выше значение, а Я9 представляет собой С1-С5алкильную группу, в присутствии катализатора, например фторидных солей или оснований, таких, в частности, как карбонаты щелочных металлов (1оитп. Ат. Сйст. §ос. 111, 1989, с. 393), превращают в указанное в заголовке соединение формулы (I).
А2). Для случая, когда В обозначает СО (II)
(I) (VI)
В качестве альтернативы те же α-кетокислоты (II) можно по обычным методам, например с помощью тионилхлорида в метаноле либо этаноле или с помощью метилиодида и карбоната щелочного металла, этерифицировать с образованием соединений формулы (V)
-3 008540
СОгК (V) где А, К1 и К2 имеют указанные выше значения, а Я10 представляет собой Ст-Сдалкил, и затем аналогично описанной в разделе А1) и последовательно осуществляемой реакции при получении из соединения (III) соединения (I) превращать их в соединение формулы (VI)
VI
А>Ч-/Г'СО,Я1°
НО 2 (V!)
Сложный эфир в стандартных условиях, например с использованием водного раствора гидроксида щелочного металла, омыляют с образованием кислоты (VI; Я10 обозначает Н). Затем эту кислоту по реакции сочетания взаимодействием с аминохинолином либо аминоизохинолином или (частично) гидрированным производным хинолина, соответственно изохинолина (ζ)-ΝΗ2) с использованием обычного активатора реакции, например тионилхлорида, при необходимости в присутствии катализатора, такого как диметиламинопиридин, превращают в указанное в заголовке соединение формулы (I).
Б). Для случая, когда В обозначает необязательно замещенную метилом либо этилом метиленовую группу К1 „2 О’
а)
В2 к3
Α θ,Β Ь) I к2 в3 α'>οΪΓΝΗ*
в)
Г)
а). Соединение общей формулы (VII) или (VIII)
г.2 Р3
в
1С5 (VIII) где А, В, Я1, Я2 и Я3 имеют указанные выше значения, а ЬС обозначает любую уходящую группу, такую как галогенид или сульфонат, с целью получения указанного в заголовке соединения формулы (I) подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (IX) или (X)
Ц-ЫН-К12 (IX)
0-К=с=о (X) где Я12 представляет собой атом водорода, С1-С5ацильную группу или алкокси- либо арилоксикарбонильную группу, а ζ) имеет указанное выше значение, при этом остаток Я12 отщепляют или образующийся в качестве промежуточного продукта оксазолидинон (ср., например, 8.1. Впскпсг. ϋ.Κ. Ни1сЫп8ои, М.Я. ВагЬасйуи, Р.Я. Маишиеп, ϋ.Α. 1Лапо\\1сх. 8.А. Сапиои, К.С. Сге§а, 8.К. Нспб§с5. ϋ.δ. Тоорк, С.\¥. Еогб, С.Е. 2игеико, 1оиги. Меб. Сйеш. 39, 1996, с. 673) расщепляют, например, с помощью водных гидроксидов щелочных металлов.
б). Согласно другому варианту соединения формулы (VII) или (VIII) подвергают взаимодействию с азотными нуклеофилами, например с азидными солями или аммиаком, при этом в первом случае затем следует реакция восстановления, осуществляемая по известной специалисту методике, например с помощью комплексных гидридов, таких как алюмогидрид лития, или катализируемый переходным метал-4008540 лом гидрогенолиз, с получением в результате соединений формулы (XI)
НО (XI)
Остатки К1-К3, А и В в приведенной формуле имеют значения, идентичные указанным выше.
в) . Соединение формулы (XI) при катализе основаниями, например в присутствии третичных аминооснований или карбонатов либо гидроксидов щелочных металлов, или при катализе переходными металлами, например палладиевом катализе (ΙΡ. \Уо1Гс. 8. \Уа§а\\ . Б-Р. Магсоих, 8.Е. Вис11\\а1б. Асе. Сйеш. Век. 31, 1998, с 805; ЕЕ. НаП\\щ. Асе. Сйеш. Век. 31, 1998, с. 852), можно переводить с использованием галогенированного хинолина или изохинолина в указанное в заголовке соединение формулы (I).
г) . В завершение следует назвать еще одну возможность получения указанного в заголовке соединения формулы (I), заключающуюся в том, что его синтезируют путем восстановительного аминирования соединения формулы (XII) с помощью ζ)-ΝΗ2, используя при этом в качестве восстановителя, например цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия.
(XII)
В11 в приведенной формуле представляет собой метил либо этил в соответствии со значениями заместителей, указанными в разделе Б) для метиленовой группы.
В тех случаях, когда соединения общей формулы (I) представлены в виде солей, такими солями могут быть, например, гидрохлориды, сульфаты, нитраты, фосфаты, пивалаты, малеаты, фумараты, тартраты, бензоаты, мезилаты, цитраты или сукцинаты.
Если предлагаемые в изобретении соединения представлены в виде рацемических смесей, то с помощью обычных, известных специалисту методов разделения рацематов их можно разделять на чистые, оптически активные формы. Так, например, рацемические смеси можно разделять хроматографией на уже обладающем оптической активностью носителе (материал СН1ВАЕРАК АО®) на чистые изомеры. Другая возможность состоит в том, что свободную гидроксигруппу в составе рацемического соединения общей формулы I этерифицируют оптически активной кислотой, после чего полученные сложные диастереоизомерные эфиры разделяют путем фракционированной кристаллизации или хроматографическим путем и разделенные эфиры омыляют соответственно с образованием оптически чистых изомеров. В качестве оптически активной кислоты может использоваться, например, миндальная кислота, камфорсульфоновая кислота или винная кислота.
Связывание соединений с глюкокортикоидным рецептором (СВ) и с другими рецепторами стероидных гормонов (минералкортикоидным рецептором (МВ), прогестероновым рецептором (РВ) и андрогенным рецептором (АВ)) исследуют с помощью полученных рекомбинатным путем рецепторов. В этих исследованиях используют цитозольные препараты клеток 8Г9. инфицированных рекомбинатными бакуловирусами, которые кодируют СВ. В отличие от сравнительной субстанции [3Н]-дексаметазона соединения по изобретению проявляют аффинность к СВ, степень которой варьируется от высокой до очень высокой.
Кроме того, описанные в данном изобретении хинолины и изохинолины формулы I обладают высокой избирательностью по отношению к глюкокортикоидному рецептору. Так, соединение, представленное в примере 4, характеризуется следующим профилем действия: 1С50(СВ) = 0,6-1,3 нМ; 1С50(МВ), 1С50(РВ), 1С5о(АВ) >1 мкМ.
В качестве важного молекулярного механизма противовоспалительного действия глюкокортикоидов рассматривается опосредованное рецептором СВ подавление транскрипции цитокинов, адгезионных молекул, ферментов и других факторов, способствующих воспалительным процессам. Это подавление инициируется взаимодействием СВ с другими факторами транскрипции, например АР-1 и ΝΕ-каппа-В (см. обзорную статью СаЮ. АСВ апб XV абс Е, в ВюЕккаук 18, 1996, ее. 371-378).
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I ингибируют стимулированную липополисахаридом (ЛПС) секрецию цитокина ΙΕ-8 в человеческих моноцитах линии ТНР-1. Концентрацию цитокинов определяли в супернатанте с помощью коммерчески доступного набора для ΕΕΙδΑ-анализа (твердофазного иммуноферментного анализа).
Противовоспалительную эффективность соединений общей формулы I исследовали в опытах на животных (крысах и мышах) на примере воспаления, индуцированного кротоновым маслом (1оиги. Ехр. Меб. 182, 1995, ее. 99-108). С этой целью уши подопытных животных (местное применение) обрабатывали раствором кротонового масла в этаноле. Обработку исследуемыми соединениями (также при местном или системном применении) проводили одновременно либо за 2 ч до обработки кротоновым маслом. Через 16-24 ч измеряли вес ушей в качестве меры определения воспалительного отека, активность пероксидазы в качестве меры определения диффузии гранулоцитов и активность эластазы в качестве меры
-5008540 определения диффузии нейтрофильных гранулоцитов. Как было установлено в ходе проведенных опытов, соединения общей формулы I способны подавлять все три указанных параметра воспаления как при местном, так и системном применении.
Одним из наиболее часто проявляющихся при глюкокортикоидной терапии нежелательных эффектов является так называемый стероидный диабет [ср. ΗαΙζ. Н1. О1исосогйсо1бе: 1ттипо1ощкс11е Сгипб1адеп, Рйагтако1од1е ипб 1Ъегар1ег1сйШшеп, изд-во АЦкепксйаПюйе Уег1адкдеке1ксйай тЬН, 81и11даг1 (1998)]. Причина данного эффекта обусловлена стимуляцией глюконеогенеза в печени в результате индукции ответственных за это ферментов и действием свободных аминокислот, образующихся при расщеплении белков (катаболическое действие глюкокортикоидов). Ключевым ферментом катаболического обмена веществ в печени является тирозин-аминотрансфераза (ТАТ). Активность данного фермента можно выявлять фотометрическим путем на гомогенатах печени, и этот показатель является достоверной мерой для определения нежелательных метаболических эффектов глюкокортикоидов. Для исследования индукции ТАТ животных через 8 ч после обработки тестируемыми соединениями умерщвляют, удаляют у них печень и на гомогенате определяют активность ТАТ. В ходе опытов было установлено, что соединения общей формулы I при их применении в дозах, в которых они проявляют противовоспалительную эффективность, не индуцируют тирозин-аминотрансферазу вовсе или индуцируют ее лишь в минимальной степени.
Благодаря своему противовоспалительному и дополнительно к этому противоаллергическому, иммуносупрессивному и антипролиферативному действию предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I могут применяться в качестве медикаментов для лечения или профилактики следующих заболеваний млекопитающих животных и человека. При этом под понятием ЗАБОЛЕВАНИЕ имеются в виду следующие показания:
1) заболевания легких, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
хронически обструктивные заболевания легких любого генеза, прежде всего бронхиальная астма, бронхит различного генеза, все формы рестриктивных заболеваний легких, прежде всего аллергический альвеолит, все формы отека легких, прежде всего токсический отек легких, саркоидозы и гранулематозы, прежде всего болезнь Бека;
2) ревматические заболевания/аутоиммунные заболевания/заболевания суставов, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
все формы ревматических заболеваний, прежде всего ревматоидный артрит, острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия, реактивный артрит, воспалительные заболевания мягких тканей иного генеза, артритные симптомы при дегенеративных заболеваниях суставов (артрозы), травматические артриты, коллагенозы любого генеза, например системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, синдром Шегрена, синдром Стилла, синдром Фелти;
3) аллергии, сопровождающиеся воспалительными и/или пролиферативными процессами:
все формы аллергических реакций, например отек Квинке, сенной насморк, укус насекомого, аллергические реакции на лекарственные средства, препараты крови, контрастные вещества и т.п., анафилактический шок, крапивница, контактный дерматит;
4) воспаления стенки сосуда (васкулиты):
надозный панартериит, темпоральный артериит, узловая эритема;
5) дерматологические заболевания, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
атопический дерматит (прежде всего у детей), псориаз, красный волосяной лишай, эритематозные заболевания, обусловленные различными патогенными факторами, например лучевым воздействием, химикалиями, ожогами и т.п., буллезные дерматозы, заболевания лишайного характера, кожный зуд (например, аллергического генеза), себорейная экзема, розацеа, обыкновенная пузырчатка, многоформная экссудативная эритема, баланит, вульвит, выпадение волос, такое как круговидное облысение,
- 6 008540 кожная Т-клеточная лимфома;
6) заболевания почек, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
нефротический синдром, все типы нефритов;
7) заболевания печени, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
острый распад печеночных клеток, острый гепатит различного генеза, например вирусный, токсический, индуцированный лекарственными средствами, хронически агрессивный и/или хронически перемежающийся гепатит;
8) заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
региональный энтерит (болезнь Крона), язвенный колит, гастрит, рефлюкс-эзофагит, гастроэнтериты иного генеза, например эндемический спру;
9) проктологические заболевания, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
экзема заднего прохода, трещины, геморрой, идиопатический практит;
10) заболевания глаз, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
аллергический кератит, увеит, ирит, конъюнктивит, блефарит, неврит зрительного нерва, хориоидит, симпатическая офтальмия;
11) заболевания в области уха, горла, носа, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
аллергический ринит, сенной насморк, наружный отит, например, обусловленный контактной экземой, инфекцией и т.п., средний отит;
12) неврологические заболевания, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
отек головного мозга, прежде всего отек головного мозга, обусловленный опухолью, множественный склероз, острый энцефаломиелит, менингит, различные формы судорожных припадков, например ΒΝδ-судороги;
13) заболевания крови, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
приобретенная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения;
14) опухолевые заболевания, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
острый лимфолейкоз, злокачественная лимфома, лимфогранулематоз, лимфосаркома, широкое метастазирование, прежде всего при раке молочной железы, бронхов и предстательной железы;
15) эндокринные заболевания, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
эндокринная орбитопатия, тиреотоксический криз, тиреоидит Де Кервена, аутоиммунный тиреоидит Хашимото,
- 7 008540 базедова болезнь;
16) трансплантация органов и тканей, реакция трансплантат против хозяина (17):
тяжелые шоковые состояния, например анафилактический шок, системный воспалительный фактор иммунного ответа;
18) заместительная терапия при врожденной первичной недостаточности надпочечников, такой, например, как конгенитальный адреногенитальный синдром, приобретенной первичной недостаточности надпочечников, такой, например, как болезнь Аддисона, аутоиммунный адреналит, постинфекционный, опухоли, метастазы и т.п., врожденной вторичной недостаточности надпочечников, такой, например, как конгенитальный гипопитуитаризм, приобретенной вторичной недостаточности надпочечников, такой, например, как постинфекционная, опухоли и т. п.;
19) рвота, сопровождающаяся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, например, в сочетании с антагонистом 5-НТЗ при рвоте, обусловленной цитостатиками;
20) боли воспалительного генеза, например, люмбаго.
Кроме того, предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I могут применяться также для терапии и профилактики не указанных выше болезней, для борьбы с которыми в настоящее время используют синтетические глюкокортикоиды [ср. На1х. Ш, СкгсосогбсоЛе: 1ттипо1ощ5с11с СгипФадсп. Рйагтако1од1е ипб ТйегаргеггсйШпгеи, изд-во АккеиксйаПгсйе УепадкдекеШсйай тЬН, 81ийдаг1, 1998].
Все вышеназванные показания 1)-20) подробно описаны у Нак, Ш, в С1исосог11со1бе: 1ттипо1од15сйе СгипЛадеп, Рйагтако1од1е ипб Тйе^ар^е^^сйί1^п^еи, изд-во А155еп5сйаП|сйе Уег1ад8де8е1ксйай тЬН, 81ийдаг1 (1998).
Для достижения требуемого терапевтического действия при вышеназванных болезнях назначаемая доза может варьироваться в зависимости, например, от эффективности соединения общей формулы I, от индивидуальных особенностей пациента, методики введения и типа и степени тяжести заболевания, а также от того, предусматривается ли применение в профилактических или терапевтических целях.
Изобретение относится далее
1) к применению предлагаемого в изобретении соединения формулы I или смеси таких соединений для получения медикамента, предназначенного для лечения соответствующего заболевания;
2) к способу лечения соответствующего заболевания, заключающемуся в том, что в составе медикамента пациенту, нуждающемуся в подобном медикаменте, вводят такое количество соединения согласно изобретению, которое подавляет болезнь;
3) к фармацевтической композиции для лечения соответствующего заболевания, каковое лечение предусматривает использование одного из предлагаемых в изобретении соединений либо смеси таких соединений и по меньшей мере одного фармацевтического вспомогательного вещества и/или носителя.
В принципе, удовлетворительных результатов для животных можно ожидать при введении им суточной дозы, содержащей от 1 до 100000 мкг соединения по изобретению на кг веса тела. Для крупных млекопитающих, в том числе и для человека, рекомендуется суточная доза в пределах от 1 до 100000 мкг/кг веса тела. Предпочтительной является доза в пределах от 10 до 30000 мкг/кг веса тела, более предпочтительна доза от 10 до 10000 мкг/кг веса тела. При необходимости эту дозу целесообразно вводить несколько раз в сутки. Для лечения острого шока (например, анафилактического шока) можно назначать разовые дозы, заметно превышающие указанные выше пределы.
Состав для фармацевтических препаратов на основе новых соединений получают по известной технологии путем переработки действующего вещества с традиционно используемыми в галенике носителями, наполнителями, веществами, способствующими распаду, связующими, средствами удержания влаги, смазывающими веществами, абсорбентами, разбавителями, вкусовыми добавками, красителями и т. п. и переводят в требуемую для применения форму. В этой связи можно сослаться на публикацию Веттд1оп'5 Рйагтасеийса1 Зсгепсе, 15-е изд., изд-во Маск РнЫМипд Сотрапу, Бак! Репи8у1νапга, 1980.
Для перорального применения могут назначаться прежде всего таблетки, драже, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, пастилки, суспензии, эмульсии или растворы.
Для парентерального введения могут назначаться композиции для инъекции и инфузии.
Для внутрисуставной инъекции могут применяться соответствующим образом приготовленные кристаллические суспензии.
Для внутримышечной инъекции могут применяться водные и масляные растворы или суспензии и соответствующие препараты в депо-форме.
Для ректального введения новые соединения могут применяться в форме суппозиториев, капсул, растворов (например, в виде клизм) и мазей, при этом имеется в виду как системная, так и местная терапия.
Для пульмонального применения новые соединения могут назначаться в виде аэрозолей и ингаляционных средств.
При местном применении на глазах, для слухового прохода, среднего уха, полости носа и околоно
- 8 008540 совых пазух новые соединения могут использоваться в соответствующих фармацевтических композициях в виде капель, мазей и настоек.
Для местного применения могут назначаться композиции в виде гелей, мазей, жирных мазей, кремов, паст, пудры, молочка и настоек. Для достижения удовлетворительного фармакологического эффекта дозировка соединений общей формулы I в этих композициях должна составлять от 0,01 до 20%.
Изобретение относится также к применению предлагаемых в нем соединений общей формулы I в качестве терапевтического действующего вещества. Изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем соединений общей формулы I в качестве терапевтического действующего вещества вместе с фармацевтически совместимыми и приемлемыми вспомогательными веществами и носителями. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей одно из фармацевтически активных, предлагаемых в нем соединений или их смесь либо фармацевтически приемлемую соль такого соединения и фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые не ограничивают его объем. Синтез важных предварительных продуктов, не представленных в экспериментальной части описания, относится к уровню техники, и соответствующую информацию об этих продуктах можно получить из заявок νθ 98/54159 и νθ 02/10143.
Экспериментальная часть
Пример 1. 1-(Хинолин-8-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2ол.
200 мг (0,68 ммоль) 2-[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-метилпропил]-2-(трифторметил)оксирана (νθ 00/32584) и 99 мг (0,68 ммоль) 8-аминохинолина в течение 20 ч нагревают в 0,2 мл 3,4,5,6тетрагидро-2-(1Н)-пиримидона (ϋΜΡυ) до 130°С. После очистки реакционной смеси на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-20%) получают 230 мг продукта.
Ή-ЯМР (СОС13): δ= 1,47 (8, ЗН), 1,65 (в, ЗН), 2,25 (ά, 1Н), 2,85 (ά, 1Н), 3,30 (АВ-система, 2Н), 3,85 (8, ЗН), 6,13 (шир., ά, 1Н), 6,80 (άά, 1Н), 6,95 (άάά, 1Н), 7,13 (ά, 1Н), 7,20 (άά, 1Н), 7,32 (ζ, 1Н), 7,45 (ш, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 8,72 (άά, 1Н).
Пример 2. 1-(Хинолин-8-иламино)-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2ол.
200 мг (0,46 ммоль) 1-(хинолин-8-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил) пентан-2-ола в 20 мл СН2С12 смешивают при 0°С с 9 мл 1-молярного раствора трибромида бора в СН2С12. После 20-часовой выдержки при комнатной температуре смесь сливают в насыщенный раствор ΝηΗΟΌ,. перемешивают в течение 20 мин и экстрагируют СН2С12. Затем объединенные органические экстракты промывают водой, сушат (№ьЗО|) и концентрируют под вакуумом. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-25%) получают 190 мг продукта.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 1,48 (в, ЗН), 1,62 (з, ЗН), 2,20 (ά, 1Н), 3,18 (ά, 1Н), 3,35 (з, 2Н), 6,45 (ά, 1Н), 6,52 (άά, 1Н), 6,65 (666, 1Н), 7,08 (άά, 1Н), 7,15 (ά, 1Н), 7,35 (ΐ, 1Н), 7,50 (άά, 1Н), 8,25 (ά, 1Н), 8,83 (άά, 1Н).
Пример 3. 1-(Хинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2ол.
Аналогично примеру 1 200 мг (0,48 ммоль) 2-[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-метилпропил]-2(трифторметил)оксирана подвергают взаимодействию с 99 мг (0,68 ммоль) 5-аминохинолина. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-70%) получают 58 мг продукта.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 1,47 (8, ЗН), 1,56 (в, ЗН), 2,38 (ά, 1Н), 2,78 (ά, 1Н), 3,15 (άά, 1Н), 3,33 (άά, 1Н),
3,85 (в, ЗН), 4,65 (шир., 1Н), 6,10 (ά, 1Н), 6,80 (άά, 1Н), 6,93 (άάά, 1Н), 7,10 (άά, 1Н), 7,37 (άά, 1Н), 7,50 (1, 1Н), 7,61 (ά, 1Н), 8,18 (ά, 1Н), 8,80 (άά, 1Н).
-9008540
Пример 4. 1-(Хинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2 ол.
Аналогично примеру 2 58 мг (0,13 ммоль) 1-(хинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола в 6 мл СН2С12 подвергают взаимодействию с 2,6 мл 1-молярного раствора трибромида бора в СН2С12. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-70%) получают 22 мг продукта.
’Н-ЯМР (СОС13): δ = 1,48 (к, ЗН), 1,54 (к, ЗН), 2,45 (ά, 1Н), 2,82 (б, 1Н), 3,20 (бб, 1Н), 3,40 (бб, 1Н), 5,05 (шир., 1Н), 6,25 (б, 1Н), 6,70 (ш, 1Н), 6,85 (бб, 1Н), 6,95 (бб, 1Н), 7,45 (бб, 1Н), 7,53 (б, 1Н), 7,58 (б, 1Н), 8,32 (б, 1Н), 8,68 (б, 1Н).
Пример 5. 1-(Хинолин-4-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-
1-Амино-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пропан-2-ол.
1,0 г (3,4 ммоль) 2-[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-метилпропил]-2-(трифторметил)оксирана в 68 мл ТГФ в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником с 1,1 г азида натрия и 180 мг хлорида аммония в 14 мл воды и 26 мл этанола. После этого смесь концентрируют, разбавляют простым эфиром, промывают водой, сушат (Ν;ι28Ο4) и концентрируют. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-15%) получают 950 мг 1-азидо-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пропан-2-ола.
Последний растворяют в 29 мл ТГФ и при 0°С порциями смешивают с 270 мг алюмогидрида лития. Через 1 ч смесь обрабатывают этилацетатом и водой и фильтруют через целит. Этилацетатную фазу сушат (Ν;ι28Ο4) и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 920 мг амина.
’Н-ЯМР (СОС13): δ = 1,4 (к, ЗН), 1,5 (к, ЗН), 2,15 (б, 1Н), 2,45 (б, 1Н), 2,55 (б, 1Н), 2,75 (б, 1Н), 2,80 (ш), 3,8 (к, ЗН), 6,8 (бб, 1Н), 6,9 (16, 1Н), 7,05 (66, 1Н).
1-(Хинолин-4-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
500 мг (1,6 ммоль) 1-амино-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пропан-2-ола, 265 мг (1,6 ммоль) 4-хлорхинолина и 183 мг (1,6 ммоль) диазабицикло[2,2,2]октана в течение 3 ч нагревают до 150°С. Затем смесь растворяют в СН2С12 и воде. После этого водную фазу экстрагируют СН2С12, объединенные органические экстракты промывают водой, сушат (Ν;ι28Ο4) и концентрируют под вакуумом. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси СН2С12-метанол (0-10%) получают 305 мг продукта.
’Н-ЯМР (О6-ДМСО): δ = 1,40 (к, ЗН), 1,57 (к, ЗН), 2,10 (6, 1Н), 2,88 (6, 1Н), 3,05 (66, 1Н), 3,15 (66, 1Н), 3,80 (к, ЗН), 5,96 (6, 1Н), 6,00 (к, 1Н), 6,26 (шир. ΐ, 1Н), 6,98 (6, 1Н), 7,02 (16, 1Н), 7,10 (66, 1Н), 7,45 (1, 1Н), 7,60 (ΐ, 1Н), 7,77 (6, 1Н), 7,95 (6, 1Н), 8,30 (6, 1Н).
Пример 6. 1-(Хинолин-4-иламино)-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2 ол.
Аналогично примеру 2 200 мг (0,46 ммоль) 1-(хинолин-4-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола подвергают взаимодействию с 9 мл 1-молярного раствора трибромида бора в СН2С12. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси СН2С12-метанол (ΟΙ 5%) получают 138 мг продукта.
’Н-ЯМР (О6-ДМСО): δ = 1,40 (к, ЗН), 1,58 (к, ЗН), 1,95 (6, 1Н), 3,00-3,50 (ш, ЗН), 6,05 (ш+6, 2Н), 6,65 (шир., 1Н), 6,80 (66, 1Н), 6,86 (16, 1Н), 7,05 (66, 1Н), 7,50 (ΐ, 1Н), 7,65 (ΐ, 1Н), 7,80 (6, 1Н), 8,02 (6, 1Н), 8,32 (6, 1Н), 9,82 (шир., 1Н).
Пример 7. 4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-1 -(изо хинолин-1 -иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
-10008540
Р
Аналогично примеру 1 200 мг (0,68 ммоль) 2-[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-метилпропил]-2(трифторметил)оксирана подвергают взаимодействию с 99 мг (0,68 ммоль) 1-аминоизохинолина. После хроматогрфии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-60%) получают 65 мг продукта.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 1,45 (8, ЗН), 1,72 (8, ЗН), 2,40 (ά, 1Н), 3,00 (б, 1Н), 3,40 (б, 1Н), 3,88 (δ, ЗН), 4,23 (б, 1Н), 6,40 (б, 1Н), 6,63 (б, 1Н), 6,82 (бб, 1Н), 6, 89 (16, 1Н), 7,15 (άά, 1Н), 7,45 (6, 1Н), 7,55 (ΐ, 1Н), 7,65 (1, 1Н), 8,45 (шир., 1Н).
Пример 8. 4-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-1-(изохинолин-1-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 2 65 мг (0,15 ммоль) 4-(5-фтор-2-метилфенил)-1-(изохинолин-1-иламино)-4метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола подвергают взаимодействию с 2,7 мл 1-молярного раствора трибромида бора в СН2С12. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-80%) получают 33 мг продукта.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 1,40 (δ, ЗН), 1,60 (δ, ЗН), 2,00 (6, 1Н), 2,87 (6, 1Н), 3,53 (6, 1Н), 4,23 (6, 1Н), 6,25 (6, 1Н), 6,70-6,90 (ш, ЗН), 7,00 (66, 1Н), 7,42 (ΐ, 1Н), 7,48 (6, 1Н), 7,58 (ΐ, 1Н), 8,05 (шир., 1Н), 8,22 (6, 1Н),
9,80 (шир., 2Н).
Пример 9. 1-(Хинолин-5-иламино)-4-метил-4-фенил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
2-(2-Метил-2-фенилпропил)-2-(трифторметил)оксиран.
10,4 г 4-метил-2-оксо-4-фенилпентановой кислоты (АО 98/54159) в 250 мл диметилформамида при -5°С смешивают с 4,1 мл тионилхлорида и через 15 мин с 4 мл метанола. После 15-часовой выдержки при комнатной температуре смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой, сушат (№28О4) и концентрируют. Таким путем получают 9,3 г метилового эфира 4-метил-2-оксо-4-фенилпентановой кислоты. Последний в 558 мл ДМФ при -5°С смешивают с
15,5 мл (104,63 ммоль) (трифторметил)триметилсилана и 20,5 г (63,28 ммоль) карбоната цезия и в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Далее к смеси добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, промывают органическую фазу водой и сушат (Νη28Ο4). Сконцентрированный промежуточный продукт растворяют в 200 мл ТГФ и добавляют 50 мл 1-молярного раствора фторида тетрабутиламмония в ТГФ. После этого перемешивают в течение 2 ч, добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, промывают органическую фазу водой и сушат (Νη28Ο4). После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-30%) получают 8,35 г метилового эфира 2-гидрокси-4-метил-4-фенил2-(трифторметил)пентановой кислоты. Затем этот эфир (8,3 г, 28,59 ммоль) растворяют в 180 мл ТГФ и в течение 2,5 ч малыми порциями добавляют 1,52 г (36,20 ммоль) алюмогидрида лития. После полного превращения по каплям добавляют 5 мл этилацетата, а затем еще через 10 мин осторожно добавляют 10 мл воды. Затем отфильтровывают от образовавшегося осадка и тщательно промывают этилацетатом. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-35%) получают 5,40 г 4метил-4-фенил-2-(трифторметил)пентан-1,2-диола. Далее к диолу (5,40 г, 20,59 ммоль) в 43 мл ТГФ добавляют 5,6 г (21,35 ммоль) трифенилфосфина, а затем при охлаждении льдом - 4,3 мл (27,31 ммоль) диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты. Затем реакционную смесь в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником и после охлаждения концентрируют. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-15%) получают 4,18 г продукта.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 1,37 (δ, ЗН), 1,41 (δ, ЗН), 2,20 (ш, 1Н), 2,27 (6, 1Н), 2,55 (6, 1Н), 2,67 (6, 1Н), 7,18-7,35 (ш, 5Н).
1-(Хинолин-5-иламино)-4-метил-4-фенил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию 300 мг (1,22 ммоль) 2-(2-метил-2фенилпропил)-2-(трифторметил)оксирана и 882 мг (6,12 ммоль) 5-аминохинолина. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-75%) получают 85 мг продукта.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 1,45 (δ, ЗН), 1,60 (δ, ЗН), 2,30 (6, 1Н), 2,36 (6, 1Н), 3,02 (66, 1Н), 3,05 (δ, 1Н),
3,25 (66, 1Н), 4,24 (66, 1Н), 6,11 (6, 1Н), 7,28-7,56 (ш, 8Н), 8,04 (6, 1Н), 8,86 (66, 1Н).
- 11 008540
Пример 10. 4-Метил-1-(2-метилхинолин-5-иламино)-4-фенил-2-(1рифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию 500 мг (2,05 ммоль) 2-(2-метил-2фенилпропил)-2-(трифторметил)оксирана и 650 мг (4,10 ммоль) 5-амино-2-метилхинолина. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-70%) получают 485 мг продукта.
’Н-ЯМР (СОС13): δ = 1,44 (8, ЗН), 1,59 (б, ЗН), 2,30 (ά, 1Н), 2,35 (б, 1Н), 2,72 (б, ЗН), 3,01 (бб, 1Н), 3,04 (δ, 1Н), 3,23 (бб, 1Н), 4,18 (бб, 1Н), 6,04 (б, 1Н), 7,21 (б, 1Н), 7,30 (61, 1Н), 7,37-7,51 (ш, 6Н), 7,92 (б, 1Н).
Пример 11. Амид П-(хинолин-5-ил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентановой кислоты.
540 мг (2,13 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты (\УО 00/32584) в 15 мл ДМФ при -5°С в атмосфере аргона смешивают с 0,18 мл тионилхлорида. После 20-минутного перемешивания в диапазоне температур от -3 до +3°С добавляют 470 мг (3,26 ммоль) 5-аминохинолина. После этого дают смеси нагреться до комнатной температуры, затем перемешивают еще 16 ч, смешивают с 10%-ной лимонной кислотой, экстрагируют этилацетатом, промывают органическую фазу водой и сушат (Ν;ι28Ο4). После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-75%) получают 680 мг амида П-(хинолин-4-ил)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты, который растворяют в 22 мл ДМФ и охлаждают до 0°С. После этого раствор смешивают с 1,80 мл (трифторметил)триметилсилана и 2,43 г карбоната цезия и в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, промывают органическую фазу водой и сушат над сульфатом натрия. Сконцентрированный промежуточный продукт растворяют в 10 мл ТГФ и добавляют 5,5 мл 1-молярного раствора фторида тетрабутиламмония. После этого перемешивают в течение 1,5 ч, добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, промывают органическую фазу водой и сушат над сульфатом натрия. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-70%) получают 420 мг продукта.
’Н-ЯМР (СОС13): δ = 1,44 (б, ЗН), 1,46 (б, ЗН), 2,80 (б, 1Н), 3,10 (б, 1Н), 3,57 (δ, 1Н), 3,89 (б, ЗН), 6,81 (66, 1Н), 6,89 (ш, 1Н), 6,99 (66, 1Н), 7,45 (66, 1Н), 7,73 (ΐ, 1Н), 7,95 (6, 1Н), 7,99 (6, 1Н), 8,00 (6, 1Н), 8,83 (шир., 1Н), 8,95 (66, 1Н).
Пример 12. 4-(1,3-Бензодиоксол-4-ил)-Ы-(хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) пентанамид.
Метиловый эфир 1,3-бензодиоксол-4-карбоновой кислоты.
г 2,3-дигидроксибензойной кислоты в 450 мл метанола при комнатной температуре по каплям смешивают с 50 мл тионилхлорида. Затем раствор в течение 5 ч нагревают до 60°С и перемешивают еще в течение ночи при комнатной температуре. После этого растворитель полностью удаляют под вакуумом, оставшееся масло растворяют в диэтиловом эфире и экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната. После промывки рассолом, сушки сульфатом натрия и удаления под вакуумом растворителя получают 46 г метилового эфира 2,3-дигидроксибензойной кислоты. Последний смешивают с 56,7 г карбоната калия в 575 мл ДМФ и 20,2 мл дибромметана и смесь в течение 5 ч нагревают до 100°С в атмосфере аргона. После этого смесь еще в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Затем смешивают с водой и трижды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу несколько раз промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют под вакуумом и таким путем получают 50,2 г метилового эфира 1,3-бензодиоксол-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества коричневого цвета. 1Ш: 55-57°С.
4-(1,3-Бензодиоксол-4-ил)-4-метил-2-оксопентановая кислота.
4,76 г метилового эфира 1,3-бензодиоксол-4-карбоновой кислоты в 65 мл сухого ТГФ при комнатной температуре по каплям добавляют к 21 мл 3-молярного раствора метилмагнийхлорида в ТГФ в атмосфере аргона. После этого перемешивают в течение 3 ч и затем медленно смешивают с 1н. соляной кислотой. После экстракции этилацетатом и промывки органической фазы водой сушат сульфатом натрия и отгоняют растворитель под вакуумом. Таким путем получают 5,0 г 1-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-1метилэтанола в виде масла коричневого цвета. 3,6 г этого масла и 5,4 г этилового эфира 2-(триметилсилилокси)акриловой кислоты в 80 мл дихлорметана при -70°С смешивают с 18 мл тетрахлорида олова.
-12008540
После 15-минутного перемешивания при -70°С раствор сливают на полунасыгценный раствор карбоната натрия, смешивают с этилацетатом и интенсивно перемешивают. Затем фазы разделяют и водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, сушат сульфатом натрия и отгоняют растворитель под вакуумом. Таким путем получают масло желтого цвета, которое смешивают с 60 мл 1н. раствора едкого натра и 120 мл метанола и в течение 3 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого под вакуумом отгоняют метанол и экстрагируют водную фазу диэтиловым эфиром. Затем подкисляют водную фазу, добавляя к ней 120 мл 1н. соляной кислоты, и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу сушат и под вакуумом удаляют растворитель. Таким путем получают 4,2 г 4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты в виде масла желтого цвета. МС (ΕΙ): М = 250 (М=250).
4-(1,3-Бензодиоксол-4-ил)-М-(хинолин-5-ил)-4-метил-2-оксопентанамид.
100 мг 4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты в 1 мл диметилацетамида при 0°С смешивают с 0,034 мл тионилхлорида и перемешивают в течение 20 мин. Затем добавляют 61 мг 5аминохинолина и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После этого сливают на раствор гидрокарбоната натрия и трижды экстрагируют этилацетатом. Далее промывают рассолом, сушат и удаляют растворитель под вакуумом. Оставшееся масло разделяют толстослойной хроматографией (силикагель, смесь ацетон-гексан, 1:1). Таким путем получают 25 мг 4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-1\Г(хинолин-5-ил)-4-метил-2-оксопентанамида в виде пенистого вещества желтого цвета. МС (ΕΙ): М+ =
376,3 (М=376,4).
4-(1,3-Бензодиоксол-4-ил)-М-(хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанамид.
мг 4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-М-(хинолин-5-ил)-4-метил-2-оксопентанамида и 0,04 мл трифторметилтриметилсилана в 1 мл ДМФ при 0°С смешивают с 11 мг карбоната цезия. Через 2 ч на кончике шпателя добавляют хлорид тетрабутиламмония и еще через 20 мин реакционный раствор сливают на воду. Далее трижды экстрагируют этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат и удаляют растворитель под вакуумом. Оставшееся масло разделяют путем хроматографии на силикагеле. Таким путем получают 11 мг 4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-М-(хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанамида в виде твердого вещества. 1,, ,: 164-167°С.
Пример 13. М-(Хинолин-5-ил)-4-(2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанамид.
М-(Хинолин-5-ил)-4-(2-хлорфенил)-4-метил-2-оксопентанамид.
Из 200 мг 4-(2-хлорфенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты (\УО 00/32584) согласно принятой методике для 4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-М-(хинолин-5-ил)-4-метил-2-оксопентанамида после хроматографии на силикагеле получают 152 мг М-(хинолин-5-ил)-4-(2-хлорфенил)-4-метил-2-оксопентанамида.
МС (ΕΙ): М+= 366, 368 (3:1): (М=366,8).
М-(Хинолин-5-ил)-4-(2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанамид.
Из 142 мг М-(хинолин-5-ил)-4-(2-хлорфенил)-4-метил-2-оксопентанамида согласно принятой методике для 4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-М-(хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанамида (пример 12) после хроматографии на силикагеле получают 82 мг 1\1-(хинолин-5-ил)-4-(2-хлорфенил)-2гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанамида. 210-214°С.
Пример 14. М-(Хинолин-5-ил)-4-(2-хлор-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанамид.
М-(Хинолин-5-ил)-4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-метил-2-оксопентанамид.
Из 520 мг 4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты (XVО 02/10143) согласно принятой методике для 4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-1\Г-(хинолин-5-ил)-4-метил-2-оксопентамида (пример 12) после хроматографии на силикагеле получают 400 мг 1\1-(хинолин-5-ил)-4-(2-хлор-5-фторфенил)-4метил-2-оксопентанамида. 1Ш: 145-146°С.
М-(Хинолин-5-ил)-4-(2-хлор-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанамид.
Из 384 мг М-(хинолин-5-ил)-4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-метил-2-оксопентанамида согласно принятой методике для 4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-М-(хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) пентанамида (пример 12) получают после хроматографии на силикагеле 60 мг 1\1-(хинолин-5-ил)-4-(2хлор-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанамида. (ш: 188-189°С.
Пример 15. Ν-(Χηηο лин-5 -ил)-3 - [ 1 -(2-хлор-4-фторфенил)цикло пропил] -2-гидрокси-2-(трифторметил)пропанамид.
-13 008540
1\1-(Хинолин-5-ил)-3 -[ 1 -(2-хлор-4-фторфенил)цикло пропил] -2-оксопропанамид.
Из 512 мг 3-[1-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропил]-2-оксопропионовой кислоты (\УО 02/10143) согласно принятой методике для 4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-1\Г-(хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-2(трифторметил)пентанамида (пример 12) получают после хроматографии на силикагеле 535 мг Ν(хинолин-5-ил)-3-[1-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропил]-2-оксопропанамида в виде пенистого вещества.
1\1-(Хинолин-5-ил)-3 -[ 1 -(2-хлор-4-фторфенил)цикло пропил] -2-гидрокси-2-(трифторметил)пропанамид.
Из 535 мг М-(хинолин-5-ил)-3-[1-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропил]-2-оксопропанамида согласно принятой методике для 4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-М-(хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанамида (пример 12) после хроматографии на силикагеле получают 200 мг 1\1-(хинолин-5-ил)-
3-[ 1 -(2-хлор-4-фторфенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-(трифторметил)пентанамида. 1,, ,: 220-221 °С.
Пример 16. 4-(4-Бром-2-метоксифенил)-1-(хинолин-5-иламино)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию 200 мг 2-[2-(4-бром-2-метоксифенил)-2метилпропил]-2-(трифторметил)оксирана (\УО 00/32585) и 5-аминохинолин. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (1:1) получают 43 мг 4-(4-бром-2-метоксифенил)1-(хинолин-5-иламино)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола. Щ: 181°С.
Пример 17. 4-(5-Бром-2-метоксифенил)-М-(хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) пентанамид.
-(5 -Бром-2-метоксифенил)-1 -метилэтано л.
мл 3-молярного раствора метилмагнийбромида в тетрагидро фуране в течение одного часа при 0°С по каплям добавляют к 18,6 г метилового эфира 5-бром-2-метоксибензойной кислоты и 180 мл диэтилового эфира. Через 16 ч при комнатной температуре и при охлаждении льдом смешивают с насыщенным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Этилацетатную фазу промывают водой, сушат (Ма28О4) и упаривают. После дистилляции с использованием трубки с шаровым расширением (1кип: 140°С/0,04 гПа) получают 16,7 г кристаллического 1-(5-бром-2-метоксифенил)-1-метилэтанола. Щ: 6668°С.
Этиловый эфир 4-(5-бром-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты.
9,8 г 1-(5-бром-2-метоксифенил)-1-метилэтанола и 15,24 г этилового эфира 2-(триметилсилилокси)акриловой кислоты в 150 мл дихлорметана при -70°С смешивают с 5,6 мл тетрахлорида олова. Через 20 мин при -70°С раствор сливают на полунасыщенный раствор карбоната калия и смешивают с дихлорметаном. Дихлорметановую фазу промывают раствором карбоната калия, 1-молярной соляной кислотой и водой, сушат (Ма28О4) и концентрируют. После дистилляции с использованием трубки с шаровым расширением получают 5,2 г этилового эфира 4-(5-бром-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты. 1кип: 160°С/0,04 гПа.
4-(5-Бром-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентановая кислота.
Этиловый эфир 4-(5-бром-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты в 30 мл метанола и 12 мл 1-молярного раствора едкого натра перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и отгоняют метанол. После этого смешивают с водой и гексаном, водную фазу при охлаждении льдом подкисляют разбавленной соляной кислотой и смешивают с этилацетатом. Этилацетатную фазу промывают водой, сушат (Νπ28Ο |) и концентрируют. После кристаллизации из гексана получают 1,8 г 4-(5-бром-2метоксифенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты. 1пл: 80°С.
4-(5-Бром-2-метоксифенил)-М-(хинолин-5-ил)-4-метил-2-оксопентанамид.
Из 630 мг 4-(5-бром-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты согласно принятой методике для 4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-М-(хинолин-5-ил)-4-метил-2-оксопентанамида (пример 12) после хроматографии на силикагеле получают 730 мг 4-(5-бром-2-метоксифенил)-1\Г-(хинолин-5-ил)-4-метил-2оксопентанамида. I,,,: 133-135°С.
4-(5-Бром-2-метоксифенил)-М-(хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанамид.
Из 617 мг 4-(5-бром-2-метоксифенил)-М-(хинолин-5-ил)-4-метил-2-оксопентанамида согласно при-14008540 нятой методике для 4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-1\Г-(хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) пентанамида (пример 12) после хроматографии на силикагеле получают 484 мг 4-(5-бром-2-метоксифенил)-М-(хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанамида. !ш: 243-245°С.
Пример 18. 4-(4-Бром-2-метоксифенил)-М-(хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) пентанамид.
4-(4-Бром-2-метоксифенил)-М-(хинолин-5-ил)-4-метил-2-оксопентанамид.
Из 630 мг 4-(4-бром-2-метоксифенил)-4-метил-2-оксопентановой кислоты (АО 98/54159) согласно принятой методике для 4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-М-(хинолин-5-ил)-4-метил-2-оксопентанамида (пример 12) после хроматографии на силикагеле получают 363 мг 4-(4-бром-2-метоксифенил)-М-(хинолин-5-ил)-
4-метил-2-оксопентанамида. !ш: 114-115°С.
4-(4-Бром-2-метоксифенил)-М-(хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанамид.
Из 528 мг 4-(4-бром-2-метоксифенил)-М-(хинолин-5-ил)-4-метил-2-оксопентанамида согласно принятой методике для 4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-М-(хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) пентанамида (пример 12) после хроматографии на силикагеле получают 280 мг 4-(4-бром-2метоксофенил)-М-(хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанамида. 208-209°С.
Пример 19. М-(Хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-(трифторметил)пентанамид.
И-(Хинолин-5-ил)-4-метил-2-оксо-4-фенилпентанамид.
Из 515 мг 4-метил-2-оксо-4-фенилпентановой кислоты (АО 98/54159) согласно принятой методике для 4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-М-(хинолин-5-ил)-4-метил-2-оксопентанамида (пример 12) после хроматографии на силикагеле получают 370 мг М-(хинолин-5-ил)-4-метил-2-оксо-4-фенилпентанамида. 1||л: 9899°С.
М-(Хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-4-фенил-2-(трифторметил)пентанамид.
Из 200 мг М-(хинолин-5-ил)-4-метил-2-оксо-4-фенилпентанамида согласно принятой методике для
4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-М-(хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентанамида (пример 12) после хроматографии на силикагеле получают 85 мг М-(хинолин-5-ил)-2-гидрокси-4-метил-4-фенил2-(трифторметил)пентанамида. !ш: 181-182°С.
Пример 20. 4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-1-(2-метоксихинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
1- Оксид 5-нитрохинолина.
Раствор 25,5 г (146 ммоль) 5-нитрохинолина в 544 мл уксусной кислоты и 272 мл 30%-ного водного раствора Н2О2 в течение 100 мин нагревают до 62-69°С. Затем реакционную смесь сливают на насыщенный раствор №С1 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты путем добавления толуола концентрируют до объема примерно 50 мл. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат-МеОН получают 12,3 г продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή-ЯМР (СИС13): δ = 7,5 (άά, ΙΗ), 7,85 (ί, ΙΗ), 8,45 (ά, ΙΗ), 8,5 (ά, ΙΗ), 8,6 (ά, 1Η),9,15(ά, ΙΗ).
2- Метокси-5-нитрохинолин.
Суспензию из 1 г (5 ммоль) 1-оксида 5-нитрохинолина, 1,23 г (6,4 ммоль) хлорангидрида толуолсульфокислоты и 1,4 мл (9,9 ммоль) триэтиламина в 30 мл МеОН перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и промывают МеОН. Таким путем получают 565 мг продукта светло-желтого цвета.
Ή-ЯМР (СИС13): δ = 4,1 (з, ЗН), 7,15 (ά, 1Н), 7,7 (ί, 1Н), 8,15 (ά, 2Н), 8,8 (ά, 1Н).
5-Амино-2-метоксихинолин.
550 мг (2,7 ммоль) 2-метокси-5-нитрохинолина перемешивают в 15 мл этилацетата в присутствии 138 мг 10%-ного палладия на активированном угле в течение 5 ч в атмосфере водорода. После этого смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Таким путем получают 520 мг масла светло-желтого цвета.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 4,05 (з, ЗН), 6,65 (ά, 1Н), 6,85 (ά, 1Н), 7,3 (ά, 1Н), 7,4 (ί, 1Н), 8,0 (ά, 1Н).
4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь.
1,5 г (4,8 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметилпентан-1,2-диола и 3,4 мл (24,4 ммоль) триэтиламина в 17 мл ДМСО и 53 мл СН2С12 при 10°С порциями смешивают с 3 г (18,9 ммоль)
-15 008540 комплекса пиридин-триоксид серы. Через 3 ч при 12-18°С и охлаждении льдом смесь гидролизуют насыщенным раствором ΝΗ |ΟΊ и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Νη;8Ο|) и концентрируют. Таким путем получают 1,57 г продукта в виде масла светло-желтого цвета.
’Н-ЯМР (ΟϋΟ13): δ = 1,4 (в, ЗН), 1,5 (з, ЗН), 2,25 (ά, 1Н), 3,4 (ά, 1Н), 3,6 (шир., 1Н), 3,85 (з, ЗН), 6,8 (άά, 1Н), 6,85-7,0 (ш, 2Н), 9,05 (з, 1Н).
4-(5-Фтор-2-метоксифенил)- 1-(2-метоксихинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2ол.
300 мг (0,97 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 202 мг (1,16 ммоль) 5-амино-2-метоксихинолина в 10 мл уксусной кислоты в течение 5 ч нагревают с обратным холодильником. Затем смесь выдерживают для охлаждения до комнатной температуры, добавляют к ней 640 мг (3 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. После добавления толуола смесь концентрируют, остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным раствором МаНСО3, сушат и концентрируют. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат получают 146 мг продукта в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СОС13): δ = 1,45 (з, ЗН), 1,55 (з, ЗН), 2,3 (ά, 1Н), 2,8 (ά, 1Н), 3,1 (ά, 1Н), 3,2 (з, 1Н), 3,3 (ά, 1Н), 3,85 (з, ЗН), 4,05 (в, ЗН), 5,95 (ш, 1Н), 6,8 (ш, 2Н), 6,9 (ΐά, 1Н), 7,1 (άά, 1Н), 7,35 (ш, 2Н), 7,85 (ά, 1Н).
МС (Е8): ш/е = 467.
Пример 21. 4-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-1-(2-метоксихинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
р
100 мг (0,21 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(2-метоксихинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола в 9 мл СН2С12 при комнатной температуре смешивают с 4 мл 1-молярного раствора трибромида бора в СН2С12. Затем через 15 ч смесь при комнатной температуре сливают в насыщенный раствор ΝηΗ СО,. 10 мин перемешивают и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат (Νη28Ο|) и концентрируют под вакуумом. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат получают 73 мг продукта.
’Н-ЯМР (СОС13): δ = 1,5 (в, ЗН), 1,6 (в, ЗН), 2,35 (ά, 1Н), 2,8 (ά, 1Н), 3,2 (ά, 1Н), 3,3 (шир., 1Н), 3,4 (ά, 1Н), 4,05 (8, ЗН), 6,0 (ш, 1Н), 6,7 (άά, 1Н), 6,8 (ΐά, 1Н), 6,85 (ά, 1Н), 7,1 (άά, 1Н), 7,35 (ш, 2Н), 7,95 (ά, 1Н).
МС (Е8): ш/е = 453.
Пример 22. 1-(2-Этоксихинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил) пентан-2-ол.
2-Этокси-5-нитро хинолин.
Суспензию из 1 г (5 ммоль) 1-оксида 5-нитрохинолина, 1,23 г (6,4 ммоль) хлорангидрида толуолсульфокислоты и 1,4 мл (9,9 ммоль) триэтиламина в 30 мл ЕЮН перемешивают в течение 60 ч при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и промывают ЕЮН. Таким путем получают 870 мг продукта.
’Н-ЯМР (СОС13): δ = 1,45 (ΐ, ЗН), 4,55 (¾ 2Н), 7,1 (ά, 1Н), 7,65 (ΐ, 1Н), 8,1 (ά, 2Н), 8,8 (ά, 1Н).
5-Амино-2-этоксихинолин.
860 мг (3,9 ммоль) 2-этокси-5-нитрохинолина перемешивают в 25 мл этилацетата в присутствии 235 мг 10%-ного палладия на активированном угле в течение 4,5 ч в атмосфере водорода. Затем смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Таким путем получают 720 мг масла светло-желтого цвета.
’Н-ЯМР (СОС13): δ = 1,45 (ΐ, ЗН), 4,5 (¾ 2Н), 6,65 (ά, 1Н), 6,85 (ά, 1Н), 7,3 (ά, 1Н), 7,4 (ΐ, 1Н), 8,0 (ά, 1Н).
1-(2-Этоксихинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 20 подвергают взаимодействию 500 мг (1,6 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 363 мг (1,9 ммоль) 5-амино-2-этоксихинолина и таким путем получают 338 мг продукта.
’Н-ЯМР (СОС13): δ = 1,4 (ΐ, ЗН), 1,45 (в, ЗН), 1,65 (в, ЗН), 2,3 (ά, 1Н), 2,8 (ά, 1Н), 3,1 (ά, 1Н), 3,2 (в,
1Н), 3,3 (ά, 1Н), 3,85 (8, ЗН), 4,55 (^ 2Н), 5,95 (ш, 1Н), 6,8 (ш, 2Н), 6,95 (ΐά, 1Н), 7,1 (άά, 1Н), 7,35 (ш, 2Н),
7,85 (ά, 1Н).
МС (Е8): ш/е = 481.
-16008540
Пример 23. тил)пентан-2-ол.
1-(2-Этоксихинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(трифторме-
Аналогично примеру 21 из 200 мг (0,42 ммоль) 1-(2-этоксихинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола получают 172 мг продукта.
’Н-ЯМР (СБС13): δ = 1,45 (1, ЗН), 1,5 (к, ЗН), 1,6 (к, ЗН), 2,35 (й, 1Н), 2,8 (й, 1Н), 3,2 (й, 1Н), 3,3 (шир., 1Н), 3,4 (й, 1Н), 4,5 (^ 2Н), 6,0 (ш, 1Н), 6,7 (йй, 1Н), 6,8 (ш, ЗН), 7,1 (йй, 1Н), 7,35 (ш, 2Н), 7,95 (й, 1Н).
МС (Е8): ш/е = 467.
Пример 24. 4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-1-(2-гидроксихинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол и 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1 -(2-хинолон-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил) пентан-2-ол.
5-Амино-2-хинолон.
1,45 г (8,3 ммоль) 5-амино-2-метоксихинолина нагревают с обратным холодильником в 29 мл 6н. НС1 в течение 4,5 ч. Затем выдерживают для охлаждения до комнатной температуры, разбавляют водой, подщелачивают ΝηΗΕΌ,. экстрагируют этилацетатом, сушат объединенные органические экстракты (Νη28Ο |) и концентрируют. После очистки остатка хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат получают 670 мг твердого вещества желтого цвета.
’Н-ЯМР (Щ]6-ДМСО): δ = 5,85 (к, 2Н), 6,25 (й, 1Н), 6,35 (й, 1Н), 6,45 (й, 1Н), 7,1 (ΐ, 1Н), 8,1 (й, 1Н), 11,4 (шир.к, 1Н).
4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-1-(2-гидроксихинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2ол и 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(2-хинолон-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 20 подвергают взаимодействию 226 мг (0,73 ммоль) 4-(5-фтор-2метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(фторметил)пентаналя и 140 мг (0,87 ммоль) 5-амино-2-хинолина и таким путем получают 200 мг продукта.
’Н-ЯМР (|Б]6-ДМСО): δ = 1,35 (к, ЗН), 1,55 (к, ЗН), 2,05 (й, 1Н), 2,8-3,05 (ш, ЗН), 3,8 (к, ЗН), 5,3 (ш, 1Н), 5,7 (й, 1Н), 5,9 (к, 1Н), 6,35 (й, 1Н), 6,55 (й, 1Н), 6,9-7,15 (ш, ЗН), 7,85 (й, 1Н), 11,5 (шир.к, 1Н).
МС (Е8): ш/е = 453.
Пример 25. 4-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-1-(2-гидроксихинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол и 4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-1-(2-хинолон-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил) пентан-2-ол.
Аналогично примеру 21 из 140 мг (0,31 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(2-гидроксихинолин-
5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола получают 32 мг продукта.
’Н-ЯМР (Щ]6-ДМСО): δ = 1,4 (к, ЗН), 1,55 (к, ЗН), 1,9 (й, 1Н), 2,8-3,1 (ш, ЗН), 5,25 (ш, 1Н), 5,65 (й, 1Н), 5,9 (к, 1Н), 6,35 (й, 1Н), 6,55 (й, 1Н), 6,75 (йй, 1Н), 6,85 (1й, 1Н), 7,0 (й, 1Н), 7,1 (ΐ, 1Н), 7,85 (й, 1Н),
9,75 (шир.к, 1Н), 11,5 (шир.к, 1Н).
- 17008540
МС (Е8): ш/е = 439.
Пример 26. 1-(2-Ацетиламинохинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
2-Хлор-5-ни1рохинолин.
К 84 мл 100%-ной азотной кислоты по каплям осторожно добавляют 69 мл 96%-ной серной кислоты. Затем при охлаждении льдом добавляют 25 г (152 ммоль) 2-хлорхинолина и в течение 1 ч нагревают смесь до 60°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь осторожно вносят в смесь воды со льдом. После 15-минутного перемешивания твердое вещество промывают водой и сушат под вакуумом при 40°С. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат получают 10,7 г твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,65 (ά, ΙΗ), 7,85 (ΐ, ΙΗ), 8,35 (ά, ΙΗ), 8,4 (ά, ΙΗ), 9,0 (ά, ΙΗ).
2-Амино-5-нитрохинолин.
450 мг (2,2 ммоль) 2-хлор-5-нитрохинолина, 10 мл 25%-ной аммиачной воды и 10 мл ТГФ в течение 8 ч перемешивают в сосуде, работающем под давлением, при 120°С. Затем смесь разбавляют раствором №1С1 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат (№ь8О |) и концентрируют. Таким путем получают 370 мг продукта.
Ή-ЯМР ([О]6-ДМСО): δ = 6,9 (шир.8, 2Н), 7,0 (ά, 1Н), 7,65 (ΐ, 1Н), 7,8 (б, 1Н), 7,9 (б, 1Н), 8,35 (б, 1Н).
- Ацетиламино -5 -нитрохинолин.
360 мг (1,9 моль) 2-амино-5-нитрохинолина в течение 15 ч перемешивают с 4 мл (50 ммоль) пиридина и 2 мл (21 ммоль) ацетангидрида при комнатной температуре. После этого смесь сливают в насыщенный раствор №1НС 0з. перемешивают в течение 30 мин, разбавляют насыщенным раствором №1С1 и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат (№ь8О |) и концентрируют. Таким путем получают 410 мг продукта желтого цвета.
Ή-ЯМР (СЭСЛз): δ = 2,3 (к, ЗН), 7,75 (ΐ, 1Н), 8,1 (б, 1Н), 8,2 (шир. 1Н), 8,25 (б, 1Н), 8,65 (б, 1Н), 9,0 (ά, 1Н).
2-Ацетиламино-5-аминохинолин.
400 мг (1,7 ммоль) 2-ацетиламино-5-нитрохинолина и 105 мг 10%-ного палладия на активированном угле перемешивают в 20 мл смеси этилацетат-МеОН (3:1) в течение 4 ч в атмосфере водорода при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют, концентрируют и очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат. Таким путем получают 210 мг продукта.
Ή-ЯМР ([О]6-ДМСО): δ = 2,15 (8, ЗН), 5,9 (8, 2Н), 6,6 (б, 1Н), 6,95 (б, 1Н), 7,35 (ΐ, 1Н), 8,1 (б, 1Н),
8,5 (б, 1Н).
1-(2-Ацетиламинохинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 20 263 мг (0,86 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2(трифторметил)пентаналя подвергают взаимодействию с 205 мг (1,0 ммоль) 2-ацетиламино-5аминохинолина и таким путем получают 197 мг продукта.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 1,45 (δ, ЗН), 1,55 (δ, ЗН), 2,25 (δ, ЗН), 2,3 (б, 1Н), 2,8 (б, 1Н), 3,15 (бб, 1Н), 3,2 (шир., 1Н), 3,3 (бб, 1Н), 3,85 (δ, ЗН), 4,3 (шир., ЗН), 5,95 (б, 1Н), 6,8 (бб, 2Н), 6,9 (ΐ6, 1Н), 7,1 (бб, 1Н), 7,2 (б, 1Н), 7,4 (ΐ, 1Н), 8,0 (б, 1Н), 8,3 (ш, 2Н).
МС (Е8): ш/е = 494.
Пример 27. 1-(2-Ацетиламинохинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0,20 ммоль) 1-(2-ацетиламинохинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола получают 79 мг продукта.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 1,5 (δ, ЗН), 1,6 (δ, ЗН), 2,2 (δ, ЗН), 2,35 (б, 1Н), 2,85 (б, 1Н), 3,2 (бб, 1Н), 3,35 (бб, 1Н), 4,4 (шир., ЗН), 6,05 (б, 1Н), 6,6 (бб, 2Н), 6,75 (ΐ6, 1Н), 7,1 (бб, 1Н), 7,15 (б, 1Н), 7,4 (ΐ, 1Н), 7,95 (б, 1Н), 8,2 (б, 1Н), 8,35 (шир. 1Н).
МС (Е8): ш/е = 480.
-18008540
Пример 28. пентан-2-ол.
1-(2-Аминохинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1рифторметил)
Р
Раствор 535 мг (1,05 ммоль) 1-(2-ацетиламинохинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола в 18 мл смеси Е1ОН-ТГФ (2:1) в течение 90 мин нагревают с обратным холодильником с 12 мл Зн. раствора едкого натра. После этого смесь разбавляют насыщенным №1С1 и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат (ЛагЗОд) и концентрируют под вакуумом. После колоночной хроматографии на силикагеле с помощью этилацетата получают 380 мг продукта в виде масла желтого цвета.
’Н-ЯМР ([Л]6-ДМСО): δ = 1,35 (8, ЗН), 1,55 (8, ЗН), 2,05 (ά, 1Н), 2,7-3,0 (ш, ЗН), 3,8 (8, ЗН), 5,05 (ш, 1Н), 5,55 (ά, 1Н), 6,05 (шир., 1Н), 6,25 (з, 2Н), 6,6 (ά, 1Н), 6,75 (ά, 1Н), 6,9-7,2 (ш, ЗН), 7,85 (ά, 1Н).
МС (Е8): ш/е = 452.
Пример 29. 1-(2-Аминохинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(трифторметил) пентан-2-ол.
Аналогично примеру 28 из 48 мг (0,1 ммоль) 1-(2-ацетиламинохинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2гидроксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола получают 21 мг продукта.
'Н-ЯМР ([Л]6-ДМСО): δ = 1,4 (з, ЗН), 1,55 (в, ЗН), 1,95 (ά, 1Н), 2,85 (άά, 1Н), 3,05 (ά, 1Н), 5,05 (ш, 1Н), 5,6 (ά, 1Н), 6,25 (β, 2Н), 6,6 (ά, 1Н), 6,7 (ш, 2Н), 6,8 (ш, 1Н), 6,95 (άιη, 1Н), 7,1 (ΐ, 1Н), 7,85 (ά, 1Н).
МС (Е8): ш/е = 438.
Пример 30. 1-(2-(Ацетил(метил)амино)хинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2(трифторметил)пентан-2-ол.
Ы(Ме)Ас
2-Метиламино-5-нитрохинолин.
1,0 г (4,8 ммоль) 2-хлор-5-нитрохинолина и 20 мл 2-молярного раствора метиламина в метаноле в течение 8 ч нагревают в сосуде, работающем под давлением, до 120°С. После добавления толуола смесь концентрируют. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат. Таким путем получают 580 мг продукта.
'Н-ЯМР (СОС13): δ = 3,1 (ά, ЗН), 4,95 (шир., 1Н), 6,8 (ά, 1Н), 7,55 (ΐ, 1Н), 7,95 (2ά, 2Н), 8,6 (ά, 1Н).
2-Ацетил(метил)амино-5-нитрохинолин.
580 мг (2,4 ммоль) 2-метиламино-5-нитрохинолина перемешивают с 4 мл (50 ммоль) пиридина и 2 мл (21 ммоль) ацетангидрида в течение 15 ч при комнатной температуре и в течение 4,5 ч при 60°С. После этого смесь разбавляют этилацетатом, сливают в насыщенный раствор №1НСС)3. перемешивают в течение 30 мин и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат (№ь8О|) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат. Таким путем получают 660 мг твердого вещества желтого цвета.
'Н-ЯМР (ΟϋΟ13): δ = 2,35 (в, ЗН), 3,6 (в, ЗН), 7,75 (ΐ, 1Н), 7,9 (ά, 1Н), 8,25 (ά, 1Н), 8,3 (ά, 1Н), 9,0 (ά, 1Н). 2-Ацетил(метил)амино-5-аминохинолин.
650 мг (2,7 ммоль) 2-ацетил(метил)амино-5-нитрохинолина и 161 мг 10%-ного палладия на активированном угле в течение 2 ч перемешивают в 25 мл этилацетата при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем смесь фильтруют и концентрируют. Таким путем получают 490 мг продукта.
'Н-ЯМР (СОС13): δ = 2,2 (в, ЗН), 3,5 (8, ЗН), 4,2 (шир., 2Н), 6,8 (ά, 1Н), 7,4 (ά, 1Н), 7,45 (ά, 1Н), 7,5 (1, 1Н), 8,2 (ά, 1Н).
1-(2-(Ацетил(метил)амино)хинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 20 подвергают взаимодействию 576 мг (1,9 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 480 мг (2,2 ммоль) 2-ацетил(метил)амино-5аминохинолина и таким путем получают 330 мг продукта.
'Н-ЯМР (СОС13): δ = 1,45 (в, ЗН), 1,55 (з, ЗН), 2,2 (з, ЗН), 2,4 (ά, 1Н), 2,75 (ά, 1Н), 3,15 (άά, 1Н), 3,2 (8, 1Н), 3,35 (άά, 1Н), 3,5 (в, ЗН), 3,85 (в, ЗН), 4,3 (ш, 1Н), 6,1 (ά, 1Н), 6,8 (άά, 1Н), 6,95 (ΐά, 1Н), 7,1 (άά,
-19008540
1Н), 7,3-7,5 (ш, ЗН), 8,0 (ά, ΙΗ).
МС (Ε8): ш/е = 508.
Пример 31. 4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-4-метил-1-(2-(метиламино)хинолин-5-иламино)-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 28 из 83 мг (0,16 ммоль) 1-(2-(ацетил(метил)амино)хинолин-5-иламино)-4-(5фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(1рифторметил)пентан-2-ола получают 48 мг продукта.
’Н-ЯМР (СОС13): δ = 1,4 (1, ЗН), 1,5 (8, ЗН), 2,2 (ά, 1Н), 2,75 (ά, 1Н), 2,95 (ά, ЗН), 3,0 (ш, 1Н), 3,2 (ш, 1Н), 3,8 (8, ЗН), 4,0 (ш, 1Н), 5,05 (шир., 1Н), 5,75 (ά, 1Н), 6,5 (ά, 2Н), 6,75 (άά, 1Н), 6,9 (ΐά, 1Н), 7,05 (άά, 1Н), 7,1 (ш, 1Н), 7,2 (ш, 1Н), 7,65 (ά, 1Н).
МС (Е8): ш/е = 466.
Пример 32. 1-(2-(Ацетил(метил)амино)-6,8-дибромхинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-гидрокси-
200 мг (0,39 ммоль) 1-(2-(ацетил(метил)амино)хинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола в 17 мл СН2С12 смешивают при 0°С с 7,6 мл 1-молярного раствора трибромида бора в СН2С12. Через 15 ч при комнатной температуре добавляют еще 7,6 мл 1-молярного раствора трибромида бора в СН2С12 и в течение 20 ч перемешивают при комнатной температуре. Далее смесь сливают в насыщенный раствор МаНСОз, разбавляют насыщенным раствором №1С1 и этилацетатом, перемешивают 15 мин и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат (№28О|) и концентрируют. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексанэтилацетат получают 98 мг продукта.
’Н-ЯМР (СОС13): δ = 1,4 (1, ЗН), 1,55 (8, ЗН), 2,3 (ά, 1Н), 2,45 (8, ЗН), 2,6 (ά, 1Н), 2,95 (ΐ, 1Н), 3,25 (άά, 1Н), 3,65 (8, ЗН), 3,95 (δ, 1Н), 4,1 (ш, 1Н), 5,7 (шир.8, 1Н), 6,45 (άά, 1Н), 6,6 (ΐά, 1Н), 6,9 (άά, 1Н), 7,6 (ά, 1Н), 7,95 (ά, 1Н), 8,05 (δ, 1Н).
МС (Е8): ш/е = 650, 652, 654 (1:2:1).
Пример 33. 1-(6,8-Дибром-2-(метиламино)хинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2 -(трифторметил)пентан-2 -о л.
Е
Аналогично примеру 28 из 100 мг (0,15 ммоль) 1-(2-(ацетил(метил)амино)-6,8-дибромхинолин-5иламино)-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола получают 97 мг продукта.
’Н-ЯМР (Щ]6-ДМСО): δ = 1,3 (δ, ЗН), 1,5 (δ, ЗН), 1,95 (ά, ΙΗ), 2,95 (ά, ЗН), 3,0 (ά, ΙΗ), 3,15 (άά, ΙΗ), 4,4 (ш, ΙΗ), 6,15 (δ, ΙΗ), 6,65 (ш, 2Η), 6,75 (ΐά, ΙΗ), 6,85 (άά, ΙΗ), 7,35 ά, ΙΗ), 7,55 (ά, ΙΗ), 7,8 (δ, ΙΗ), 9,55 (8, ΙΗ).
Пример 34. 4-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-1-(2-(метиламино)хинолин-5-иламино)-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
мг (0,07 ммоль) 1-(6,8-дибром-2-(метиламино)хинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-
4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола и 50 мг 10%-ного палладия на активированном угле в течение 90 мин перемешивают в 2 мл в атмосфере водорода. Затем смесь фильтруют и концентрируют. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат-МеОН получают 19 мг продукта.
’Н-ЯМР (Щ]6-ДМСО): δ = 1,4 (δ, ЗН), 1,55 (δ, ЗН), 1,9 (ά, ΙΗ), 2,8 (ά, ЗН и ш, 1Н), 3,05 (ά, 1Н), 3,15 (ά, 1Н), 4,95 (ш, 1Н), 5,6 (ά, 1Н), 5,95 (δ, 1Н), 6,6 (ά, 1Н), 6,75 (άά, 1Н), 6,8 (ά, 1Н), 6,85 (ΐά, 1Н), 7,0 (άά,
-20008540
ΙΗ), 7,05 (ί, ΙΗ), 7,8 (ά, ΙΗ), 9,7 (δ, ΙΗ).
МС (Ε8): ш/е = 452.
Пример 35. 4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-4-метил-1-(2-метилхинолин-5-иламино)-2-(трифторметил) пентан-2-ол.
300 мг (0,97 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и
184 мг (1,16 ммоль) 5-амино-2-метилхинолина нагревают в 10 мл уксусной кислоты в течение 6 ч до 125°С. Затем после охлаждения до комнатной температуры смешивают с 320 мг (1,51 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия и оставляют для перемешивания в течение последующих 16 ч. После добавления еще 320 мг (1,51 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия и 2-часового перемешивания добавляют толуол и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате, органическую фазу промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (060%) получают 221 мг продукта.
Ή-ЯМР (ΟϋΟ13): δ = 1,46 (к, ЗН), 1,57 (к, ЗН), 2,33 (ά, 1Н), 2,72 (к, ЗН), 2,78 (б, 1Н), 3,12 (бб, 1Н),
3,30 (бб, 1Н), 3,84 (к, ЗН), 4,23 (шир., 1Н), 6,01 (б, 1Н), 6,80 (бб, 1Н), 6,94 (ббб, 1Н), 7,12 (бб, 1Н), 7,21 (б, 1Н), 7,41 (1, 1Н), 7,46 (б, 1Н), 7,88 (б, 1Н).
Пример 36. 4-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-1-(2-метилхинолин-5-иламино)-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
ммоль)
Аналогично примеру 35 153 мг (0,34
4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-1-(2-метилхинолин-5-иламино)-2-(трифторметил)пентан-2-ола в 17 мл СН2С12 подвергают взаимодействию с 6,8 мл 1-молярного раствора трибромида бора в СН2С12. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-55%) получают 99 мг продукта.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 1,51 (к, ЗН), 1,59 (к, ЗН), 2,41 (б, 1Н), 2,70 (к, ЗН), 2,80 (б, 1Н), 3,24 (бб, 1Н),
3,42 (бб, 1Н), 4,32 (шир., 1Н), 6,06 (б, 1Н), 6,63 (бб, 1Н), 6,80 (ббб, 1Н), 7,09 (бб, 1Н), 7,18 (б, 1Н), 7,35 (1, 1Н), 7,42 (б, 1Н), 7,87 (б, 1Н).
Пример 37. Амид 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]
Амид 5-амино хинолин-2-карбоновой кислоты.
840 мг (4,16 ммоль) метилового эфира 5-амино хинолин-2 -карбоновой кислоты растворяют в 70 мл 7н. раствора аммиака в метаноле. Далее смесь перемешивают в течение 3,5 ч при 40°С, а затем в течение 20 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя под вакуумом проводят очистку на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%), а также смеси этилацетат-метанол (0-10%). Таким путем получают 690 мг (88% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ = 6,11 (8, 2Н), 6,78 (б, 1Н), 7,27 (б, 1Н), 7,51 (1, 1Н), 7,70 (δ, 1Н), 7,96 (б, 1Н),
8,20 (8, 1Н), 8,68 (б, 1Н).
Амид 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты.
Раствор 290 мг (1,55 ммоль) амида 5-аминохинолин-2-карбоновой кислоты, 616 мг (2,0 ммоль) 4-(5фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналя, 3,80 мл концентрированной уксусной кислоты в 30 мл толуола в течение 20 ч кипятят с обратным холодильником с использованием водоотделителя. Затем растворитель удаляют под вакуумом. После очистки остатка на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-70%) получают 438 мг (59% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,33 (δ, ЗН), 1,53 (δ, ЗН), 2,20 (б, 1Н), 3,33 (б, 1Н), 3,77 (δ, ЗН),
-21 008540
6,31 (8, ΙΗ), 6,48-6,55 (ш, ΙΗ), 6,70-6,75 (ш, ЗН), 7,59 (δ, ΙΗ), 7,70 (ΐ, ΙΗ), 7,82 (шир., ΙΗ), 7,98 (ά, ΙΗ), 8,31 (шир., ΙΗ), 8,82 (ά, ΙΗ).
Амид 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин-2карбоновой кислоты.
253 мг (0,53 ммоль) амида 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты растворяют в 10 мл смеси тетрагидрофуран-метанол (50%) и смешивают с 101 мг (2,65 ммоль) борогидрида натрия. Через 20 ч растворитель удаляют под вакуумом. В результате последующей перекристаллизации остатка и очистки сконцентрированного маточного раствора на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-50%) получают 116 мг (46% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,38 (8, ЗН), 1,56 (δ, ЗН), 2,05 (ά, ΙΗ), 2,91-2,96 (ш, 2Н), 3,07 (ά, ΙΗ), 3,78 (δ, ЗН), 5,59 (ΐ, ΙΗ), 5,99 (δ, ΙΗ), 6,02 (ά, ΙΗ), 6,91-7,06 (ш, 2Η), 7,08 (άά, ΙΗ), 7,32 (ά, ΙΗ), 7,46 (ΐ, ΙΗ), 7,72 (шир., ΙΗ), 8,03 (ά, ΙΗ), 8,21 (шир., ΙΗ), 8,49 (ά, ΙΗ).
Пример 38. Амид 5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино] хинолин-2-карбоновой кислоты.
220 мг (0,46 ммоль) амида 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин-2-карбоновой кислоты растворяют в 5,0 мл дихлорметана и смешивают с 9,2 мл 1н. раствора трибромида бора в дихлорметане. Через 20 ч реакцию прекращают при комнатной температуре добавлением к реакционной смеси метанола. Затем под вакуумом удаляют растворитель, растворяют остаток в насыщенном растворе гидрокарбоната натрия и этилацетате, экстрагируют этилацетатом и сушат объединенные органические фазы над сульфатом натрия. После удаления растворителя и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 60 мг (28% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 1,40 (δ, ЗН), 1,57 (δ, ЗН), 1,93 (ά, ΙΗ), 2,98 (άά, ΙΗ), 3,16-3,20 (ш, 2Η), 5,52 (шир., ΙΗ), 5,99 (шир., ΙΗ), 6,68 (άά, ΙΗ), 6,78-6,84 (ш, ΙΗ), 7,01 (άά, ΙΗ), 7,32 (ά, ΙΗ), 7,45 (ΐ, ΙΗ), 7,71 (δ, ΙΗ), 8,03 (ά, ΙΗ), 8,21 (δ, ΙΗ), 8,46 (ά, ΙΗ), 9,73 (δ, ΙΗ).
Пример 39. Нитрил 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил-
Нитрил 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты.
220 мг (0,46 ммоль) амида 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты и 1,80 мл (3,2 ммоль) триэтиламина растворяют в 18 мл дихлорметана и смешивают с 0,44 мл (1,38 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Через 2 мин реакцию прекращают добавлением к реакционной смеси воды. Затем трижды экстрагируют этилацетатом и промывают объединенные органические фазы 1н. раствором гидроксида натрия. После сушки над сульфатом натрия, удаления растворителя под вакуумом, а также хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 190 мг (90% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,37 (δ, ЗН), 1,57 (δ, ЗН), 2,30 (ά, ΙΗ), 3,47 (ά, ΙΗ), 3,80 (δ, 3Η), 4,69 (δ, ΙΗ), 6,38-6,43 (т, ΙΗ), 6,59-6,60 (ш, 2Η), 6,80 (άά, ΙΗ), 7,54 (δ, ΙΗ), 7,65 (ΐ, ΙΗ), 7,74 (ά, ΙΗ), 8,03 (ά, ΙΗ), 8,44 (ά, ΙΗ).
Нитрил 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин2-карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 37 90 мг (0,2 ммоль) нитрила 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилпентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 31 мг (0,8 ммоль) натрия в 5,0 мл метанола и 1,0 мл тетрагидрофурана. После соответствующей переработки и хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 50 мг (54% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 1,38 (δ, ЗН), 1,56 (δ, ЗН), 2,05 (ά, ΙΗ), 2,88-3,11 (ш, ЗН), 3,78 (δ,
ЗН), 5,82-5,84 (ш, 1Н), 5,94 (δ, 1Н), 6,14 (ά, 1Н), 6,89-7,09 (ш, ЗН), 7,31 (ά, 1Н), 7,54 (ΐ, 1Н), 7,93 (ά, 1Н),
8,61 (ά, 1Н).
-22008540
Пример 40. Амид 8-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино] хинолин-2-карбоновой кислоты.
Амид 8-аминохинолин-2-карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 37 120 мг (0,59 ммоль) метилового эфира 8-аминохинолин-2-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 10 мл 7н. раствора аммиака в метаноле. После очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат получают 79 мг (72% от теории) продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 6,51 (шир., 2Н), 6,84 (ά, 1Н), 7,04 (ά, 1Н), 7,35 (1, 1Н), 7,58 (шир., 1Н), 8,03 (ά, 1Н), 8,27 (ά, 1Н), 8,87 (шир., 1Н).
Амид 8-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 37 535 мг (2,86 ммоль) смеси амидов 5- и 8-аминохинолин-2-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 1,06 г (3,43 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил2-(трифторметил)пентаналя в 4,50 мл концентрированной уксусной кислоты и 20 мл толуола. Через 40 ч проводят очистку на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-40%) и таким путем получают 624 мг (46% от теории) требуемого продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, ΟϋΟ13): δ = 1,37 (8, ЗН), 1,60 (8, ЗН), 2,27 (ά, 1Н), 3,46 (ά, 1Н), 3,70 (δ, ЗН), 5,08 (8, 1Н), 5,60 (шир., 1Н), 6,34-6,48 (ш, 2Н), 6,83 (άά, 1Н), 7,00 (ά, 1Н), 7,49-7,59 (ш, 2Н), 7,65-7,78 (ш, 2Н), 8,32 (8, 2Н).
Амид 8-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин-2карбоновой кислоты.
703 мг (1,47 ммоль) амида 8-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты в 10 мл метанола и 5,0 мл тетрагидро фурана смешивают с 449 мг (11,8 ммоль) борогидрида натрия. Затем через 16 ч концентрируют растворитель, растворяют остаток в воде и этилацетате, экстрагируют этилацетатом и сушат объединенные органические фазы над сульфатом натрия. После удаления растворителя и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-50%), а также смеси дихлорметан-метанол (0-7%) получают 358 мг (51% от теории) продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,39 (δ, ЗН), 1,58 (δ, ЗН), 2,10 (ά, ΙΗ), 2,86 (ά, ΙΗ), 3,13 (ά, 2Η),
3,76 (δ, 3Η), 5,87 (δ, ΙΗ), 6,24 (ά, ΙΗ), 6,81-6,97 (ш, ЗН), 7,06-7,11 (ш, 2Η), 7,32 (1, ΙΗ), 7,76 (шир., ΙΗ), 8,06 (ά, ΙΗ), 8,31 (ά, ΙΗ), 8,45 (шир., ΙΗ).
Пример 41. Нитрил 8-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино] хинолин-2-карбоновой кислоты.
185 мг (0,386 ммоль) амида 8-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин-2-карбоновой кислоты в 5,0 мл диметилформамида смешивают с 397 мг (2,80 ммоль) дифосфорпентоксида. Через пять дней при комнатной температуре отфильтровывают нерастворимые компоненты. Затем фильтрат разбавляют этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия. Далее экстрагируют этилацетатом, сушат объединенные органические фазы над сульфатом натрия, после чего концентрируют растворитель. Остатки диметилформамида удаляют под высоким вакуумом. После очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-30%) получают 102 мг (57% от теории) продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 1,37 (δ, ЗН), 1,56 (δ, ЗН), 1,99 (ά, ΙΗ), 2,95 (άά, ΙΗ), 3,03 (ά, ΙΗ),
3,13 (άά, ΙΗ), 3,79 (δ, 3Η), 6,16-6,17 (ш, 2Η), 6,23 (ά, ΙΗ), 6,76-6,79 (ш, 2Η), 7,01 (άά, ΙΗ), 7,15 (ά, ΙΗ), 7,43 (ί, ΙΗ), 7,96 (ά, ΙΗ), 8,44 (ά, ΙΗ).
Пример 42. 1-(2-Эгилхинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил) пентан-2-ол.
-23 008540
2-Хлор-5-нитрохинолин.
10,0 г (61,1 ммоль) 2-хлорхинолина растворяют в 34 мл концентрированной серной кислоты. Затем при 0°С порциями добавляют 8,4 г (76,4 ммоль) нитрата калия. Через 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь сливают на смесь воды со льдом и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя под вакуумом и хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (10-100%) получают 5,06 г (40% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 7,62 (ά, ΙΗ), 7,84 (ΐ, ΙΗ), 8,33 (ά, ΙΗ), 8,39 (ά, ΙΗ), 8,98 (ά, ΙΗ).
-Нитро -2 -ВИНИЛХИНО лин.
5,06 г (24,5 ммоль) 2-хлор-5-нитрохинолина, 1,26 г (4,9 ммоль) трифенилфосфина и 8,0 г (25,2 ммоль) три-н-бутилвинилолова растворяют в 60 мл толуола. После добавления 2,75 г (2,5 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем фильтруют через целит и промывают этилацетатом. Далее фильтрат смешивают с насыщенным раствором хлорида аммония. После этого экстрагируют этилацетатом и сушат объединенные органические фазы над сульфатом натрия. После удаления растворителя под вакуумом и последующей хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (5-20%) получают 3,05 г (62% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 5,78 (ά, ΙΗ), 6,40 (ά, ΙΗ), 7,03 (άά, ΙΗ), 7,75-7,81 (ш, 2Η), 8,28-8,38 (т., 2Η), 8,95 (ά, ΙΗ).
2-Этилхинолин-5-иламин.
1,0 г (5,0 ммоль) 5-нитро-2-винилхинолина растворяют в 30 мл этилацетата. После добавления 100 мг палладия на активированном угле и 50 мг карбоната натрия реакционную смесь выдерживают для перемешивания в атмосфере водорода в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через целит и промывают этилацетатом. После удаления растворителя под вакуумом и хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%), а затем с помощью смеси этилацетатметанол (0-30%) получают 720 мг (84% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 1,29 (1, ЗН), 2,86 2Н), 5,87 (шир., 2Н), 6,63 (ά, 1Н), 7,09 (ά, 1Н),
7,25 (ά, 1Н), 7,35 (ΐ, 1Н), 8,41 (ά, 1Н).
1-(2-Этилхинолин-5-илимино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 37 334 мг (1,94 ммоль) 2-этилхинолина-5-иламина подвергают взаимодействию с 500 мг (1,62 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналя в
2.20 мл концентрированной уксусной кислоты и 15 мл толуола. После очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 600 мг (80% от теории) соответствующего имина.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,38 (в, ЗН), 1,41 (1, ЗН), 1,57 (в, ЗН), 2,30 (ά, 1Н), 3,03 2Н), 3,42 (6,
1Н), 3,80 (8, ЗН), 4,88 (δ, 1Н), 6,40-6,56 (ш, ЗН), 6,81 (άά, 1Н), 7,37 (ά, 1Н), 7,47-7,55 (ш, 2Н), 7,92 (ά, 1Н),
8.20 (ά, 1Н).
1-(2-Этилхинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
600 мг (1,3 ммоль) 1-(2-этилхинолин-5-илимино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола в 5,0 мл метанола при 0°С смешивают с 197 мг (5,2 ммоль) борогидрида натрия. После этого через 2 ч при комнатной температуре добавляют воду и под вакуумом удаляют метанол. Затем экстрагируют водную фазу дихлорметаном, сушат объединенные органические фазы над сульфатом натрия и под вакуумом удаляют растворитель. После очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 400 мг (66% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,37 (1, ЗН), 1,46 (в, ЗН), 1,57 (δ, ЗН), 2,33 (ά, 1Н), 2,78 (ά, 1Н), 2,98 2Н), 3,13 (άά, 1Н), 3,19 (шир., 1Н), 3,30 (άά, 1Н), 3,84 (δ, ЗН), 4,24 (шир., 1Н), 6,01 (ά, 1Н), 6,80 (άά, 1Н), 6,91-6,98 (т, 1Н), 7,12 (άά, 1Н), 7,23 (ά, 1Н), 7,38-7,49 (ш, 2Н), 7,91 (ά, 1Н).
Пример 43. 1-(2-Этилхинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-(трифторметил) пентан-2-ол.
Е
230 мг (0,49 ммоль) 1-(2-этилхинолин-5-илимино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола в 4,5 мл дихлорметана при 0°С смешивают с 7,30 мл (7,30 ммоль) 1-молярного рас-24008540 твора трибромида бора. Через 23 ч при комнатной температуре реакцию прекращают добавлением к реакционной смеси 30 мл метанола. Затем реакционную смесь в течение 1 ч выдерживают для перемешивания при комнатной температуре, после чего под вакуумом удаляют растворитель. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат-метанол (0-10%) получают 60 мг (27% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЦ): δ = 1,29 (1, ЗН), 1,40 (8, ЗН), 1,56 (δ, ЗН), 1,93 (ά, 1Н), 2,87 (ц, 2Н),
2,95 (6, 1Н), 3,08-3,20 (ш, 2Н), 5,34 (шир., 1Н), 5,89 (6, 1Н), 5,96 (δ, 1Н), 6,73 (шир., 1Н), 6,83-6,88 (ш, 1Н), 7,01 (66, 1Н), 7,14 (6, 1Н), 7,27-7,34 (ш, 2Н), 8,18 (6, 1Н), 9,73 (δ, 1Н).
Пример 44. 1 -(Хинолин-5-иламино)-3 -[ 1 -(5-фтор-2-метоксифенил)циклопроп-1 -ил] -2-(трифторметил)пропан-2-ол.
-(Хинолин-5-илимино)-3 -[ 1 -(5-фтор-2-метоксифенил)циклопроп-1 -ил] -2-(трифторметил)пропан-2-ол.
Аналогично примеру 37 362 мг (2,5 ммоль) 5-аминохинолина подвергают взаимодействию с 640 мг (2,09 ммоль) 3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопроп-1-ил]-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропаналя и
2,80 мл концентрированной уксусной кислоты в 19 мл толуола. Через 6 ч проводят хроматографическую очистку на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) и таким путем получают 810 мг (90% от теории) продукта.
МС (Е8+): ш/ζ (отн. инт-сть, %) = 433 (М+1, 100).
-(Хинолин-5-иламино)-3 -[ 1 -(5-фтор-2-метоксифенил)циклопроп-1 -ил] -2-(трифторметил)пропан-2-ол.
Аналогично примеру 1 810 мг (1,87 ммоль) 1-(хинолин-5-илимино)-3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопроп-1-ил]-2-(трифторметил)пропан-2-ола подвергают взаимодействию с 288 мг (7,61 моль) борогидрида натрия в 6,0 мл метанола и 3,0 мл тетрагидрофурана. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 660 мг (81% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 0,85-0,99 (ш, 4Н), 2,19 (6, 1Н), 2,32 (6, 1Н), 3,19-3,29 (ш, 2Н), 3,70 (δ, ЗН), 3,83 (δ, 1Н), 4,47 (ΐ, 1Н), 6,31 (6, 1Н), 6,61 (66, 1Н), 6,84 (666, 1Н), 7,06 (66, 1Н), 7,33 (66, 1Н), 7,46-
7,52 (ш, 2Н), 8,05 (6, 1Н), 8,87 (66, 1Н).
Пример 45. 1 -(Хинолин-5 -иламино)-3 - [ 1 -(5 -фтор-2-гидроксифенил)циклопроп-1 -ил] -2-(трифторметил)пропан-2-ол.
Аналогично примеру 38 подвергают взаимодействию 330 мг (0,76 ммоль) 1-(хинолин-5-иламино)-3[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопроп-1-ил]-2-(трифторметил)пропан-2-ола с 3,80 мл (3,80 ммоль) 1молярного раствора трибромида бора в 6,90 мл дихлорметана. Через 2 ч реакцию обрывают. После перекристаллизации из этилацетата и метанола получают 292 мг (91% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6б): δ = 0,63-0,65 (ш, 1Н), 0,79-0,84 (ш, ЗН), 1,97 (6, 1Н), 2,62 (6, 1Н), 3,35 (ш, 2Н), 5,93 (шир., 1Н), 6,26 (шир., 1Н), 6,42 (66, 1Н), 6,51 (6, 1Н), 6,64 (16, 1Н), 6,91 (66, 1Н), 7,31 (6, 1Н), 7,71 (ΐ, 1Н), 7,83 (66, 1Н), 9,08-9,12 (ш, 2Н), 9,34 (δ, 1Н).
Пример 46. 3-[ 1 -(5-Фтор-2-метоксифенил)циклопроп-1 -ил]-1 -(2-метилхинолин-5-иламино)-2-(трифторметил)пропан-2-ол.
- [ 1 -(5 -Фтор-2-мето ксифенил)циклопроп-1 -ил] -1 -(2-метилхино лин-5 -илимино)-2-(трифторметил) пропан-2-ол.
Аналогично примеру 1 352 мг (2,23 ммоль) 5-амино-2-метилхинолина подвергают взаимодействию с 650 мг (2,12 ммоль) 3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопроп-1-ил]-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропаналя и 2,80 мл концентрированной уксусной кислоты в 19 мл толуола. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 870 мг (92% от теории) продукта.
МС (Е8+): ш/ζ (отн. инт-сть, %) = 447(М+1, 100).
-25 008540
- [ 1 -(5 -Фтор-2-мето ксифенил)циклопроп-1 -ил] -1 -(2-метилхино лин-5 -иламино)-2-(трифторметил) пропан-2-ол.
Аналогично примеру 37 870 мг (1,95 ммоль) 3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопроп-1-ил]-1-(2-метилхинолин-5-илимино)-2-(трифторметил)пропан-2-ола подвергают взаимодействию с 96 мг (2,53 ммоль) боро гидрида натрия в 6,0 мл метанола и 3,0 мл тетрагидро фурана. После перекристаллизации из гексана и этилацетата получают 790 мг (90% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 0,83-0,97 (ш, 4Н), 2,19 (ά, 1Н), 2,31 (ά, 1Н), 2,72 (8, ЗН), 3,21-3,25 (ш, 2Н), 3,70 (8, ЗН), 3,79 (δ, 1Н), 4,41 (ΐ, 1Н), 6,25 (άά, 1Н), 6,61 (άά, 1Н), 6,86 (666, 1Н), 7,05 (άά, 1Н), 7,21 (6, 1Н), 7,43-7,44 (ш, 2Н), 7,94 (ά, 1Н).
Пример 47. 3-[1-(5-Фтор-2-гидроксифенил)циклопроп-1-ил]-1-(2-метилхинолин-5-иламино)-2-(трифторметил)пропан-2-ол.
Аналогично примеру 38 395 мг (0,88 ммоль) 3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопроп-1-ил]-1-(2-метилхинолин-5-иламино)-2-(трифторметил)пропан-2-ола подвергают взаимодействию с 4,30 мл (4,3 ммоль) 1-молярного раствора трибромида бора в 8,0 мл дихлорметана. Через 1 ч при 0°С реакцию прекращают. Путем последующей перекристаллизации из этилацетата, ацетона и метанола получают 257 мг (67% от теории) продукта.
МС (Е8+): т/ζ (отн. инт-сть, %) = 435 (М+1, 100).
Пример 48. 4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметил- 1-(2-(трифторметил)хинолин-5иламино)пентан-2-ол.
2-(Трифторметил)хинолин.
Согласно описанной в литературе методике (Вага/пспок 1,Ь., №па)6спко У.С., Ва1спко\ а Е.8., Еиг. 1оит. Огд. СНет., 1999, сс. 937-941) 1,2 г (7,18 ммоль) (Е)-4-(диметиламино)-1,1,1 -трифтор-3-бутен-2-она подвергают взаимодействию с 2,03 г (7,18 ммоль) трифторуксусного ангидрида и 1,30 мл (14,36 ммоль) анилина в 72 мл 1,2-дихлорэтана, а затем в 36 мл ксилола. После соответствующей переработки и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 1,01 г (71% от теории) продукта.
5-Нитро-2-(трифторметил)хинолин.
1,52 г (7,7 ммоль) 2-(трифторметил)хинолина растворяют в 7,90 мл концентрированной серной кислоты и при 0°С порциями добавляют 1,47 г нитрата калия. Через 20 ч при комнатной температуре раствор сливают на смесь воды со льдом. Затем экстрагируют этилацетатом, промывают объединенные органические фазы насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя и хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (10100%) получают 390 мг (21% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 7,92-8,00 (ш, 2Н), 8,53-8,58 (ш, 2Н), 9,26 (ά, 1Н).
5-Амино-2-(трифторметил)хинолин.
390 мг (1,61 ммоль) 5-нитро-2-(трифторметил)хинолина растворяют в 13 мл метанола. После добавления 39 мг палладия на активированном угле и 19 мг карбоната калия реакционную смесь выдерживают для перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. После этого фильтруют через целит и промывают этилацетатом. После удаления растворителя под вакуумом и хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 250 мг (73% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 4,28 (шир., 2Н), 6,92 (ά, 1Н), 7,58-7,69 (ш, ЗН), 8,36 (ά, 1Н).
4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметил-1-(2-(трифторметил)хинолин-5-илимино) пентан-2-ол.
Аналогично примеру 37 250 мг (1,18 ммоль) 5-амино-2-(трифторметил)хинолина подвергают взаимодействию с 438 мг (1,42 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 1,30 мл концентрированной уксусной кислоты в 20 мл толуола. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 500 мг (84% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,38 (δ, ЗН), 1,58 (δ, ЗН), 2,31 (ά, 1Н), 3,47 (ά, 1Н), 3,80 (δ, ЗН), 4,75 (δ,
-26008540
ΙΗ), 6,39-6,45 (ш, ΙΗ), 6,51-6,58 (ш, 2Η), 6,82 (άά, ΙΗ), 7,55 (к, ΙΗ), 7,64 (ΐ, ΙΗ), 7,78 (ά, ΙΗ), 8,10 (ά, ΙΗ),
8,49 (ά, ΙΗ).
4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметил-1-(2-(трифторметил)хинолин-5-иламино)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 37 500 мг (0,99 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметил1-(2-(трифторметил)хинолин-5-илимино)пентан-2-ола подвергают взаимодействию с 154 мг (4,04 ммоль) борогидрида натрия в 5,0 мл метанола. После очистки на силикагеле с использованием смеси гексанэтилацетат (0-100%) получают 420 мг (84% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,47 (к, ЗН), 1,55 (к, ЗН), 2,42 (ά, 1Н), 2,74 (ά, 1Н), 3,03 (к, 1Н), 3,16 (άά, 1Н), 3,34 (άά, 1Н), 3,85 (к, ЗН), 4,38 (άά, 1Н), 6,20 (ά, 1Н), 6,79 (άά, 1Н), 6,91-6,97 (ш, 1Н), 7,10 (άά, 1Н), 7,52-7,65 (ш, ЗН), 8,14 (ά, 1Н).
Пример 49. 4-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-4-метил-2-трифторметил-1-(2-(трифторметил)хинолин-5иламино)пентан-2-ол.
100 мг (0,20 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-трифторметил-1-(2-(трифторметил) хинолин-5-иламино)пентан-2-ола в 2,0 мл дихлорметана смешивают при комнатной температуре с 4,0 мл (4,0 ммоль) 1-молярного раствора трибромида бора. Через 20 ч реакцию прекращают при комнатной температуре добавлением к смеси 20 мл метанола. Затем реакционную смесь выдерживают для перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем удаляют растворитель под вакуумом. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 79 мг (80% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,51 (к, ЗН), 1,57 (к, ЗН), 2,45 (ά, 1Н), 2,76 (ά, 1Н), 3,21-3,27 (ш, 2Н),
3,42 (άά, 1Н), 4,43 (шир., 1Н), 5,60 (шир., 1Н), 6,23 (ά, 1Н), 6,59 (άά, 1Н), 6,75-6,87 (ш, 1Н), 7,07 (άά, 1Н),
7,51-7,65 (ш, ЗН), 8,14 (ά, 1Н).
Пример 50. 1-(2-(Ацетоксиметил)хинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
1- (1,2-Дигидроксиэтил)-5-нитрохинолин.
К раствору 3,18 г (15,88 ммоль) 5-нитро-2-винилхинолина в 140 мл ацетона и 21 мл воды при 0°С добавляют 336 мг (2,5 ммоль) гидрата Ν-оксида метилморфолина и 10,22 мл раствора тероксида осмия в изопропаноле и реакционную смесь выдерживают для перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре. После этого удаляют растворитель под вакуумом и растворяют остаток в этилацетате. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%), а также смеси этилацетат-метанол (0-20%) получают 1,64 г (44% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 3,62-3,81 (ш, 2Н), 4,78-4,84 (ш, 2Н), 5,76 (ά, 1Н), 7,90-7,96 (ш, 2Н), 8,37-8,42 (ш, 2Н), 8,83 (ά, 1Н).
5-Нитрохинолин-2-карбальдегид.
К раствору 1,64 г (7,0 ммоль) 1-(1,2-дигидроксиэтил)-5-нитрохинолина в 42 мл тетрагидро фурана и 7,0 мл воды добавляют 2,99 г (14,0 моль) перйодата натрия. Через 20 ч при комнатной температуре добавляют этилацетат и промывают органическую фазу насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки органической фазы над сульфатом натрия, удаления растворителя и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 1,40 г (99% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 7,94 (ΐ, 1Н), 8,24 (ά, 1Н), 8,53 (ά, 1Н), 8,58 (ά, 1Н), 9,18 (ά, 1Н), 10,24 (8, 1Н).
2- (Г идроксиметил)-5-нитрохинолин.
700 мг (3,46 ммоль) 5-нитрохинолин-2-карбальдегида растворяют в 13 мл метанола и 7,0 мл тетрагидрофурана и при 0°С смешивают с 523 мг (13,9 ммоль) борогидрида натрия. Через 5 ч реакцию пре-27008540 кращают добавлением к смеси воды. Затем удаляют растворитель под вакуумом, растворяют остаток в дихлорметане и воде, экстрагируют водную фазу дихлорметаном и сушат объединенные органические фазы над сульфатом натрия. После удаления растворителя и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 390 мг (55% от теории) продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 4,13 (шир., 1Н), 4,99 (δ, 2Н), 7,55 (ά, 1Н), 7,82 (1, 1Н), 8,36-8,41 (ш, 2Н), 8,99 (ά, 1Н).
2-(Ацетоксиметил)-5-нитрохинолин.
Раствор 390 мг (1,91 ммоль) 2-(гидроксиметил)-5-нитрохинолина и 2,5 мл уксусного ангидрида в 5,0 мл пиридина выдерживают для перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре. После многократного соиспарения с толуолом и последующей хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 410 мг (87% от теории) продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 2,23 (δ, ЗН), 5,42 (δ, 2Н), 7,70 (ά, ΙΗ), 7,81 (1, ΙΗ), 8,37-8,40 (ш, 2Η), 9,02 (ά, ΙΗ).
2-(Ацетоксиметил)-5-аминохинолин.
Раствор 410 мг (1,67 моль) 2-(ацетоксиметил)-5-нитрохинолина в 61 мл ацетона в течение 2 ч выдерживают для перемешивания в атмосфере водорода при комнатной температуре в присутствии 410 мг никеля Ренея. Затем отфильтровывают через целит с помощью вакуум-фильтра и дополнительно промывают ацетоном. После удаления растворителя и последующей хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (10-100%) получают 230 мг (64% от теории) продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 2,19 (δ, ЗН), 4,20 (шир., 2Н), 5,37 (δ, 2Н), 6,81 (άά, 1Н), 7,41 (ά, 1Н),
7,51-7,53 (ш, 2Н), 8,19 (ά, 1Н).
1-(2-(Ацетоксиметил)хинолин-5-илимино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил) пентан-2-ол.
Аналогично примеру 37 230 мг (1,06 ммоль) 2-(ацетоксиметил)-5-аминохинолина подвергают взаимодействию с 273 мг (0,88 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 1,20 мл концентрированной уксусной кислоты в 20,0 мл толуола. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 360 мг (81% от теории) продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,37 (δ, ЗН), 1,57 (δ, ЗН), 2,21 (δ, ЗН) , 2,32 (ά, ΙΗ), 3,44 (ά, ΙΗ), 3,79 (δ, ЗН), 4,84 (δ, ΙΗ), 5,40 (δ, 2Η), 6,42-6,56 (ш, ЗН), 6,82 (άά, ΙΗ), 7,45-7,60 (ш, ЗН), 7,95 (ά, ΙΗ), 8,31 (ά, ΙΗ).
1-(2-(Ацетоксиметил)хинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил) пентан-2-ол.
Раствор 170 мг (0,34 ммоль) 1-(2-(ацетоксиметил)хинолин-5-илимино)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола в 1,5 мл метанола и 0,8 мл тетрагидро фурана смешивают с 53 мг (1,38 ммоль) борогидрида натрия. Через 3 ч при комнатной температуре реакцию прекращают добавлением к реакционной смеси воды. Затем экстрагируют этилацетатом, промывают объединенные органические фазы насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя и последующей хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 94 мг (55% от теории) продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,46 (δ, ЗН), 1,56 (δ, ЗН), 2,19 (δ, ЗН), 2,35 (ά, ΙΗ), 2,77 (ά, ΙΗ), 3,103,16 (ш, 2Η), 3,31 (άά, ΙΗ), 3,84 (δ, 3Η), 4,28 (άά, ΙΗ), 5,36 (δ, 2Η), 6,07 (ά, ΙΗ), 6,80 (άά, ΙΗ), 6,91-6,98 (ш, ΙΗ), 7,11 (άά, ΙΗ), 7,37-7,53 (ш, ЗН), 7,99 (ά, ΙΗ).
Пример 51. 4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-1-(2-(гидроксиметил)хинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Взаимодействием 170 мг (0,34 ммоль) 1-(2-(ацетоксиметил)хинолин-5-иламино)-4-(5-фтор-2метоксифенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола с 53 мг (1,38 ммоль) борогидрида натрия в 1,5 мл метанола и 0,8 мл тетрагидро фурана получают 43 мг (27% от теории) продукта (ср. пример 14).
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,46 (δ, ЗН), 1,57 (δ, ЗН), 2,35 (ά, ΙΗ), 2,77 (ά, ΙΗ), 3,10-3,16 (ш, 2Η),
3,32 (άά, ΙΗ), 3,84 (δ, 3Η), 4,29 (άά, ΙΗ), 4,41 (шир., ΙΗ), 4,89 (δ, 2Η), 6,07 (ά, ΙΗ), 6,79 (άά, ΙΗ), 6,91-6,97 (ш, ΙΗ), 7,12 (άά, ΙΗ), 7,20 (ά, ΙΗ), 7,42-7,51 (ш, 2Η), 7,95 (ά, ΙΗ).
Пример 52. 4-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-1-(2-(гидроксиметил)хинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
-28008540
290 мг (0,62 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(2-(гидроксиметил)хинолин-5-иламино)-4-метил2-(трифторметил)пентан-2-ола в 7,0 мл дихлорметана при комнатной температуре смешивают с 12,5 мл (12,5 ммоль) 1-молярного раствора трибромида бора. Через 20 ч при комнатной температуре реакцию прекращают добавлением к реакционной смеси метанола. Затем под вакуумом удаляют растворитель, растворяют остаток в насыщенном растворе гидрокарбоната натрия и этилацетате, экстрагируют этилацетатом и сушат объединенные органические фазы над сульфатом натрия. После удаления растворителя и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-70%), а также смеси этилацетат метанол (0-10%) получают 160 мг (51% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,46 (8, ЗН), 1,56 (8, ЗН), 1,93 (ά, 1Н), 2,94 (άά, 1Н), 3,09-3,21 (ш, 2Н), 4,67 (ά, 2Н), 5,34-5,37 (ш, 1Н), 5,51 (ΐ, 1Н), 5,91 (ά, 1Н), 5,98 (δ, 1Н), 6,73 (άά, 1Н), 6,81-6,87 (ш, 1Н), 7,01 (άά, 1Н), 7,14 (ά, 1Н), 7,32 (ΐ, 1Н), 7,54 (ά, 1Н), 8,28 (ά, 1Н), 9,74 (δ, 1Н).
Пример 53. Метиловый эфир 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентиламино]хинолин-2-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 5-аминохинолин-2-карбоновой кислоты.
2,8 г нитрата калия при 0°С порциями добавляют к раствору 3,5 г (20,21 ммоль) хинолин-2 карбоновой кислоты в 12 мл концентрированной серной кислоты. Через 4 дня при комнатной температуре реакционную смесь сливают на смесь воды со льдом. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра, промывают небольшим количеством воды и сушат под высоким вакуумом. Сырой продукт растворяют в 50 мл метанола. После добавления 10 мл концентрированной серной кислоты реакционный раствор кипятят с обратным холодильником, а затем перемешивают в течение 36 ч при комнатной температуре. Далее реакционный раствор концентрируют до одной трети от первоначального объема и сливают на смесь воды со льдом. После этого экстрагируют этилацетатом, промывают объединенные органические фазы насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель под вакуумом. Сырой продукт растворяют в 80 мл смеси метанол-ацетон (50%) и смешивают с палладием на активированном угле и карбонатом калия. Далее в течение 20 ч перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода. После отфильтровывания через целит с помощью вакуум-фильтра и промывки ацетоном удаляют растворитель под вакуумом и очищают остаток на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-60%). Таким путем получают 850 мг (27% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 4,07 (δ, ЗН), 6,90 (ά, 1Н), 7,58 (ΐ, 1Н), 7,75 (ά, 1Н), 8,12 (ά, 1Н), 8,33 (ά, 1Н).
Метиловый эфир 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино] хинолин-2-карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 37 200 мг (1,0 ммоль) метилового эфира 5-аминохинолин-2-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 371 мг (1,2 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил2-(трифторметил)пентаналя и 1,10 мл концентрированной уксусной кислоты в 20 мл толуола. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 420 мг (85% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,38 (δ, ЗН), 1,59 (δ, ЗН), 2,29 (ά, 1Н), 3,47 (ά, 1Н), 3,80 (δ, ЗН), 4,10 (δ, ЗН), 4,79 (δ, 1Н), 6,40-6,45 (ш, 1Н), 6,53-6,56 (ш, 2Н), 6,81 (άά, 1Н), 7,54 (δ, 1Н), 7,60 (ΐ, 1Н), 8,18 (ά, 1Н),
8,23 (ά, 1Н), 8,45 (ά, 1Н).
Метиловый эфир 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентиламино] хинолин-2-карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 40 420 мг (0,85 ммоль) метилового эфира 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты растворяют в 10 мл метанола и смешивают с 130 мг (3,41 ммоль) борогидрида натрия. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 75 мг (18% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,46 (δ, ЗН), 1,56 (δ, ЗН), 2,36 (ά, 1Н), 2,78 (ά, 1Н), 3,04 (δ, 1Н), 3,15
-29008540 (бб, ΙΗ), 3,50 (бб, ΙΗ), 3,84 (δ, 3Η), 4,08 (δ, 3Η), 4,35 (66, ΙΗ), 6,16 (ά, ΙΗ), 6,77 (66, ΙΗ), 6,89-6,95 (ш, ΙΗ),
7,10 (66, ΙΗ), 7,52 (1, ΙΗ), 7,71 (ά, ΙΗ), 8,11 (δ, 2Η).
Пример 54. 5-[4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентиламино] хинолин-2-карбоновая кислота.
‘он
Раствор 60 мг (0,12 ммоль) метилового эфира 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2(трифторметил)пентиламино]хинолин-2-карбоновой кислоты в 10 мл метанола смешивают с 0,5 мл (0,5 ммоль) 1н. раствора едкого натра. Через 2,5 ч под вакуумом удаляют растворитель и очищают остаток на силикагеле с использованием смеси дихлорметан-метанол (6-25%). Таким путем получают 47 мг (82% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 1,38 (δ, ЗН), 1,54 (δ, ЗН), 2,04 (ά, ΙΗ), 2,91-3,06 (ш, ЗН), 3,75 (δ, ЗН), 5,49 (шир., 1Н), 5,94 (ά, 1Н), 6,11 (шир, 1Н), 6,83-6,88 (ш, 1Н), 6,93-6,97 (ш, 1Н), 7,07 (бб, 1Н), 7,34 (1, 1Н), 7,44 (б, 1Н), 8,00 (б, 1Н), 8,38 (б, 1Н).
Пример 55. Метиламид 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино] хинолин-2-карбоновой кислоты.
Метиламид 5-аминохинолин-2-карбоновой кислоты.
мг (0,376 ммоль) метилового эфира 5-амино хинолин-2 -карбоновой кислоты растворяют в 10 мл 2-молярного раствора метиламина в метаноле.
После кипячения с обратным холодильником в течение 90 мин и последующей выдержки в течение 16 ч при комнатной температуре удаляют растворитель под пониженным давлением и очищают остаток на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-80%). Таким путем получают 72 мг (95% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 2,87 (б, ЗН), 6,10 (δ, 2Н), 6,77 (б, 1Н), 7,27 (б, 1Н), 7,51 (1, 1Н),
7,95 (б, 1Н), 8,68 (б, 1Н), 8,79-8,80 (ш, 1Н).
Метиламид 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино] хинолин-2-карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 37 220 мг (1,08 ммоль) метиламида 5-аминохинолин-2-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 550 мг (1,78 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2(трифторметил)пентаналя и 3,0 мл концентрированной уксусной кислоты в 30 мл толуола. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-70%) получают 259 мг (48% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,37 (δ, ЗН), 1,56 (δ, ЗН), 2,29 (б, 1Н), 3,11 (б, ЗН), 3,48 (б, 1Н), 3,81 (8, ЗН), 4,81 (δ, 1Н), 6,46-6,49 (ш, 2Н), 6,57 (бб, 1Н), 6,78 (бб, 1Н), 7,50 (δ, 1Н), 7,56 (1, 1Н), 7,95 (б, 1Н),
8,23 (шир., 1Н), 8,34 (б, 1Н), 8,46 (б, 1Н).
Метиламид 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентиламино]хинолин-2-карбоновой кислоты.
155 мг (0,315 ммоль) метиламида 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилцденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты растворяют в 10 мл этанола и смешивают с 0,09 мл (0,4 ммоль) тетраэтилата титана, а также с 94 мг (2,6 ммоль) борогидрида натрия. Через 5 ч реакцию прекращают добавлением к реакционной смеси насыщенного раствора хлорида натрия и этилацетата. Затем отфильтровывают нерастворимые компоненты смеси. После этого фильтрат экстрагируют этилацетатом, сушат объединенные органические фазы над сульфатом натрия и под вакуумом удаляют растворитель. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-50%) получают 110 мг (71% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 1,38 (δ, ЗН), 1,56 (δ, ЗН), 2,06 (б, 1Н), 2,86-2,97 (ш, 5Н), 3,07 (бб,
1Н), 3,78 (8, ЗН), 5,98 (δ, 1Н), 6,03 (б, 1Н), 6,86-7,05 (ш, 2Н), 7,07 (бб, 1Н), 7,32 (б, 1Н), 7,46 (1, 1Н), 8,03 (б,
1Н), 8,49 (б, 1Н), 8,81 (^ 1Н).
Пример 56. Метиламид 5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентиламино] хинолин-2-карбоновой кислоты.
-30008540
Аналогично примеру 38 97 мг (0,197 ммоль) метиламида 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4метил-2-(трифторметил)пентиламино]хинолин-2-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 8,0 мл (8,0 ммоль) 1-молярного раствора трибромида бора. После соответствующей переработки и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-70%) получают 18 мг (18% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,40 (δ, ЗН), 1,57 (δ, ЗН), 1,93 (ά, ΙΗ), 2,87 (ά, ЗН), 2,97 (άά, ΙΗ), 3,13-3,20 (ш, 2Η), 5,51-5,54 (ш, ΙΗ), 5,98 (δ, ΙΗ), 6,04 (ά, ΙΗ), 6,67 (άά, ΙΗ), 6,76-6,83 (ш, ΙΗ), 7,00 (άά, ΙΗ), 7,32 (ά, ΙΗ), 7,45 (ΐ, ΙΗ), 8,03 (ά, ΙΗ), 8,46 (ά, ΙΗ), 8,80-8,82 (ш, ΙΗ), 9,72 (шир., ΙΗ).
Пример 57. 4-(4-Хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(гидроксиметил)хинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Метиловый эфир 5-[4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино] хинолин-2-карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 1 250 мг (1,24 ммоль) метилового эфира 5-аминохинолин-2-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 484 мг (1,49 ммоль) 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4метил-2-(трифторметил)пентаналя и 1,40 мл концентрировнной уксусной кислоты в 20 мл толуола. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 500 мг (79% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,36 (δ, ЗН), 1,58 (δ, ЗН), 2,28 (ά, ΙΗ), 3,45 (ά, ΙΗ), 3,84 (δ, 3Η), 4,11 (δ, 3Η), 4,79 (δ, ΙΗ), 6,38 (ά, ΙΗ), 6,48 (άά, ΙΗ), 6,67 (ά, ΙΗ), 7,00 (ά, ΙΗ), 7,52 (δ, ΙΗ), 7,65 (άά, ΙΗ), 8,18-8,25 (ш, 2Η), 8,48 (ά, ΙΗ).
4-(4-Хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(гидроксиметил)хинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил) пентан-2-ол.
Аналогично примеру 40 200 мг (0,39 ммоль) метилового эфира 5-[4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты растворяют в 5,0 мл метанола и смешивают с 60 мг (1,56 ммоль) борогидрида натрия. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 70 мг (37% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,37 (δ, ЗН), 1,55 (δ, ЗН), 2,04 (ά, ΙΗ), 2,82-2,91 (ш, 2Н), 2,98-3,02 (ш, 1Н), 3,81 (δ, ЗН), 4,67 (ά, 2Н), 5,39-5,42 (ш, 1Н), 5,49 (ΐ, 1Н), 5,87 (ά, 1Н), 5,95 (δ, 1Н), 6,95 (άά, 1Н), 7,01 (ά, 1Н), 7,17 (ά, 1Н), 7,29-7,37 (ш, 2Н), 7,53-7,55 (ά, 1Н), 8,29 (ά, 1Н).
Пример 58. 4-(4-Хлор-2-гидроксифенил)-1-(2-(гидроксиметил)хинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 38 110 мг (0,23 ммоль) 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(гидроксиметил)хинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола подвергают взаимодействию с 4,60 мл (4,60 ммоль) 1-молярного раствора трибромида бора. После соответствующей переработки и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%), а также смеси этилацетат-метанол (020%) получают 54 мг (50% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 1,39 (δ, ЗН), 1,57 (δ, ЗН), 1,94 (ά, 1Н), 2,91 (άά, 1Н), 3,04-3,13 (ш, 2Н), 4,67 (ά, 2Н), 5,34-5,37 (ш, 1Н), 5,50 (ΐ, 1Н), 5,87 (ά, 1Н), 5,97 (δ, 1Н), 6,80-6,83 (ш, 2Н), 7,16 (ά, 1Н),
7,34 (ΐ, 1Н), 7,53 (ά, 1Н), 8,27 (ά, 1Н), 10,20 (δ, 1Н).
Пример 59. 4-(5-Хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(гидроксиметил)хинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Метиловый эфир 5-[4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино] хинолин-2-карбоновой кислоты.
-31 008540
224 мг (0,69 ммоль) 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 195 мг (0,96 ммоль) метилового эфира 5-аминохинолин-2-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл толуола. После добавления 5,0 мл концентрированной уксусной кислоты в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником с использованием водоотделителя. После удаления растворителя остаток растворяют в 10 мл тетрагидро фурана, затем добавляют 0,3 мл (1,4 ммоль) тетраэтилата титана и реакционную смесь снова кипятят с обратным холодильником. После удаления растворителя, а также очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 120 мг (33% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13): δ = 1,37 (к, ЗН), 1,51 (1, ЗН), 1,57 (к, ЗН), 2,99 (й, 1Н), 3,49 (й, 1Н), 3,81 (к, ЗН), 4,57 (^ 2Н), 4,83 (к, 1Н), 6,52-6,58 (ш, 1Н), 6,79 (йй, 1Н), 7,02 (й, 1Н), 7,51 (к, 1Н), 7,61 (ΐ, 1Н), 8,188,26 (ш, 2Н), 8,46 (й, 1Н).
4-(5-Хлор-2-метоксифенил)-1-(2-(гидроксиметил)хинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил) пентан-2-ол.
Аналогично примеру 40 120 мг (0,23 ммоль) этилового эфира 5-[4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 35 мг (0,92 ммоль) борогидрида натрия. После соответствующей переработки и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%), а также смеси этилацетат-метанол (020%) получают 61 мг (55% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13): δ = 1,47 (к, ЗН), 1,59 (к, ЗН), 2,29 (й, 1Н), 2,82 (й, 1Н), 3,05-3,16 (ш, 2Н),
3,29-3,36 (ш, 1Н), 4,23-4,26 (ш, 1Н), 4,32-4,52 (шир., 1Н), 4,88 (к, 2Н), 6,04-6,06 (ш, 1Н), 6,79 (й, 1Н), 7,18-
7,21 (ш, 2Н), 7,36 (й, 1Н), 7,48-7,50 (ш, 2Н), 7,95 (й, 1Н).
Пример 60. 3-[1-(5-Фтор-2-метоксифенил)циклопроп-1 -ил]-1 -(2-(гидроксиметил)хинолин-5-иламино)-2-(трифторметил)пропан-2-ол.
он
Метиловый эфир 5-{3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопроп-1-ил]-2-гидрокси-2-(трифторметил) пропилиденамино }хинолин-2-карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 37 306 мг (1,2 моль) 5-{3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопроп-1-ил]-2гидрокси-2-(трифторметил)}пропаналя подвергают взаимодействию с 170 мг (0,84 ммоль) метилового эфира 5-аминохинолин-2-карбоновой кислоты в 4,0 мл концентрированной уксусной кислоты и 20 мл толуола. После соответствующей переработки и очистки на силикагеле с использованием смеси гексанэтилацетат (0-70%) получают 204 мг (49% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13): δ = 0,61-0,68 (ш, 1Н), 0,76-0,80 (ш, 1Н), 0,94-1,00 (ш, 1Н), 1,06-1,12 (ш, 1Н), 2,16 (й, 1Н), 2,90 (й, 1Н), 3,84 (8, ЗН), 4,10 (δ, ЗН), 4,82 (δ, 1Н), 6,58 (й, 1Н), 6,63-6,66 (ш, 2Н), 6,75 (й, 1Н), 7,63 (ΐ, 1Н), 7,74 (δ, 1Н), 8,19-8,26 (ш, 2Н), 8,60 (й, 1Н).
- [ 1 -(5 -Фтор-2-мето ксифенил)циклопроп-1 -ил] -1 -(2-(гидроксиметил)хино лин-5 -иламино)-2(трифторметил)пропан-2-ол.
Аналогично примеру 40 200 мг (0,41 ммоль) метилового эфира 5-{3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопроп-1 -ил] -2-гидрокси-2-(трифторметил)пропилиденамино }хинолин-2-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 156 мг (4,1 ммоль) борогидрида натрия. После соответствующей переработками и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-75%) получают 119 мг (63% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб): δ = 0,58-0,61 (ш, 1Н), 0,78-0,91 (ш, ЗН), 1,90 (й, 1Н), 2,65 (й, 1Н), 3,17-3,18 (ш, 2Н), 3,61 (δ, ЗН), 4,68 (й, 2Н), 5,31 (ΐ, 1Н), 5,51 (ΐ, 1Н), 5,97 (δ, 1Н), 6,13 (й, 1Н), 6,61 (йй, 1Н),
6,85 (1й, 1Н), 7,01 (йй, 1Н), 7,17 (й, 1Н), 7,38 (ΐ, 1Н), 7,54 (й, 1Н), 8,37 (й, 1Н).
Пример 61. 3-[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)циклопроп-1 -ил]-1 -(2-(гидроксиметил)хинолин-5-иламино)-2-(трифторметил)пропан-2-ол.
ΌΗ
Аналогично примеру 38 100 мг (0,22 ммоль) 3-[1-(5-фтор-2-метоксифенил)циклопроп-1-ил]-Г(2(гидроксиметил)хинолин-5-иламино)-2-(трифторметил)пропан-2-ола подвергают взаимодействию с 4,40 мл (4,40 ммоль) 1-молярного раствора трибромида бора. После соответствующей переработки и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%), а также смеси этилацетат-метанол (020%) получают 50 мг (50% от теории) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб): δ = 0,66-0,73 (ш, 1Н), 0,83-0,88 (ш, ЗН), 2,04 (й, 1Н), 2,54 (й, 1Н),
3,24-3,26 (ш, 2Н), 4,68 (й, 2Н), 5,32 (ΐ, 1Н), 5,51 (ΐ, 1Н), 5,95 (δ, 1Н), 6,23 (й, 1Н), 6,60 (й, 1Н), 6,73-6,79 (ш,
-32008540
1Н), 6,94 (άά, 1Н), 7,16 (ά, 1Н), 7,39 (ΐ, 1Н), 7,54 (ά, 1Н), 8,33 (ά, 1Н), 9,49 (8, 1Н).
Пример 62. 4-(7-Хлорбензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-(2-(гидроксиметил)хинолин-5-иламино)-4-метил-2(трифторметил)пентан-2-ол.
Метиловый эфир
5-[4-(7-хлорбензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) пентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 37 70 мг (0,21 ммоль) 4-(7-хлорбензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-гидрокси-4-метил-2(трифторметил)пентаналя подвергают взаимодействию с 50 мг (0,25 ммоль) метилового эфира 5аминохинолин-2-карбоновой кислоты в 0,5 мл концентрированной уксусной кислоты и 20 мл толуола. После соответствующей переработки и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 60 мг (55% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,37 (8, ЗН), 1,52 (а, ЗН), 2,34 (ά, 1Н), 3,08 (ά, 1Н), 4,11 (а, ЗН), 4,83 (8, 1Н), 5,94 (8, 1Н), 6,02 (а, 1Н), 6,37 (ά, 1Н), 6,54 (ΐ, 1Н), 7,58-7,70 (ш, 2Н), 8,20-8,26 (ш, 2Н), 8,57 (ά, 1Н).
4-(7-Хлорбензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-(2-(гидроксиметил)хинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 40 60 мг (0,11 ммоль) метилового эфира 5-[4-(7-хлобензо[1,3]диоксол-4-ил)-2гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 18 мг (0,46 ммоль) борогидрида натрия. После соответствующей переработки и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%), а также смеси этилацетат-метанол (020%) получают 21 мг (39% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,37 (а, ЗН), 1,53 (8, ЗН), 2,11 (ά, 1Н), 2,55 (ά, 1Н), 3,01-3,19 (ш, 2Н), 4,67 (ά, 2Н), 5,42-5,46 (ш, 1Н), 5,50 (ΐ, 1Н), 5,98-6,08 (ш, 4Н), 6,86 (8, 2Н), 7,18 (ά, 1Н), 7,36 (ΐ, 1Н), 7,55 (ά, 1Н), 8,32 (ά, 1Н).
Пример 63. 4-(5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-(2-(гидроксиметил)хинолин-5-иламино)-4метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Метиловый эфир метил)пентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 37 160 мг (0,47 ммоль) 4-(5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4метил-2-(трифторметил)пентаналя подвергают взаимодействию с 116 мг (0,57 ммоль) метилового эфира
5-аминохинолин-2-карбоновой кислоты в 1,0 мл концентрированной уксусной кислоты и 20 мл толуола. После соответствующей переработки и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 110 мг (45% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,34 (з, ЗН), 1,55 (з, ЗН), 2,27 (ά, 1Н), 2,65-2,73 (ш, 1Н), 2,91-3,01 (ш, 1Н), 3,35 (ά, 1Н), 4,11 (з, ЗН), 4,42-4,58 (ш, 2Н), 4,79 (β, 1Н), 6,58 (в, 1Н), 6,65 (ά, 1Н), 6,82 (ά, 1Н), 7,617,67 (ш, 2Н), 8,21 (ά, 1Н), 8,27 (ά, 1Н), 8,47 (ά, 1Н).
4-(5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-(2-(гидроксиметил)хинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 40 110 мг (0,21 ммоль) метилового эфира 5-[4-(5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 32 мг (0,84 ммоль) борогидрида натрия. После соответствующей переработки и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%), а также смеси этилацетат-метанол (0-30%) получают 68 мг (65% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 1,34 (а, ЗН), 1,53 (а, ЗН), 2,03 (ά, 1Н), 2,77 (ά, 1Н), 2,85-3,12 (ш, 4Н), 5,32-5,36 (ш, 1Н), 5,51 (ΐ, 1Н), 5,96 (ά, 1Н), 6,02 (а, 1Н), 7,03 (а, 1Н), 7,07 (а, 1Н), 7,18 (ά, 1Н), 7,37 (ΐ, 1Н), 7,54 (ά, 1Н), 8,29 (ά, 1Н).
Пример 64. Диэтиламид 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) пентиламино] хинолин-2-карбоновой кислоты.
-33 008540
Диэтиламид 5-аминохинолин-2-карбоновой кислоты.
Суспензию 1,06 г (7,95 ммоль) хлорида алюминия в 35 мл толуола при охлаждении льдом смешивают с 1,70 мл (15,7 ммоль) диэтиламина. Через 1 ч при комнатной температуре добавляют 350 мг (1,73 ммоль) метилового эфира 5-аминохинолин-2-карбоновой кислоты и реакционную смесь выдерживают для перемешивания в течение 5 ч при 40°С. Реакцию прекращают добавлением к реакционной смеси воды. После этого экстрагируют дихлорметаном и сушат объединенные органические фазы над сульфатом натрия. После удаления растворителя и очистки на силикагеле с использованием смеси дихлорметанметанол (0-10%) получают 210 мг (50% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 1,11 (1, ЗН), 1,19 (1, ЗН), 3,27 (с[, 2Н), 3,48 (^ 2Н), 6,06 (8, 2Н), 6,74 (ά, 1Н), 7,17 (б, 1Н), 7,42-7,47 (ш, 2Н), 8,61 (б, 1Н).
Диэтиламид 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты.
Раствор 210 мг (0,86 ммоль) диэтиламида 5-аминохинолин-2-карбоновой кислоты, 266 мг (0,86 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 0,36 мл (1,73 ммоль) тетраэтилата титана в 15 мл тетрагидро фурана перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем в течение 3 ч при 80°С. После удаления растворителя и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-70%) получают 230 мг (52% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,23 (1, ЗН), 1,33 (1, ЗН), 1,37 (δ, ЗН), 1,57 (8, ЗН), 3,38-3,50 (ш, ЗН), 3,63 (^ 2Н), 3,81 (8, ЗН), 4,82 (δ, 1Н), 6,43-6,50 (ш, 2Н), 6,56 (бб, 1Н), 6,79 (бб, 1Н), 7,50 (δ, 1Н), 7,55 (1, 1Н), 7,68 (б, 1Н), 7,99 (б, 1Н), 8,39 (б, 1Н).
Диэтиламид 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентиламино] хинолин-2-карбоновой кислоты.
Раствор 230 мг (0,45 ммоль) диэтиламида 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2(трифторметил)пентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты и 0,132 мл (0,58 ммоль) тетраэтилата титана в 14 мл этанола смешивают с 135 мг (3,55 ммоль) борогидрида натрия. Через 6 ч при комнатной температуре реакцию прекращают добавлением к реакционной смеси насыщенного раствора хлорида натрия и этилацетата. Образовавшийся осадок отфильтровывают через целит с помощью вакуумфильтра. Фильтрат промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (070%) получают 220 мг (92%) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,20 (1, ЗН), 1,31 (1, ЗН), 1,46 (δ, ЗН), 1,56 (δ, ЗН), 2,34 (б, 1Н), 2,78 (б, 1Н), 3,13 (бб, 1Н), 3,19 (δ, 1Н), 3,31 (бб, 1Н), 3,41 (с[, 2Н), 3,60 (^ 2Н), 3,84 (δ, ЗН), 4,33-4,37 (ш, 1Н), 6,08 (б, 1Н), 6,79 (бб, 1Н), 6,89-6,96 (ш, 1Н), 7,11 (бб, 1Н), 7,42-7,51 (ш, 2Н), 7,55 (б, 1Н), 8,03 (б, 1Н).
Пример 65. Диэтиламид 5-[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) пентиламино]хинолин-2-карбоновой кислоты.
210 мг (0,39 ммоль) диэтиламида 5-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентиламино]хинолин-2-карбоновой кислоты смешивают с 7,8 мл (7,8 ммоль) 1-молярного раствора трибромида бора в дихлорметане. Через 20 ч при комнатной температуре реакцию прекращают добавлением к реакционной смеси воды. После этого экстрагируют этилацетатом, промывают объединенные органические фазы насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и сушат их над сульфатом натрия. После удаления растворителя и очистки на силикагеле с использованием смеси гексанэтилацетат (0-100%) получают 56 мг (28%) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 1,10 (1, ЗН), 1,19 (1, ЗН), 1,40 (δ, ЗН), 1,57 (δ, ЗН), 1,93 (б, 1Н), 2,96 (бб, 1Н), 3,11-3,29 (ш, 4Н), 3,48 (^ 2Н), 5,48-5,52 (ш, 1Н), 5,97 (δ, 1Н), 6,01 (б, 1Н), 6,70 (бб, 1Н), 6,79-6,85 (ш, 1Н), 7,00 (бб, 1Н), 7,22 (б, 1Н), 7,41 (1, 1Н), 7,51 (б, 1Н), 8,40 (б, 1Н), 9,73 (δ, 1Н).
Пример 66. 4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-1-(2-(морфолин-4-илметил)хинолин-5-иламино)-4-метил-2(трифторметил)пентан-2-ол.
.о
2-Бромметил-5-нитрохинолин.
Раствор 800 мг (4,25 ммоль) 5-нитро-2-метилхинолина в 20 мл тетрахлорметана смешивают с 11 мг (0,04 ммоль) бензоилпероксида и 794 мг (4,46 ммоль) Ν-бромсукцинимида. Затем реакционную смесь
-34008540 кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч при УФ-облучении. Нерастворимые компоненты отфильтровывают и фильтрат концентрируют. После очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 320 мг (28% от теории) продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 4,72 (в, 2Н), 7,79-7,82 (ш, 2Н), 8,35-8,39 (ш, 2Н), 9,02 (ά, 1Н). 2-(Морфолин-4-илметил)-5-нитрохинолин.
460 мг (1,72 ммоль) 2-бромметил-5-нитрохинолина и 0,54 мл (6,2 ммоль) морфолина растворяют в 150 мл толуола. После добавления 1,07 г (7,74 ммоль) карбоната калия реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем отфильтровывают карбонат калия и фильтрат концентрируют. После очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 190 мг (40% от теории) продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 2,55-2,58 (ш, 4Н), 3,74-3,77 (ш, 4Н), 3,86 (в, 2Н), 7,78 (ΐ, 1Н), 7,87 (ά, 1Н), 8,33-8,39 (ш, 2Н), 8,95 (ά, 1Н).
5-Амино-2-(морфолин-4-илметил)хинолин.
190 мг (0,7 ммоль) 2-(морфолин-4-илметил)-5-нитрохинолина растворяют в 10 мл метанола. После добавления 19 мг палладия на активированном угле и 19 мг карбоната калия реакционную смесь выдерживают для перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем смесь фильтруют через целит и промывают этилацетатом. После удаления растворителя под вакуумом и хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%), а также смеси этилацетат-метанол (0-100%) получают 134 мг (79% от теории) продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 2,55-2,57 (ш, 4Н), 3,73-3,76 (ш, 4Н), 3,82 (в, 2Н), 4,18 (шир., 2Н), 6,79 (ά, 1Н), 7,45-7,59 (ш, ЗН), 8,14 (ά, 1Н).
4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-1-(2-(морфолин-4-илметил)хинолин-5-илимино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 37 180 мг (0,74 ммоль) 5-амино-2-(морфолин-4-илметил)хинолина подвергают взаимодействию с 274 мг (0,89 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя в 0,8 мл концентрированной уксусной кислоты и 20 мл толуола. После очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 220 мг (56% от теории) продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,37 (а, ЗН), 1,57 (а, ЗН), 2,29 (ά, 1Н), 2,55-2,58 (ш, 4Н), 3,46 (ά, 1Н), 3,75-3,77 (ш, 4Н), 3,80 (а, ЗН), 3,85 (β, 2Н), 4,88 (β, 1Н), 6,38-6,45 (ш, 2Н), 6,53 (άά, 1Н), 6,79 (άά, 1Н), 7,47-
7,52 (ш, 2Н), 7,67 (ά, 1Н), 7,94 (ά, 1Н), 8,28 (ά, 1Н).
4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-1-(2-(морфолин-4-илметил)хинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 40 220 мг (0,41 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(2-(морфолин-4илметил)хинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола растворяют в 10 мл метанола и смешивают с 315 мг (8,25 ммоль) борогидрида натрия. После соответствующей переработки и очистки получают 109 мг (50% от теории) продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,46 (а, ЗН), 1,56 (а, ЗН), 2,34 (ά, 1Н), 2,52-2,55 (ш, 4Н), 2,77 (ά, 1Н), 3,09-3,16 (ш, 2Н), 3,31 (άά, 1Н), 3,72-3,75 (ш, 4Н), 3,81 (а, 2Н), 3,85 (а, ЗН), 4,26-4,29 (ш, 1Н), 6,05 (ά, 1Н),
6,81 (άά, 1Н), 6,91-6,98 (ш, 1Н), 7,11 (άά, 1Н), 7,39-7,56 (ш, ЗН), 7,94 (ά, 1Н).
Пример 67. 4-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-1-(2-(морфолин-4-илметил)хинолин-5-иламино)-4-метил2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 38 80 мг (0,15 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(2-(морфолин-4илметил)хинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола смешивают с 3,0 мл (3,0 ммоль) 1молярного раствора трибромида бора в дихлорметане. После соответствующей переработки и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%), а также смеси этилацетат-метанол (020%) получают 53 мг (68% от теории) продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ): δ = 1,40 (а, ЗН), 1,56 (а, ЗН), 2,40-2,43 (ш, 4Н), 2,93 (άά, 1Н), 3,09-3,20 (ш, 2Н), 3,58-3,61 (ш, 4Н), 3,69 (а, 2Н), 5,33-5,37 (ш, 1Н), 5,93 (ά, 1Н), 5,96 (шир., 1Н), 6,72 (άά, 1Н), 6,80-
6,86 (ш, 1Н), 6,99 (άά, 1Н), 7,17 (ά, 1Н), 7,32 (ΐ, 1Н), 7,51 (ά, 1Н), 8,24 (ά, 1Н), 9,74 (шир., 1Н).
Пример 68. Амид 5-[4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентиламино] хинолин-2-карбоновой кислоты.
-35 008540
Амид 5-[4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 37 160 мг (0,87 ммоль) амида 5-аминохинолин-2-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 341 мг (1,05 ммоль) 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2(трифторметил)пентаналя в 0,96 мл концентрированной уксусной кислоты и 20 мл толуола. После очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 340 мг (79% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1,37 (8, ЗН), 1,58 (8, ЗН), 2,27 (ά, 1Н), 3,44 (ά, 1Н), 3,84 (δ, ЗН), 4,80 (δ, 1Н), 5,71 (шир., 1Н), 6,39 (ά, 1Н), 6,44 (άά, 1Н), 6,66 (ά, 1Н), 6,99 (ά, 1Н), 7,51 (δ, 1Н), 7,62 (άά, 1Н), 7,99 (ά, 1Н), 8,07 (шир., 1Н), 8,33 (ά, 1Н), 8,49 (ά, 1Н).
Амид 5-[4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентиламино]хинолин-2карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 40 340 мг (0,69 ммоль) амида 5-[4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4метил-2-(трифторметил)пентилиденамино]хинолин-2-карбоновой кислоты растворяют в 10 мл метанола и несколько раз смешивают с 110 мг (2,89 ммоль) боргидрида натрия. После соответствующей переработки и очистки на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-100%) получают 280 мг (82% от теории) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ = 1,37 (δ, ЗН), 1,56 (δ, ЗН), 2,06 (ά, ΙΗ), 2,85-3,06 (ш, ЗН), 3,81 (δ, ЗН), 5,57-5,61 (ш, 1Н), 5,96 (δ, 1Н), 6,00 (ά, 1Н), 6,95 (άά, 1Н), 6,98 (ά, 1Н), 7,29-7,35 (ш, 2Н), 7,46 (ΐ, 1Н),
7,71 (шир., 1Н), 8,04 (ά, 1Н), 8,21 (шир., 1Н), 8,48 (ά, 1Н).
Пример 69. 5-{ [4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентил]амино} изо хинолин-1 (2Н)-он.
а. Метиловый эфир 2-метил-З-нитробензойной кислоты.
г (110,4 ммоль) 2-метил-З-нитробензойной кислоты в течение 10 ч кипятят с обратным холодильником в 100 мл метанола после добавления 2 мл концентрированной серной кислоты. После этого выкристаллизовавшийся при охлаждении продукт отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и сушат. Фильтрат концентрируют до образования сухого остатка, затем твердый остаток растворяют в этилацетате и раствор дважды промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После сушки над сульфатом натрия получают другой продукт. В общей сложности получают 16,4 г (76,3%) требуемого продукта.
б. 5-Нитроизокумарин.
16,4 г (84,03 ммоль) описанного в пункте а соединения в течение 12 ч перемешивают с 26,8 г (225,1 ммоль) Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталя в 85 мл диметилформамида при 130°С. Затем отгоняют растворитель с использованием роторного испарителя, остаток растворяют в метил-трет-бутиловом эфире и трижды промывают водой. После промывки насыщенным раствором №1С1 сушат органическую фазу. После отфильтровывания сушильного агента и удаления растворителя центрифугированием хроматографируют образовавшийся остаток на силикагеле (элюент: смесь этилацетат-гексан). Таким путем выделяют 8,73 г (54,4%) требуемого соединения.
МС (С1) ш/е (относительная интенсивность): 209 (М |х. 52), 191 (АС, 29), 179 (100).
в. 5-Нитроизохинолин-1(2Н)-он.
2,51 г (13,13 ммоль) 5-нитроизокумарина добавляют к 100 мл этанола. Под давлением в автоклав подают аммиак. При этом продукт выпадает в осадок, и его отфильтровывают с помощью вакуумфильтра. Таким путем выделяют 1,98 г (79,7%) требуемого соединения.
МС (С1) ш/е (относительная интенсивность): 208 (АС18, 60), 191 (М1. 100), 161 (81).
г. 5-Аминоизохинолин-1(2Н)-он.
268,3 мг (1,51 ммоль) 5-нитроизохинолин-1(2Н)-она помещают в реакционный сосуд вместе с 376,5 мг хлорида аммония и 2,6 мл воды в 14 мл этанола и 5,4 мл тетрагидро фурана. После добавления порциями
1,23 г цинкового порошка (нагревание до 30-35°С) смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем вакуумфильтрацией реакционную смесь фильтруют через стекловолокнистый фильтр, после чего промывают этилацетатом. После промывки фильтрата водой и насыщенным раствором хлорида натрия органическую фазу сушат обычным образом. После отфильтровывания сушильного агента и удаления растворителя центрифугированием получают 196,5 мг (88,1%) требуемого амина.
А1С (С1) ш/е (относительная интенсивность): 161 (М1. 100).
д. 5-{(Е/2)-[4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино} изо хинолин-1 (2Н)-он.
140,1 мг (0,455 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя в течение ночи перемешивают с 72,8 мг (0,455 ммоль) 5-аминоизохинолин-1(2Н)-она в 0,74 мл ледяной
-36008540 уксусной кислоты. Затем смесь концентрируют до образования сухого остатка и остаток хроматографируют на сорбенте НазйтаЦег (элюент: смесь этилацетат-гексан). Таким путем выделяют 103,6 мг (52,5%) требуемого соединения.
МС (Е8+) ш/е (относительная интенсивность): 451 (М+, 100).
е. 5-{[4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентил]амино}изохинолин1(2Н)-он.
103,6 мг (0,239 ммоль) описанного выше в пункте д соединения смешивают с 2,6 мл дихлорэтана и 0,1 мл ледяной уксусной кислоты. После добавления 75,9 мг (0,359 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь смешивают с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. После этого объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, фильтруют и концентрируют. После хроматографии на сорбенте Назйтайег (элюент: смесь этилацетат-гексан) выделяют 36 мг (34,6%) требуемого соединения.
МС (Е8+) ш/е (относительная интенсивность): 453 (М1. 100).
Пример 70. 5-{[4-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентил]амино} изо хинолин-1 (2Н)-он.
мг (0,066 ммоль) синтезированного в примере 69е соединения смешивают с 0,76 мл 1-молярного раствора трибромида бора в дихлорметане. После 4-часового перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют этилацетатом и однократно промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После сушки органической фазы (над сульфатом натрия) и отфильтровывания сушильного агента центрифугированием удаляют растворитель. После хроматографии на сорбенте ПазйтаЦет (элюент: смесь этилацетат-гексан) получают 15,9 мг (56,7%) требуемого соединения.
МС (Е8+) ш/е (относительная интенсивность): 439 (М+1, 100).
Исходя из соответствующих альдегидов, аналогичным путем синтезировали следующие соединения:
5-{[4-(3-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентил]амино}изохинолин1(2Н)-он,
5-({ 3 -[1 -(3 -фтор-2-гидроксифенил)цикло пропил] -2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил}амино) изо хинолин-1 (2Н)-он,
5-{[4-(4-хлор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентил]амино}изо хинолин1(2Н)-он,
5-{[4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентил]амино}изо хинолин1(2Н)-он,
5-{[4-(2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентил]амино}изохинолин-1(2Н)-он, (+)-5-{[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентил]амино}изо хинолин-1(2Н)-он и (-)-5-{[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентил]амино}изохинолин-1(2Н)-он.
Пример 71. 5-{[4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентил]амино}-
2,6-диметилхинолин.
а. 2,6-Диметил-5-нитрохинолин.
г (19,08 ммоль) 2,6-диметилхинолина предварительно помещают в 15 мл концентрированной серной кислоты при 10°С. Через 30 мин по каплям добавляют раствор 2,03 г нитрата калия в 11,4 мл концентрированной серной кислоты, причем таким образом, чтобы температура оставалась в диапазоне от 5 до 15°С. После этого смесь еще перемешивают в течение 1 ч, а затем сливают на смесь воды со льдом. Далее смесь подщелачивают аммиаком и с помощью вакуум-фильтра отфильтровывают выпавший осадок. После промывки водой сырой продукт растворяют в этилацетате и путем встряхивания отделяют от воды. Органическую фазу обрабатывают обычным образом. После удаления растворителя центрифугированием получают 3,69 г (95,6%) требуемого соединения, которое без дальнейшей очистки используют при восстановлении.
МС (С1) ш/е (относительная интенсивность): 220 (М+18, 20), 203 (М+1, 100).
-37008540
б. 5-Амино-2,6-диметилхинолин.
3,69 г (18,248 ммоль) полученного согласно пункта а соединения в течение 45 мин перемешивают с 15,19 г (66,85 ммоль) дигидрата хлорида олова(П) и 30,4 мл концентрированной соляной кислоты при 85°С. Затем реакционную смесь сливают на смесь воды и льда, подщелачивают 2н. ΝηΟΗ и экстрагируют амин этилацетатом. Органические экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и после отфильтровывания сушильного агента с помощью вакуум-фильтра центрифугированием удаляют растворитель. Образовавшийся остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: этилацетат-гексан). Таким путем выделяют 2,75 г (87,6%) требуемого соединения.
МС (Е8+) т/е (относительная интенсивность): 173 (М+1, 100).
в. 5-{(Е/2)-[4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}-
2,6-диметилхинолин.
250 мг (0,811 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя в течение 7 дней кипятят с обратным холодильником с 139,7 мг (0,811 моль) 5-амино-2,6-диметилхинолина в 10 мл дихлорэтана при добавлении 0,2 мл трифторуксусной кислоты и 10 мг молекулярного сита (4 А). Затем смесь фильтруют через стекловолокнистый фильтр и фильтрат концентрируют до образования сухого остатка. Остаток очищают на сорбенте НаЧипайсг (элюент: смесь этилацетат-гексан). Таким путем выделяют 134,3 мг (35,8%) требуемого соединения.
МС (Е8+) ш/е (относительная интенсивность): 463 (М+1, 100).
г. 5-{[4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентил]амино}-2,6-диметилхинолин.
134,3 мг (0,29 ммоль) описанного в пункте в соединения помещают в 17 мл метанола и смешивают с 1,7 мл ледяной уксусной кислоты. После добавления 141,5 мг (2,252 ммоль) цианоборогидрида натрия смесь перемешивают в течение 4 ч. Затем реакционную смесь смешивают с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Далее объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют и концентрируют. После хроматографии на сорбенте НайипаЧсг (элюент: смесь этилацетат-гексан) выделяют 80 мг (59,3%) требуемого соединения.
МС (Е8+) т/е (относительная интенсивность): 465 (М+1, 100).
Пример 72. 5-{[4-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентил]амино}-
2,6-диметилхинолин.
мг (0,172 ммоль) синтезировнного в примере 71г соединения смешивают с 2 мл 1-молярного раствора трибромида бора в дихлорметане. После 5-часового перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют этилацетатом и однократно промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органические фазы сушат (над сульфатом натрия) и после отфильтровывания сушильного агента центрифугированием отгоняют растворитель. После хроматографии на сорбенте Назйшайсг (элюент: смесь этилацетат-гексан) получают 58,9 мг (75,9%) требуемого соединения.
МС (Е8+) т/е (относительная интенсивность): 451 (М+1, 100).
Исходя из соответствующих альдегидов и аминов, синтезировали следующие соединения:
(+)-5-{[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентил]амино}-2,6-диметилхинолин, (-)-5-{[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентил]амино}-2,6-диметилхинолин,
5-{[4-(3-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентил]амино}-2,6-диметилхинолин,
5-{[4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентил]амино}-6-хлор-2метилхинолин и
5-{[4-(3-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентил]амино}6-хлор-2метилхинолин.
Пример 73. 3 -[ 1 -(2,5-Дифторфенил)циклопроп-1 -ил]-1 -(2-метилхинолин-5-иламино)-2-(трифторметил)-1-(2-метилхинолин-5-иламино)про пан-2-ол.
Аналогично примеру 76 подвергают взаимодействию 60 мг (1,46 ммоль) ΝηΗ (60%-ный) и 244 мг
-38008540 (1,23 ммоль) 5-ацетиламино-2-метилхинолина с 365 мг (0,81 ммоль) 3-[1-(2,5-дифторфенил)циклопроп-1ил]-2-(трифторметил)-2-гидроксипропилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты. Сырой продукт обрабатывают аналогично примеру 76 1-молярным раствором едкого натра. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (30-50%) получают 67 мг продукта.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 0,80-1,02 (ш, 4Н), 2,16 (ά, 1Н), 2,42 (б, 1Н), 2,21 (8, ЗН), 3,27-3,42 (ш, 2Н), 4,21-
4,30 (ш, 1Н), 6,30 (бб, 1Н), 6,66-6,81 (ш, 2Н), 6,95-7,05 (ш, 1Н), 7,22 (б, 1Н), 7,40-7,50 (ш, 2Н), 7,96 (б, 1Н).
МС (Ε8Ι): 437 (М+Н).
Пример 74. 4-(2,5-Дифторфенил)-4-метил-1-(2-метилхинолин-5-иламино)-2-(трифторметил)пентан2-ол.
175 мг (0,62 ммоль) 4-(2,5-дифторфенил)-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 125 мг (0,78 ммоль) 5-амино-2-метилхинолина перемешивают в 10 мл толуола и 3 мл уксусной кислоты в течение 18 ч при комнатной температуре и затем еще в течение 2 ч с обратным холодильником при использовании водоотделителя. Сырой продукт восстанавливают аналогично примеру 79 с помощью 120 мг (3,16 ммоль) №1ВН| в 5 мл уксусной кислоты. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексанэтилацетат (30%) получают 45 мг продукта.
МС (ΕΙ): 438 (М+).
Пример 75. 3 -[ 1 -(2-Хлор-5-фторфенил)циклобут-1 -ил] -1 -(2-метилхинолин-5-иламино)-2-(трифторметил)пропан-2-ол.
Аналогично примеру 79 200 мг (0,64 ммоль) 3-[1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобут-1-ил]-2(трифторметил)пропаналя подвергают взаимодействию с 126 мг (0,80 ммоль) 5-амино-2-метилхинолина и выделенный сырой продукт восстанавливают с помощью 102 мг (2,70 ммоль) №1ВН4. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат получают 165 мг продукта.
МС (Ε8Ι): 467 (М+Н); значение удельного вращения чистого (-)-энантиомера после разделения ЖХВР для хиральных смесей: δυ = -31,4.
Другие примеры
Синтез предшественников диола
Пример а.
4-(7 -Бром-1,3 -бензодиоксол-4-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1 -о л.
2,3 - Дигидрокси-4-нитробензальдегид.
17.2 г 2-гидрокси-3-метокси-4-нитробензальдегида Дойти. Нс1. Сйеш. 33, 1996, с. 1171) в 350 мл дихлорэтана при 0°С медленно смешивают с 175 мл раствора трибромида бора (1-молярный раствор в дихлорметане) и затем перемешивают еще в течение 4 ч. Затем смесь сливают на смесь воды со льдом, отделяют органическую фазу и экстрагируют водную фазу дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают водой и отгоняют растворитель под вакуумом. Таким путем получают 15,2 г 2,3дигидрокси-4-нитробензальдегида в виде твердого вещества красного цвета. 1^: 122-126°С.
-Нитробензо [1,3 ] диоксо л-4-карбоновая кислота.
14.2 г 2,3-дигидрокси-4-нитробензальдегида в 1000 мл ДМФ перемешивают с 57,6 мл бромхлорметана и 50,6 г карбоната цезия в течение 7 ч при 100°С. Затем смесь сливают на 1н. соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. После этого органические фазы несколько раз промывают водой и рассолом, сушат сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Полученное твердое вещество коричневого цвета очищают посредством колоночной хроматографии (силикагель, смесь гексан-этилацетат в соотношении, изменяющемся от 100:0 до 60:40). Таким путем получают 7,4 г 7-нитробензо[1,3]диоксол-4карбальдегида в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Последнее в 400 мл ацетона при 10°С смешивают с раствором 11,8 г перманганата калия в 190 мл смеси ацетон-вода (1:1). После этого смесь перемешивают в течение 10 ч, сливают на 2н. соляную кислоту и фильтруют через силикагель. Ацетон удаляют под вакуумом и водную фазу подщелачивают едким натром. Далее экстрагируют простым эфиром и затем водную фазу подкисляют соляной кислотой. Затем экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 4,36 г 7нитробензо[1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества коричневого цвета. 230239°С.
-39008540
7-Аминобензо [1,3] диоксол-4-карбоновая кислота.
8,05 г 7-нитробензо[1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты в 650 мл этанола в присутствии 800 мг палладиевого катализатора на активированном угле подвергают взаимодействию с водородом при нормальном давлении и при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через силикагель и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 6,82 г 7-аминобензо[1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества коричневого цвета. 1пл: 196-197°С.
2-(7-Бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)пропан-2-ол.
1,95 г 7-аминобензо[1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты в 25 мл бромисто-водородной кислоты (48%-ной) и 20 мл воды смешивают при 0°С с раствором 760 мг нитрита натрия в 4,2 мл воды. Затем смесь перемешивают в течение 15 мин, после чего добавляют к раствору 2,07 г бромида меди(1) в 5,5 мл бромистоводородной кислоты (48%-ной). После этого в течение 30 мин нагревают до 100°С, сливают на воду и экстрагируют этилацетатом. Затем промывают рассолом, сушат сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 2,88 г 7-бромбензо[1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества коричневого цвета. Последнее в 50 мл ДМФ при 0°С подвергают взаимодействию с 4,08 г карбоната цезия и 0,8 мл метилиодида. Далее перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, сливают на воду и экстрагируют этилацетатом. Затем несколько раз промывают водой и рассолом, сушат и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 1,81 г метилового эфира 7бромбензо[1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества красного цвета. Последнее растворяют в 5 мл простого эфира и 10 мл ТГФ и при комнатной температуре добавляют к раствору 5,06 мл метилмагнийхлорида (3-молярный раствор в ТГФ) и 6 мл простого эфира. Через 3,5 ч смесь сливают на 1 н. соляную кислоту, экстрагируют этилацетатом, промывают рассолом и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 1,79 г 2-(7-бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)пропан-2-ола в виде масла оранжевого цвета.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ (част./млн) = 1,58 (8, 6Н), 6,05 (8, 2Н), 6,85 (6, 1Н), 6,97 (6, 1Н). 4-(7-Бромбензо[1,3]диоксол-4-ил)-4-метил-2-оксовалериановая кислота.
1,77 г 2-(7-бромбензо[1,3]диоксол-4-ил)пропан-2-ола и 2,82 г этилового эфира 2-триметилсилилоксиакриловой кислоты (АО 00/32584) в 36 мл дихлорметана при -70°С смешивают с 1,10 мл хлорида олова(У1). Затем перемешивают в течение 20 мин при -70°С, после чего сливают на насыщенный раствор карбоната натрия. Далее экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 3,15 г этилового эфира 4-(7-бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4метил-2-оксовалериановой кислоты в виде сырого продукта. Последний подвергают превращению в течение 4 ч при комнатной температуре в 57 мл 1н. смеси едкого натра с этанолом и водой. После этого смесь сливают на воду, экстрагируют простым эфиром и подкисляют водную фазу соляной кислотой. Затем экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 2,1 г 4-(7-бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты в виде масла желтого цвета.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ (част./млн) =1,46 (8, 6Н), 3,44 (8, 2Н), 5,98 (8, 2Н), 6,66 (6, 1Н), 6,94 (6, 1Н). 4-(7-Бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентан-1-ол.
300 мг 4-(7-бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты и 0,1 мл серной кислоты (96%-ной) в течение 4 ч нагревают в 5 мл этанола до 70°С. Затем смесь концентрируют под вакуумом и сливают на воду. Далее экстрагируют этилацетатом, промывают рассолом и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 272 мг этилового эфира 4-(7-бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-метил-2оксовалериановой кислоты в виде масла желтого цвета. Этот эфир и 0,32 мл трифторметилтриметилсилана в 4 мл ТГФ смешивают с 0,14 мл раствора фторида тетрабутиламмония (1-молярный раствор в ТГФ) при -70°С. Далее смесь перемешивают в течение 1 ч при -70°С, в течение 1,5 ч при -10°С, в течение 1 ч при 0°С и в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем на кончике шпателя добавляют фторид тетрабутиламмония, перемешивают еще в течение 20 мин и сливают на воду. После этого экстрагируют этилацетатом, сушат сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 297 мг этилового эфира 4-(7-бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты в виде масла желтого цвета. Это масло в 5 мл простого эфира при 0°С смешивают с 29 мг алюмогидрида лития, перемешивают в течение 1 ч при 0°С и затем еще в течение 10 ч при комнатной температуре. После этого смесь сливают на разбавленную соляную кислоту, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 164 мг 4-(7-бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ола в виде масла желтого цвета.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ (част./млн) = 1,40 (8, 3Н), 1,48 (8, 3Н), 2,20-2,28 (т, 2Н), 2,9 (8, 1Н), 3,42 (6, 1Н), 3,56 (6, 1Н), 6,02 (6, 2Н), 6,71 (6, 1Н), 6,94 (6, 1Н).
МС (ΕΙ) т/е: М4 = 3 84 (79Вг)/386 (81Вг).
Пример б.
4-(4-Хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1 -ол.
2-(4 -Хлофенил)-2-метилпропаналь.
- 40 008540 г 4-хлорбензилцианида и 14,3 мл метилиодида в 140 мл ДМФ при 0°С порциями смешивают с гидридом натрия (60%-ным в масле). Смесь перемешивают в течение ночи и затем смешивают с водой и этилацетатом. После этого фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Далее тщательно экстрагируют водой, промывают рассолом, сушат сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (95:5) получают 11,73 г
2- (4-хлорфенил)-2-метилпропионитрила в виде бесцветного масла. Последнее при -78°С медленно смешивают в толуоле с 55,4 мл раствора диизобутилалюмогидрида (20%-ного в толуоле) и через 4 ч при -78°С по каплям добавляют 50 мл этилацетата. Смесь перемешивают в течение ночи при нагревании до комнатной температуры и добавляют воду. После фильтрования через силикагель фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Далее промывают водой и рассолом, сушат сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексанэтилацетат (95:5) получают 10,2 г 2-(4-хлофенил)-2-метилпропаналя в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС13): δ (част./млн) = 1,46 (8, 6Н), 7,20 (ά, 1Н), 7,29-7,43 (т, 3Н), 9,48 (δ, 1Н). 4-(4-Хлорфенил)-4-метил-2-оксовалериановая кислота.
Раствор 15,04 г этилового эфира 2-диэтилфосфоно-2-этоксиуксусной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом в течение 20 мин смешивают с 30 мл 2-молярного раствора диизопропиламида лития в смеси тетрагидрофуран-гептан-толуол и в течение 15 мин перемешивают при 0°С. Затем в течение 30 мин при 0°С к этой смеси по каплям добавляют раствор 10,2 г 2-(4-хлорфенил)-2метилпропаналя в 50 мл тетрагидрофурана. Через 20 ч при комнатной температуре добавляют 2н. серную кислоту, экстрагируют этилацетатом, сушат (Ыа28О4) и концентрируют. Сырой продукт омыляют смесью из 200 мл 2-молярного раствора едкого натра и 400 мл этанола. Таким путем получают 13,8 г кислоты, которую в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником при интенсивном перемешивании с 300 мл 2н. серной кислоты и 100 мл ледяной уксусной кислоты. После экстрагирования этилацетатом и промывки водой получают 10,9 г 4-(4-хлорфенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты в виде масла красного цвета.
'Н-ЯМР (СБС13): δ (част./млн) = 1,47 (8, 6Н), 3,28 (8, 2Н), 7,28 (8, 4Н), 7,73 (шир., 1Н). 4-(4-Хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ол.
Аналогично синтезу 4-(7-бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) пентан-1-ола (пример 1) путем этерификации 10,9 г 4-(4-хлорфенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты в смеси этанол-серная кислота, взаимодействия продукта с трифторметилтриметилсиланом и фторидом тетрабутиламмония и восстановления образованного гидроксиэфира алюмогидридом лития получают 4,22 г 4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ола в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (ΟΌΟ13): δ (част./млн) = 1,39 (8, 3Н), 1,49 (8, 3Н), 2,07 (ά, 1Н), 2,19 (ά, 1Н), 2,83 (шир., 1Н), 3,27 (ά, 1Н), 3,41 (ά, 1Н), 7,26-7,38 (т, 4Н).
Примеры в и г.
4-(4-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ол и 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ол.
Раствор 3 г этилового эфира 2-гидрокси-4-метилен-2-(трифторметил)валериановой кислоты в 22 мл
3- хлоранизола при комнатной температуре порциями смешивают с трихлоридом алюминия. Далее перемешивают в течение 48 ч, затем смешивают с 2н. соляной кислотой и гексаном и перемешивают в течение 1 ч. После этого промывают 2н. соляной кислотой и водой и избыток 3-хлоранизола отгоняют под вакуумом. Образующийся остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (в соотношении, изменяющемся от 100:0 до 90:10). Таким путем получают 2,85 г смеси этилового эфира 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)валериановой кислоты и этилового эфира 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)валериановой кислоты в виде масла желтого цвета. Смесь этих веществ в 90 мл простого эфира при 0°С смешивают с 445 мг алюмогидрида лития и перемешивают в течение 12 ч. Затем смесь сливают на насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, фильтруют через силикагель, разделяют фазы и экстрагируют водную фазу этилацетатом. После этого промывают водой и рассолом, сушат сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (95:5) получают в качестве 1 фракции 1,87 мг 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ола и в качестве 2 фракции 160 мг 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2(трифторметил)пентан-1-ола в виде бесцветных масел.
фракция: '11-ЯМР (ΟΌΟ13): δ (част./млн) = 1,41 (8, 3Н), 1,51 (8, 3Н), 2,24 (ά, 1Н), 2,51 (ά, 1Н), 2,84 (шир., 1Н), 3,36 (ά, 1Н), 3,48 (ά, 1Н), 3,85 (8, 3Н), 6,88 (ά, 1Н), 6,92 (άά, 1Н), 7,24 (ά, 1Н).
фракция: '11-ЯМР (ΟΌΟ13), δ (част./млн) = 1,52 (8, 3Н), 1,62 (8, 3Н), 2,18 (ά, 1Н), 2,76 (ά, 1Н), 2,93 (шир., 1Н), 3,33 (ά, 1Н), 3,55 (ά, 1Н), 3,80 (8, 3Н), 6,78 (άά, 1Н), 6,90 (ά, 1Н), 7,38 (ά, 1Н).
Аналогично описанным выше способам синтеза диолов (примеры а-г) получали следующие соединения (табл. I):
- 41 008540
Таблица I
Пример Способ синтеза диола К1/К2 Ка-Ке (*Н) МС
д б -СН2-СН2- Ка = С1 М++1 = 295 (35С1), 297 (37С1); (Ε8Ι)
е а СН3, СНз Ка-КЬ = -О-СН2-О- М+ = 306 (ΕΙ)
ж б СН3, СНз Ка = С1 М+ = 296 (35С1), 298 (37С1); (ΕΙ)
3 б СНз, СНз КЬ = С! М+ = 296 (35С1), 298 (37С1); (ΕΙ)
и а СНз, СНз Ка-КЬ = -О-СН2-О-, Кс=С1 М+ = 340 (33С1), 342 (37С1); (ΕΙ)
к б СНз, СНз Ка = Кс = С1 М+ = 330 (2х35С1), 332 (37С1+35С1), 334 (2х37С1); (ΕΙ)
л б СНз, СНз Ка = СГз, Кб = Р М+ = 348 (Е1)
м а СНз, СНз Ка = ОСНз, КЬ = Кб = Р М++1 =329 (Ε8Ι)
н б СНз, СНз Ка = Кб = Р М+ = 298 (С1)
о б -(СН2)з- Ка = С1, Кб = Р Μ++ΝΗ4 = 344 (С1)
п б СНз, СНз Ка = С1, Кб = Р 314, 316 (ЕГ)
Р б -(СН2)2- Ка = С1, Кс = Р 312, 314 (Е1+)
с б -(СН2)2- Ка = С1, Кб = Р 312, 314 (ЕГ)
т б -(СН2)з- Ка = ОСНз, Еб = Р 322, 324 (Е1+)
У б СНз, СНз Ка = С1, Кс = Р 378 (-С1, Е1+)
ф в СНз, СНз Ка = ОСНз, Кб = Вг 370, 372 (Е1+)
Пример 76. (+/-)-4-(7-Бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-метил-1-(2-метилхинолин-5-иламино)-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Раствор 160 мг 4-(7-бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1ола и 111 мг 4-толуолсульфохлорида в 1,5 мл пиридина перемешивают в течение 70 ч при 0°С. Затем концентрируют под вакуумом, растворяют в 2н. соляной кислоте и экстрагируют этилацетатом. После этого промывают 2н. соляной кислотой и водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 188 мг [4-(7-бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)]пентилового эфира 4-толуолсульфоновой кислоты в виде масла желтого цвета. Эго масло добавляют к раствору, который готовят из 94 мг П-ацетил-5-амино-2-метилхинолина и хлорида натрия (60%-ного в масле) в 1,5 мл ДМФ при 0°С, и перемешивают 1,5 ч. Затем в течение 7 ч нагревают до 50°С. После этого смесь перемешивают еще в течение 70 ч при комнатной температуре и сливают на насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Далее экстрагируют этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (при увеличении соотношения от 100:0 до 85:15) получают 74 мг П-ацетил-(7-бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-метил-Г[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-2-(трифторметил)пентан2-ола в виде масла желтого цвета. Эго масло нагревают с 4 мл этанола и 1,2 мл 1н. раствора едкого натра в течение 8 ч до 100°С. Затем концентрируют под вакуумом и экстрагируют этилацетатом. Далее промывают водой и рассолом, сушат сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (в соотношении, изменяющемся от 00:0 до 85:15) получают 51 мг указанного в заголовке соединения в виде пенистого вещества желтого цвета.
Ή-ЯМР (СОС13): δ (част./млн) = 1,46 (8, ЗН), 1,58 (8, ЗН), 2,29 (ά 1Н), 2,50 (ά, 1Н), 2,74 (8, ЗН), 3,13 (Ь8, 1Н), 3,18 (άά, 1Н), 3,35 (άά, 1Н), 4,30 (Ь8, 1Н), 5,98 (8, 2Н), 6,11 (ά, 1Н), 6,80 (ά, 1Н), 7,00 (ά, 1Н), 7,21 (ά, 1Н), 7,49 (ά, 1Н), 7,52 (ά, 1Н), 7,95 (ά, 1Н).
Примеры 77, 78. (-)-4-(7-Бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-метил-1-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-2(трифторметил)пентан-2-ол и (+)-4-(7-бром-1,3 -бензодиоксол-4-ил)-4-метил-1 -[(2-метилхинолин-5-ил) амино]-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Разделение (+/-)-4-(7-бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-метил-1-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-2-(три
-42008540 фторметил)пентан-2-ола.
Смесь энантиомеров разделяют хроматографией на хиральном носителе (материал СН1КАЕРАК АО®, фирма ОА1СЕЬ) с помощью смеси гексан-этанол-триэтиламин (в объемном соотношении 98:2:0,1). Таким путем получают (-)-энантиомер: МС (ΕΙ): М+ = 524 (79Вг) 526 (81Вг), [а]с -50,4° (с = 0,5, СНС13), и (+)-энантиомер: МС (ΕΙ): М = 524 (79Вг) 526 (81Вг).
Пример 79. (+/-)-4-(4-Хлорфенил)-4-метил-1-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-2-(трифторметил) пентан-2-ол.
0,674 мл оксалилхлорида в 16,8 мл дихлорметана смешивают при -78°С с 1,15 мл ДМСО в 3,4 мл дихлорметана. Через 5 мин при -78°С к смеси по каплям добавляют 2 г 4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-4метил-2-(трифторметил)пентан-1-ола в 6,8 мл дихлорметана. Затем через 15 мин смешивают с 4,7 мл триэтиламина и медленно нагревают до комнатной температуры. После этого промывают водой и рассолом, сушат сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (98:2) получают 1,07 г 4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2(трифторметил)пентаналя в виде бесцветного масла. 300 мг этого масла в течение 4,5 ч нагревают до 130°С с 194 мг 5-амино-2-метилхинолина в 9 мл ледяной уксусной кислоты. После добавления толуола концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в метаноле и при 0°С смешивают с 153 мг борогидрида натрия. Затем в течение 5 ч смесь для перемешивания выдерживают при комнатной температуре и добавляют воду. Далее смесь концентрируют под вакуумом, экстрагируют этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (в соотношении, изменяющемся от 100:0 до 85:15) получают 163 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. 1^: 137139°С.
Примеры 80 и 81. (-)-4-(4-Хлорфенил)-4-метил-1-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-2-(трифторметил) пентан-2-ол и (+)-4-(4-хлорфенил)-4-метил-1-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-2-(трифторметил)пентан-2ол.
Разделение (+/-)-4-(4-хлорфенил)-4-метил-1-[(2-метилхинолин-5-ил)амино]-2-(трифторметил)пентан-2-ола.
Смесь энантиомеров разделяют хроматографией на хиральном носителе (материал СН1КАЕРАК АО®, фирма ОА1СЕЬ) с помощью смеси гексан-этанол (в объемном соотношении 97:3). Таким путем получают (-)-энантиомер: МС (Ε8Ι): М++1 = 437 (35С1) 439 (37С1), [а]с -47,0° (с = 0,75, СНС13), и (+)энантиомер: МС (Ε8Ι): М%1 = 437 (35С1) 439 (37С1).
Пример 82. 4-(1,3-Бензодиоксол-4-ил)-4-метил-1-[(хинолин-5-ил)амино]-2-(трифторметил)пентан-2ол.
Раствор 2,44 г 4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ола и 1,72 г хлорангидрида 4-толуолсульфокислоты в 18 мл пиридина нагревают в течение 70 ч при 9°С. Затем концентрируют под вакуумом, растворяют в 2н. соляной кислоте и экстрагируют этилацетатом. После этого промывают 2н. соляной кислотой и водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (при изменении соотношения от 100:0 до 90:10) получают 3,97 г [4-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)] пентилового эфира 4-толуолсульфоновой кислоты в виде бесцветного масла. 1,35 г этого масла в 40 мл ТГФ смешивают с 118 мг гидрида натрия (60%-ного в масле) и в течение 4 ч нагревают до 60°С. После этого добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Далее промывают водой и рассолом, сушат сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (98:2) получают 630 мг 2-[2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-(метилпропил)]-2(трифторметил)оксирана в виде масла желтого цвета. 230 мг этого масла в течение 5 ч нагревают с 230 мг 5-аминохинолина в 5 мл ДМСО до 120°С. Затем добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Далее промывают водой и рассолом, сушат сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси дихлорметан-ацетон (99:1) получают 27 мг указанного в заголовке соединения.
МС (Ε8Ι): М++1=433.
Аналогично описанным выше способам получали приведенные ниже в табл. II соединения:
Кб ς5
-43 008540
Таблица II
Прим. Способ синтеза К1/К2 Ка-Ке (*Η)1ΐ ,1-,6 (*Н)2’ Анализ3^ Изомерия
83 пример 76 СН3/СН3 Ка-КЬ = -О-СН2-О- 41 = СНз МС: М* = 477 (ΕΙ) рацемат
84 примеры 77, 78 СН3/СН3 Ка-КЬ = -О-СН2-О- ςΐ = СН3 МС: М+ = 477 (ΕΙ) -51,2 (с-1, СНС13)
85 примеры 77, 78 СН3/СН3 Ка-КЬ = -О-СН2-О- 41 = СНз МС; М+ = 477 (ΕΙ) +54,7 (с=0,5, СНС13)
86 пример 79 СН3/СН3 КЬ = С1 МС: М+ = 422/424(Е1) рацемат
87 примеры 80, 81 СН3/СН3 КЬ = С1 МС: М+ = 422/424(Е1) -28,1 (с= 0,35, МеОН/СНС13)
88 примеры 80, 81 СН3/СН3 КЬ = С1 МС: М+ = 422/424(Е1) +26,7 (с-0,5, СНС13)
89 пример 79 СН3/СН3 Кс = С1 МС: М++1 = 423/425 (Ε8Ι) рацемат
90 пример 79 СН3/СН3 Ка = С1 (пл 186-187°С рацемат
91 примеры 80, 81 СН3/СН3 Ка = С1 МС: М++1 = 423/425 (Ε8Ι) -26,0 (с=0,5, СНС!3)
92 примеры 80, 81 СН3/СН3 Ка = С! МС: М* = 422/424(Е1) + 17,3 (с-1,1, СНС13)
93 пример 79 сн3/сн3 Ка = С1 Ч1 = СН3 МС: М+ = 436/43 8(Е1) рацемат
94 примеры 80, 81 сн3/сн3 Ка = С1 ςΐ =СН3 МС: М+ = 436/438(Е1) -15,5 (с=0,5, СНС13)
95 примеры 80, 81 снз/снз Ка = С1 Ч1 = СНз МС: М+ « 436/438(Е1) + 18,7 (с=0,6, СНС13)
96 пример 76 СН3/СН3 Ка-КЬ = -О-СНг-О-, Кс = С1 41 =СН3 МС: М+ = 480/482 (ΕΙ) рацемат
97 примеры 77, 78 снз/снз Ка-КЬ = -О-СНз-0-, Кс = С1 ц! = СНз МС: М+ = 480/482 (ΕΙ) -29,0 (с=0,45, СНС13)
98 примеры 77, 78 снз/снз Ка-КЬ = -О-СН2-О-, Кс = С1 Я1 = СН3 МС: М+ = 480/482 (Е1) (+)-энантиомер
99 пример 79 снз/снз КЬ = С1 ςΐ = сн3 МС: М+ = 436/43 8(Е1) рацемат
-44008540
Прим. Способ синтеза К1/К2 Ка-Ке ОН>° чНб Анализ3* Изомерия
100 примеры 80, 81 СН3/СН3 КЬ = С1 41 = СНз МС: М+ = 436/438(Е1) -34,6 (с=1,0, СНС13)
101 примеры 80, 81 СН3/СН3 КЬ = С1 41 =сн3 ММ: М+ = 436/438(Е1) (+)-энантиомер
102 пример 79 СН3/СН3 Ка = Яс = С1 41= СНз МС: М+ = 470, 472, 474 (ΕΙ) рацемат
103 примеры 80, 81 СН3/СН3 Ка = Кс = С1 41 = сн3 МС: М+ = 470, 472, 474 (ΕΙ) (-)-эяантиомер
104 примеры 80, 81 СН3/СН3 Ка = Кс = С1 Ч1 =СН3 МС: М+ = 470, 472, 474 (ΕΙ) +15,7 (с=0,5, СНС13)
105 пример 79 СН3/СН3 Ка = СР3, Кб = Р 41 = СНз МС: М* = 488 (ΕΙ) рацемат
106 примеры 80, 81 СН3/СН3 Ка = СР3, Кб = Р 41 = СН3 МС: М+ = 488 (ΕΙ) -20,5 (с=1,0, СНС13)
107 примеры 80, 81 СН3/СН3 Ка = СР3> Кб = Р Ч1 =СНз МС: М* = 488 (ΕΙ) (+)-энантиомер
108 пример 79 -СН2-СН2- Ка = С1 Ч1 =сн3 МС; М++1 =435, 437 (С1) рацемат
109 примеры 80, 81 -сн2-сн2- Ка = С1 41= СН3 МС: М+ = 434, 436 (ΕΙ) -6,4 (с=0,5, СНС13)
110 примеры 80, 81 -СН2-СН2- Ка = С1 Я1 = СН3 МС: М+ = 434, 436 (ΕΙ) +5,0 (с=0,5, СНС13)
111 пример 76 сн3/сн3 Ка = ОСН3, Кс = С1 41 = СНз МС; М+ = 466, 468 (ΕΙ) рацемат
112 примеры 77, 78 сн3/сн3 Ка = ОСН3, Кс = С1 ч1 =сн3 МС: М+ = 466, 468 (ΕΙ) (-)-эяантиомер
ИЗ примеры 77, 78 СН3/СН3 Ка = ОСН3, Кс = С! Я1 = СНз МС: М+ = 466, 468 (ΕΙ) +34,1 (с=1,0, СНС!3)
114 пример 82 снз/снз Ка-КЬ = -О-СНг-О- 01 =С1 МС: М++1 =467, 469 (С1) рацемат
115 пример 76 сн3/сн3 Ка = ОСН3, КЬ = Кб = Р Ч1 = СНз МС: М++1 =469 (Ε8Ι) рацемат
116 примеры 77, 78 сн3/сн3 Ка = ОСН3, КЬ = Кб = Р ч! =СН3 МС: М+ = 468 (ΕΙ) -11,0 (с=0,45, СНС13)
117 примеры 77, 78 сн3/сн3 Ка » ОСН3, КЬ = Кб = Р 41 = СНз МС: М+ = 468 (ΕΙ) (+)-энантиомер
118 пример 4 сн3/сн3 Ка = ОН, КЬ = Кб = Р 41 =СНз МС: М++1 =455 (Ε8Ι) -10,0 (с=0,3, СНС13)
119 пример 4 снз/снз Ка = ОН, КЬ = Кб = Р 41 = СНз МС: М*+1 =455 (Ε8Ι) (+)-энантиомер
120 пример 4 сн3/сн3 Ка = ОН, Кс = С1 Ч1= СН3 1п;1 107-108*0 (-)-энантиомер
121 пример 4 сн3/сн3 Ка = ОН, Кс = С1 ςΐ = СНз 1пл 106-107°С (+)-энантиомер
-45 008540
Прим. Способ синтеза К1/К2 На-Яе Ч1-Ч6 <*Н)2' Анализ3^ Изомерия
122 пример 71 СН3/СН3 На = ОСН3, Нб = Р Ч1 = СНз, чб = Р МС: М++1 =469 (Ε8Ι) рацемат
123 пример 4 СН3/СН3 На = ОН, Кб = Р 9> = СН3, 46 = Р МС:М++1 =455 (Ε8Ι) рацемат
124 пример 79 СН3/СН3 На = ОСН3, Кб = Р ц1 сн3, ς4 = Р МС:М++1 =469 (Ε8Ι) рацемат
125 пример 4 СН3/СН3 На = ОН, Кб = Р 41 = СНз, Ч4 = Р МС: М++1 =455 (ЕЯ) рацемат
126 пример 79 СН3/СН3 На-КЬ = -О-СН2-О- 41 = СНз, чб = Р МС: М++1 = 463 (ЕЯ) рацемат
127 пример 79 сн3/сн3 НЬ = С1 91 ОН* МС:М++1 = 439, 441 (Ε8Ι) рацемат
128 пример 79 -сн2-сн2- На = С1 91 = ОН* МС: М++1 =435, 437 (С1) рацемат
129 пример 79 сн3/сн3 Ка-ЯЬ = -О-СНг-О- 91 = ОН* МС: М+ = 448 (ΕΙ) рацемат
130 пример 79 сн3/сн3 На = ОСН3, Кс = С1 Ч1 = он* МС: М++1 =469, 471 (Ε8Ι) рацемат
131 пример 76 -сн2-сн2- На = Кб = Р ςΐ =СН3 МС: М++1 =437 (Ε5Ι) рацемат
132 пример 79 сн3/сн3 На = Кб = Г Ч1 =сн3 МС: М++1 =438 (Ε3Ι) рацемат
133 примеры 77, 78 СНз/СНз На = Кб = Р 41 =сн3 (-)-энантиомер
134 примеры 77, 78 сн3/сн3 На = Кб = Р ςΐ = снз +27,1 (с=0,33, СНС13)
135 пример 79 -(СН2)3- На = Кб = Р 41 =сн3 МС: М++1 =451 <С1)
136 пример 79 -(СН2)3- На = С1, Кб = Р ςΐ = СН3 МС: М++1 = 467 (Ε8Ι) рацемат
137 примеры 77, 78 -(СН2)з- Ка = С1, Кб = Р 41 = СН3 (+)-энантиомер
138 примеры 77, 78 -(СН2)з- На - С1, Кб = Р 41 = СН3 -29,2 (с=0,61, СНС13)
139 примеры 77, 78 сн3/сн3 На = ОСН3, Яс = Вг 1пл 13Ь134°С, МС: 496, 498 (Е1+) -32,7° с=0,5, ТГФ
140 примеры 77, 78 СНз/СНз Ка = ОСНз, Нс = Вг 132-135“С, МС: 496, 498 (Е1+) +36,7° с=0,5, ТГФ
141 пример 4 СН3/СН3 На = ОН, Яс = Вг 1пл 105°С, МС: 482, 484 (Е1+) рацемат
-46008540
Прим. Способ синтеза К1/К2 Ка-Ке (*Η)υ чИб (*Н)2> Анализ^ Изомерия
142 примеры 77,78 сн3/сн3 Ка = ОН, Кс = Вг МС: 482, 484 (ΕΙ+) (-)-энантиомер
143 примеры ΊΊ, П сн3/сн3 Ка = ОН, Кс = Вг МС: 482, 484 (ΕΙ+) +34,5° с=0,5,ТГФ
144 пример 76 сн3/сн3 Ка = ОСН3, Кс = Вг 91 = СНз гпл 146-147°С МС: 510, 512 (ЕЙ) рацемат
145 примеры 77,78 сн3/сн3 Ка = ОСН3, Кс = Вг 91 = сн3 МС: 510, 512 (ЕЙ) (-)-энантиомер
146 примеры 77, 78 сн3/сн3 Ка = ОСН3, Кс = Вг 91 = сн3 МС: 510, 512 (ЕЙ) +38,5° ¢=0,5, ТГФ
147 пример 4 сн3/сн3 Ка « ОН, Кс = Вг 91 = сн3 МС: 496, 498 (ЕЙ) рацемат
148 примеры 77, 78 сн3/сн3 Ка = ОН, Кс ~ Вг 91 = СНз МС: 496, 498 (ЕЙ) (-)-энантиомер
149 примеры 77, 78 сн3/сн3 Ка « ОН, Кс = Вг 91 = СНз МС: 496, 498 (ЕЙ) 4-41,2° с=0,5, ТГФ
150 пример 76 сн3/сн3 Ка = ОСН3, Кб = Вг 138°С, МС: 496, 498 (ЕЙ) рацемат
151 пример 4 сн3/сн3 Ка = ОН, ка = вг МС: 482, 484 рацемат
152 примеры 77, 78 СН3/СНз Ка = ОН, Кб = Вг !,1Л 124-126°С, МС: 482, 484 (+)-энантиомер
153 примеры 77, 78 сн3/сн3 Ка = ОН, Кб = Вг 124-126°С, МС: 482, 484 -45,0° ¢=0,5, ТГФ
154 пример 76 сн3/сн3 Ка = ОСН3, Кб = Вг 41 = СНз (пл 155“С, МС: 510, 512 (ЕГ) рацемат
155 примеры 77,78 сн3/сн3 Ка = ОН, Кб = Вг 41 = СНз МС: 496, 498 (ЕЙ) (+)-энантиомер
156 примеры 77, 78 сн3/сн3 Ка = ОН, Кб = Вг 41 =сн3 МС: 496, 498 (ЕЙ) -42,0° ¢=0,5, ТГФ
157 пример 76 сн3/сн3 Ка = С1, Кб = Е !м 180-182°С, МС: 440, 442 (ЕЙ) рацемат
158 примеры 77, 78 сн3/сн3 Ка = С1, Кб = Г 141-142°С, МС: 440, 442 (ЕЙ) (+)-энантиомер
159 примеры 77, 78 сн3/сн3 Ка = С1, Кб = Г 1пл 142’С, МС: 440, 442 (ЕЙ) (-)-энантиомер
160 пример 76 сн3/сн3 Ка = С1, Кб = Р 41 =сн3 1„л 132-133°С, МС: 454, 456 (ЕЙ) рацемат
161 примеры 77, 78 СНз/СН3 Ка = С1, ка = р 41 =сн3 и 178°С, МС: 454, 456 (ЕЙ) (-ь)-энантиомер
162 примеры 77, 78 СН3/СН3 Ка = С1, Кб = Г ςΐ = сн3 1ПЛ177°С, МС: 454, 456 (ЕЙ) -3 4° с=0,5, ТГФ
-47008540
Прим. Способ синтеза К1/К2 Ка-Ке ОН) ’ αΐ-об (*н)2) Анализ3^ Изомерия
163 пример 76 -СН2-СН2. Ка = С1, ка = Б и 171°С,МС: 438, 440 (Е1+) рацемат
164 пример 76 -СН2-СН2. Ка = С1, Κά = Ρ Ч1 = СНз «пл 171°С, МС: 452, 454 (ЕГ) рацемат
165 пример 76 СН3/СН3 Ка = С1, Кс = Б 1пл 164-166%, МС: 440(еГ) рацемат
166 пример 76 сн3/сн3 Ка = С1, Кс = Р ςΐ = сн3 1пл 128-130%, МС: 454, 456 (Е1+) Касета!
167 примеры 77, 78 сн3/сн3 Ка = С1, Кс = Б <11 =сн3 1пл 128°С, МС: 454, 456 (Εϊ+) -1,5° с=0,5, ТГФ
168 примеры 77, 78 сн3/сн3 Ка = С1, Кс = Б ц! =СН3 1|!Л 128®С, МС: 454, 456 (Е1+) (+)-энантиомер
169 пример 76 -сн2-сн2- Ка = С1, Кс = Р 1пл 172-173%, МС: 452, 454 (Е1+) рацемат
170 пример 76 -(СН2)з- Ка = ОСНз, Κά = Б 1пл 130%, МС: 448, 449 (Е1+) рацемат
171 примеры 77, 78 ’(СН2)3- Ка = ОСН3, Κά = Ρ Гцл 132-134%, МС: 448, 449 4· (ΕΙ ) -18,0° с=0,5, ТГФ
172 примеры 77, 78 -(СН2)3- Ка = ОСНз, К4 = Б ίΜ 133-134°С, МС: 448, 449 (Е1+) (+)-энантиомер
173 пример 4 -(СН2)з- Ка = ОН, Κά = Ρ МС: 434, 435 (ΕΙ ) рацемат
174 примеры 77, 78 -(СН2)з- Ка = ОН, Κά = р МС; 434 (ЕГ) -18,1° с=0,5, ТГФ
175 примеры 77, 78 -(СН2)з- Ка = ОН, К4 = Б МС: 434 (ЕГ) (+)-энантиомер
176 пример 76 -(СН2)з- Ка = ОСНЭ, ка = Р «пл 188°С, МС;462, 463 (Е1+) рацемат
177 примеры 77, 78 ЧСН2)з- Ка = ОСН3, ка = р «пл 188%, МС: 462, 463 (Е1+) -13,2° с=0,4, СНС13
178 примеры 77, 78 -(СН2)з- Ка = ОСН3, ка = р 1пл 188%, МС: 462, 463 (ЕГ) (+)-энантиомер
179 пример 4 -(СН2)з- Ка = ОН, Κά = Р ц1 =СН3 МС: 448, 449 рацемат
180 примеры 77, 78 -(СН2)3- Ка = ОН, К<1 = Р ц1 = СН3 МС: 448, 449 -12,0° с=0,4, СНС13
181 примеры 77, 78 -(СН2)3- Ка = ОН, Κά = Ρ 41 =сн3 МС: 448, 449 (+)-эяантиомер
182 пример 82 СН3/СН3 цб = Вг 1пл 176%, МС; 466, 466 (Е1+) рацемат
-48008540
Прим. Способ синтеза К1/К2 Ка-Ке (*Η)υ Ч1-Ч« (#нг 3) Анализ Изомерия
183 пример 79 СН3/СН3 Ка = ОСНз, К4 = Г ς6 = Вг 1пя 200°С, МС: 514, 516 (Е1+) рацемат
184 пример 4 СН3/СНЭ Ка = ОН, К4 = Р Яб = Вг МС: 500, 502 (Е1+) рацемат
185 пример 79 СН3/СНз Ка = ОСНз, Κά = Ρ Ч6 = С1 1пл 188-189°С, МС:470, 472 (ΕΙ ) рацемат
186 пример 4 СН3/СН3 Ка = ОН, Κά-Ρ цб = С1 1цд 184°С, МС: 456, 458 (Е1+) рацемат
187 пример 79 СН3/СН3 Ка = ОСНз, К4 = Р Ч4 = С1 132°С, МС: 470, 472 (Е1+) рацемат
188 пример 4 СН3/СН3 Ка = ОН, Κά = Ρ Ч4 = С1 МС: 456, 458 (еГ) рацемат
Примечание:
^Ка-Ке (*Н) означает, что в столбце указаны все остатки Ка-Ке. которые не являются водородом, а все указанные остатки Ка-Ке являются водородом;
2'с|1-с|6 (^Н) означает, что указаны все остатки с| I -с|6, которые не являются водородом, а все неуказанные остатки с| I -с|6 являются водородом;
3:1 Анализ: МС обозначает масс-спектрометрию, ΐππ обозначает температуру плавления (опорная точка);
*ОН указывает на то, что соединение может присутствовать при таутомерном равновесии.
Пример 189.4-(5-Фгор-2-метоксифенил)-1-(изохинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 20 подвергают взаимодействию 500 мг (1,6 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 500 мг (1,9 ммоль) 5-аминоизохинолина в 16 мл уксусной кислоты с образованием 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-метил-1-(изохинолин-5-илимино)-2(трифторметил)пентан-2-ола и затем восстанавливают с использованием 509 мг (2,4 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (от 0 до 60%) получают 221 мг продукта.
’Н-ЯМР (СОС13): δ = 1,46 (8, ЗН), 1,60 (з, ЗН), 2,33 (ά, 1Н), 2,81 (ά, 1Н), 3,12 (άά, 1Н), 3,24 (шир., 1Н),
3,30 (άά, 1Н), 3,84 (з, ЗН), 4,32 (шир., 1Н), 6,19 (άά, 1Н), 6,78 (άά, 1Н), 6, 92 (ΐά, 1Н), 7,13 (άά, 1Н), 7,38 (ш, ЗН), 8,44 (ά, 1Н), 9,12 (з, 1Н).
Пример 190. 4-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-1-(изохинолин-5-ил)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ол.
Аналогично примеру 2 подвергают взаимодействию 100 мг (0,15 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-(изохинолин-5-иламино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола и 4,6 мл 1-молярного раствора трибромида бора в СН2С12. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (0-80%) получают 13 мг продукта.
’Н-ЯМР (СОзСЮ): δ = 1,48 (з, ЗН), 1,67 (з, ЗН), 1,98 (ά, 1Н), 3,00 (ά, 1Н), 3,25 (ά, 1Н), 3,43 (ά, 1Н),
6,22 (άά, 1Н), 6,40 (άά, 1Н), 6,53 (ΐά, 1Н), 7,01 (άά, 1Н), 7,34 (ш, 2Н), 7,71 (ά, 1Н), 8,37 (ά, 1Н), 9,06 (з, 1Н).
Пример 191. 5-(5-Фтор-2-метоксифенил)-5-метил-2-(2-метилхинолин-5-иламино)-3-(трифторметил) гексан-3-ол.
-49008540
5-(5-Фтор-2-метоксифенил)-5-метил-3-(трифторметил)гексан-2,3-диол.
К раствору 3,6 г (11,7 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя в 150 мл диэтилового эфира при +2°С по каплям добавляют 8 мл 3-молярного раствора метилмагнийхлорида в тетрагидро фуране. Затем перемешивают в течение 1 ч при +2°С и в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого смесь при охлаждении льдом гидролизуют насыщенным раствором хлорида аммония, отделяют органическую фазу, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат получают
2,23 г продукта.
-(5 -Фтор-2-мето ксифенил)-3 -гидрокси-5 -метил-3 -(трифторметил)гексан-2-он.
1,46 г (4,5 ммоль) 5-(5-фтор-2-метоксифенил)-5-метил-3-(трифторметил)гексан-2,3-диола и 3,14 мл (22,5 ммоль) триэтиламина в 16,3 мл ДМСО и 50 мл метиленхлорида порциями смешивают при комнатной температуре с 4,3 г (27 ммоль) комплекса пиридин-триоксид серы. Через 20 ч при комнатной температуре и при охлаждении льдом гидролизуют насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты сушат (над сульфатом натрия) и концентрируют. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат получают 1,04 г продукта.
5-(5-Фтор-2-метоксифенил)-5-метил-2-(2-метилхинолин-5-илимино)-3-(трифторметил)гексан-3-ол.
645 мг (2 ммоль) 5-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-гидрокси-5-метил-3-(трифторметил)гексан-2-она в течение 24 ч нагревают с обратным холодильником в 4 мл тетрагидро фурана в атмосфере азота с 0,84 мл (4 ммоль) тетраэтилата титана и 348 мг (2,2 ммоль) 5-амино-2-метилхинолина. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь при интенсивном перемешивании вмешивают в 20 мл насыщенного раствора №С1. добавляют 50 мл этилацетата и перемешивают в течение 30 мин, затем с помощью вакуум-фильтра фильтруют через целит, после чего промывают этилацетатом и тетрагидро фураном. Затем отделяют органическую фазу, сушат сульфатом натрия и концентрируют. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат получают 578 мг продукта.
5-(5-Фтор-2-метоксифенил)-5-метил-2-(2-метилхинолин-5-иламино)-3-(трифторметил)гексан-3-ол.
231 мг (0,5 ммоль) 5-(5-фтор-2-метоксифенил)-5-метил-2-(2-метилхинолин-5-илимино)-3-(трифторметил)гексан-3-ола в 10 мл тетрагидро фурана и 4 мл этанола смешивают с 0,21 мл (1 ммоль) тетраэтилата титана. После этого в течение 4 дней при температуре реакции 65°С к раствору порциями добавляют 875 мг (23,1 ммоль) борогидрида натрия. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, смешивают с 20 мл насыщенного раствора №С1, перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, фильтруют через целит и промывают этилацетатом и тетрагидро фураном. Затем отделяют органическую фазу, промывают насыщенным раствором №С1, сушат и концентрируют. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат получают 68 мг продукта в виде смеси обоих возможных диастереоизомеров.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы I в которой А обозначает арильную, бензильную или фенетильную группу, каждая из которых необязательно может быть замещена одним либо несколькими остатками из группы, включающей С1-С5алкил, С1-С5алкоксигруппу, С1-С5алкилтио группу, С1-С5перфторалкил, галоген, гидроксигруппу, циано группу, нитрогруппу, -О-(СН2)П-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, где и обозначает 1 или 2, а концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно расположенными рядом углеродными атомами кольца, или группу ΝΚ4Κ5, где Я4 и Я5 независимо друг от друга могут представлять собой водород, С1-С5алкил или (СО)-С1-С5алкил,
    Я1 и Я2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, метильную либо этильную группу или вместе с углеродным атомом цепи образуют Сз-СбЦиклоалкильное кольцо,
    Я3 представляет собой С; -Сзалкильную группу или при определенных условиях частично либо полностью фторированную С1-С3алкильную группу,
    В обозначает необязательно замещенную метильной либо этильной группой метиленовую группу или карбонильную группу и
    ζ) обозначает присоединенную через любое положение хинолинильную или изохинолинильную группу, которая необязательно может быть замещена одним либо несколькими остатками из группы, включающей С1-С5алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 гидроксигруппами и/или 1-3 СООЯ6-группами, С1-С5алкоксигруппу, С1-С5алкилтиогруппу, С1-С5перфторалкил, галоген, гидроксигруппу, кислородный атом карбонила, цианогруппу, нитрогруппу, группу ЫЯ4Я5, где Я4 и Я5 независимо друг от друга могут представлять собой водород, С1-С5алкил или (СО)-С1-С5алкил, группу СООЯ6, где Я6 представляет собой водород или С;-Сзалкильную группу, группу (СО)МЯ7Я8, где Я7 и Я8 независимо друг от друга представляют собой водород или С1-С5алкильную группу, и (С1-С5алкилен)-О-(СО)-(С1-50008540
    С5)алкил, а также их рацематы или представленные раздельно стереоизомеры и необязательно их физиологически совместимые соли.
  2. 2. Соединения по п.1, в которых ζ) обозначает присоединенную через любое положение хинолинильную или изохинолинильную группу, которая необязательно может быть замещена одним либо несколькими остатками из группы, включающей С1-С5алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 гидроксигруппами или 1-3 СООР6-группам и. кислородный атом карбонила, группу СООР6, где Я6 представляет собой водород или С1-С5алкильную группу, группу (СО)ИЯ7Я8, где Я7 и Я8 независимо друг от друга представляют собой водород или С1-С5алкильную группу, и (С1-С5алкил)-О-(СО)-(С1С5)алкильную группу.
  3. 3. Соединения общей формулы I в которой А обозначает арильную, бензильную или фенетильную группу, каждая из которых необязательно может быть замещена одним либо несколькими остатками из группы, включающей С1-С5алкил, С1-С5алкоксигруппу, С1-С5алкилтио группу, С1-С5перфторалкил, галоген, гидроксигруппу, циано группу, нитрогруппу, -О-(СН2)П-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, где и обозначает 1 или 2, а концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно расположенными рядом углеродными атомами кольца, или группу ЫЯ4Я5, где Я4 и Я5 независимо друг от друга могут представлять собой водород, С1-С5алкил или (СО)-С1-С5алкил,
    Я1 и Я2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, метильную либо этильную группу или вместе с углеродным атомом цепи образуют Сз-СбЦиклоалкильное кольцо,
    Я3 представляет собой С; -Сзалкильную группу или при определенных условиях частично либо полностью фторированную С1-С3алкильную группу,
    В обозначает необязательно замещенную метильной либо этильной группой метиленовую группу или карбонильную группу и
    ζ) обозначает присоединенную через любое положение хинолинильную или изохинолинильную группу, которая необязательно может быть замещена одним либо несколькими остатками из группы, включающей С1-С5алкил, С|-С3алкоксигруппу. С|-С3алкилтиогруппу. С1-С5перфторалкил, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу и группу ИЯ4Я5, где Я4 и Я5 независимо друг от друга могут представлять собой водород, С1-С5алкил или (СО)-С1-С5алкил, а также их рацематы или представленные раздельно стереоизомеры и необязательно их физиологически совместимые соли.
  4. 4. Соединения по п.2 или 3, в которых В обозначает метиленовую группу.
  5. 5. Соединения по и. 2 или 3, в которых А обозначает арильный остаток.
  6. 6. Соединения по и. 5, в которых А обозначает арильный остаток, который необязательно может быть замещен одним либо несколькими остатками из группы, включающей С|-С\алкил. С|-С\алкоксигруппу, С1-С5перфторалкил, галоген, гидроксигруппу, нитрогруппу, -О-(СН2)П-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -ОСН=СН- и -(СН2)п+2-, где и обозначает 1 или 2, а концевые атомы кислорода и/или атомы углерода соединены с непосредственно расположенными рядом углеродными атомами кольца.
  7. 7. Соединения по п.2 или 3, в которых Я1 и Я2 вместе с углеродным атомом цепи образуют С3С6циклоалкильное кольцо.
  8. 8. Соединения по п.2 или 3, отличающиеся тем, что ζ) обозначает присоединенную через любое положение необязательно замещенную хинолинильную группу.
  9. 9. Соединения по п.5, отличающиеся тем, что А обозначает замещенный гидроксигруппой либо метоксигруппой и атомом галогена фенильный остаток.
  10. 10. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой (+)-энантиомеры.
  11. 11. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой (-)-энантиомеры.
  12. 12. Применение соединений по π. 1 для получения лекарственных средств.
  13. 13. Применение соединений по π. 1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний.
  14. 14. Фармацевтические препараты, содержащие по меньшей мере одно соединение по π. 1 или смеси таких соединений, а также фармацевтически приемлемые носители.
EA200401294A 2002-04-02 2003-03-29 Производные хинолина и изохинолина, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов воспаления EA008540B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10215316A DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2002-04-02 Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
PCT/EP2003/003298 WO2003082827A1 (de) 2002-04-02 2003-03-29 Chinolin- und isochinolin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401294A1 EA200401294A1 (ru) 2005-04-28
EA008540B1 true EA008540B1 (ru) 2007-06-29

Family

ID=28458623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401294A EA008540B1 (ru) 2002-04-02 2003-03-29 Производные хинолина и изохинолина, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов воспаления

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7329753B2 (ru)
EP (1) EP1492771B1 (ru)
JP (1) JP4593929B2 (ru)
KR (1) KR100967277B1 (ru)
CN (1) CN1659144B (ru)
AR (1) AR039222A1 (ru)
AT (1) ATE355277T1 (ru)
AU (1) AU2003215678B2 (ru)
BR (1) BR0308967A (ru)
CA (1) CA2481012C (ru)
CY (1) CY1106598T1 (ru)
DE (2) DE10215316C1 (ru)
DK (1) DK1492771T3 (ru)
EA (1) EA008540B1 (ru)
EC (1) ECSP045399A (ru)
ES (1) ES2282649T3 (ru)
HK (1) HK1081193A1 (ru)
HR (1) HRP20041005B1 (ru)
IL (1) IL164292A (ru)
ME (2) ME00159B (ru)
MX (1) MXPA04009684A (ru)
NO (1) NO329668B1 (ru)
NZ (1) NZ535872A (ru)
PE (1) PE20040081A1 (ru)
PL (1) PL212322B1 (ru)
PT (1) PT1492771E (ru)
RS (1) RS50931B (ru)
SI (1) SI1492771T1 (ru)
TW (1) TWI272267B (ru)
UA (1) UA78304C2 (ru)
UY (1) UY27748A1 (ru)
WO (1) WO2003082827A1 (ru)
ZA (1) ZA200408827B (ru)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7238707B2 (en) 2000-07-28 2007-07-03 Schering Ag Substituted pentanols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE10346940B3 (de) * 2003-10-06 2005-06-16 Schering Ag Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
PT1490062E (pt) 2002-03-26 2008-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticóides, métodos para a sua preparação, composições farmacêuticas e suas utilizações
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CA2531060A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Schering Aktiengesellschaft Heterocyclically-substitued pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP4638438B2 (ja) 2003-10-08 2011-02-23 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの生成方法及び抗−炎症剤としてのそれらの使用
ATE366726T1 (de) 2003-10-16 2007-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Stereoselektive synthese bestimmter trifluormethylsubstituierter alkohole
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004044680B3 (de) * 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7417056B2 (en) 2004-11-12 2008-08-26 Schering Ag 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102005020331A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102004063227A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1836166B1 (en) 2004-12-27 2009-06-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7579335B2 (en) 2005-01-10 2009-08-25 Glaxo Group Limited Androstane 17α-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
TW200724142A (en) 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE102005018025A1 (de) * 2005-04-14 2006-11-02 Schering Ag Mehrfach substituierte bizyklische Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005018026B4 (de) * 2005-04-14 2006-12-21 Schering Ag Substituierte Styrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005017301A1 (de) * 2005-04-14 2006-10-19 Schering Ag Substituierte Chromanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
AR058109A1 (es) 2005-12-20 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
AR060536A1 (es) 2006-04-20 2008-06-25 Glaxo Group Ltd Agonista del receptor de glucocorticoides y composiciones farmaceuticas
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2009004904A (es) * 2006-11-09 2009-05-19 Bausch & Lomb Sintesis de estereoisomeros seleccionados de ciertos alcoholes sustituidos.
BRPI0720131A2 (pt) 2006-12-06 2014-02-04 Boehringer Ingelheim Int Glicocorticoides miméticos, métodos para fazê-los, composições farmacêuticas e usos dos mesmos.
US20080171873A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-17 Harms Arthur E Synthesis of selected stereoisomers of certain substituted alcohols
DK2124562T3 (en) 2007-03-09 2016-08-01 Second Genome Inc BICYCLOHETEROARYLFORBINDELSER AS P2X7 modulators and uses thereof
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
EP2016935A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-21 Intendis GmbH Pharmaceutical composition for topical application of poorly soluble compounds
US20110160249A1 (en) 2008-05-23 2011-06-30 Schaab Kevin Murray 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
ATE552255T1 (de) 2008-06-05 2012-04-15 Glaxo Group Ltd 4-aminoindazole
EP2280946B1 (en) 2008-06-05 2016-02-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
WO2009149139A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120016010A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of BTB and CNC Homology 1, Basic Leucine Zipper Transcription Factor 1 (BACH1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP2411520A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411516A1 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411517A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20100273744A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Paul Martin Gore Compounds
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
PL2424864T3 (pl) 2009-04-30 2015-05-29 Glaxo Group Ltd Podstawione oksazolami indazole jako inhibitory kinazy pi3
CA2769563A1 (en) 2009-07-31 2011-02-10 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20120272951A1 (en) 2009-12-16 2012-11-01 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
PL2614058T3 (pl) 2010-09-08 2015-12-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
US9156791B2 (en) 2010-10-21 2015-10-13 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
WO2015055690A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
WO2015055691A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN107072976A (zh) 2014-05-12 2017-08-18 葛兰素史克知识产权第二有限公司 用于治疗传染性疾病的包含Danirixin的药物组合物
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190161480A1 (en) 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
CN113480512B (zh) * 2021-07-23 2022-07-29 阜阳欣奕华制药科技有限公司 一种1-(7-溴苯并并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000032584A2 (de) * 1998-11-27 2000-06-08 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale entzündungshemmer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
DE19723722A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
DE10038639A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) * 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000032584A2 (de) * 1998-11-27 2000-06-08 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale entzündungshemmer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AOKI Y. ET AL.: "Inhibitory effect of a novel quinolinone derivative, TA-270, on asthmatic inflammatory responses in sensitized guinea pigs", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, AMSTERDAM, NL, vol. 409, 15 December, 2000 (2000-12-15), pages 325-330, XP002219698, ISSN: 0014-2999, abstract, page 326, column 2, last paragraph *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2481012C (en) 2010-01-26
ZA200408827B (ru) 2006-05-31
WO2003082827A1 (de) 2003-10-09
ES2282649T3 (es) 2007-10-16
CN1659144A (zh) 2005-08-24
EP1492771B1 (de) 2007-02-28
UY27748A1 (es) 2003-10-31
PT1492771E (pt) 2007-05-31
AU2003215678B2 (en) 2008-09-18
UA78304C2 (en) 2007-03-15
HK1081193A1 (en) 2006-05-12
US7329753B2 (en) 2008-02-12
PE20040081A1 (es) 2004-05-23
NZ535872A (en) 2006-11-30
EP1492771A1 (de) 2005-01-05
TW200403225A (en) 2004-03-01
JP2005529861A (ja) 2005-10-06
DE50306659D1 (de) 2007-04-12
MEP14208A (en) 2010-06-10
SI1492771T1 (sl) 2007-06-30
RS86804A (en) 2006-12-15
EA200401294A1 (ru) 2005-04-28
DK1492771T3 (da) 2007-06-18
HRP20041005B1 (hr) 2013-04-30
BR0308967A (pt) 2005-02-15
ECSP045399A (es) 2005-01-03
IL164292A (en) 2011-01-31
HRP20041005A2 (en) 2005-04-30
CN1659144B (zh) 2010-09-08
KR100967277B1 (ko) 2010-07-01
JP4593929B2 (ja) 2010-12-08
RS50931B (sr) 2010-08-31
MXPA04009684A (es) 2005-02-17
NO329668B1 (no) 2010-11-29
ME00159B (me) 2010-10-10
IL164292A0 (en) 2005-12-18
CA2481012A1 (en) 2003-10-09
AR039222A1 (es) 2005-02-09
ATE355277T1 (de) 2006-03-15
DE10215316C1 (de) 2003-12-18
TWI272267B (en) 2007-02-01
US20060229333A1 (en) 2006-10-12
PL372884A1 (en) 2005-08-08
PL212322B1 (pl) 2012-09-28
KR20040097268A (ko) 2004-11-17
CY1106598T1 (el) 2012-01-25
AU2003215678A1 (en) 2003-10-13
NO20044731L (no) 2004-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008540B1 (ru) Производные хинолина и изохинолина, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов воспаления
US6897224B2 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
CN101124220B (zh) 5-取代的喹啉和异喹啉衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的用途
KR101389817B1 (ko) 벤질 아민, 이들의 제조 방법 및 이들의 소염제로서의 용도
JP2002525359A (ja) プロテインチロシンキナーゼインヒビターとしての置換３−シアノキノリン
JP2008524300A (ja) 三環式アミノアルコール、それらの合成方法および抗炎症薬物としてのそれらの使用
JP2009529496A (ja) 誘導型一酸化窒素シンターゼ抑制剤として有用なキノロン類
KR20060027376A (ko) 헤테로시클릭 치환된 펜탄올 유도체, 그의 제조 방법 및그의 항염증제로서 용도
EA009958B1 (ru) Перегруппированные пентанолы, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств
EP1958934A1 (en) Tetrahydronaphthalenylamides, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU