PT1492771E - Derivados de quinolina e isoquinolina, um processo para a sua preparação e sua utilização como agentes anti-inflamatórios. - Google Patents

Derivados de quinolina e isoquinolina, um processo para a sua preparação e sua utilização como agentes anti-inflamatórios. Download PDF

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PT1492771E
PT1492771E PT03745195T PT03745195T PT1492771E PT 1492771 E PT1492771 E PT 1492771E PT 03745195 T PT03745195 T PT 03745195T PT 03745195 T PT03745195 T PT 03745195T PT 1492771 E PT1492771 E PT 1492771E
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trifluoromethyl
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mmol
methoxyphenyl
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PT03745195T
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Werner Skuballa
Manfred Lehmann
Konrad Krolikiewicz
Hartmut Rehwinkel
Markus Berger
Norbert Schmees
Heike Schaecke
Arndt Schottelius
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Bayer Shering Pharma Akitienge
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE QUINOLINA E ISOQUINOLINA, UM PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO AGENTES ΑΝΤΙ-INFLAMATÓRIOS" A invenção refere-se a derivados de quinolina e isoquinolina, a um processo para a sua preparação e à sua utilização como agentes anti-inflamatórios.
Do estado da técnica, documentos DE 10038639 e WO 02/10143, são conhecidos agentes anti-inflamatórios da fórmula geral , |Λ n3
(I) em que o resíduo Ar compreende ftalidas, tioftalidas, benzoxazinonas ou ftalazinonas. Estes compostos mostram, na experiência, dissociações de acção entre efeitos anti-inflamatórios e metabólicos indesejados e são superiores aos glucocorticóides não esteróides descritos até à data ou apresentam, no mínimo, um efeito igualmente bom.
Além disso, de AOKI. Y. et al, Europ. J. of Pharmacology, 409, 2009 págs. 325-330 são conhecidos agentes anti-inflamatórios com estrutura de quinolina. A selectividade dos compostos do estado da técnica face aos outros receptores de esteróides necessita, contudo, de melhoramentos. 1
Por conseguinte, foi objectivo da presente invenção, disponibilizar compostos cuja selectividade está melhorada face aos outros receptores de esteróides.
Este objectivo é solucionado pelos compostos de acordo com as reivindicações.
A presente invenção refere-se, por conseguinte, a compostos da fórmula geral I
(D ΐ^Β' onde A representa um grupo arilo, benzilo ou fenetilo, em que o grupo arilo, benzilo ou fenetilo pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos do grupo alquiloCi-C5, alcoxiloCi-C5, alquilCi-Cs-tio, perfluoroalquiloCi-Cs, halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, -0-(CH2) n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH -CH-, - (CH2) n+2· - em que n é = 1 ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono terminais estão unidos com átomos de carbono do anel directamente adjacentes, ou NR4R5, em que R4 e R5, independentemente um do outro, podem ser hidrogénio, alquiloCi-Cs ou (CO)-alquiloCi-C5, 2 1 2 R e R independentemente um do outro, significam um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou, em conjunto com o átomo de carbono da cadeia, um anel cicloalquiloC3-C6, R significa um grupo alquiloCi-C3 ou um grupo alquiloCi-C3 eventualmente parcial ou completamente fluorado, B significa um grupo metileno eventualmente substituído com um grupo metilo ou etilo ou um grupo carbonilo e Q significa um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo unido por via de uma qualquer posição, que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos do grupo alquiloCi-Cs, que pode estar eventualmente substituído com 1-3 grupos hidroxilo e/ou 1-3 grupos COOR6, alcoxiloCi-Cs, alquilCi-Cs-tio, perfluoroalquiloCi-Cs, halogéneo, hidroxilo, um átomo de oxigénio carbonílico, ciano, nitro, ou NR4R5, em que R4 e R5, independentemente um do outro, podem ser hidrogénio, alquiloCi-C5 ou (CO)-alquiloCi-C5, COOR6, em que R6 significa hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C5, (CO)NR7R8, em que R7 e R8, independentemente um do outro, significam hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C5, 3 ou um grupo (alquilenoCi-Cs)-0-(CO)-alquilo (C1-C5) , bem como seus racematos ou estereoisómeros presentes separadamente e, eventualmente, seus sais fisiologicamente compatíveis.
Como grupo A é preferido o grupo arilo. 0 grupo arilo compreende fenilo e naftilo. 0 fenilo é preferido.
Os grupos arilo, benzilo ou fenetilo substituídos comportam 1-3 substituintes no anel, de um modo preferido 2 substituintes adicionalmente à ligação com a cadeia.
Os seguintes padrões de substituição no anel A são um objecto particular da invenção: derivados de fenilo dissubstituídos em 2,5 e derivados de fenilo dissubstituídos em 2,4, em que a posição 1 está ocupada pela ligação à cadeia.
Um objecto particular da invenção são compostos que comportam, no resíduo arilo, um ou vários substituintes seleccionados do grupo alquiloCi-Cs, alcoxiloCi-Cs, perfluoroalquiloCi-C5, halogéneo, hidroxilo, nitro, -0-(CH2) n-0-, -0- (CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2- em que n é = 1 ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono terminais estão unidos com átomos de carbono do anel directamente adjacentes. São muito particularmente preferidos os compostos da fórmula I, onde A significa um anel fenilo que está substituído com um grupo hidroxilo ou metoxilo e um grupo de halogéneo, adicionalmente à ligação com a cadeia. 4
Os grupos alquiloCi-Cs em A R3, R4, R5, R6, R7 e R8 podem ser de cadeia linear ou ramificada e representar um grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo ou n-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo ou 3-metilbutilo. Um grupo metilo ou etilo é preferido. Estes podem estar eventualmente substituídos com 1-3 grupos hidroxilo e/ou 1- 3 grupos COOR6. Os grupos hidroxilo são preferidos.
Por um grupo (alquilenoCi-C5) -0- (CO) -alquilo (C1-C5) entende-se, por exemplo, um grupo -CH2-0-C0-CH3.
Para um grupo alquiloCi-C3 parcial ou completamente fluorado consideram-se os seguintes grupos parcial ou completamente fluorados: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo. Entre estes, o grupo trifluorometilo ou o grupo pentafluoroetilo é preferido.
Os resíduos alquilo R1 e R2 podem formar, em conjunto com o átomo de carbono da cadeia, um anel com 3 até 6 membros. 0 anel ciclopropilo é preferido.
Os grupos alcoxiloCi-Cs em A e Q podem ser de cadeia linear ou ramificada e representar um grupo metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, terc-butoxilo ou n-pentoxilo, 2,2-dimetilpropoxilo, 2- metilbutoxilo ou 3-metilbutoxilo. Um grupo metoxilo ou etoxilo é preferido.
Os grupos alquilCi-C5-tio em A e Q podem ser de cadeia linear ou ramificada e representar um grupo metiltio, etiltio, 5 n-propiltio, iso-propiltio, n-butiltio, iso-butiltio, terc-butiltio ou n-pentiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 2-metilbutiltio ou 3-metilbutiltio. Um grupo metiltio ou etiltio é preferido. A designação átomo de halogéneo ou halogéneo significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Um átomo de flúor, cloro ou bromo é preferido. 0 grupo NR4R5 pode significar, por exemplo, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3) (CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)C02CH3, N(CH3)C02CH3, N(C02CH3)2.
Como resíduos alquilo R4 e R5 são preferidos alquiloCi-C3.
Como resíduos acilo R4 e R5 são preferidos (CO)-alquiloCi-C3.
Para o grupo NR7R8 considera-se, por exemplo, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, NH(C2H5), N(C3H7)2, N(C4H9)2, N (C5Hh) 2.
Para o resíduo B são preferidos o grupo metileno não substituído e o grupo carbonilo. Particularmente preferido é o grupo metileno.
Um objecto da invenção são compostos da fórmula I, onde Q é um grupo quinolinilo unido por via de uma qualquer posição, eventualmente substituído. 0 resíduo Q pode estar unido com o grupo (NH) da cadeia por via de um qualquer átomo de carbono do anel. São preferidas, para o anel de quinolina, as posições 4, 5, e 8 e, para o anel de isoquinolina, a posição 1. 6
Um outro objecto da invenção são os compostos da fórmula geral I onde A representa um grupo arilo, benzilo ou fenetilo, em que o grupo arilo, benzilo ou fenetilo pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos do grupo alquiloCi-C5, alcoxiloCi-Cs, alquilCi-Cs-tio, perfluoroalquiloCi-C5, halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, — (CH2) n+2— em que n é = 1 ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono terminais estão unidos com átomos de carbono do anel directamente adjacentes, ou NR4R5, em que R4 e R5, independentemente um do outro, podem ser hidrogénio, alquiloCi-Cs ou (CO)-alquiloCi-Cs, R e R independentemente um do outro, significam um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou, em conjunto com 0 átomo de carbono da cadeia, um anel cicloalquiloC3-C6, R significa um grupo alquiloCi-C3 ou um grupo alquiloCi-C3 eventualmente parcial ou completamente fluorado, B significa um grupo metileno eventualmente substituído com um grupo metilo ou etilo ou um grupo carbonilo e Q significa um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo unido por via de uma qualquer posição, que pode estar 7 eventualmente substituído com um ou vários resíduos do grupo alquiloCi-Cs, alcoxiloCi-C5, alquilCi-C5-tio, perfluoroalquiloCi-Cs, halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, ou NR4R5, em que R4 e R5, independentemente um do outro, podem ser hidrogénio, alquiloCi-Cs ou (CO)-alquiloCi-C5 bem como seus racematos ou estereoisómeros presentes separadamente e, eventualmente, seus sais fisiologicamente compatíveis.
Um outro objecto da invenção são compostos da fórmula geral I onde Q significa um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo unido por via de uma qualquer posição, que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos do grupo alquiloCi-Cs, que pode estar eventualmente substituído com 1-3 grupos hidroxilo ou 1-3 grupos COOR6, um átomo de oxigénio carbonílico, COOR6, em que R6 significa hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C5, (CO)NR7R8, em que R7 e R8, independentemente um do outro, significam hidrogénio ou um grupo alquiloCi-Cs, ou um grupo (alquiloCi-C5)-0-(CO)-alquilo(C1-C5) .
Um objecto da invenção são compostos da fórmula geral I onde Q representa um grupo quinolinilo substituído simplesmente.
Um objecto da invenção são compostos nos quais B significa um grupo metileno e Q um grupo quinolinilo eventualmente substituído.
Um outro objecto da invenção são compostos nos quais A significa um grupo fenilo eventualmente substituído, Q um grupo quinolinilo eventualmente substituído e B um grupo metileno.
Os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção podem estar presentes na forma de diferentes estereoisómeros devido à existência de centros de assimetria. Tanto os racematos, como também os estereoisómeros presentes separadamente, pertencem ao objecto da presente invenção.
Um objecto particular da presente invenção são os estereoisómeros presentes separadamente, isto é, enantiómeros ( + ) e enantiómeros (-) .
Os compostos de acordo com a invenção, distinguem-se ainda, quando contêm um grupo hidroxilo na posição α relativamente ao átomo de azoto quinolínico ou isoquinolínico, pela presença de uma tautomeria ceto-enólica. No entendimento de acordo com a invenção ambas as formas pertencem ao objecto da invenção, mesmo quando, p. ex. na parte experimental, só tiver sido apresentada uma das duas formas tautoméricas. A presente invenção refere-se, além disso, a processos para a preparação dos compostos da fórmula I, bem como à sua utilização para a preparação de medicamentos. A utilização para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças em cuja origem estão processos inflamatórios é igualmente um objecto da invenção.
Os processos para a preparação dos compostos a partir dos documentos WO 98/54159, WO 00/32584 e WO 02/10143 também podem ser utilizados para a preparação dos compostos de acordo com a 9 invenção. Para a ligação do grupo quinolina ou isoquinolina, caracteristico para os compostos de acordo com a invenção, podem realizar-se os seguintes passos processuais:
Al)
para B = CO A' ΧΛ q-nh2 r1 n
C02H
A
O (III)
A
NH-Q (II)
O (0
Transforma-se, do modo conhecido do especialista, um α-cetoácido da fórmula geral (II), onde A, R1 e R2 têm os significados indicados para a fórmula (I), com uma aminoquinolina, uma aminoisoquinolina ou um derivado de quinolina ou isoquinolina (parcialmente) hidrogenado (Q-NH2) à α-cetoamida (III) , em que a A, R1 e R2 se atribui o significado indicado acima. Por exemplo, obtém-se a α-cetoamida(III) utilizando reagentes de acoplamento desidratantes, tal como estes são conhecidos da química dos péptidos, p. ex., diciclo-hexilcarbodiimida, ou por conversão antecedente do ácido a um cloreto de ácido, p. ex., com cloreto de tionilo ou POCI3 e posterior transformação com Q-NH2. 10
NH-Q 0 composto (III) é transformado, ao composto em título (I), com um composto alquilo metálico, por exemplo, um reagente de Grignard ou um alquilo de lítio, ou por reacção com o composto (IV), (R9)3Si-R3 (IV) em que R3 tem o significado indicado acima e R9 designa um grupo alquiloCi-Cs, na presença de um catalisador, p. ex., sais fluoreto ou bases, tal como, por exemplo, carbonatos alcalinos (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393). A2)
para B = CO
11
Alternativamente, os α-cetoácidos (II) também podem ser esterificados a compostos (V)
(V) onde A, R1 e R2 estão definidos como descrito acima e R-alquiloCi-C4, segundo os métodos habituais, p. ex., com cloreto de tionilo em metanol ou etanol ou com iodeto de metilo e carbonato alcalino, e convertidos no composto (VI), em analogia com a sequência reaccional Al) de (III) para (I).
(VI) 0 éster é saponifiçado, sob condições padrão, por exemplo, em solução de um hidróxido alcalino, ao ácido (VI; R10 = H) . Para o acoplamento com uma aminoquinolina ou aminoisoquinolina ou um derivado de quinolina ou isoquinolina (parcialmente) hidrogenado (Q-NH2), este é transformado ao composto em titulo (I) utilizando-se um reagente de activação corrente, p. ex. cloreto de tionilo, eventualmente na presença de um catalisador, tal como a dimetilaminopiridina. 12 Β) para Β = um grupo metileno eventualmente substituído com metilo ou etilo RVÍ a) r\ r2 rj Α^φβ b)l r1\ r2 ?3 c) R\ R2 ^ ΑΗΡ'"" R\ r2 0^, d) R\ R2 aX^4vnh-q 4, a) Um composto da fórmula geral (VII) ou (VIII), RVf A^B Rv R2 r3 (VII) (VIII) onde A, B e R1, R2 e R3 têm 0 significado indicado acima e LG significa um qualquer grupo abandonante, tal como halogeneto ou sulfonato, é transformado com um composto da fórmula geral (IX) ou (X) 13 Q-N=C=0 (X) Q-NH-R12 (IX) onde R12 significa um átomo de hidrogénio, um grupo aciloCi-Cs ou grupo alcoxilo ou ariloxicarbonilo e Q tem o significado indicado acima, em que o resíduo R12 é dissociado, ou é dissociada uma oxazolidinona formada intermediariamente (consultar, p. ex., S.J. Brickner, D.K. Hutchinson, M.R. Barbachyn, P.R. Manninen, D.A. Ulanowicz, S.A. Garmon, K.C. Grega, S.K. Hendges, D.S. Toops, C.W. Ford, G.E. Zurenko J. Med. Chem. 1996, 39, 673), por exemplo, com hidróxidos de alcalinos aquosos, para se chegar ao composto em título (I) . b)
Uma outra via consiste em transformar compostos da fórmula (VII) ou (VIII) com nucleófilos de azoto, por exemplo sais de azida ou amoníaco em que, no primeiro caso, se segue uma redução do modo conhecido do especialista, p. ex., com reagentes hidretos complexos, tal como hidreto de alumínio e lítio, ou por uma hidrogenólise catalisada por metais de transição para se chegar a compostos da fórmula (XI) -
HO (XI) 14 A e B atribui-se o mesmo
Aos resíduos R -R , significado, tal como indicado acima. c) 0 composto (XI) pode ser transformado ao composto em título (I) com uma quinolina ou isoquinolina halogenada, sob catálise básica, p. ex., na presença de bases de aminas terciárias ou carbonatos ou hidróxidos alcalinos, ou sob catálise com metais de transição, p. ex., catálise de paládio (J.P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux, S.L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; J.F. Hartwig Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852).
Finalmente, o composto em título (I) também pode ser sintetizado por uma aminação redutiva de um composto da fórmula (XII) com Q-NH2, em que se consideram, p. ex., cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio como agente redutor.
HO (XII) R11 significa metilo ou etilo de acordo com os substitutos definidos em B para o grupo metileno. 15
No caso de os compostos da fórmula geral I estarem presentes como sais, estes podem estar, por exemplo, na forma do cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, pivalato, maleato, fumarato, tartarato, benzoato, mesilato, citrato ou succinato.
Quando os compostos de acordo com a invenção estão presentes como misturas racémicas, estes podem ser separados às formas opticamente activas puras por métodos de separação de racematos correntes para o especialista. As misturas racémicas podem ser separadas aos isómeros puros, por exemplo, por cromatografia num material de suporte, ele próprio opticamente activo, (CHIRALPAK AD®). Também é possível esterificar o grupo hidroxilo livre a um composto racémico da fórmula geral I com um ácido opticamente activo e separar os ésteres diastereoméricos obtidos por cristalização fraccionada ou cromatograficamente e saponificar os ésteres separados aos isómeros opticamente puros, respectivamente. Como ácido opticamente puro pode ser utilizado, por exemplo, ácido mandélico, ácido canforsulfónico ou ácido tartárico. A ligação das substâncias ao receptor de glucorticóides (GR) e outros receptores de hormonas esteróides (receptor de mineralcorticóide (MR), receptor de progesterona (PR) e receptor de androgénio (AR)) é testada com auxílio de receptores preparados por recombinação. Para os estudos de ligação empregam-se preparações de citosol de células Sf9 que haviam sido infectadas com baculovírus recombinantes, que codificam para o GR. Em comparação com a substância de referência [3H]-dexametasona, as substâncias revelam uma afinidade elevada até muito elevada para com o GR. 16
Para além disso, as quinolinas e isoquinolinas da fórmula (I) aqui descritas revelam uma elevada selectividade para o receptor de glucocorticóide. Assim, o exemplo 4, mostra, p. ex., o seguinte perfil: IC5o(GR) = 0,6 - 1,3 nM; IC5o (MR) , IC5o (PR) , IC50(AR) > 1 μΜ.
Como mecanismo molecular essencial para o efeito anti-inflamatório de glucocorticóides considera-se a inibição mediada pelo GR da transcrição de citoquinas, moléculas de adesão, enzimas e outros factores pró-inflamatórios. Esta inibição é provocada por uma interacção do GR com outros factores de transcrição, p. ex., AP-1 e NF-K-B, (para revisão consultar Cato, ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção inibem a secreção, desencadeada pelo lipopolissacárido (LPS), da citoquina IL-8 na linha celular humana de monócitos THP-1. A concentração das citoquinas foi determinada no sobrenadante por meio de kits de ELISA obteníveis comercialmente. 0 efeito anti-inflamatório dos compostos da fórmula geral I foi testado na experiência animal testando a inflamação induzida por óleo de cróton no rato e no murganho (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108) . Aos animais aplicou-se, para este efeito, óleo de cróton em solução etanólica por via tópica nas orelhas. Aplicaram-se as substâncias teste, igualmente por via tópica ou sistémica, simultaneamente ou duas horas antes do óleo de cróton. Após 16-24 horas mediu-se o peso da orelha como medida para o edema inflamatório, a actividade da peroxidase como medida para a migração de granulócitos e a actividade da elastase como medida para a migração de granulócitos neutrófilos. Os compostos da fórmula geral I inibem, neste 17 teste, os três parâmetros de inflamação mencionados acima, tanto após aplicação tópica como também após aplicação sistémica.
Um dos efeitos indesejados mais frequentes de uma terapia com glucocorticóides é a denominada "diabetes esteróide" [consultar Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Na origem para tal está a estimulação da gluconeogénese no fígado por indução das enzimas responsáveis para o efeito e por aminoácidos livres que se formam da degradação de proteínas (efeito catabólico dos glucocorticóides). Uma enzima chave do metabolismo catabólico no fígado é a tirosina amino transferase (TAT). A actividade desta enzima pode ser determinada por fotometria a partir de homogenatos de fígado e representa uma boa medida para os efeitos metabólicos indesejados dos glucocorticóides. Para a medição da indução da TAT, os animais são sacrificados 8 horas após toma das substâncias teste, o fígado é removido e a actividade da TAT medida no homogenato. Os compostos da fórmula geral I, neste teste em doses para as quais apresentam actividade anti-inflamatória, não induzem, ou induzem apenas em extensão reduzida, a tirosina amino transferase.
Devido ao seu efeito anti-inflamatório e adicionalmente anti-alérgico, imunossupressivo e anti-proliferativo, os compostos da fórmula geral I, de acordo com a invenção, podem ser utilizados como medicamento para o tratamento ou profilaxia dos seguintes estados de doença em mamíferos e humanos: Neste caso, o termo "DOENÇA" representa as seguintes indicações: (i) Doenças pulmonares que estão implicadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: 18 doenças pulmonares crónicas obstrutivas de qualquer génese, sobretudo asma brônquica bronquite de diferente génese todas as formas de doenças pulmonares restritivas, sobretudo alveolite alérgica, todas as formas de edema pulmonar, sobretudo edema pulmonar tóxico sarcoidoses e granulomatoses, em particular doença de Boeck (ii) Doenças reumáticas / doenças de autoimunidade / doenças das articulações que estão implicadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: todas as formas de doenças reumáticas, em particular artrite reumatóide, febre reumatóide aguda, polimialgia reumática artrite reactiva doenças inflamatórias dos tecidos moles de outra génese sintomas artríticos em doenças degenerativas das articulações (artroses) artrites traumáticas colagéneses de qualquer génese, p. ex., lúpus eritematódico sistémico, esclerodermia, polimiosite, dermatomiosite, síndrome de Sjõgren, síndrome de Still, síndrome de Felty (iii) Alergias que estão implicadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: 19 todas as formas de reacções alérgicas, p. ex., edema de Quincke, febre-dos-fenos, picada de insecto, reacções alérgicas à medicamentos, derivados sanguíneos, agentes de contraste etc., choque anafiláctico, urticária, dermatite de contacto (iv) Inflamações vasculares (vasculites) panarterite nodosa, arterite temporal, eritema nodoso (v) Doenças dermatológicas que estão implicadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: dermatite atópica (sobretudo em crianças) psoriase pitiriase rubra pilar doenças eritematosas desencandeadas por diferentes agentes nocivos, p. ex., radiação, produtos químicos, queimaduras etc. dermatoses bolhosas doenças do foro liquenóide, prurido (p. ex. de génese alérgica) eczema seborreico rosácea pênfigo vulgar eritema exsudativo multiforme balanite vulvite
queda de cabelo, tal como a alopecia areata linfoma cutâneo de células T 20 (vi) Doenças dos rins que estão implicadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: sindrome nefrótico todas as nefrites (vii) Doenças do figado que estão implicadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: degradação aguda das células hepáticas hepatite aguda de diferente génese, p. ex. virai, tóxica, induzida por medicamentos hepatite crónica agressiva e/ou crónica intermitente (viii) Doenças gastro-intestinais que estão implicadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: enterite regional (doença de Crohn) colite ulcerosa gastrite esofagite de refluxo gastroenterites de outra génese, p. ex. doença celiaca (ix) Doenças proctológicas que estão implicadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: eczema anal fissuras hemorróides proctite idiopática 21 (x) Doenças dos olhos que estão implicadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: ceratite alérgica, uveite, irite, conjuntivite blefarite neurite do nervo óptico coroidite oftalmia simpática (xi) Doenças do foro otorrinolaringológico que estão implicadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: rinite alérgica, febre-dos-fenos otite externa, condicionada p. ex., por eczema de contacto, infecção etc. otite média (xii) Doenças neurológicas que estão implicadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: edema cerebral, sobretudo edema cerebral condicionado por um tumor esclerose múltipla encefalomielite aguda meningite
diferentes formas de convulsões, p. ex. convulsões BNS (xiii) Doenças do sangue que estão implicadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: 22 anemia hemolítica adquirida trombocitopenia idiopática (xiv) Doenças tumorais que estão implicadas com processos inflamatórios, alérqicos e/ou proliferativos: leucemia linfática aguda linfomas malignos linfogranulomatoses linfossarcomas metastatização extensa, sobretudo no carcinoma da mama, brônquico e da próstata (xv) Doenças endócrinas que estão implicadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: orbitopatia endócrina crise tireotóxica tireoidite de Quervain tireoidite de Hashimoto doença de Basedow (xvi) Transplantes de órgãos e tecidos, doença do enxerto versus hospedeiro (xvii) Estados severos de choque, p. ex., choque anafiláctico, sindrome de resposta inflamatória sistémica (SIRS) (xviii) Terapia de substituição em: insuficiência supra-renal primária inata, p. ex. sindrome adrenogenital congénito 23 insuficiência supra-renal primária adquirida, p. ex. doença de Addison, adrenalite auto-imune, pós-infecciosa, tumores, metástases etc. insuficiência supra-renal secundária inata, p. ex. hipopituitarismo congénito insuficiência supra-renal secundária adquirida, p. ex., pós-infecciosa, tumores, etc. (xix) Emeses que estão implicadas com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: p. ex., em combinação com um antagonista de 5-HT3, no caso de vómitos condicionados por citostáticos (xx) Dores, no caso de génese inflamatória, p. ex., lumbago
Para além disso, os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção podem ser empregues para a terapia e profilaxia de outros estados de doença não mencionados acima, para os quais são utilizados actualmente glucocorticóides sintéticos (ver para o efeito, Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Todas as indicações (i) até (xx) mencionadas anteriormente estão pormenorizadamente descritas em Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und
Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Para os efeitos terapêuticos nos estados de doença mencionados acima a dose adequada é diferente e depende, por 24 exemplo, da potência do composto da fórmula geral I, do hospedeiro, do tipo da administração e do tipo e severidade dos estados a tratar, bem como da utilização como agente profiláctico ou como terapêutico. A invenção fornece além disso (i) a utilização de um dos compostos de acordo com a invenção de acordo com a fórmula I ou sua mistura para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma DOENÇA; (ii) um processo para o tratamento de uma DOENÇA, em que esse processo compreende uma administração de uma quantidade de composto de acordo com a invenção, em que a quantidade reprime a doença e em que a quantidade de composto é dada a um doente que necessita de um tal medicamento; (iii) uma composição farmacêutica para o tratamento de uma DOENÇA, em que esse tratamento compreende um dos compostos, de acordo com a invenção, ou sua mistura e pelo menos uma substância auxiliar e/ou de suporte farmacêutica.
De um modo geral, são de esperar resultados satisfatórios, em animais, quando as doses diárias compreendem uma gama de 1 yg até 100.000 yg do composto, de acordo com a invenção, por cada kg de peso corporal. Em mamíferos maiores, por exemplo, no ser humano, uma dose diária recomendada encontra-se na gama de 1 yg até 100.000 yg por cada kg de peso corporal. Preferida é uma dose de 10 até 30.000 yg por cada kg de peso corporal, mais preferida, uma dose de 10 até 10.000 yg por cada kg de peso 25 corporal. Por exemplo, esta dose é administrada convenientemente várias vezes ao dia. Para o tratamento de um choque agudo (p. ex. choque anafiláctico) podem ser dadas doses individuais que estão claramente acima das doses mencionadas acima. A formulação dos preparados farmacêuticos à base dos novos compostos realiza-se de modo em si conhecido, processando-se a substância activa com as substâncias de suporte, cargas, modificadores da decomposição, aglutinantes, humectantes, antiaderentes, absorventes, diluentes, correctivos de sabor, corantes, etc., habituais na galénica e transformando-se na forma de aplicação desejada. Remete-se, neste caso, para Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) .
Para a aplicação oral consideram-se, em particular, comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, pós, granulados, pastilhas, suspensões, emulsões ou soluções.
Para a aplicação parentérica são possíveis preparações para injecção e infusão.
Para a injecção intra-articular podem ser utilizadas suspensões de cristais correspondentemente preparadas.
Para a injecção intramuscular podem ser utilizadas soluções para injecção aquosas e oleosas ou suspensões e preparações de depósito correspondentes.
Para a aplicação rectal, os novos compostos podem ser utilizados na forma de supositórios, cápsulas, soluções (p. ex., 26 na forma de clisteres) e unguentos, tanto para a terapia sistémica, como também para a terapia local.
Para a aplicação pulmonar dos novos compostos, estes podem ser utilizados na forma de aerossóis e inalantes.
Para a aplicação local em olhos, canal auditivo exterior, ouvido médio, seios nasais, seios paranasais, os novos compostos podem ser utilizados como gotas, unguentos e tinturas em preparações farmacêuticas correspondentes.
Para a aplicação tópica são possíveis formulações em géis, unguentos, unguentos gordos, cremes, pastas, pós, leite e tinturas. A dosagem dos compostos da fórmula geral I deverá perfazer, nestas preparações, 0,01% - 20%, de modo a alcançar-se um efeito farmacológico suficiente. A invenção compreende igualmente os compostos da fórmula geral I, de acordo com a invenção, como substância activa terapêutica. Pertencem, além disso, à invenção, os compostos da fórmula geral I, de acordo com a invenção, como substância activa terapêutica em conjunto com substâncias auxiliares e substâncias de suporte farmaceuticamente compatíveis e aceitáveis. A invenção compreende igualmente uma composição farmacêutica que contém um dos compostos, de acordo com a invenção, farmaceuticamente activos ou sua mistura, ou seu sal farmaceuticamente compatível e um sal farmaceuticamente compatível ou substâncias auxiliares e substâncias de suporte farmaceuticamente compatíveis. 27
Os exemplos seguintes servem para a explicação mais detalhada da invenção sem a querer limitar aos mesmos. As sínteses de precursores importantes que não estão reveladas no contexto da parte experimental são já estado da técnica e podem ser retiradas, por exemplo, dos documentos WO 98/54159 e WO 02/10143.
Parte experimental
Exemplo 1
1-(Quinolin-8-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Aquecem-se, 20 h até aos 130 °C, 200 mg (0,68 mmole) de 2-[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-metilpropil)-2- (trifluorometil)oxirano (documento WO 00/32584) e 99 mg (0,68 mmole) de 8-aminoquinolina em 0,2 mL de 3,4,5,6-tetra-hidro-2-(1H)-pirimidona (DMPU). Após purificação da mistura reaccional em sílica gel com hexano - éster acético (0-20%), obtêm-se 230 mg do produto. RMN de H1 (CDC13); δ = 1,47 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,25 (d, 1 H) , 2,85 (d, 1 H) , 3,30 (sistema AB, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 6,13 (br., d, 1 H), 6,80 (dd, 1 H), 6,95 (ddd, 1H), 7,13 (d, 1 H), 28 7,20 (dd, 1 Η), 7,32 (z, 1 Η), 7,45 (m, 1 Η), 8,18 (m, 1 Η), 8,72 (dd, 1 Η).
Exemplo 2
1-(Quinolin-8-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Misturam-se, a 0 °C, 200 mg (0,46 mmole) de 1-(quinolin-8-ilamino)-4-(5—fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- (trif luorometil) pentan-2-ol em 20 mL de CH2CI2 com 9 mL de solução 1 M de tribrometo de boro - CH2C12. Após 20 h à temperatura ambiente, verte-se a mistura em solução saturada de NaHCCb, agita-se 20 minutos e extrai-se com CH2CI2. Lavam-se os extractos orgânicos reunidos com água, secam-se (Na2S04) e concentram-se no vácuo. A cromatografia com hexano - éster acético (0-25%) em silica gel fornece 190 mg do produto. RMN de H1 (CDCI3) ; δ = 1 co OO 'vT , 3H) , 1, 62 (s, 3H) , 2,20 (d, 1 H) , 3,18 (d, 1 H), 3,35 (s, 2H) , 6,45 (d, 1 H), 6,52 (dd, 1 H), 6, 65 (ddd, 1 H) , 7,08 (dd, 1—1 7,15 (d, 1 H) , 7,35 (t, 1 H), 7,50 (dd, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,83 (dd, 1 H). 29
Exemplo 3
1- (Quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 30
Exemplo 4
1- (Quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 2, transformam-se 58 mg (0,13 mmole) de 1-(quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol em 6 mL de CH2C12 com 2,6 mL de solução 1 M de tribrometo de boro - CH2C12. Após cromatografia em sílica gel com hexano - éster acético (0-70%), obtêm-se 22 mg do produto. RMN de H1 (CDC13) ; δ = 1,48 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) , 2,45 (d, 1H), 2,82 (d, 1 H), 3,20 (dd, 1H) , 3,40 (dd, 1H) , 5,05 (br., 1 H) , 6,25 (d, 1H) , 6,70 (m, 1H) , 6,85 (dd, 1H) , 6,95 (dd, 1H) , 7,45 (dd, 11H) , 7,53 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 8,68 (d, 1 H) . 31
Exemplo 5
1- (Quinolin-4-ilamino)-4-5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol l-Amino-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil) propan-2-ol
Aquecem-se, 6 h sob refluxo, 1,0 g (3,4 mmole) de 2-[2- (5-fluoro-2-metoxifenil-2-metilpropil]-2- (trifluorometil) oxirano em 68 mL de THF com 1,1 g de azida sódica e 180 mg de cloreto de amónio em 14 mL de água e 26 mL de etanol. Concentra-se a mistura, dilui-se com éter, lava-se com água, seca-se (Na2S04) e concentra-se. A cromatografia em sílica gel com hexano - éster acético (0-15%) fornece 950 mg de l-azido-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil)propan-2-ol. Dissolvem-se estes em 29 mL de THF e misturam-se, em porções, a 0 °C, com 270 mg de hidreto de alumínio e lítio. Após 1 h, trata-se a mistura com éster acético e água e filtra-se através de celite. Seca-se a fase de éster acético (Na2S04) e concentra-se no vácuo. Obtêm-se 920 mg de amina. 32 RMN de H1 (CDC13) : δ = 1,4 (s, 3H) , 1,5 (s, 3H) , 2,15 (d, 1 H), 2,45 (d, 1 H), 2,55 (d, 1 H) , 2,75 (d, 1 H) , 2,80 (m) , 3,8 (s, 3H), 6,8 (dd, 1 H), 6,9 (td, 1 H), 7,05 (dd, 1 H) 1 -(Quinolin-4-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometíl)pentan-2-ol
Aquece-se, 3 h até aos 150 °C, 500 mg (1,6 mmole) de l-amino-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil)propan-2-ol, 265 mg (1,6 mmole) de 4-cloroquinolina e 183 mg (1,6 mmole) de diazabiciclo-[2.2.2]octano. Dissolve-se a mistura em CH2C12 e água. Extrai-se a fase aquosa com CH2C12, lavam-se os extractos orgânicos reunidos com água, secam-se (Na2S04) e concentram-se em vácuo. A cromatografia em sílica gel com CH2Cl2-metanol (0-10%) fornece 305 mg de produto. RMN de H1 (D6 ;-DMSO) ; : δ = 1,40 (s, 3H) , 1,57 (d, 1H) , 2,88 (d, 1H) , 3, 05 (dd, 1H) , 3,15 (dd, 3H) , 5, 96 (d, 1H) , 6,00 (s, 1H), 6, 26 (br. t, 1H) , 7,02 (td, 1H), 7,: 10 (dd, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H), 8, 30 (d , 1H) 9 (s, 3H), 2,10 1H), 3,80 (s, 6,98 (d, 1H) , (t, 1H), 7,77 33
Exemplo 6
1- (Quinolin-4-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 2, transformam-se 200 mg (0,46 mmole) de 1-(quinolin-4-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol e 9 mL de solução 1 M de tribrometo de boro - CH2CI2. Após cromatografia em sílica gel com CH2Cl2-metanol (0-15%), obtêm-se 138 mg de produto. RMN de H (d, 1H) , 3,00 6,80 (dd, 1H), (t, 1H) , 7,80 1H) . (D6-DMSO); δ = 1,40 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 1,95 - 3,50 (m, 3H) , 6,05 (m+d, 2H) , 6,65 (br., 1H) , 6,86 (td, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H) , 7,65 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,32 (d, 1H) , 9,82 (br., 34
Exemplo 7
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(isoquinolin-l-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 35
Exemplo 8
4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil-l-(isoquinolin-l-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 2, transformam-se 65 mg (0,15 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(isoquinolin-l-ilamino) -4-metil-2- (trifluorometil) pentan-2-ol com 2,7 mL de solução 1 M de tribrometo de boro - CH2CI2. Após cromatografia em silica gel com hexano - éster acético (0-80%), obtêm-se 33 mg do produto. RMN de H1 (CDCI3) ; δ = 1,40 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 2,00 (d, 1 H) , 2,87 (d, 1 H), 3,53 (d, 1 H), 4,23 (d, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 6,70-6,90 (m, 3H), 7,00 (dd, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 8,05 (br., 1 H), 8,22 (d, 1 H), 9,80 (br., 2H). 36
Exemplo 9
1-(Quinolin-5-ilamino)-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil) pentan-2-ol 2-(2-Metil-2-fenil-propil)-2-(trifluorometil)oxirano
Misturam-se, a -5 °C, 10,4 g de ácido 4-metil-2-oxo-4- fenil-pentanóico (documento WO 98/54159) em 250 mL de dimetilformamida com 4,1 mL de cloreto de tionilo e, após 15 min., com 4 mL de metanol. Após 15 h à temperatura ambiente, dilui-se a mistura com água e extrai-se com éster acético. Lavam-se os extractos orgânicos com água, secam-se (Na2S04) e concentram-se, obtendo-se 9,3 g de éster metilico do ácido 4-metil-2-oxo-4-fenil-pentanóico. Misturam-se estes em 558 mL de DMF, a -5 °C, com 15,5 mL (104,63 mmole) de (trifluorometil)trimetilsilano e 20,5 g (63,28 mmole) de carbonato de césio e agita-se 16 h à temperatura ambiente. Adiciona-se água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água e seca-se (Na2S04) . Recolhe-se o produto intermédio concentrado em 200 mL de THF e juntam-se 50 mL de uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF. Agita-se 2 horas, junta-se água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água e seca-se (Na2S04) . Após cromatografia em silica gel com hexano - éster acético (0-30%), obtêm-se 8,35 g de éster metilico do ácido 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanóico. Dissolve-se o éster (8,3 g, 28,59 mmole) em 180 mL de THF, e juntam-se, durante um período 37 de 2,5 horas, 1,52 g (36,20 mmole) de hidreto de alumínio e lítio, em pequenas porções. Após a transformação completa, juntam-se, gota a gota, 5 mL de acetato de etilo e, após 10 min. adicionais, juntam-se cuidadosamente 10 mL de água. Separa-se por filtração do precipitado formado e lava-se cuidadosamente com acetato de etilo. Após cromatografia em sílica gel com hexano - éster acético (0-35%), obtêm-se 5,40 g de 4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentano-1,2-diol. Ao diol (5,40 g, 20,59 mmole) em 43 mL de THF, juntam-se 5,6 g (21,35 mmole) de trifenil-fosfina e juntam-se, sob arrefecimento com gelo, 4,3 mL (27,31 mmole) de diéster etílico do ácido azodicarboxílico. Aquece-se a mistura reaccional 3 horas sob refluxo e concentra-se após o arrefecimento. Após cromatografia em sílica gel com hexano - éster acético (0-15%), obtêm-se 4,18 g de produto. RMN de H1 2 (CDC13) ; δ = 1,37 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,20 (m, 1 H) , 2,27 (d, 1 H), 2,55 (d, 1 H), 2,67 (d, 1 H), 7,18-7,35 (m, 5H) . 1-(Quinolin-5-ilamino)-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil) pentan-2-ol 38 1
Analogamente ao exemplo 1, transformam-se 300 mg (1,22 mmole) de 2-(2-metil-2-fenil-propil)-2- (trifluorometil)oxirano e 882 mg (6,12 mmole) de 5-aminoquinolina. Após cromatografia em sílica gel com hexano -éster acético (0-75%), obtêm-se 85 mg de produto. RMN de H2 (CDCI3) ; δ = 1,45 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 2,30 (d, 2 H), 2,36 (d, 1 H), 3,02 (dd, 1 H) , 3,05 (s, 1 H) , 3,25 (dd, 1Η), 4,24 (dd, 1 H), 6,11 (d, 1H), 7,28-7,56 (m, 8H) , 8,04 (d, 1 H) , 8,86 (dd, 1 H) .
Exemplo 10
4-Metil-l-(2-metilquinolin-5-ilamino)-4-fenil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 39
Exemplo 11
N-(Quinolin-5-il)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida
Misturam-se, a -5 °C sob árgon, 540 mg (2,13 mmole) de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanóico (documento WO 00/32584) em 15 mL de DMF com 0,18 mL de cloreto de tionilo. Após 20 min. de agitação a -3 °C até +3 °C juntam-se 470 mg (3,26 mmole) de 5-aminoguinolina. Deixa-se aquecer até à temperatura ambiente, agita-se 16 horas adicionais, mistura-se com ácido cítrico a 10%, extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água e seca-se (Na2S04) . Após cromatografia em sílica gel com hexano - éster acético (0-75%), obtêm-se 680 mg de N-(quinolin-4-il)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanamida que se dissolvem em 22 mL de DMF e se arrefecem até aos 0 °C. Mistura-se a solução com 1,80 mL de (trifluorometil)trimetilsilano e 2,43 g de carbonato de césio e agita-se 16 h à temperatura ambiente. Adiciona-se água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água e seca-se sobre sulfato de sódio. Recolhe-se o produto intermédio concentrado em 10 mL de THF e juntam-se 5,5 mL de uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio. Agita-se 1,5 horas, junta-se água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água e seca-se sobre sulfato de sódio. Após cromatografia em 40 sílica gel com hexano - éster acético (0-70%), obtêm-se 420 mg de produto. RMN de H1 (CDC13) ; δ = 1,44 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 2,80 (d, 1 H), 3,10 (d, 1 H), 3,57 (s, 1 H) , 3,89 (s, 3H), 6,81 (dd, 1 H), 6,89 (m, 1 H) , 6,99 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1 H) . 7,73 (t, 1 H) , 7.95 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,83 (br., 1H), 8.95 (dd, 1 H).
Exemplo 12
4- (1,3-Benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida Éster metílico do ácido 1,3-benzodioxol-4-carboxílico:
Misturam-se, gota a gota, à temperatura ambiente, 50 g de ácido 2,3-di-hidroxibenzóico em 450 mL de metanol com 50 mL de cloreto de tionilo. Aquece-se subsequentemente a solução durante 5 h até aos 60 °C e agita-se ainda durante a noite à temperatura ambiente. Remove-se completamente o solvente no vácuo e recolhe-se o óleo remanescente em éter dietílico e extrai-se com solução saturada de bicarbonato. Após lavagem com solução salina, secagem com sulfato de sódio e remoção do solvente no vácuo obtêm-se 46 g de éster metílico do ácido 2,3-di-hidroxibenzóico. Mistura-se este, em 575 mL de DMF e 20,2 mL de dibromometano, 41
com 56,7 g de carbonato de potássio e aquece-se 5 h sob árgon até aos 100 °C. Agita-se ainda, subsequentemente, durante a noite à temperatura ambiente. Mistura-se depois com água e extrai-se três vezes com éster acético. Lava-se a fase orgânica várias vezes com água e seca-se sobre sulfato de sódio. Remove-se o solvente no vácuo e obtém-se 50,2 g de éster metilico do ácido 1,3-benzodioxol-4-carboxílico como substância sólida castanha. P. f.: 55-57 °C Ácido 4-(1,3-Benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxopentânóico
Juntam-se, gota a gota, à temperatura ambiente, sob árgon, 4,76 g de éster metilico do ácido 1,3-benzodioxol-4-carboxílico em 65 mL de THF seco a uma solução de 21 mL de cloreto de metilmagnésio 3 M em THF. Agita-se 3 h e mistura-se depois lentamente com ácido clorídrico 1 N. Após extracção com éster acético e lavagem da fase orgânica com água, seca-se com sulfato de sódio e remove-se o solvente no vácuo. Obtêm-se 5,0 g de 1-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-metiletanol como óleo castanho. Destes, misturam-se, a -70 °C, 3,6 g e 5,4 g de éster etílico do ácido 2-(trimetilsililoxi)acrílico em 80 mL de diclorometano com 18 mL de tetracloreto de estanho. Após 15 min. de agitação verte-se, a -70 °C, a solução sobre solução semi-saturada de carbonato de sódio, mistura-se com éster acético e agita-se fortemente. Separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa, duas vezes, com éster acético. Lava-se a fase orgânica com solução salina, seca-se com sulfato de sódio e remove-se o solvente no vácuo. Obtém-se um óleo amarelo, o qual se mistura com 60 mL de solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e 120 mL de metanol e agita-se 3 h à temperatura ambiente. Remove-se o metanol no vácuo e extrai-se a fase aquosa com éter dietílico. Acidifica-se 42 depois a fase aquosa por adição de 120 mL de ácido clorídrico 1 N e extrai-se 3 vezes com éter dietílico. Seca-se a fase de éter e remove-se o solvente no vácuo. Obtêm-se 4,2 g de ácido 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxopentanóico como óleo amarelo. MS (EI): M+ = 250 (M = 250) 4- (1,3-Benzodioxol-4-il)-N- (quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentãnamida
Misturam-se, a 0 °C, 100 mg de ácido 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxopentanóico em 1 mL de dimetilacetamida com 0,034 mL de cloreto de tionilo e agita-se 20 min. Juntam-se depois 61 mg de 5-aminoquinolina e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Junta-se à solução de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se 3 vezes com éster acético. Lava-se com solução salina, seca-se e remove-se o solvente no vácuo. Separa-se o óleo remanescente por cromatografia de camada espessa (sílica gel, acetona / hexano 1:1). Obtêm-se 25 mg de 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida como espuma amarela. MS (EI): M+ = 376,3 (M = 376,4) 4-(1,3-Benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida
Misturam-se, a 0 °C, 22 mg de 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N- (quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida e 0,04 mL de trifluorometiltrimetilsilano em 1 mL de DMF com 11 mg de carbonato de césio. Após 2 h, junta-se uma ponta de espátula de fluoreto de tetrabutilamónio e, após 20 min. adicionais, junta- 43
se a solução reaccional em água. Extrai-se 3 vezes com éster acético, lava-se com água e solução salina, seca-se e remove-se o solvente no vácuo. Separa-se o óleo remanescente por cromatografia em silica gel. Obtêm-se 11 mg de 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida como substância sólida. P. f.: 164-167 °C
Exemplo 13
N- (Quinolin-5-il)-4-(2-clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida N-(Quinolin-5-il)-4-(2-clorofenil)-4-metil-2-oxopentanamida A partir de 200 mg de ácido 4-(2-clorofenil)-4-metil-2-oxopentanóico (documento WO 00/32584), obtêm-se, segundo a instrução para 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida, após cromatografia em silica gel, 152 mg de N-(quinolin-5-il)-4-(2-clorofenil)-4-metil-2-oxopentanamida. MS (EI): M+ = 366, 368 (3:1); (M = 366,8) 44 Ν-(Quinolin-5-il)-4-(2-clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida
A partir de 142 mg de N-(quinolin-5-il)-4-(2-clorofenil)-4-metil-2-oxopentanamida obtêm-se, segundo a instrução para 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida (Exemplo 12), após cromatografia em sílica gel, 82 mg de N-(quinolin-5-il)-4-(2-clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida. P. f.: 210-214 °C
Exemplo 14:
N-(quinolin-5-il)-4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentanamida N-(quinolin-5-il)-4-(2-cloro-5-fluorfenil)-4-metil-2-oxopentanamida
A partir de 520 mg de ácido 4-(2-cloro-5-fluorofenil)-4-metil-2-oxopentanóico (documento WO 02/10143), obtêm-se, segundo a instrução para 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida (Exemplo 12) , após cromatografia em sílica gel, 400 mg de N-(quinolin-5-il)-4-(2-cloro-5-fluorofenil)-4-metil-2-oxopentanamida. P. f.: 145-146 °C 45 Ν- (Quinolin-5-il)-4- (2-cloro-5-fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida
A partir de 384 mg de N-(quinolin-5-il)-4-(2-cloro-5-fluorofenil)-4-metil-2-oxopentanamida obtêm-se, segundo a instrução para 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida (Exemplo 12), após cromatografia em silica gel, 60 mg de N-(quinolin-5-il)-4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida. P. f. 188-189 °C
Exemplo 15
N- (Quinolin-5-il)-3-[l-2-cloro-4-fluorofenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanamida N- (Quinolin-5-il)-3-[1-(2-cloro-4-fluorfenil)-ciclopropil]- 2-oxopropanamidã A partir de 512 mg de ácido 3-[1-(2-cloro-4-fluorofenil)-ciclopropil]-2-oxopropiónico (documento WO 02/10143), obtêm-se, segundo a instrução para 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5- 11) -2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida (Exemplo 12) , após cromatograf ia em silica gel, 535 mg de N-(quinolin-5-il) -3-[1-(2-cloro-4-fluorofenil)-ciclopropil]-2-oxopropanamida como espuma. 46 Ν- (Quinolin-5-il) -3-[1- (2-cloro-4-fluorfen.il) -ciclopropil] -2-hidroxi-2- (trifluorometil)propanamida
A partir de 535 mg de N-(quinolin-5-il)-3-[1-(2-cloro-4-fluorofenil)-ciclopropil]-2-oxopropanamida obtêm-se, segundo a instrução para 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)pentanamida (Exemplo 12), após cromatografia em sílica gel, 200 mg de N-(quinolin-5-il)-3-[1(-2-cloro-4-fluorofenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)pentanamida. P. f.: 220-221 °C
Exemplo 16
4-(4-Bromo-2-metoxifenil)-1-(quinolin-5-ilamino)-2-hidroxi- 4- metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 1, transformam-se 200 mg de 2-[2-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-metilpropil]-2- (trifluorometil)oxirano (documento WO 00/32585) e 5- aminoquinolina. Após cromatografia em sílica gel com hexano - éster acético (1+1), obtêm-se 43 mg de 4-(4-bromo-2-
metoxifenil)-1-(quinolin-5-ilamino)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol. P. f.: 181 °C 47
Exemplo 17:
4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida 1-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1-metiletanol
Introduzem-se, gota a gota, numa hora a 0 °C, 62 mL de uma solução 3 M de brometo de metilmagnésio em tetra-hidrofurano em 18,6 g de éster metílico do ácido 5-bromo-2-metoxibenzóico e 180 mL de éter dietílico. Após 16 horas à temperatura ambiente, mistura-se, sob arrefecimento com gelo, com solução saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo. Lava-se a fase de acetato de etilo com água, seca-se (Na2S04) e concentra-se por evaporação. Após destilação em tubo de esferas tipo Kugelrohr (P. e.: 140 °C/ 0,04 hPa) , obtêm-se 16,7 g de 1-(5-bromo-2- metoxifenil)-1-metiletanol cristalino. P. f.: 66-68 °C. Éster etílico do ácido 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanóico
Misturam-se, a -70 °C, 9,8 g de 1-(5-bromo-2-metoxifenil)- 1- metiletanol e 15,24 g de éster etílico do ácido 2- (trimetilsililoxi)-acrílico em 150 mL de diclorometano com 5,6 mL de tetracloreto de estanho. Após 20 minutos, a -70 °C, verte-se a solução sobre uma solução semi-saturada de carbonato 48 de potássio e mistura-se com diclorometano. Lava-se a fase de diclorometano com solução de carbonato de potássio, ácido clorídrico 1 M e água, seca-se (Na2S04) e concentra-se. Após destilação no tubo de esferas tipo Kugelrohr obtêm-se 5,2 g de éster etílico do ácido 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanóico. P. e.: 160 °C/ 0,04 hPa Ácido 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanóico
Agitam-se, 1 hora à temperatura ambiente, éster etílico do ácido 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanóico em 30 mL de metanol e 12 mL de solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e elimina-se o metanol por destilação. Mistura-se com água e hexano, acidifica-se a fase aquosa, sob arrefecimento com gelo, com ácido clorídrico diluído e mistura-se com acetato de etilo. Lava-se a fase de acetato de etilo com água, seca-se (Na2S04) e concentra-se. Após cristalização a partir de hexano obtêm-se 1,8 g de ácido 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanóico. P. f.: 80 °C 4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida
A partir de 630 mg de ácido 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanóico obtêm-se, segundo a instrução para 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida (Exemplo 12), após cromatografia em sílica gel, 730 mg de 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida. P. f.: 133-135 °C 49 4-(5-Bromo2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida
A partir de 617 mg de 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida obtêm-se, segundo a instrução para 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida (Exemplo 12), após cromatografia em sílica gel, 484 mg de 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida. P. f.: 243-245 °C
Exemplo 18:
4-(4-Bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida 4-(4-Bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanâmida
A partir de 630 mg de ácido 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanóico (documento WO 98/54159), obtêm-se, segundo a instrução para 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida (Exemplo 12), após cromatografia em sílica gel, 363 mg de 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida. P. f.: 114-115 °C 50 4-(4-Bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trífluorometil)pentanamida
A partir de 528 mg de 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida obtêm-se, segundo a instrução para 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trífluorometil)pentanamida (Exemplo 12), após cromatografia em sílica gel, 280 mg de 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-N- (quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida. P. f.: 208-209 °C
Exemplo 19
N- (Quinolin-5-il)-)-2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2- (trifluorometil)pentanamida N-(Quinolin-5-il)-)-4-metil-2-oxo-4-fenil-pentanamida
A partir de 515 mg de ácido 4-metil-2-oxo-4-fenil-pentanóico (documento WO 98/54159), obtêm-se, segundo a instrução para 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxopentanamida (Exemplo 12), após cromatografia em sílica gel, 370 mg de N-(quinolin-5-il)-)-4-metil-2-oxo-4-fenilpentanamida. P. f.: 98-99 °C 51 Ν-(Quinolin-5-il)-)-2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanamida
A partir de 200 mg de N-(quinolin-5-il)-4-metil-2-oxo-4-fenil-pentanamida obtêm-se, segundo a instrução para 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanamida (Exemplo 12), após cromatografia em sílica gel, 85 mg de N-(quinolin-5-il)-2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanamida. P. f.: 181-182 °C
Exemplo 20
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-metoxiquinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 5-Nitroquinolin-l-óxido
Aquece-se uma solução de 25,5 g (146 mmole) de 5-nitroquinolina em 544 mL de ácido acético e 272 mL de solução aquosa a 30 porcento de H2O2, 100 min. até aos 62-69 °C. Verte-se a mistura reaccional sobre solução saturada de NaCl e extrai-se com éster acético. Concentram-se os extractos reunidos, sob adição de tolueno, até cerca de 50 mL. A cromatografia de coluna em sílica gel com éster acético - MeOH fornece 12,3 g do produto como substância sólida amarela. 52 RMN de H1 (CDC13) : δ = 7,5 (dd, 1 H) , 7,85 (t, 1 H) , 8,45 (d, 1 H), 8,5 (d, 1 H), 8,6 (d, 1 H), 9,15 (d, 1 H) . 2-Metoxi-5-nitroquinolina
Agita-se, 20 h à temperatura ambiente, uma suspensão de 1 g (5 mmole) de 5-nitroquinolin-l-óxido, 1,23 g (6,4 mmole) de cloreto do ácido toluenossulfónico e 1,4 mL (9,9 mmole) de trietilamina em 30 mL de MeOH. Filtra-se a substância sólida por sucção e lava-se com MeOH: 565 mg de produto amarelo claro. RMN de H1 (CDC13) : δ = 4,1 (s, 3H) , 7,15 (d, 1 H) , 7,7 (t, 1 H) , 8,15 (d, 2H) , 8,8 (d, 1 H) . 5-Amino-2-metoxiquinolina
Agitam-se, 5 h numa atmosfera de hidrogénio, 550 mg (2,7 mmole) de 2-metoxi-5-nitroquinolina em 15 mL de éster acético na presença de 138 mg de Pd-C a 10 porcento. Filtra-se a mistura e concentra-se 0 filtrado: 520 mg de um óleo amarelo claro. RMN de H1 (CDCI3) : δ = 4,05 (s, 3H) , 6,65 (d, 1 H) , 6,85 (d, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 8,0 (d, 1 H). 53 4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal
Misturam-se em porções, a 10 °C, 1,5 g (4,8 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentano-l,2-diol e 3,4 mL (24,4 mmole) de trietilamina em 17 mL de DMSO e 53 mL de CH2C12 com 3 g (18,9 mmole) de complexo de piridina - trióxido de enxofre. Após 3 h a 12-18 °C, hidrolisa-se, sob arrefecimento com gelo, com solução saturada de NH4C1 e extrai-se com éster acético. Secam-se os extractos reunidos (Na2S04) e concentram-se: 1,57 g do produto como óleo amarelo claro. RMN de H1 (CDC13) : δ = 1,4 (s, 3H) , 1,5 (s, 3H) , 2,25 (d, 1 H), 3,4 (d, 1 H), 3,6 (br., 1 H) , 3,85 (s, 3H) , 6,8 (dd, 1 H) , 6,85-7,0 (m, 2H), 9,05 (s, 1 H) . 4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1 -(2-metoxoquinolin-5-ίlamino)-4-metil-2- (trifluorometil)pentan-2-ol
Aquece-se 5 h, sob refluxo, 300 mg (0,97 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentanal e 202 mg (1,16 mmole) de 5-amino-2-metoxiquinolina em 10 mL de ácido acético. Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente, adiciona-se 640 mg (3 mmole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio e agita-se 15 h à temperatura ambiente. Após adição de tolueno, concentra-se a mistura, recolhe-se o resíduo em éster acético, lava-se com solução saturada de NaHCCh, seca-se e concentra-se. A cromatografia de coluna em sílica gel com hexano - éster acético fornece 146 mg do produto como óleo incolor. 54 RMN de H1 (CDCI3) : δ = 1,45 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H), 2,3 (d, 1 H), 2,8 (d, 1 H) , 3,1 (d, 1 H), 3,2 (s, 1 H), 3,3 (d, 1 H), 3, 85 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H) , 5,95 (m, 1 H) , 6,8 (m , 2H), 6,9 (td, 1 H) , 7,1 (dd, 1 H) , 7,35 (m, 2H), 7,85 (d, 1 H) . MS (ES) : m/e = 467
Exemplo 21
4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil-l-(2-metoxiquinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Misturam-se, à temperatura ambiente, 100 mg (0,21 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-metoxiquinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol em 9 mL de CH2C12 com 4 mL de solução 1 M de tribrometo de boro-CH2Cl2. Após 15 h à temperatura ambiente, verte-se a mistura em solução saturada de NaHCCb, agita-se 10 minutos e extrai-se com éster acético. Secam-se os extractos orgânicos reunidos (Na2S04) e concentram-se no vácuo. A cromatografia em sílica gel com hexano - éster acético fornece 73 mg do produto. RMN de H1 (CDC13) : δ = 1,5 (s, 3H) , 1,6 (s, 3H) , 2,35 (d, 1 H), 2,8 (d, 1 H), 3,2 (d, 1 H), 3,3 (br., 1 H), 3,4 (d, 1 H) , 55 4,05 (s, 3H), 6,0 (m, 1 H) , 6,7 (dd, 1 H) , 6,8 (td, 1 H) , 6,85 (d, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 7,35 (m, 2H), 7,95 (d, 1 H). MS (ES) : m/e = 453.
Exemplo 22
1- (2-Etoxiquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 2- Etoxi-5-nitroquinolina
Agita-se, 60 h à temperatura ambiente, uma suspensão de 1 g (5 mmole) de 5-nitroquinolin-l-óxido, 1,23 g (6,4 mmole) de cloreto do ácido toluenossulfónico e 1,4 mL (9,9 mmole) de trietilamina em 30 mL de EtOH. Separa-se a substância sólida por sucção e lava-se com EtOH: 870 mg de produto. RMN de H1 (CDC13) : δ = 1,45 (t, 3H) , 4,55 (q, 2H) , 7,1 (d, 1 H), 7,65 (t, 1 H), 8,1 (d, 2H), 8,8 (d, 1 H). 5-Amino-2-etoxiquinolinã
Agita-se, 4,5 h numa atmosfera de hidrogénio, 860 mg (3,9 mmole) de 2-etoxi-5-nitroquinolina em 25 mL de éster 56 acético na presença de 235 mg de Pd-C a 10 porcento. Filtra-se a mistura e concentra-se o filtrado: 720 mg de um óleo amarelo claro. RMN de H1 (CDC13) : δ = 1,45 (t, 3H) , 4,5 (q, 2H) , 6,65 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,4 (t, 1H), 8,0 (d, 1 H). 1-(2-Etoxiquinolín-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 20, transformam-se 500 mg (1,6 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 363 mg (1,9 mmole) de 5-amino-2- etoxiguinolina a 338 mg do produto. RMN de H1 (CDCI3) : δ = 1,4 (t, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H), 2,3 (d, 1 H), 2,8 (d, 1 H) , 3,1 (d, 1 H) , 3,2 (s, 1 H) , 3,3 (d, 1 H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (q, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,8 (m, 2H) , 6,95 (td, 1 H), 7,1 (dd, 1 H) , 7,35 (m, 2H) , 7,85 (d, 1 H) . MS (ES): m/e = 481. 57
Exemplo 23
1-(2-Etoxiquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 21, convertem-se 200 mg (0,42 mmole) de 1-(2-etoxiquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol em 172 mg de produto. RMN de H1 (CDC13) : δ = 1,45 (t, 3H) , 1,5 (s, 3H), 1, 6 (s, 3H) , 2,35 (d, 1 H) , 2,8 (d, 1 H), 3,2 (d, 1 H), 3 ,3 (br., 1H) , 3,4 (d, 1 H), 4 ,5 (q, 2H) , 6,0 (m, 1 H) , 6,7 (dd, 1H), 6, 8 (m, 3H) , 7,1 (dd, 1 H) , 7,35 (m, 2H), 7,95 (d, 1 H) . MS (ES): m/e = 467. 58
Exemplo 24
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-hidroxiquinolin-5-ilmino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol/ 4- (5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-quinolon-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 5- Amino-2-quino lona
Aquece-se, 4,5 h sob refluxo, 1,45 g (8,3 mmole) de
5-amino-2-metoxiquinolina em 29 mL de HC1 6 N. Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente, dilui-se com água, ajusta-se com NaHC03 à basicidade, extrai-se com éster acético, secam-se os extractos orgânicos reunidos (Na2S04) e concentram-se. A purificação do resíduo por cromatografia em sílica gel com hexano - éster acético fornece 670 mg de uma substância sólida amarela. RMN de H1 ( [D] 6-DMSO) : δ = 5,85 (s, 2H) , 6,25 (d, 1 H) , 6,35 (d, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 7,1 (t, 1 H) , 8,1 (d, 1 H) , 11,4 (br.s, 1 H) . 59 4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-hidroxiquinolin-5-ilamino)-4-metil-2- (trifluorometil)pentan-2-ol/ 4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-quinolon-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 20, transformam-se 226 mg (0,73 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 140 mg (0,87 mmole) de 5-amino-2-quinolona a 200 mg do produto. RMN de H1 ([D]6-DMSO): δ = 1,35 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,05 (d, 1 H) , 2,8-3,05 (m, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 5,3 (m, 1 H) , 5,7 (d, 1 H) , 5,9 (s, 1 H) , 6,35 (d, 1 H) , 6,55 (d, 1H) , 6,9-7,15 (m, 3H) , 7,85 (d, 1 H), 11,5 (br.s, 1 H). MS (ES): m/e = 453. 60
Exemplo 25
4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil-l-(2-hidroxiquinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol/ 4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil-l-(2-quinolon-5-ilamino)-4-metil-2- (trifluorometil)pentan-2-ol 61
Exemplo 26
NHAc 1-(2-Acetilaminoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 2-Cloro-5-nitroquinolina A 84 mL de ácido nítrico a 100 porcento juntam-se, gota a gota, cuidadosamente, 69 mL de ácido sulfúrico a 96 porcento. Sob arrefecimento com gelo, juntam-se 25 g (152 mmole) de 2-cloroquinolina e aquece-se a mistura 1 h até aos 60 °C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, introduz-se a mistura cuidadosamente numa mistura de gelo/água. Após 15 min. de agitação, lava-se a substância sólida com água e seca-se em vácuo a 40 °C. A cromatograf ia de coluna em sílica gel com hexano - éster acético fornece 10,7 g de uma substância sólida branca. RMN de H1 (CDC13) : δ = 7,65 (d, 1 H) , 7,85 (t, 1 H) , 8,35 (d, 1 H) , 8,4 (d, 1 H) , 9,0 (d, 1 H) . 2-Amino-5-nitroquinolina
Agita-se, 8 h a 120 °C, 450 mg (2,2 mmole) de 2-cloro-5- nitroquinolina, 10 mL de água amoniacal a 25 porcento e 10 mL de 62 THF num recipiente pressurizado. Dilui-se a mistura com solução de NaCl e extrai-se com éster acético. Secam-se as fases orgânicas reunidas (Na2S04) e concentram-se: 370 mg de produto. RMN de H1 ([D]6-DMSO): δ = 6, 9 (br. s, 2H) , 7,0 (d, 1 H) , 7,65 (t, 1 H), 7,8 (d, 1 H) , 7,9 (d, 1 H) , 8,35 (d, 1H) . 2-Acetilamino-5-nitroquinolina
Agita-se, 15 h à temperatura ambiente, 360 mg (1,9 mmole) de 2-amino-5-nitroquinolina com 4 mL (50 mmole) de piridina e 2 mL (21 mmole) de anidrido acético. Verte-se a mistura em solução saturada de NaHC03, agita-se 30 min., dilui-se com solução saturada de NaCl e extrai-se com éster acético. Secam-se os extractos (Na2SC>4) e concentram-se: 410 mg de uma substância sólida amarela. RMN de H1 (CDCla) : δ = 2,3 (s, 3H) , 7,75 (t, 1 H) , 8,1 (d, 1 H), 8,2 (br. 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 9,0 (d, 1H). 2-Acetilamino-5-aminoquinolina
Agita-se, 4 h numa atmosfera de hidrogénio, à temperatura ambiente, 400 mg (1,7 mmole) de 2-acetilamino-5-nitroquinolina e 105 mg de Pd-C a 10 porcento em 20 mL de éster acético - MeOH (3:1). Filtra-se a mistura, concentra-se e purifica-se por cromatografia de coluna em silica gel com hexano - éster acético: 210 mg de produto. 63 RMN de H1 ([D]6-DMSO): δ = 2,15 (s, 3H) , 5,9 (s, 2H) , 6,6 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H) , 7,35 (t, 1 H) , 8,1 (d, 1 H) , 8,5 (d, 1 H) . 1-(2-Acetilaminoquinolin-5-ilamino)-4- (5-fluoro-2-metoxífeníl)-4-metil-2-(trífluorometíl)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 20, transformam-se 263 mg (0,86 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 205 mg (1,0 mmole) de 2-acetilamino-5-aminoguinolina a 197 mg de produto. RMN de H1 (CDC13) : δ = 1,45 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,3 (d, 1 H), 2, 8 (d, 1 H) , 3,15 (dd, 1 H) , 3,2 (br., 1H) 3,3 (dd, 1 H) , 3,85 (s, 3H) , 4,3 (br., 3H) , 5, 95 (d, 1 H) , 6, (dd, 2H) , 6,Ç ) (td, 1 H) , 7,1 (dd, 1 H), 7,2 (d, 1 H) , 7,4 (t, H) , 8,0 (d, 1 H), 8,3 (m, 2H) , MS (ES) : m/e = 4Í 34 . 64
Exemplo 27
.NHAC 1-(2-Acetilaminoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 21, convertem-se 100 mg (0,20 mmole) de 1-(2-acetilaminoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol em 79 mg de produto. RMN de H1 (CDC1; i) : 5 = 1 ,5 (s, 3H) , 1,6 (s, 3H) , 2,2 (s, 3H) , 2,35 (d, 1 H), 2,85 (d, 1 H) , 3,2 (dd, 1 H) , , 3,35 (dd, 1 H) , 4,4 (br., 3H), 6, 05 (d, 1 H) , 6,6 (dd, 2H), 6, 75 (td, 1 H) , 7,1 (dd, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7, r 4 (t, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 8,35 (br. 1 H) . MS (ES): m/e = 480. 65
Exemplo 28
leu x / OH H ΓΥΝΗζp3c \J
MeO
1-(2-Aminoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Aquece-se, 90 min. sob refluxo, uma solução de 535 mg (1,05 mmole) de l-(2-acetilaminoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol em 18 mL de EtOH-THF (2:1) com 12 mL de solução aquosa 3 N de hidróxido de sódio. Dilui-se a mistura com NaCl saturado e extrai-se com éster acético. Secam-se os extractos (Na2SCL) e concentram-se em vácuo. A cromatografia de coluna em sílica gel com éster acético fornece 380 mg do produto como óleo amarelo. RMN de H1 ([D]6-DMSO): δ = = 1,35 (s, 3H) , LO LO \—1 (s, 3H), 2,05 (d, 1 H) , 2 ,7-3,0 (m, 3H), 3, 8 (s, 3H), 5, 05 (m, 1 H), 5,55 (d, 1 H) , 6, 05 (br., 1H) , 6,25 (s, 2H) , 6,6 (d, 1 H), 6, , 75 (d, 1 H), 6, 9- 7,2 (m, 3H), 7,85 (d, 1 H) . MS (ES) : m/e = 452. 66
Exemplo 29
1-(2-Aminoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 28, convertem-se 48 mg (0,1 mmole) de 1-(2-acetilaminoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol em 21 mg de produto. RMN de H1 ([D] 6-DMSO) : δ = 1,4 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H), 1, 95 (d, 1 H), 2, 85 (dd, 1 H), 3, 05 (d, 1 H) , 5,05 (m, 1 H), 5, 6 (d, 1H) , 6,25 (s , 2H), 6,6 (d, 1 H), , 6,7 (m, 2H) , 6,8 (m, 1 H), 6, 95 (dm, 1 H) , 7 ,1 (t, 1H), 7, 85 (d, 1 H) MS (ES): m/e = 438. 67
Exemplo 30
N(Me)Ac 1- (2-(Acetil(metil)amino)quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 2- Metilamino-5-nitroquinolina
Aquecem-se 1,0 g (4,8 mmole) de 2-cloro-5-nitroquinolina e 20 mL de solução metanólica 2 M de metilamina num recipiente pressurizado, 8 h até aos 120 °C. Após adição de tolueno concentra-se a mistura. Purifica-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel com hexano - éster acético: 580 mg de produto. RMN de H1 (CDC13) : δ = 3,1 (d, 3H) , 4,95 (br., 1H) , 6,8 (d, 1 H), 7,55 (t, 1H), 7,95 (2d, 2H) , 8,6 (d, 1 H) . 2-Acetil(metil)amino-5-nitroquinolina
Agitam-se 580 mg (2,4 mmole) de 2-metilamino-5-nitroquinolina com 4 mL (50 mmole) de piridina e 2 mL (21 mmole) de anidrido acético, 15 h à temperatura ambiente, e 4,5 h a 60 °C. Dilui-se a mistura com éster acético, verte-se em solução saturada de NaHC03, agita-se 30 min., e extrai-se com éster acético. Secam-se os extractos (Na2S04) e concentram-se. 68
Purifica-se o resíduo em sílica gel com hexano - éster acético: 660 mg de uma substância sólida amarela. RMN de H1 (CDC13) : δ = 2,35 (s, 3H) , 3,6 (s, 3H) , 7,75 (t, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H) , 8,3 (d, 1 H) , 9,0 (d, 1 H) . 2-Acetil (metil)amino-5-aminoquinolina
Agitam-se, 2 h numa atmosfera de hidrogénio, à temperatura ambiente, 650 mg (2,7 mmole) de 2-acetil(metil)amino-5-nitroquinolina e 161 mg de Pd-C a 10 porcento em 25 mL de éster acético. Filtra-se a mistura e concentra-se: 490 mg de produto. RMN de H1 (CDCI3) : δ = 2,2 (s, 3H) , 3,5 (s, 3H) , 4,2 (br., 2H), 6,8 (d, 1 H), 7,4 (d, 1H) , 7,45 (d, 1 H) , 7,5 (t, 1 H) , 8,2 (d, 1H) . 1- (2- (Acetil (metil)amino)quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 20, transformam-se 576 mg (1,9 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 480 mg (2,2 mmole) de 2-acetil(metil)amino-5-aminoquinolina a 330 mg de produto. RMN de H1 (CDC13) : δ = 1,45 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,2 (s, 3H), 2,4 (d, 1 H), 2,75 (d, 1 H) , 3,15 (dd, 1 H) , 3,2 (s, 1 H) , 3,35 (dd, 1 H) , 3,5 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 4,3 (m, 1H) , 6,1 (d, 1 H) , 6,8 (dd, 1 H), 6,95 (td, 1 H) , 7,1 (dd, 1 H) , 7,3-7,5 (m, 3H) , 8,0 (d, 1 H) . 69 MS (ES): m/e = 508.
Exemplo 31
NHMe 4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l- (2-(metilamino)quinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 28, convertem-se 83 mg (0,16 mmole) de 1-(2-(acetil(metil)amino)quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol em 48 mg de produto. RMN de H1 (CDC13) : δ = 1,4 (t, 3H) , 1,5 (s, 3H) , 2,2 (d, 1 H) , 2,75 (d, 1 H), 2,95 (d, 3H) , 3,0 (m, 1 H) , 3,2 (m, 1 H) , 3,8 (s, 3H) , 4,0 (m, 1 H) , 5,05 (br., 1 H) , 5,75 (d, 1 H) , 6,5 (d, 2H) , 6,75 (dd, 1 H) , 6,9 (td, 1 H) , 7,05 (dd, 1 H) , 7,1 (m, 1 H) , 7,2 (m, 1 H), 7,65 (d, 1 H) . MS (ES): m/e = 466. 70
Exemplo 32
1-(2-(Acetil(metil)amino)-6,8-dibromoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Misturam-se, a 0 °C, 200 mg (0,39 mmole) de
1-(2-(acetil(metil)amino)quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol em 17 mL de CH2C12 com 7,6 mL de solução 1 M de tribrometo de boro - CH2C12. Após 15 h à temperatura ambiente, adicionam-se novamente 7,6 mL de solução 1 M de tribrometo de boro - CH2C12 e agita-se 20 h à temperatura ambiente. Verte-se a mistura em solução saturada de NaHC03, dilui-se com solução saturada de NaCl e éster acético, agita-se 15 minutos e extrai-se com éster acético. Secam-se os extractos orgânicos reunidos (Na2S04) e concentram-se. A cromatografia com hexano - éster acético em silica gel fornece 98 mg do produto. RMN de H1 (CDC13) : δ = 1,4 (t, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,3 (d, 1 H), 2,45 (s, 3H) , 2,6 (d, 1 H) , 2,95 (t, 1 H) , 3,25 (dd, 1 H) , 3, 65 (s, 3H), 3,95 (s, 1 H), 4,1 (m, 1 H), 5,7 (br 6, 45 (dd , 1 H) , 6,6 (td, 1 H) , 6,9 (dd, 1 H), 7,6 (d, (d, 1 H) , 8,05 (s, 1 H) . MS (ES): m/e = 650, 652, 654 ( 1—1 c\] 1-1 71
Exemplo 33
NHMe 1- (6, 8-Dibromo-2- (metilamino) guinolin-5-ilamino) -4- (5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 28, convertem-se 100 mg (0,15 mmole) de 1-(2-(acetil(metil)amino)-6,8-dibromoquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol em 97 mg de produto.
Exemplo 34
RMN de H1 ([D] 6-DMSO): δ = 1, 3 (s, 3H) , 1 ,5 (s, - 3H), 1, 95 (d, 1 H), 2, 95 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,15 (dd, 1 H) , 4,4 (m, 1 H), 6,15 (s, 1 H) , 6,65 (m, 2H), 6, . 75 (td, 1 H), - 6, , 85 (dd, 1 H), 7,35 d, 1 H) , v , 55 (d, 1 H) , 7,8 (s , i H), 9, 55 (s, 1 H) . 4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-l-(2-(metilamino)guinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Agitam-se, 90 min. sob atmosfera de hidrogénio, 45 mg (0,07 mmole) de 1-(6,8-dibromo-2-(metilamino)guinolin-5- 72 ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil)pentan-2-ol e 50 mg de Pd-C a 10 porcento em 2 mL. Filtra-se a mistura e concentra-se. A cromatografia de coluna em silica gel com éster acético - MeOH fornece 19 mg do produto. RMN de H1 ([D] 6-DMSO) : δ = 1, L 1 (s , 3H), 1, 55 (s, 3H) , 1,9 (d, 1 H) , 2,8 (d, 3H e m, 1 H), 3, , 05 (d, 1 H) , 3,15 (d, 1 H) , 4,95 (m, 1 H), 5,6 (d, 1 H), 5,95 (s, 1 H) , 6, 6 (d, 1H) , 6,75 (dd, 1H) , 6,8 (d, 1H), 6, ,85 (td, 1H) , 7,0 (dd , 1H) , 7, 05 (t, 1H) , 7,8 (d, 1 H) , 9,7 (s, 1 H) . MS (ES): m/e = 452.
Exemplo 35
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Aquecem-se, durante 6 h até aos 125 °C, 300 mg (0,97 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 184 mg (1,16 mmole) de 5-amino-2-metilquinolina em 10 mL de ácido acético. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, mistura-se com 320 mg (1,51 mmole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio e deixa-se 16 h em agitação. Após a adição de 320 mg (1,51 mmole) adicionais de 73 triacetoxiboro-hidreto de sódio e 2 horas de agitação, junta-se tolueno e concentra-se no vácuo. Recolhe-se o resíduo em acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Após cromatografia em sílica gel com hexano - éster acético (0-60%), obtêm-se 221 mg do produto. RMN de H1 (CDC13); δ = 1,46 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 2,33 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,78 (d, 1 H) , 3,12 (dd, 1 H), 3,30 (dd, 1 H), 3,84 (s, 3H), 4,23 (br., 1H) , 6,01 (d. 1 H). 6,80 (dd, 1 H), 6,94 (ddd, 1 H) , 7,12 (dd, 1 H) , 7,21 (d, 1 H) , 7,41 (t, 1 H) , 7,46 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H).
Exemplo 36
4- (5-Fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-l-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 35, transformam-se 153 mg (0,34 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol em 17 mL de CH2CI2 com 6,8 mL de solução 1 M de tribrometo de boro -CH2CI2. Após cromatografia em sílica gel com hexano - éster acético (0-55%), obtêm-se 99 mg do produto. 74 RMN de H1 (CDC13); δ = 1,51 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,41 (d, 1 H), 2,70 (s, 3H) , 2,80 (d, 1 H) , 3,24 (dd, 1 H), 3,42 (dd, 1 H), 4,32 (br., 1 H), 6,06 (d, 1 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,80 (ddd, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 7,18 (d, 1 H) , 7,35 (t, 1 H) , 7,42 (d, 1 H) , 7,87 (d, 1H).
Amida do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]quinolino-2-carboxílico
Amida do ácido 5-aminoquinolino-2-carboxílico
Dissolvem-se 840 mg (4,16 mmole) de éster metilico do ácido 5-aminoquinolino-2-carboxílico em 70 mL de uma solução metanólica 7 N de amoníaco. Agita-se 3,5 horas a 40 °C, subsequentemente 20 horas à temperatura ambiente. Após remoção do solvente no vácuo, realiza-se a purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), bem como com acetato de etilo - metanol (0-10%) . Obtêm-se 690 mg (88% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (DMSO-d6) : δ = 6,11 (s, 2H) , 6,78 (d, 1 H) , 7,27 (d, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,70 (s, 1 H) , 7,96 (d, 1 H) , 8,20 (s, 1H) , 8, 68 (d, 1 H) . 75
Amida do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilidenoamino]-quinolino-2-carboxílico
Ferve-se, 20 horas, no separador de água sob refluxo, uma solução de 290 mg (1,55 mmole) de amida do ácido 5-aminoquinolino-2-carboxílico, 616 mg (2,0 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentanal 3,80 mL de ácido acético concentrado em 30 mL de tolueno. Remove-se subsequentemente o solvente no vácuo. Após purificação do resíduo em sílica gel com hexano -acetato de etilo (0-70%), obtêm-se 438 mg (59% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,33 (s, 3H) , 1,53 (s, 3H) , 2,20 (d, 1 H), 3,33 (d, 1 H) , 3,77 (s, 3H), 6,31 (s, 1 H), 6, 48-6, 55 (m, 1 H) , 6,70-6, 75 (m, 3H) , 7,59 (s, 1 H) , 7,70 (t, 1 H), 7,82 (br., 1 H) , 7,98 (d, 1 H) , 8,31 (br., 1 H) , 8,82 (d, 1 H) .
Amida do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2 -trifluorometilpentilamino]quinolino-2-carboxílico
Dissolvem-se 253 mg (0,53 mmole) de amida do ácido 5—[4 — (5— fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentilidenoamino]quinolino-2-carboxílico em 10 mL de tetra-hidrofurano - metanol (50%) e mistura-se com 101 mg (2,65 mmole) de boro-hidreto de sódio. Após 20 horas, remove-se o solvente no vácuo. A recristalização subsequente do resíduo a partir de acetato de etilo - metanol e purificação da água-mãe concentrada em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-50%) fornecem 116 mg (46% do valor teórico) do produto. 76 RMN de H1 (300 MHz, DMSO-dg) : : δ = 1,38 (s, 3H) , 1 ,56 (s, 3H) , 2,05 (d, 1 H) , 2, 91- 2,96 (m, 2H), 3,07 (d, 1 H), 3 ,78 (s, 3H) , 5,59 (t, 1 H) , 5, 99 (s, 1 H) , 6,02 (d, 1H) , 6,91- 7 ,06 (m, 2H) , 7, 08 (dd, 1H) . 7, 32 (d, 1 H) ; 7,46 (t, 1 H) , 7,72 (br. , 1 H) , 8,03 (d, 1H) , 8, 21 (br ., 1 H), 8,49 (d, 1 H) .
Exemplo 38
Amida do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]quinolino-2-carboxílico
Dissolvem-se 220 mg (0,46 mmole) de amida do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]quinolino-2-carboxílico em 5,0 mL de diclorometano e mistura-se com 9,2 mL de uma solução 1 N de tribrometo de boro em diclorometano. Após 20 horas à temperatura ambiente, interrompe-se a reacção por adição de metanol. Remove-se o solvente no vácuo, recolhe-se o resíduo em solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo, extrai-se com acetato de etilo e secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente e purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 60 mg (28% do valor teórico) do produto. 77 RMN de H1 (300 MHz, DMSO- d6) : δ CO O \—1 II 3H) , 1,57 (s, 3H) , 1, 93 (d, 1 H), 2,98 (dd, , 1 H) , 3,16- -3,20 (m, 2H) , 5, 52 (br., 1 H) , 5,99 (br., 1 H), 6, 68 (dd, 1 H), 6,78 CO 1 (m, 1 H) , 7,01 (dd, 1 H) , 7,32 (d, 1 H) , v ,45 (t, 1 H) , 7,71 (s, 1 H) , 8,03 (d, 1 H), 8,21 (s , 1 H) , 8, ,46 (d, 1 H), 9, 73 (s, 1 H) .
Exemplo 39
Nitrilo do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]quinolino-2-carboxilico
Nitrilo do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilidenoâmino]-quinolino-2-carboxílico
Dissolvem-se 220 mg (0,46 mmole) de amida do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilidenoamino]quinolino-2-carboxílico e 1,80 mL (3,2 mmole) de trietilamina em 18 mL de diclorometano e mistura-se com 0,44 mL (1,38 mmole) de anidrido do ácido trifluoroacético. Após 2 minutos, interrompe-se a reacção por adição de água. Extrai-se três vezes com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas com uma solução 1 N de hidróxido de sódio. Após secagem sobre sulfato de sódio, remoção do solvente no vácuo, bem como cromatografia em silica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 190 mg (90% do valor teórico) do produto. 78 RMN de H1 (300 MHz, , CDC13) : δ = 1 ,37 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 2, 30 (d, 1H) , 3,47 (d, 1H) , 3,80 (s, 3H) , , 4,69 (s, 1H), 6,38- 6, 43 (m, 1H) , 6, 59- 6, 60 (m, 2H), 6,80 (dd, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7, 65 (t, 1 H), 7,74 (d, 1 H) , 8,03 (d, 1 H) , 8,44 (d, 1 H) .
Nitrilo do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti1-2-trifluorometilpentilamino]quinolino-2-carboxílico
Analogamente ao exemplo 37, transformam-se 90 mg (0,2 mmole) de nitrilo do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilidenoamino]-quinolino-2-carboxílico com 31 mg (0,8 mmole) de sódio em 5,0 mL de metanol e 1,0 mL de tetra-hidrofurano. Após processamento e cromatografia em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 50 mg (54% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO-dê) : δ = 1,38 (s, 3H), 1,56 (s, 3H) , , 2,05 (d, 1 H), 2,88- 3,11 (m, 3H), 3,78 (s, 3H) , 5,82- 5,84 (m, 1 H), 5,94 (s, 1 H) , 6,14 (d, 1 H), 6,89-7,09 (m, 3H), 7,31 (d, 1 H), 7,54 (t, 1 H), 7 ,93 (d, 1 H), 8 ,61 (d, 1 H) . 79
Exemplo 40
Amida do ácido 8-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]guinolino-2-carboxílico
Amida do ácido 8-aminoquinolino-2-carboxílico
Analogamente ao exemplo 37, transformam-se 120 mg (0,59 mmole) de éster metílico do ácido 8-aminoquinolino-2-carboxílico com 10 mL de uma solução metanólica 7 N de amoníaco. Após purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo obtêm-se 79 mg (72% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO- -d6): δ = 6,51 (br. ., 2H) , 6,84 (d, 1 H) , 7, 04 (d, 1 H) , 7,35 (t, 1 H), 7,58 (br., 1 H), 8,03 (d, 1 H) , 8,27 (d, 1 H) , 8,87 (br., 1 H) .
Amida do ácido Q-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilidenoamino]-quinolin-2-carboxílico
Analogamente ao exemplo 37, transformam-se 535 mg (2,86 mmole) de uma mistura de amida do ácido 5- e 8-aminoquinolino-2-carboxílico com 1,06 g (3,43 mmole) de 4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- 80 (trifluorometil)pentanal em 4,50 mL de ácido acético concentrado e 20 mL de tolueno. Após 40 horas, realiza-se a purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-40%) e obtém-se 624 mg (46% do valor teórico) do produto desejado. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 1,37 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 2,27 (d, 1H), 3,46 (d, 1 H), 3,70 (s, 3H), 5,08 (s, 1 H), 5,60 (br., 1 H) , 6, 34-6, 48 (m, 2H) , 6,83 (dd, 1 H) , 7,00 (d, 1 H) , 7,49-7,59 (m, 2H), 7,65-7,78 (m, 2H), 8,32 (s, 2H).
Amida do ácido 8-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]quinolino-2-carboxílico
Misturam-se 703 mg (1,47 mmole) de amida do ácido 8— [4— (5— fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenoamino]quinolino-2-carboxílico em 10 mL de metanol e 5,0 mL de tetra-hidrofurano com 449 mg (11,8 mmole) de boro-hidreto de sódio. Após 16 horas, concentra-se o solvente, recolhe-se o resíduo em água e acetato de etilo, extrai-se com acetato de etilo e secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente e purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-50%), bem como com diclorometano - metanol (0-7%) , obtêm-se 358 mg (51% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,39 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H), 2,10 (d, 1 H), 2,86 (d, 1 H) , 3,13 (d, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 5,87 (s, 1 H), 6,24 (d, 1 H) , 6,81-6,97 (m, 3H) , 7,06-7,11 (m, 2H) , 7,32 (t, 1 H), 7,76 (br., 1 H) , 8,06 (d, 1 H) , 8,31 (d, 1 H) , 8,45 (br., 1 H) . 81
Exemplo 41
Nitrilo do ácido 8-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]quinolino-2-carboxílico
Misturam-se 185 mg (0,386 mmole) de amida do ácido 8—[4— (5— fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentilamino]quinolino-2-carboxílico em 5,0 mL de dimetilformamida com 397 mg (2,80 mmole) de pentóxido difosfórico. Após cinco dias à temperatura ambiente, separam-se os componentes insolúveis por filtração. Dilui-se o filtrado com acetato de etilo e solução saturada de cloreto de sódio. Extrai-se com acetato de etilo, secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e concentra-se subsequentemente o solvente. Removem-se os residuos de dimetilformamida no alto vácuo. Após purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-30%), obtêm-se 102 mg (57% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,37 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H), - i, 99 (d, 1H), 2,95 (dd, 1 H), 3, 03 (d, 1 H), 3,13 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3H) , 6,16-( 5,17 (m, 2H) / 6,23 (d, 1 H), 6,76-6,79 (m, 2H) r 7,01 (dd, 1 H), 7,15 (d, 1 H) , 7,43 (t, 1 H), 7,96 (d, 1H) , - 8, 44 (d, 1 H) . 82
Exemplo 42
1-(2-Etilquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 2-Cloro-5-nitroquinolina
Dissolvem-se 10,0 g (61,1 mmole) de 2-cloroquinolina em 34 mL de ácido sulfúrico concentrado. A 0 °C, adicionam-se, em porções, 8,4 g (76,4 mmole) de nitrato de potássio. Após 20 horas à temperatura ambiente, verte-se a mistura reaccional sobre água gelada, extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secam-se sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente no vácuo e cromatografia em sílica gel com hexano - acetato de etilo (10-100%), obtêm-se 5,06 g (40% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 7,62 (d, 1H) , 7,84 (t, 1 H) , 8,33 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 8,98 (d, 1 H). 83 5-Nitro-2-vinilquinolina
Dissolvem-se 5,06 g (24,5 mmole) de 2-cloro-5-nitroquinolina, 1,26 g (4,9 mmole) de trifenil-fosfina e 8,0 g (25,2 mmole) de tri-n-butilvinilestanho em 60 mL de tolueno. Após adição de 2,75 g (2,5 mmole) de tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio, deixa-se ferver a mistura reaccional 20 horas sob refluxo. Filtra-se subsequentemente através de celite e lava-se com acetato de etilo. Mistura-se o filtrado com solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se com acetato de etilo e secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente no vácuo e subsequente cromatografia em sílica gel com hexano - acetato de etilo (5-20%), obtêm-se 3,05 g (62% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 5,78 (d, 1 H) , 6,40 (d, 1 H), 7,03 (dd, 1 H), 7,75-7,81 (m, 2H) , 8,28-8,38 (m., 2H), 8,95 (d, 1 H) . 2-Etilquinolin-5-ilamina
Dissolvem-se 1,0 g (5,0 mmole) de 5-nitro-2-vinilquinolina em 30 mL de acetato de etilo. Após adição de 100 mg de paládio sobre carvão e 50 mg de carbonato de sódio, deixa-se a mistura reaccional em agitação 20 horas à temperatura ambiente, sob atmosfera de hidrogénio. Filtra-se subsequentemente através de celite e lava-se com acetato de etilo. Após remoção do solvente no vácuo e cromatografia em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), depois com acetato de etilo - metanol (0-30%), obtêm-se 720 mg (84% do valor teórico) do produto. 84 RMN de H1 (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,29 (t, 3H) , 2,86 (q, 2H) , 5,87 (br., 2H) , 6,63 (d, 1H) , 7,09 (d, 1 H) , 7,25 (d, 1 H) , 7,35 (t, 1 H), 8,41 (d, 1 H). 1-(2-Etilquinolin-5-ilimino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 37, transformam-se 334 mg (1,94 mmole) de 2-etilquinolin-5-ilamina com 500 mg (1,62 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentanal em 2,20 mL de ácido acético concentrado e 15 mL de tolueno. Após purificação em silica gel com hexano -acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 600 mg (80% do valor teórico) da imina correspondente. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 1, 38 (s, 3H) -P 1-1 1—1 3H) , 1,57 (s, 3H), 2,30 (d, 1 H), 3,03 (q, 2H), 3,42 (d, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 4,88 (s, 1 H), 6,40-6 ,56 (m, 3H), 6, ,81 (dd, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,47· -7,55 (m, 2H), 7, 92 (d, 1 H), 8, 20 (d, 1 H) . 1- (2-Etilquinolin-5-ilamino)-4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Misturam-se, a 0 °C, 600 mg (1,3 mmole) de 1- (2-etilquinolin-5-ilimino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil- 2- (trifluorometil)pentan-2-ol em 5,0 mL de metanol com 197 mg (5,2 mmole) de boro-hidreto de sódio. Após 2 horas à temperatura ambiente, adiciona-se água e remove-se o metanol no vácuo. Extrai-se a fase aquosa com diclorometano, secam-se as fases 85 orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente no vácuo. Após purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 400 mg (66% do valor teórico) do produto. RMN de H1 2 3 (300 MHz , CDC13) : δ = 1, 37 (t, 3H), cn 1—1 3H), 1,57 (s, 3H), 2,33 (d, 1H), 2,78 (d, 1H) , 2 ,98 (q, 2H) , 3,13 (dd, 1H) , 3,19 (br • r 1H), 3,30 (dd, 1H) , 3, ,84 (s, 3H), 4,24 (br., 1 H), 6, 01 (d , i H), 6,80 (dd, 1 H) , 6, , 91- 6, 98 (m, 1 H), 7,12 (dd, , 1H), 7,23 (d, 1 H), 7,38-7,49 (m, 2H) , 7 ,91 (d, 1 H) .
Exemplo 43
1-(2-Etilquinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil-4- metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 86 1
Misturam-se, a 0 °C, 230 mg (0,49 mmole) de 2 (2-etilquinolin-5-ilimino)-4-(5—fluoro-2-metoxifenil)-4-metil- 3 (trifluorometil)pentan-2-ol em 4,5 mL de diclorometano com 7,30 mL (7,30 mmole) de uma solução 1 M de tribrometo de boro. Após 23 horas à temperatura ambiente, interrompe-se a reacção por adição de 30 mL de metanol. Deixa-se a mistura reaccional uma hora em agitação à temperatura ambiente e remove-se subsequentemente o solvente no vácuo. Após cromatografia em sílica gel com acetato de etilo - metanol (0-10%), obtêm-se 60 mg (27% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, , DMSC )-d6 ) : δ = 1, 29 (t, 3H) , 1, 40 (s, 3H) , 1,56 (s , 3H), 1,93 (d, 1 H) , 2,87 (q* - 2H), 2, 95 (d, 1 H) , 3,08 -3,20 (m, - 2H), 5,34 (br., 1 H), 5, 89 (d, 1 H) , 5 , 96 (s , i H) , 6,73 (dd, 1 H), 6,83- co co 1 (m, 1 H), 7,01 (dd, 1 H) , 7, 14 (d, 1 H) , 7,27-7, 34 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H), 9 ,73 (s, 1 H)
Exemplo 44
1-(Quinolin-5-ilamino)-3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil) cicloprop-l-il]-2-(trifluorometil)propan-2-ol 1-(Quinolin-5-ilimino)-3-[1-(5-fluoro~2-metoxifenil)cicloprop-1-il]-2-(trifluorometil)propan-2-ol
Analogamente ao exemplo 37, transformam-se 362 mg (2,5 mmole) de 5-aminoquinolina com 640 mg (2,09 mmole) de 3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-l-il]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanal e 2,80 mL de ácido acético concentrado em 19 mL de tolueno. Após 6 horas realiza-se a cromatografia em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%) e obtêm-se 810 mg (90% do valor teórico) do produto. 87 MS (ES+) : m/z (i. r.%) = 433 (M+l, 100) 1-(Quinolin-5-ilamino)-3-[1- (5-fluoro-2- metoxifenil)cicloprop-l-il]-2- (trifluorometil)propan-2-ol
Transformam-se 810 mg (1,87 mmole) de 1-(quinolin-5-ilimino)-3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-l-il]-2-(trifluorometil)propan-2-ol com 288 mg (7,61 mmole) de boro-hidreto de sódio em 6,0 mL de metanol e 3,0 mL de tetra-hidrofurano tal como no Exemplo 1. Após cromatografia em silica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 660 mg (81% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (400 MHz, CDC13) : δ = 0,85-0, 99 (m, 4H) , 2,19 (d, 1 H), 2,32 (d, 1 H), 3,19-3,29 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 1 H), 4,47 (t, 1 H), 6,31 (d, 1 H) , 6,61 (dd, 1 H) , 6,84 (ddd, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 7,33 (dd, 1 H) , 7, 46-7,52 (m, 2H) , 8,05 (d, 1H) , 8,87 (dd, 1 H) . 88
Exemplo 45
1-(Quinolin-5-ilamino)-3-[1-(5—fluoro-2-hidroxifenil cicloprop-l-il]-2-(trifluorometil)propan-2-ol
Analogamente ao exemplo 38, transformam-se 330 mg (0,76 mmole) de 1-(quinolin-5-ilamino)-3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-l-il]-2-(trifluorometil)propan-2-ol com 3,80 mL (3,80 mmole) de uma solução 1 M de tribrometo de boro em 6,90 mL de diclorometano. Após 2 horas, interrompe-se a reacção. A recristalização a partir de acetato de etilo e metanol fornece 292 mg (91% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (400 MHz , DMSO -d6) : δ = 0,63- 0,65 (m, 1 H), o, 79- 0,84 (m, 3H) , 1,97 (d, 1 H), 2,62 (d, 1 H) , 3,35 (m, 2H), 5 ,93 (br., - 1 H) , 6,26 (br., 1 H), 6,42 (dd, 1 H), , 6,51 (d, 1 H), 6 , 64 (td, 1 H), i 6,91 (dd, 1 H), 7 ',31 (d, 1 H), 7,71 (t, 1 H), 7 ,83 (dd, 1 H), 9 ,08-9,12 (m, , 2H), 9,34 (s, 1 H) . 89
Exemplo 46
3-[1-(5-Fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-l-il]-1- (2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)propan-2-ol 3-[1-(5-Fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-l-il]-1- (2-metilquinolin-5-ilimino)-2-(trifluorometil)propan-2-ol
Analogamente ao exemplo 1, transformam-se 352 mg (2,23 mmole) de 5-amino-2-metilquinolina com 650 mg (2,12 mmole) de 3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-l-il]-2-hidroxi-2- (trifluorometil)propanal e 2,80 mL de ácido acético concentrado em 19 mL de tolueno. Após cromatografia em silica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 870 mg (92% do valor teórico) do produto. MS (ES+) : m/z (i. r.%) = 447 (M+l, 100) 3 - [1- (5-Fluoro-2-metoxifenil) cicloprop-1 -il] -1- (2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)propan-2-ol
Transformam-se, analogamente ao exemplo 37, 870 mg (1,95 mmole) de 3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-l-il]-1-(2-metilquinolin-5-ilimino)-2-(trifluorometil)propan-2-ol com 96 mg 90 (2,53 mmole) de boro-hidreto de sódio em 6,0 mL de metanol e 3,0 mL de tetra-hidrofurano. Após recristalização a partir de hexano e acetato de etilo, obtêm-se 790 mg (90% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (400 MHz, CDC13) : δ = 0,83-0, 97 (m, 4H), 2,19 (d, 1 H) , 2,31 (d, 1H) , 2,72 (s, 3H) , 3,21-3,25 (m, 2H) , 3,70 (s, 3H), 3,79 (s, 1 H) , 4,41 (t, 1 H) , 6,25 (dd, 1 H) , 6,61 (dd, 1 H), 6,86 (ddd, 1 H) , 7,05 (dd, 1 H) , 7,21 (d, 1 H) , 7,43-7,44 (m, 2H) , 7, 94 (d, 1 H) .
Exemplo 47
3-[1-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)cicloprop-l-il]-1- (2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)propan-2-ol
Analogamente ao exemplo 38, transformam-se 395 mg (0,88 mmole) de 3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-l-il]-1-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)propan-2-ol com 4,30 mL (4,3 mmole) de uma solução 1 M de tribrometo de boro em 8,0 mL de diclorometano. Após uma hora a 0 °C, interrompe-se a reacção. A recristalização subsequente a partir de acetato de etilo, acetona e metanol fornece 257 mg (67% do valor teórico) do produto. 91 MS (ES+) : m/z (i. r.%) = 435 (M+l, 100).
Exemplo 48
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-l-(2-(trifluorometil)quinolin-5-ilamino)pentan-2-ol 2-(Trifluorometil)quinolina
Segundo as instruções da literatura (Baraznenok, I. L., Nenajdenko, V. G., Balenkova, E. S. Eur. J. Org. Chem. 1999, 937-941), transformam-se 1,2 g (7,18 mmole) de (E)-4-(dimetilamino)-1,1,l-trifluoro-3-buten-2-ona com 2,03 g (7,18 mmole) de anidrido do ácido trifluoroacético e 1,30 mL (14,36 mmole) de anilina em 72 mL de 1,2-dicloroetano, subsequentemente em 36 mL de xileno. Após processamento e purificação em silica gel com hexano acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 1,01 g (71% do valor teórico) do produto. 5-Nitro-2-(trifluorometil)quinolina mmole) de ácido sulfúrico 1,47 g de nitrato
Dissolvem-se 1,52 g (7,7 2-(trifluorometil)quinolina em 7,90 mL de concentrado e adiciona-se, em porções, a 0 °C, 92 de potássio. Após 20 horas à temperatura ambiente, verte-se a solução reaccional sobre gelo/água. Extrai-se com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secam-se sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente e cromatografia em sílica gel com hexano - acetato de etilo (10-100%), obtêm-se 390 mg (21% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 7,92-8,00 (m, 2H) , 8,53-8,58 (m, 2H), 9,26 (d, 1 H). 5-Amino-2-(trifluorometil)quinolina
Dissolvem-se 390 mg (1,61 mmole) de 5-nitro-2- (trifluorometil)quinolina em 13 mL de metanol. Após adição de 39 mg de paládio sobre carvão e 19 mg de carbonato de potássio, deixa-se a mistura reaccional 20 horas em agitação à temperatura ambiente, sob atmosfera de hidrogénio. Filtra-se subsequentemente através de celite e lava-se com acetato de etilo. Após remoção do solvente no vácuo e cromatografia em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 250 mg (73% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 4,28 (br., 2H) , 6,92 (d, 1 H), 7,58-7, 69 (m, 3H), 8,36 (d, 1 H) . 93 4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-l-(2-(trifluorometíl)quínolin-5-ilimino)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 37, transformam-se 250 mg (1,18 mmole) de 5-amino-2-(trifluorometil)quinolina com 438 mg (1,42 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 1,30 mL de ácido acético concentrado em 20 mL de tolueno. Após cromatografia em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%) , obtêm-se 500 mg (84% do valor teórico) do produto. RMN de > H1 (300 MHz, CDC1 3) : δ = 1,38 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H), 2,31 (d, 1 H) , 3,47 (d, 1 H), 3,80 (s, 3H), 4,75 (s, 1 H), 6,39- 6,45 (m, 1 H) , 6, 51- -6,58 (m, 2H), 6,82 (dd, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7, 64 (t, 1 H) , 7,78 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,49 (d, 1 H) . 4- (5-Fluoro~2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-l-(2-(trifluorometil)quinolin-5-ilamino)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 37, transformam-se 500 mg (0,99 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-1-(2-(trifluorometil)quinolin-5-ilimino)-pentan-2-ol com 154 mg (4,04 mmole) de boro-hidreto de sódio em 5,0 mL de metanol. Após purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 420 mg (84% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 1,47 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,42 (d, 1H) , 2,74 (d, 1 H), 3,03 (s, 1H) , 3,16 (dd, 1H) , 3,34 (dd, 1 H), 3,85 (s, 3H), 4,38 (dd, 1 H) , 6,20 (d, 1 H) , 6,79 94 (dd, 1 Η), 6,91-6,97 (m, 1 Η), 7,10 (dd, 1 Η), 7,52-7,65 (m, 3H) , 8,14 (d, 1H) .
Exemplo 49
4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-l-(2-(trifluorometil)quinolin-5-ilamino)pentan-2-ol
Misturam-se, à temperatura ambiente, 100 mg (0,20 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-l-(2-(trifluorometil)quinolin-5-ilamino)pentan-2-ol em 2,0 mL de diclorometano com 4,0 mL (4,0 mmole) de uma solução 1 M de tribrometo de boro. Após 20 horas à temperatura ambiente, interrompe-se a reacção por adição de 20 mL de metanol. Deixa-se a mistura reaccional 30 minutos em agitação à temperatura ambiente e remove-se subsequentemente o solvente no vácuo. Após cromatografia em silica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 79 mg (80% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 1,51 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 2,45 (d, 1H) , 2,76 (d, 1 H) , 3,21-3,27 (m, 2H) , 3,42 (dd, 1 H) , 4,43 (br., 1 H), 5,60 (br., 1 H) , 6,23 (d, 1 H) , 6,59 (dd, 1 H) , 6,75-6,87 (m, 1H), 7,07 (dd, 1 H), 7,51-7,65 (m, 3H), 8,14 (d, 1 H) . 95
Exemplo 50
Λ 1-(2-(Acetoximetil)quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 1- (1,2-Di-hidroxietil)-5-nítroquinolina A uma solução de 3,18 g (15,88 mmole) de 5-nitro-2-vinilquinolina em 140 mL de acetona e 21 mL de água adiciona-se, a 0 °C, 336 mg (2,5 mmole) de N-oxidrato de N-metilmorfolina e 10,22 mL de solução de tetróxido de ósmio em isopropanol e deixa-se a mistura reaccional em agitação, 24 horas à temperatura ambiente. Depois, remove-se o solvente no vácuo, recolhe-se o resíduo em acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água e solução saturada de cloreto de sódio. Extrai-se novamente a fase aquosa com diclorometano, éter dietilico e acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente e purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), bem como com acetato de etilo - metanol (0-20%), obtêm-se 1,64 g (44% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 3,62-3,81 (m, 2H) , 4,78- 4,84 (m, 2H), 5,76 (d, 1 H) , 7,90-7, 96 (m, 2H) , 8,37-8,42 (m, 2H), 8,83 (d, 1 H). 96 5-Nitroquinolin-2-carbaldeído A uma solução de 1,64 g (7,0 mmole) de l-(l,2-di-hidroxietil)-5-nitroquinolina em 42 mL de tetra-hidrofurano e 7,0 mL de água, adicionam-se 2,99 g (14,0 mmole) de periodato de sódio. Após 20 horas à temperatura ambiente, adiciona-se acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem da fase orgânica sobre sulfato de sódio, remoção do solvente e purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 1,40 g (99% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 7,94 (t, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 8,53 (d, 1H), 8,58 (d, 1 H), 9,18 (d, 1 H), 10,24 (s, 1 H). 2-(Hidroximetil)-5-nitroquinolina
Dissolvem-se 700 mg (3,46 mmole) de 5-nitroquinolin-2-carbaldeído em 13 mL de metanol e 7,0 mL de tetra-hidrofurano e misturam-se, a 0 °C com 523 mg (13,9 mmole) de boro-hidreto de sódio. Após 5 horas, interrompe-se a reacção por adição de água. Remove-se o solvente no vácuo, recolhe-se o resíduo em diclorometano e água, extrai-se a fase aquosa com diclorometano, secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente e purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 390 mg (55% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 4,13 (br., 1 H) , 4,99 (s, 2H), 7,55 (d, 1 H), 7,82 (t, 1 H), 8,36-8,41 (m, 2H) , 8,99 (d, 1 H) . 97 2- (Acetoximetil)-5-nitroquinolina
Deixa-se uma solução de 390 mg (1,91 mmole) de 2-(hidroximetil)-5-nitroquinolina e 2,5 mL de anidrido do ácido acético em 5,0 mL de piridina em agitação, 20 horas à temperatura ambiente. Após várias coevaporações com tolueno e subsequente cromatografia em silica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 410 mg (87% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 2,23 (s, 3H) , 5,42 (s, 2H) , 7,70 (d, 1H), 7,81 (t, 1 H), 8,37-8,40 (m, 2H) , 9,02 (d, 1 H) . 2- (Acetoximetil)-5-âminoquinolina
Sob atmosfera de hidrogénio, na presença de 410 mg de niquel de Raney, deixa-se uma solução de 410 mg (1,67 mol) de 2-(acetoximetil)-5-nitroquinolina em 61 mL de acetona em agitação, 2 horas à temperatura ambiente. Filtra-se por sucção através de celite e lava-se posteriormente com acetona. Após remoção do solvente e subsequente cromatografia em silica gel com hexano - acetato de etilo (10-100%), obtêm-se 230 mg (64% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 2,19 (s, 3H) , 4,20 (br., 2H) , 5,37 (s, 2H) , 6,81 (dd, 1 H) , 7,41 (d, 1 H) , 7,51-7,53 (m, 2H) , 8,19 (d, 1 H). 98 1-(2-(Acetoximetil)quinolin-5-ilimino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 37, transformam-se 230 mg (1,06 mmole) de 2-(acetoximetil)-5-aminoquinolina com 273 mg (0,88 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 1,20 mL de ácido acético concentrado em 20,0 mL de tolueno. Após cromatografia em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 360 mg (81% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 1,37 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H), 2,32 (d, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,84 (s, 1 H), 5,40 (s, 2H), 6, 42-6,56 (m, 3H), 6,82 (dd, 1 H) , 7,45-7,60 (m, 3H) , 7, 95 (d, 1H), 8,31 (d, 1 H) . 1-(2-(Acetoximetil)quinolin-5-ilamino)-4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- (trifluorometil)pentan-2-ol
Mistura-se uma solução de 170 mg (0,34 mmole) de 1-(2-(acetoximetil)quinolin-5-ilimino)-4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol em 1,5 mL de metanol e 0,8 mL de tetra-hidrofurano com 53 mg (1,38 mmole) de boro-hidreto de sódio. Após 3 horas à temperatura ambiente, interrompe-se a reacção por adição de água. Extrai-se com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente e cromatografia em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 94 mg (55% do valor teórico) do produto. 99 RMN de H1 (300 MHz, CDC1; 0 : δ = 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H) , 2, 19 (s, 3H) , 2,35 (d, 1H) , 2, 77 (d, 1H), 3,10- 3,16 (m, 2H) , 3, 31 (dd, 1 H), 3,84 (s , 3H), 4, ,28 (dd, 1H) , 5,36 (s, 2H), 6,07 (d r 1 H), 6,80 (dd, 1 H), 6, 91- -6, 98 (m, 1 H) , 7, 11 (dd, 1 H) , 7, 37- -7,53 (m, 3H), 7, 99 (d, 1 H)
Exemplo 51
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Na transformação de 170 mg (0,34 mmole) de 1 — (2 — (acetoximetil)quinolin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol com 53 mg (1,38 mmole) de boro-hidreto de sódio em 1,5 mL de metanol e 0,8 mL de tetra-hidrofurano obtêm-se 43 mg (27% do valor teórico) do produto (comparar com o Exemplo 14). RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 1-1 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 2, 35 (d, 1 H), 2,77 (d, 1 H) , 3 ,10 “3, ,16 (m, 2H), 3,32 (dd, 1 H), 3, 84 (s, 3H), 4,29 (dd, 1 H) , 4, 41 (br. , 1 H), 4,89 (s, 2H), 6, 07 (d, 1 H), 6,79 (dd , 1 H) , 6, 91· -6, 97 (m, 1 H), 7,12 (dd, 1 H) , 7 ,20 (d, 1H), 7, 42-7 ,51 (m, 2H) t 7, 95 (d, 1H). 100
Exemplo 52
OH 4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Misturam-se, à temperatura ambiente, 290 mg (0,62 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol em 7,0 mL de diclorometano com 12,5 mL (12,5 mmole) de uma solução 1 M de tribrometo de boro. Após 20 horas à temperatura ambiente, interrompe-se a reacção por adição de metanol. Remove-se o solvente no vácuo, recolhe-se o resíduo em solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo, extrai-se com acetato de etilo e secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente e purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-70%), bem como com acetato de etilo - metanol (0-10%), obtêm-se 160 mg (51% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO-de) : δ = 1,46 (s, 3H) , 1, 56 (S, 3H) , 1,93 (d, 1 H) r 2,94 (dd, 1 H) , 3, 09-3,21 (m , 2H) , 4, 67 (d, 2H) , 5,34-5,37 (m, 1 H) , 5, 51 (t, 1 H) , 5,91 (d, 1 H), 5, 98 (s, 1 H) , 6,73 (dd, 1 H) , 6, 81-6, 87 (m, 1 H), 7, 01 (dd, 1 H) , ' M4 (d, 1 H), 7,32 (t, 1 H) , 7,54 (d, 1 H) co Kl co (d, 1 H), 9, 74 (s, 1 H) . 101 0 0 Exemplo 53
F τ Éster metílico do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]quinolino-2-carboxílico Éster metílico do ácido 5-aminoquinolino-2-carboxilico A 0 °C, adicionam-se, em porções, 2,8 g (mmole) de nitrato de potássio a uma solução de 3,5 g (20,21 mmole) de ácido quinolino-2-carboxílico em 12 mL de ácido sulfúrico concentrado. Após 4 dias à temperatura ambiente, verte-se a mistura reaccional sobre água gelada. Filtra-se a substância sólida precipitada por sucção, lava-se com pouca água e seca-se em alto vácuo. Dissolve-se o produto bruto em 50 mL de metanol. Após adição de 10 mL de ácido sulfúrico concentrado, deixa-se a solução reaccional 4 horas em refluxo, subsequentemente 36 horas em agitação à temperatura ambiente. Concentra-se a solução reaccional até um terço do volume original e junta-se em água gelada. Extrai-se com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente no vácuo. Dissolve-se o produto bruto em 80 mL de metanol - acetona (50%) e mistura-se com paládio sobre carvão e carbonato de potássio. 102
Agita-se 20 horas sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente. Após filtração por sucção através de celite e lavagem com acetona, remove-se o solvente no vácuo e purifica-se o residuo em silica gel com hexano - acetato de etilo (0-60%). Obtêm-se 850 mg (27% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 4,07 (s, 3H) , 6,90 (d, 1 H) , 7,58 (t, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H).
Ester metílico do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenoamino]-quinolino-2-carboxílico
Analogamente ao exemplo 37, transformam-se 200 mg (1,0 mmole) de éster metílico do ácido 5-aminoquinolino-2-carboxílico com 371 mg (1,2 mmole) de 4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 1,10 mL de ácido acético concentrado em 20 mL de tolueno. Após cromatografia em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 420 mg (85% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDCI3 ) : δ = = 1, 38 (s , 3H) , 1, 59 (s, 3H) , 2,29 (d, 1 H), 3,47 (d, 1 H), 3,80 (s, 3H) , , 4,10 (s , 3H), 4,79 (s, 1 H) , , 6 ,40- -6,45 (m, 1 H), 6, 53- 6,56 (m, 2H) , 6 ,81 (dd, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 8,45 (d, 1 H) . 103 Éster metílico do ácido 5- (4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentilamino]quinolino-2-carboxílico
Analogamente ao exemplo 40, dissolvem-se 420 mg (0,85 mmole) de éster metílico do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentilidenoamino]quinolino-2-carboxílico em 10 mL de metanol e mistura-se com 130 mg (3,41 mmole) de boro-hidreto de sódio. Após cromatografia em sílica gel com hexano -acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 75 mg (18% do valor teórico) do produto. (s, 3H), H), 3,50 6,16 (d, H) , 7,52 RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 1,46 (s, 3H) , 1,56 2,36 (d, 1H), 2,78 (d, 1 H), 3,04 (s, 1 H), 3,15 (dd, 1 (dd, 1 H), 3,84 (s, 3H), 4,08 (s, 3H) , 4,35 (dd, 1 H), 1 H) , 6,77 (dd, 1 H) , 6, 89-6,95 (m, 1 H) , 7,10 (dd, 1 (t, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 8,11 (s, 2H). 104
Exemplo 54
Ácido_5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentilamino]quinolino-2-carboxílico
Mistura-se uma solução de 60 mg (0,12 mmole) de éster metilico do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]quinolino-2-carboxílico em 10 mL de metanol com 0,5 mL (0,5 mmole) de solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio. Após 2,5 horas, remove-se o solvente no vácuo e purifica-se o resíduo em sílica gel com diclorometano -metanol (6-25%) . Obtêm-se 47 mg (82% do valor teórico). RMN de H1 (300 MHz, DMSO-dg) : δ = 1,38 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) , 2,04 (d, 1 H) , 2,91-3,06 (m, 3H) , 3,75 (s, 3H), 5,49 (br., 1 H) , 5,94 (d, 1 H), 6,11 (br., 1 H), 6,83-6,88 1 PO σο KD s* 1—1 6, 97 (m, 1 H), 7,07 (dd, 1 H) , 7,34 (t, 1 H), 7,44 (d, 1 H), co o o (d, 1 H). 8,38 (d, 1 H) . 105
Exemplo 55
Metilamida do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilamino]-quinolino-2-carboxílico
Metilamida do ácido 5-aminoquinolino-2-carboxílico
Dissolvem-se 76 mg (0,376 mmole) de éster metílico do ácido 5-aminoquinolino-2-carboxílico com 10 mL de uma solução metanólica 2,0 M de metilamina. Após 90 minutos sob refluxo e 16 horas adicionais à temperatura ambiente, remove-se o solvente sob pressão reduzida e purifica-se o residuo em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-80%) . Obtêm-se 72 mg (95% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO-dg) : δ = 2,87 (d, 3H), 6,10 (s, 2H) , 6, 77 (d, 1 H) , 7,27 (d, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8, 68 (d, 1H), 8, 1 co , 80 (m, 1 H) . 106
Metilamida do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentilidenoamino]-quinolino-2-carboxílico
Analogamente ao exemplo 37, transformam-se 220 mg (1,08 mmole) de metilamida do ácido 5-aminoquinolino-2-carboxílico com 550 mg (1,78 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 3,0 mL de ácido acético concentrado em 30 mL de tolueno. Após cromatografia em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-70%), obtêm-se 259 mg (48% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 1 ,37 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H), (d, 1H) , 3,11 (d, 3H), 3,48 (d, 1 H), 3,81 (s, 3H) , 4,81 1H) , 6,4 6 — 6,49 (m, 2H) , 6,57 (dd, 1H) , 6,78 (dd, 1 H), 7,50 1 H) , 7,56 (t, 1 H), 7,95 (d, 1 H) , 8,23 (br., 1 H), 8,34 (d, 1H), 8,46 (d, 1H).
Metilamida do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentilamino]-quinolino-2-carboxílico
Dissolvem-se 155 mg (0,315 mmole) de metilamida do ácido 5- [ 4 - (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenoamino]quinolino-2-carboxílico em 10 mL etanol e mistura-se com 0,09 mL (0,4 mmole) de tetraetilato de titâneo, bem como 94 mg (2,6 mmole) de boro-hidreto de sódio. A interrupção da reacção realiza-se após 5 horas, por adição de solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo. Filtram-se os componentes insolúveis. Extrai-se o filtrado com acetato de etilo, secam-se as fases orgânicas 107 reunidas sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente no vácuo. Após cromatografia em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-50%), obtêm-se 110 mg (71% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO- -d6) : δ = 1,38 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H) , 2,06 (d, 1 H), 2,86- -2, 97 (m, 5H), 3,07 (dd, 1 H), 3, 78 (S, 3H) , 5,98 (s, 1 H), 6,03 (d, 1 H) , , 6,86-7,05 (m, 2H) , 7, 07 (dd, 1 H), , 7,32 (d, 1H) , 7,46 (t, 1 H) , 8,03 (d, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 8,81 (q, 1H) .
Exemplo 56
Metilamida do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]-quinolino-2-carboxílico
Analogamente ao exemplo 38, transformam-se 97 mg (0,197 mmole) de metilamida do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]quinolino-2-carboxílico com 8,0 mL (8,0 mmole) de uma solução 1 M de tribrometo de boro. Após processamento e purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-70%), obtêm-se 18 mg (18% do valor teórico) do produto. 108 RMN de H1 (300 MHz, DMSO-dg) : δ = 1,40 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H), 1,93 (d, 1 H), 2,87 (d, 3H) , 2,97 (dd, 1 H) , 3,13-3,20 (m, 2H), 5,51-5,54 (m, 1 H), 5,98 (s, 1 H) , 6,04 (d, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,76-6,83 (m, 1 H), 7,00 (dd, 1 H), 7,32 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,46 (d, 1H) ; 8,80-8, 82 (m, 1H) , 9,72 (br., 1H) .
Exemplo 57
4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol Éster metílico do ácido 5-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenoamino]quinolino-2-carboxílico
Analogamente ao exemplo 1, transformam-se 250 mg (1,24 mmole) de éster metílico do ácido 5-aminoquinolino-2- carboxílico com 484 mg (1,49 mmole) de 4-(4-cloro-2- metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 1,40 mL de ácido acético concentrado em 20 mL de tolueno. Após cromatografia em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 500 mg (79% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 1,36 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H), 2,28 (d, 1H), 3,45 (d, 1 H), 3,84 (s, 3H), 4,11 (s, 3H) , 4,79 109 (s, 1 Η), 6,38 (d, 1 Η), 6,48 (dd, 1 Η), 6,67 (d, 1 Η), 7,00 (d, 1 Η), 7,52 (s, 1 Η), 7,65 (dd, 1 Η), 8,18-8,25 (m, 2H) , 8,48 (d, 1 Η) . 4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metíl-2- (trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 40, dissolvem-se 200 mg (0,39 mmole) de éster metílico do ácido 5-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentilidenoamino]quinolino-2-carboxílico em 5,0 mL de metanol e mistura-se com 60 mg (1,56 mmole) de boro-hidreto de sódio. Após cromatografia em sílica gel com hexano -acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 70 mg (37% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO -d6) : δ = = 1, 37 (s, 3H), 1,55 (S, 3H) , - 2,04 (d, 1 H) , 2,82- 2,91 (m, 2H) , 2,98-3 ,02 (m, 1 H), 3,81 (s, 3H) , 4,67 (d, 2H) , 5 ,39-5 ,42 (m, 1H), 5, 49 (t, 1 H), 5,87 (d, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 6, 95 (dd, 1 H) , 7, 01 (d, 1 H), 7,17 (d, 1H) , , 7,29- -7,37 (m, 2H), 7, 53-7, 55 (d, 1 H) , 8,29 (d, 1 H) 1 . 110
Exemplo 58
4-(4-Cloro-2-hidroxifenil-l-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 38, transformam-se 110 mg (0,23 mmole) de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(2- (hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2- (trifluorometil)pentan-2-ol com 4,60 mL (4,60 mmole) de uma solução 1 M de tribrometo de boro. Após processamento e purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), bem como com acetato de etilo - metanol (0-20%), obtêm-se 54 mg (50% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO -d6) : δ = 1,39 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 1,94 (d, 1 H), 2,91 (dd, 1 H), 3,04-3,13 (m, 2H) , 4,67 (d, 2H) , 5,34-5,37 (m, 1 H), 5,50 (t, 1 H) , 5,87 (d, 1 H), 5,97 (s, 1 H) , 6,80-6,83 (m, 2H), 7,16 (d, 1 H), 7,34 (t, 1 H) , 7,53 (d, 1 H) , 8,27 (d, 1 H), 10,20 (s, 1 H) . 111
Exemplo 59
4-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol Éster metílico do ácido 5-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-{trifluorometil)pentilidenoamíno]quinolino-2- carboxílico
Dissolvem-se 224 mg (0,69 mmole) de 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 195 mg (0,96 mmole) de éster metílico do ácido 5-aminoquinolino-2-carboxílico em 20 mL de tolueno. Após adição de 5,0 mL de ácido acético concentrado, submete-se a refluxo 16 horas no separador de água. Após remoção do solvente, recolhe-se o resíduo em 10 mL de tetra-hidrofurano, adiciona-se 0,3 mL (1,4 mmole) de tetraetilato de titâneo e submete-se a mistura reaccional novamente a refluxo. Após remoção do solvente, bem como purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 120 mg (33% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 1, 37 (s, 3H) , 1,51 (t, 3H) , 1,57 (S, 3H) , 2, 99 (d, 1 H) . 3,49 (d, 1H) , 3,81 (s, 3H) . 4,57 (q, 2H) , 4,83 (s, 1 H), 6,52-6,58 (m, 1H). 6, ,79 (dd, 1 H) , 7,02 (d, 1 H), , 7,51 (s, 1 H) , 7,61 (t, 1 H) , 8,18- -8,26 (m, 2H) , 8,46 (d, 1 H) . 112 4-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2- (trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 40, transformam-se 120 mg (0,23 mmole) de éster etílico do ácido 5-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentilidenoamino]-quinolino-2-carboxílico com 35 mg (0,92 mmole) de boro-hidreto de sódio. Após processamento e purificação em sílica gel com hexano -acetato de etilo (0-100%), bem como com acetato de etilo -metanol (0-20%), obtêm-se 61 mg (55% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 1,47 (s, 3H) , 1,59 (s, 3H) , 2,29 (d, 1 H), 2,82 (d, 1 H), 3,05-3,16 (m, 2H) , 3,29-3, 36 (m, 1 H), 4,23-4,26 (m, 1 H) , 4,32-4,52 (br., 1H) , 4,88 (s, 2H) ), 6, 04-6, 06 (m, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 7,18-7,21 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7, 48-7,50 (m, 2H), 7,95 (d, 1H) . 113
Exemplo 60
3-[1-(5-Fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-l-il]-1- (2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)propan-2-ol Éster metílíco do ácido 5-{3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-1-il]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propilidenoamino}quinolino-2-carhoxílico
Analogamente ao exemplo 37, transformam-se 306 mg (1,2 mmole) de 5-{3- [1- (5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-l-il]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanal com 170 mg (0,84 mmole) de éster metilico do ácido 5-aminoquinolino-2-carboxílico em 4,0 mL de ácido acético concentrado e 20 mL de tolueno. Após processamento e purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-70%), obtêm-se 204 mg (49% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 1 MHz, CDC13) : δ = 0 ,61-0, 68 (m, 1H) , 0,76- O OO O (m, 1 H) , 0,94 -1,00 (m, , 1H), 1,06-1, 12 (m , 1H), 2,16 (d, 1H), 2,90 (d, 1H) , 3,84 (s, 3H), 4,10 (s, 3H) , 4,82 (s, 1 H) , 6,58 (d, 1 H), 6,63- -6, 66 (m, 2H), 6,75 (d, 1 H), , 7,63 (t, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,19- 8,26 (m, 2H) , 8,60 (d, 1 H) . 114 3-[1- (5-Fluoro-2-metoxifenil) cicloprop-l-il ] -1- (2-(hidroximetil)quínolín-5-ílamino)-2- (trifluorometil)propan-2-ol
Analogamente ao exemplo 40, transformam-se 200 mg (0,41 mmole) de éster metílico do ácido 5 — {3— [1-(5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-l-il]-2-hidroxi-2- (trifluorometil)propilidenoamino}quinolino-2-carboxílico com 156 mg (4,1 mmole) de boro-hidreto de sódio. Após processamento e purificação em silica gel com hexano - acetato de etilo (0-75%), obtêm-se 119 mg (63% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 0,58-0,61 (m, 1 H), 0,78-0,91 (m, 3H) , 1,90 (d, 1 H) , 2,65 (d, 1 H) , 3,17-3,18 (m, 2H) , 3,61 (s, 3H), 4,68 (d, 2H) , 5,31 (t, 1 H) , 5,51 (t, 1 H) , 5,97 (s, 1 H) , 6,13 (d, 1H), 6,61 (dd, 1 H) , 6,85 (td, 1H) , 7,01 (dd, 1 H) , 7,17 (d, 1 H), 7,38 (t, 1 H) , 7,54 (d, 1 H) , 8,37 (d, 1 H) .
Exemplo 61
3- [1- (5-Fluoro-2-hidroxifenil)cicloprop-l-il]-1-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)propan-2-ol
Analogamente ao exemplo 38, transformam-se 100 mg (0,22 mmole) de 3-[1-(5-fluoro-2-metoxifenil)cicloprop-l-il]-1- 115 (2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)propan-2-ol com 4,4 0 mL (4,40 mmole) de uma solução 1 M de tribrometo de boro. Após processamento e purificação em silica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), bem como com acetato de etilo -metanol (0-20%), obtêm-se 50 mg (50% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO- d6) : δ = O 1 o 73 (m, 1 H), 0,83- 0,88 (m, 3H) , 2,04 (d, 1 H), 2,54 (d, 1 H), 3,24 -3,26 (m, 2H), 4,68 (d, 2H) , 5,32 (t, 1 H), 5,51 (t, . 1H), 5, 95 (s, 1H) , 6,23 (d, 1H) , 6,60 (d, 1H), 6,73- 6,79 (m, 1H), 6 ,94 (dd, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 7,39 (t, 1H), 7 ,54 (d , 1H) , 8, 33 (d, 1H) , 9,49 (s, 1H) .
Exemplo 62
4- (7-Clorobenzo[1,3]dioxol-4-il)-2-(2-(hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol Éster metílico do ácido 5-[4-(7-clorobenzo[1,3]dioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenoamino]quinolino-2-carboxílico 116
Analogamente ao exemplo 37, transformam-se 70 mg (0,21 mmole) de 4-(7-clorobenzo[1,3]dioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal com 50 mg (0,25 mmole) de éster metílico do ácido 5-aminoquinolino-2-carboxílico em 0,5 mL de ácido acético concentrado e 20 mL de tolueno. Após processamento e purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 60 mg (55% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 1,37 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) , 2,34 (d, 1H), 3,08 (d, 1 H), 4,11 (s, 3H), 4,83 (s, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 6,37 (d, 1 H) , 6,54 (t, 1 H) , 7,58-7,70 (m, 2H), 8,20-8,26 (m, 2H), 8,57 (d, 1 H) . 4- (7-Clorobenzo[1,3]dioxol-4-il)-2- (2- (hidroximetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2- (trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 40, transformam-se 60 mg (0,11 mmole) de éster metílico do ácido 5-[4-(7-clorobenzo[1,3] dioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentilidenoamino]quinolino-2-carboxílico com 18 mg (0,46 mmole) de boro-hidreto de sódio. Após processamento e purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), bem como com acetato de etilo - metanol (0-20%), obtêm-se 21 mg (39% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,37 (s, 3H) , 1,53 (s, 3H) , 2,11 (d, 1 H), 2,55 (d, 1 H) , 3,01-3,19 (m, 2H) , 4,67 (d, 2H) , 5, 42-5, 46 (m, 1 H) , 5,50 (t, 1 H) , 5,98-6, 08 (m, 4H) , 6,86 (s, 2H), 7,18 (d, 1 H), 7,36 (t, 1 H) , 7,55 (d, 1 H) , 8,32 (d, 1 H) . 117
Exemplo 63
4-(5-Cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-(2-(hidroximetil) quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol Éster metílico do ácido 5-[4-(5-cloro-2,3-di- hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentilidenoamino]quinolino-2-carboxílico
Analogamente ao exemplo 37, transformam-se 160 mg (0,47 mmole) de 4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal com 116 mg (0,57 mmole) de éster metilico do ácido 5-aminoquinolino-2-carboxílico em 1,0 mL de ácido acético concentrado e 20 mL de tolueno. Após processamento e purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 110 mg (45% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 1,34 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,27 (d, 1H) , 2,65- -2,73 (m, 1 H) , 2,91-3,01 (m, 1 H), 3, 35 (d, 1 H), 4,11 (s, 3H), 4,42-4,58 (m, 2H), 4,79 (s, 1 H) , 6,58 (s, 1 H) , 6,65 (d, 1 H), 6,82 (d, 1 H) , 7,61-7,67 (m, 2H), 8,21 (d, 1 H), 8,27 (d, 1H), 8,47 (d, 1H) . 118 4-(5-Cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2- (2- (hidroximetil) quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 40, transformam-se 110 mg (0,21 mmole) de éster metílico do ácido 5-[4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentilidenoamino]quinolino-2-carboxílico com 32 mg (0,84 mmole) de boro-hidreto de sódio. Após processamento e purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), bem como com acetato de etilo - metanol (0-30%), obtêm-se 68 mg (65% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,34 (s. 3H) , 1,53 (s, 3H) , 2,03 (d, 1H) , 2,77 (d, 1 H) , 2,85-3,12 (m, 4H) , 5,32-5,36 (m, 1 H), 5,51 (t, 1H), 5,96 (d, 1 H) , 6,02 (s, 1 H) , 7,03 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,18 (d, 1 H) , 7,37 (t, 1 H) , 7,54 (d, 1 H) , 8,29 (d, 1 H) .
Exemplo 64
Dietilamida do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]quinolino-2-carboxílico
Dietilamida do ácido 5-aminoquinolino-2-carboxílico 119
Mistura-se, sob arrefecimento com gelo, uma suspensão de 1,06 g (7,95 mmole) de cloreto de aluminio em 35 mL de tolueno com 1,70 mL (15,7 mmole) de dietilamina. Após uma hora à temperatura ambiente, adicionam-se 350 mg (1,73 mmole) de éster metilico do ácido 5-aminoquinolino-2-carboxílico e deixa-se a mistura reaccional em agitação 5 horas a 40 °C. A interrupção da reacção realiza-se por adição de água. Extrai-se com diclorometano e secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente e purificação em silica gel com diclorometano - metanol (0-10%), obtêm-se 210 mg (50% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,11 (t, 3H) , 1,19 (t, 3H) , 3,27 (q; 2H) , 3,48 (q, 2H) , 6,06 (s, 2H) , 6,74 (d, 1 H) , 7,17 (d, 1 H), 7,42-7,47 (m, 2H), 8,61 (d, 1 H).
Dietilamina do ácido 5-(4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenoamino]quinolino-2-carboxílico
Agita-se uma solução de 210 mg (0,86 mmole) de dietilamida do ácido 5-aminoquinolino-2-carboxílico, 266 mg (0,86 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 0,36 mL (1,73 mmole) de tetraetilato de titâneo em 15 mL de tetra-hidrofurano, uma hora à temperatura ambiente, subsequentemente 3 horas a 80 °C. Após remoção do solvente e purificação em silica gel com hexano - acetato de etilo (0-70%), obtêm-se 230 mg (52% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 1,23 (t, 3H) , 1,33 (t, 3H) , 1,37 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 3, 38-3,50 (m, 3H) , 3,63 (q, 2H) , 120 3,81 (s, 3H), 4,82 (s, 1 H) , 6, 43-6, 50 (m, 2H) , 6,56 (dd, 1 H) , 6,79 (dd, 1 H), 7,50 (s, 1 H) , 7,55 (t, 1 H) , 7,68 (d, 1 H) , 7,99 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H).
Dietilamina do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentilamino]quinolino-2- carboxílico
Mistura-se uma solução de 230 mg (0,45 mmole) de dietilamida do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenoamino]quinolino-2-carboxílico e 0,132 mL (0,58 mmole) de tetraetilato de titâneo em 14 mL de etanol com 135 mg (3,55 mmole) de boro-hidreto de sódio. Após 6 horas à temperatura ambiente, interrompe-se a reacção por adição de solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo. Filtra-se o precipitado formado por sucção através de celite. Lava-se o filtrado com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente e purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-70%), obtêm-se 220 mg (92%) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 1,20 (t, 3H), 1,31 (t, 3H) , 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H) , 2,34 (d, 1 H) , 2,78 (d, 1 H) , 3,13 (dd, 1 H) , 3,19 (s, 1 H), 3,31 (dd, 1 H), 3,41 (q, 2H), 3,60 (q, 2H) , 3,84 (s, 3H), 4,33-4,37 (m, 1 H) , 6,08 (d, 1 H) , 6,79 (dd, 1 H), 6, 89-6, 96 (m, 1 H) , 7,11 (dd, 1 H) , 7,42-7,51 (m, 2H) , 7,55 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H). 121
Exemplo 65
Dietilamida do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]-quinolino-2-carboxílico
Misturam-se 210 mg (0,39 mmole) de dietilamida do ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilamino]quinolino-2-carboxílico com 7,8 mL (7,8 mmole) de uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. Após 20 horas à temperatura ambiente, interrompe-se a reacção por adição de água. Extrai-se com acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secam-se sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente e purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 56 mg (28%) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,10 (t, 3H) , 1,19 (t, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,93 (d, 1 H) , 2, 96 (dd, 1 H) , 3,11-3,29 (m, 4H) , 3,48 (q, 2H), 5,48-5,52 (m, 1 H) , 5,97 (s, 1 H), 6,01 (d, 1 H), 6,70 (dd, 1 H) , 6,79-6,85 (m, 1 H), 7,00 (dd, 122 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,41 (t, 1 H) , 7,51 (d, 1H) , 8,40 (d, 1 H) , 9,73 (s, 1 H).
Exemplo 66
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-(morfolin-4-ilmetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 2-Bromometil-5-nitroquinolina
Mistura-se uma solução de 800 mg (4,25 mmole) de 5-nitro-2-metilquinolina em 20 mL de tetraclorometano com 11 mg (0,04 mmole) de peróxido de benzoílo e 794 mg (4,46 mmole) de N-bromosuccinimida. Deixa-se a mistura reaccional em refluxo, 8 horas na presença de luz UV. Separa-se os componentes insolúveis por filtração e concentra-se o filtrado. Após purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 320 mg (28% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 4,72 (s, 2H), 7, 79-7,82 (m, 2H) , 8,35-8,39 (m, 2H), 9,02 (d, 1 H) . 2-(Morfolin-4-ilmetil)-5-nitroquinolina
Dissolvem-se 460 mg (1,72 mmole) de 2-bromometil-5-nitroquinolina e 0,54 mL (6,2 mmole) de morfolina em 150 mL de tolueno. Após adição de 1,07 g (7,74 mmole) de carbonato de 123 potássio, deixa-se a mistura reaccional 2 horas em refluxo. Separa-se o carbonato de potássio por filtração e concentra-se o filtrado. Após purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 190 mg (40% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 2,55-2,58 (m, 4H), 3,74-3,77 (m, 4H) , 3,86 (s, 2H) , 7,78 (t, 1 H) , 7,87 (d, 1 H) , 8,33-8,39 (m, 2H) , 8, 95 (d, 1 H) . 5-Amino-2- (morfolin-4-ilmetil) quinolina
Dissolvem-se 190 mg (0,7 mmole) de 2-(morfolin-4-ilmetil)-5-nitroquinolina em 10 mL de metanol. Após adição de 19 mg de paládio sobre carvão e 19 mg de carbonato de potássio, deixa-se a mistura reaccional 4 horas em agitação à temperatura ambiente, sob atmosfera de hidrogénio. Filtra-se subsequentemente através de celite e lava-se com acetato de etilo. Após remoção do solvente no vácuo e cromatografia em sílica gel com hexano -acetato de etilo (0-100%), bem como com acetato de etilo -metanol (0-100%), obtêm-se 134 mg (79% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 2,55-2,57 (m, 4H), 3,73-3,76 (m, 4H) , 3,82 (s, 2H) , 4,18 (br., 2H) , 6,79 (d, 1 H) , 7,45-7,59 (m, 3H), 8,14 (d, 1 H) . 124 4- (5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-(morfolin-4-ilmetil) quinolin-5-ilimino)-4-metil-2- (trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 37, transformam-se 180 mg (0,74 mmole) de 5-amino-2-(morfolin-4-ilmetil)quinolina com 274 mg (0,89 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal em 0,8 mL de ácido acético concentrado e 20 mL de tolueno. Após purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%) , obtêm-se 220 mg (56% do valor teórico) do produto. RMN de H1 2,29 (d, 1H) , 4H) , 3,80 (s, 2H) , 6,53 (dd, 1 H), 7,94 (d, 1,57 (s, 3H) , 3,75-3,77 (m, 6,38-6,45 (m, 2H), 7,67 (d, (300 MHz, CDC13) : δ = 1,37 (s, 3H) , 2,55-2,58 (m, 4H) , 3,46 (d, 1 H) , 3H), 3,85 (s, 2H), 4,88 (s, 1 H) , 1 H), 6,79 (dd, 1 H), 7,47-7,52 (m, 1 H), 8,28 (d, 1 H). 4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-9-(2-(morfolin-4-ilmetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2- (trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 40, dissolvem-se 220 mg (0,41 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-(morfolin-4-ilmetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol em 10 mL de metanol e mistura-se com 315 mg (8,25 mmole) de boro-hidreto de sódio. Após processamento e purificação obtêm-se 109 mg (50% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 1,46 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H) , 2,34 (d, 1H) , 2,52-2,55 (m, 4H) , 2,77 (d, 1 H) , 3,09-3,16 (m, 2H) , 3,31 (dd, 1 H) , 3,72-3,75 (m, 4H) , 3,81 (s, 2H) , 3,85 (s, 125 3Η) , 4,26-4,29 (m, 1 Η), 6,05 (d, 1 Η), 6,81 (dd, 1 Η), 6,91-6,98 (m, 1 Η), 7,11 (dd, 1 Η), 7,39-7,56 (m, 3H), 7,94 (d, 1 Η).
Exemplo 67
4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil-l-(2-(morfolin-4-ilmetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 38, misturam-se 80 mg (0,15 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-(morfolin-4-ilmetil)quinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol com 3,0 mL (3,0 mmole) de uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. Após processamento e purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), bem como com acetato de etilo - metanol (0-20%), obtêm-se 53 mg (68% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,40 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H), 2, 40-2, 43 (m, 4H), 2,93 (dd, 1 H), 3, 09-3,20 (m, 2H) , 3,58- 3,61 (m, 4H) , 3,69 (s, 2H) , 5,33-5,37 (m, 1 H) , 5,93 (d, 1H) , 5,96 (br., 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 6, 80-6,86 (m, 1 H) , 6,99 (dd, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,32 (t, 1 H) , 7,51 (d, 1 H) , 8,24 (d, 1 H) , 9, 74 (br., 1 H) . 126
Exemplo 68
Amida do ácido 5-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluometil)pentilamino]-quinolino-2-carboxílico
Amida do ácido 5-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluometil)pentilamino]-quinolino-2-carboxílico
Analogamente ao exemplo 37, transformam-se 160 mg (0,87 mmole) de amida do ácido 5-aminoquinolino-2-carboxílico com 341 mg (1,05 mmole) de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluometil)pentanal em 0,96 mL de ácido acético concentrado e 20 mL de tolueno. Após purificação em sílica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 340 mg (79% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, CDC13) : δ = 1,37 (s , 3H) , 1, 58 (s, 3H) , 2,27 (d, 1 H), 3,44 (d, 1 H), 3 ,84 ( s, 3H), 4,80 (s, 1 H) , 5, 71 (br. , 1 H) , 6,39 (d , 1 H) , 6,44 (dd, 1 H), 6, 66 (d, 1 H), 6, 99 (d, 1 H) r 7,51 (s, 1 H), 7, 62 (dd, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,07 (br. , i : H) , 8,33 (d, 1 H), 8,49 (d, 1 H) . 127
Amida do ácido 5-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentílamino]quinolino-2-carboxílico
Analogamente ao exemplo 40, dissolvem-se 340 mg (0,69 mmole) de amida do ácido 5-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentilidenoamino]quinolino-2-carboxílico em 10 mL de metanol e mistura-se várias vezes com 110 mg (2,89 mmole) de boro-hidreto de sódio. Após processamento e purificação em silica gel com hexano - acetato de etilo (0-100%), obtêm-se 280 mg (82% do valor teórico) do produto. RMN de H1 (300 MHz, DMSO-dg) : δ = Γ- ΓΟ \—1 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H) , 2,06 (d, 1 H), 2,85 -3,06 (m, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 5,57-5,61 (m, 1 H), 5,96 (s, 1 H) , 6,00 (d, 1 H) , 6, 95 (dd, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,29-7,35 (m, 2H) , 7,46 (t, 1 H) , 7,71 (br., 1 H) , 8,04 (d, 1H), 8,21 (br., 1 H), 8,48 (d, 1 H).
Exemplo 69
5-{[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino]isoquinolin-1(2H)-ona a. Éster metílico do ácido 2-metil-3-nitrobenzóico
Após adição de 2 mL de ácido sulfúrico concentrado, ferve-se a refluxo, durante 10 horas, 20 g (110,4 mmole) de ácido 128 2-metil-3-nitrobenzóico em 100 mL de metanol. Filtra-se, por sucção, o produto cristalizado aquando do arrefecimento e seca-se. Concentra-se o filtrado até à secura, recolhe-se resíduo sólido em acetato de etilo e lava-se a solução, duas vezes, com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Após a secagem sobre Na2OS4, obtém-se um produto adicional. Em conjunto, obtêm-se 16,4 g (76,3%) do composto desejado. b. 5-Nitroisocoumarina
Agitam-se, 12 horas a 130 °C, 16,4 g (84,03 mmole) do composto descrito em a. com 26,8 g (225,1 mmole) de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal em 85 mL de dimetilformamida. Remove-se o solvente no evaporador rotativo, recolhe-se o resíduo em éter terc-butilmetílico e lava-se três vezes com água. Após a lavagem com solução saturada de NaCl, seca-se a fase orgânica. Após separação por filtração do agente secante e separação do solvente no evaporador rotativo, submete-se o resíduo remanescente a cromatografia em sílica gel (eluente, acetato de etilo / hexano). Isolam-se 8,73 g (54,4%) do composto desejado. MS (Cl) m/e (intensidade relativa): 209 (M+18, 52), 191 (M+, 29), 179 (100) c. 5-Nitroisoquinolin-l(2H)-ona
Juntam-se 2,51 g (13,13 mmole) de 5-nitroisocoumarina em 100 mL de etanol. Introduz-se amoníaco sob pressão no autoclave. 129 0 produto precipita e é filtrado por sucção. Isolam-se 1,98 g (79,7%) do composto desejado. MS (Cl) m/e (intensidade relativa): 208 (M+18, 60), 191 (M+l, 100), 161 (81) d. 5-Aminoisoquinolin-l(2H)-ona
Juntam-se 268,3 mg (1,51 mmole) de 5-nitroisoquinolin-l (2H)-ona com 376,5 mg de cloreto de amónio e 2,6 mL de água em 14 mL de etanol e 5,4 mL de tetra-hidrofurano. Após adição, em porções, de 1,23 g de pó de estanho (aquecimento até aos 30 até 35 °C), agita-se duas horas. Filtra-se a mistura reaccional por sucção através de um filtro de fibra de vidro e lava-se posteriormente com acetato de etilo. Após a lavagem do filtrado com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se a fase orgânica como habitualmente. A separação por filtração do agente secante e separação do solvente no evaporador rotativo originam 196,5 mg (88,1%) da amina desejada. MS (Cl) m/e (intensidade relativa): 161 (M+l, 100) e. 5-{(E/Z)-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentiliden]amino}isoquinolin-1(2H)-ona
Agitam-se, durante a noite, 140,1 mg (0,455 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentanal com 72,8 mg (0,455 mmole) de 5-aminoisoquinolin-l(2H)-ona em 0,74 mL de ácido acético glacial. Concentra-se a mistura até à secura e submete-se o resíduo a cromatografia de coluna no 130
Flashmaster (eluente, acetato de etilo / hexano) . Isolam-se 103,6 mg (52,5%) do composto desejado. MS (ES+) m/e (intensidade relativa): 451 (M+l, 100) f. 5-{[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil]amino}isoquinolin-1 (2H)-ona
Misturam-se 103,6 mg (0,239 mmole) do composto descrito em e. com 2,6 mL de dicloroetano e 0,1 mL de ácido acético glacial. Após adição de 75,9 mg (0,359 mmole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio, agita-se durante a noite. Mistura-se a mistura reaccional com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secam-se, filtram-se e concentram-se. Após cromatografia no Flashmaster (eluente, acetato de etilo / hexano) isolam-se 36 mg (34,6%) do composto desejado. MS (ES+) m/e (intensidade relativa): 453 (M+l, 100) 131
Exemplo 70
5-{[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}isoquinolin-l(2H)-ona
Misturam-se 30 mg (0,066 mmole) do composto sintetizado no Exemplo 70 f. com 0,7 6 mL de uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. Após agitação de quatro horas à temperatura ambiente, dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lava-se uma vez com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Após secagem da fase orgânica (sulfato de sódio), o solvente é separado no evaporador rotativo, após a separação por filtração do agente secante.
Cromatografia no Flashmaster (eluente, acetato de etilo / hexano) origina 15,9 mg (56,7%) do composto desejado. MS (ES+) m/e (intensidade relativa): 439 (M+l, 100)
Analogamente, partindo dos aldeídos correspondentes, sintetizaram-se: 5-{[4-(3—fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}isoquinolin-l(2H)-ona 132 5- ({3- [1- (3-fluoro-2-hidroxifenil)ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propil}amino)isoquinolin-1 (2H)-ona 5-{[4- (4-cloro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}isoquinolin-1 (2H)-ona 5-{ (4- (5-cloro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil]amino}isoquinolin-1(2H)-ona 5-{[4 - (2-clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil]amino}isoquinolin-1(2H)-ona (+)-5-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}isoquinolin-1(2H)-ona (-)-5-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}isoquinolin-1 (2H)-ona
Exemplo 71
5-{[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-2,6-dimetil-quinolina a. 2, 6-Dimetil-5-nitroquinolina 133
Colocam-se previamente, a 10 °C, 3 g (19,08 mmole) de 2,6-dimetilquinolina em 15 mL de ácido sulfúrico concentrado. Após meia hora, junta-se, gota a gota, uma solução de 2,03 g de nitrato de potássio em 11,4 de ácido sulfúrico concentrado, e isto de modo a que a temperatura permaneça entre 5o e 15 °C. Agita-se posteriormente a mistura durante uma hora e verte-se subsequentemente sobre água gelada. Ajusta-se à alcalinidade amoniacal e filtra-se o precipitado formado por sucção. Após a lavagem com água, dissolve-se o produto bruto em acetato de etilo e agita-se contra água. Trata-se a fase orgânica como habitualmente. Após a separação do solvente no evaporador rotativo, sobram 3,69 g (95,6%) do composto desejado que são empregues sem purificação adicional na redução. MS (Cl) m/e (intensidade relativa): 220 (M+18, 20), 203 (M+l, 100) b. 5-Amino-2,6-dimetil-quinolina
Agita-se, 45 minutos a 85 °C, 3,69 g (18,248 mmole) do composto preparado de acordo com a. com 15,19 g (66,85 mmole) de cloreto de estanho(II) di-hidrato e 30,4 mL de ácido clorídrico concentrado. Verte-se a mistura sobre água gelada, ajusta-se à basicidade com NaOH 2 N e extrai-se a amina com acetato de etilo. Lavam-se os extractos orgânicos com solução salina, secam-se sobre sulfato de sódio e separa-se o solvente no evaporador rotativo, após a filtração por sucção do agente secante. Submete-se o resíduo remanescente a cromatografia em sílica gel (eluente, acetato de etilo / hexano). Isolam-se 2,75 g (87,6%) do composto desejado. 134 MS (ES+) m/e (intensidade relativa): 173 (M+l, 100) c. 5-{(E/Z)-[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}2,6-dimetilquinolina
Fervem-se, sete dias a refluxo, 250 mg (0,811 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil)-pentanal com 139,7 mg (0,811 mmole) de 5-amino-2,6- dimetilguinolina em dez mililitros de dicloroetano, sob adição de 0,2 mL de ácido trifluoroacético e 150 mg de crivo molecular (4 A) . Filtra-se a mistura através de um filtro de fibra de vidro e concentra-se o filtrado até à secura. Submete-se o residuo a cromatografia de coluna no Flashmaster (eluente, acetato de etilo / hexano). Isolam-se 134,3 mg (35,8%) do composto desejado. MS (ES+) m/e (intensidade relativa): 463 (M+l, 100) d. 5-{[4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}2, 6-dimetilquinolina
Juntam-se 134,3 mg (0,29 mmole) do composto descrito em c. em 17 mL de metanol e mistura-se com 1,7 mL de ácido acético glacial. Após adição de 141,5 mg (2,252 mmole) de ciano-boro-hidreto de sódio, agita-se quatro horas. Mistura-se a mistura reaccional com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secam-se, filtram-se e concentram-se. Após cromatografia 135 no Flashmaster (eluente, acetato de etilo / hexano), isolam-se 80 mg (59,3%) do composto desejado. MS (ES+) m/e (intensidade relativa): 465 (M+l, 100)
Exemplo 72
5-{[4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-2,6-dimetil-quinolina
Misturam-se 80 mg (0,172 mmole) do composto sintetizado no Exemplo 71 d. com dois mililitros de uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. Após cinco horas de agitação à temperatura ambiente, dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lava-se uma vez com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Seca-se a fase orgânica (sulfato de sódio) e separa-se o solvente no evaporador rotativo, após a separação por filtração do agente secante. A cromatografia no Flashmaster (eluente, acetato de etilo / hexano) origina 58,9 mg (75,9%) do composto desejado. MS (ES+) m/e (intensidade relativa): 451 (M+l, 100) 136
Analogamente, partindo dos aldeídos e aminas correspondentes, sintetizaram-se os seguintes compostos: ( + )- 5-{ [4 - (5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-2,6-dimetilquinolina (-)-5-{ [4 - (5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil]amino}-2,6-dimetilquinolina 5-{[4-(3—fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-2,6-dimetilquinolina 5-{ [4 - (5—fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-cloro-2-metilquinolina 5-{ [4 - (3—fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}6-cloro-2-metilquinolina
Exemplo 73
3- [1- (2,5-Difluorofenil)-cicloprop-l-il]-1-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-1-(2-metilquinolin-5-ilamino)-propan-2-ol
Analogamente ao exemplo 76, transformam-se 60 mg (1,46 mmole) de NaH (60%) e 244 mg (1,23 mmole) de 5-acetilamino-2- 137 metil-quinolina com 365 mg (0,81 mmole) de éster 3-[1-(2,5-difluorofenil)-cicloprop-l-il]-2-(trifluorometil)-2-hidroxipropílico do ácido tolueno-4-sulfónico. Trata-se o produto bruto, analogamente ao exemplo 76, com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M. Após cromatografia em sílica gel com hexano - éster acético (30-50%), obtêm-se 67 mg de produto. RMN de H1 (CDC13) ; δ = 0,80-1,02 (m, 4H) , 2,16 (d, 1 H) , 2,42 (d, 1 H), 2,21 (s, 3H), 3,27-3,42 (m, 2H), 4,21-4,30 (m, 1 H), 6,30 (dd, 1 H), 6,66-6,81 (m, 2H) , 6, 95-7,05 (m, 1 H) , 7,22 (d, 1 H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,96 (d, 1 H). MS (ESI): 437 (M+H).
Exemplo 74
4-(2,5-Difluorofenil)-4-metil-l-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol
Agita-se, 18 h à TA, 175 mg (0,62 mmole) de 4-(2,5-difluorofenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal e 125 mg (0,78 mmole) de 5-amino-2-metilquinolina em 10 mL de tolueno e 3 mL de ácido acético, e aquece-se 2 h adicionais, até ao refluxo no separador de água. Reduz-se o produto bruto, analogamente ao exemplo 79, com 120 mg (3,16 mmole) de NaBH4 em 5 mL de ácido acético. Após cromatografia em sílica gel com hexano - éster acético (30%), obtêm-se 45 mg de produto. 138 MS (EI): 438 (M+)
Exemplo 75
3-[1-(2-Cloro-5-fluorofenil)ciclobut-l-il]-1- (2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-propan-2-ol
Analogamente ao exemplo 79, transformam-se 200 mg (0,64 mmole) de 3-[1-(2-cloro-5-fluorofenil)ciclobut-l-il]-2-(trifluorometil)-propanal e 126 mg (0,80 mmole) de 5-amino-2-metilquinolina e reduz-se o produto bruto isolado com 102 mg (2,70 mmole) de NaBH4. Após cromatografia em sílica gel com hexano - éster acético obtêm-se 165 mg de produto. MS (ESI): 467 (M+H); valor de rotação do enantiómero (-) puro após separação em HPLC quiral: aD = - 31,4.
Exemplos adicionais: Síntese dos precursores do diol:
Exemplo a do diol: 139 4-(7-Bromo-l,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-l-ol: 2,3-Di-hidroxi-4-nitrobenzaldeído:
Misturam-se lentamente, a 0 °C, 17,2 g de 2-hidroxi-3-
metoxi-4-nitrobenzaldeído (J. Het. Chem. 33, (1996), 1171) em 350 mL de diclorometano com 175 mL de solução de tribrometo de boro (1 M em diclorometano) e agita-se ainda 4 h adicionais. Junta-se a mistura em água gelada, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com água e remove-se o solvente no vácuo. Obtêm-se 15,2 g de 2,3-di-hidroxi-4-nitrobenzaldeido como substância sólida vermelha. P. f. 122-126 °C Ácido 7-nitro-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico:
Agita-se, a 100 °C durante 7 h, 14,2 g de 2,3-di-hidroxi-4-nitrobenzaldeído em 1000 mL de DMF com 57,6 mL de bromoclorometano e 50,6 g de carbonato de césio. Junta-se a mistura a ácido clorídrico 1 N e extrai-se com éster acético. Lava-se a fase orgânica várias vezes com água e solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Purifica-se a substância sólida castanha obtida por cromatografia de coluna (sílica gel, hexano / éster acético 100:0 -> 60:40).
Obtêm-se 7,4 g de 7-nitro-benzo[1,3]dioxol-4-carbaldeído como substância sólida amarelo claro. A 10 °C, mistura-se esta em 400 mL de acetona com uma solução de 11,8 g de permanganato de potássio em 190 mL de acetona / água (1:1). Agitou-se 10 h, juntou-se a ácido clorídrico 2 N e filtrou-se através de diatomito. Remove-se a acetona no vácuo e ajusta-se a fase aquosa à alcalinidade com solução aquosa de hidróxido de sódio. 140
Extrai-se com éter e acidifica-se depois a fase aquosa com ácido clorídrico. Extrai-se com éster acético, lava-se com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Obtêm-se 4,36 g de ácido 7-nitro-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico como substância sólida castanha. P. f. 230-239 °C Ácido 7-amino-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico:
Sob pressão normal à TA com hidrogénio, transformam-se 8,05 g de ácido 7-nitro-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico em 650 mL de etanol com 800 mg de catalisador de paládio/carvão. Filtra-se através de diatomito e concentra-se no vácuo. Obtêm-se 6,82 g de ácido 7-amino-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico como substância sólida castanha. P. f. 196-197 °C 2-(7-Bromo-l,3-benzodioxol-4-il)-propan-2-ol:
Misturam-se a 0 °C, 1,95 g de ácido 7-amino- benzo [1, 3] dioxol-4-carboxílico em 25 mL de ácido bromídrico (a 48%) e 20 mL de água com uma solução de 760 mg de nitrito de sódio em 4,2 mL de água. Agita-se 15 min. e junta-se depois a uma solução de 2,07 g de brometo de cobre (I) em 5,5 mL de ácido bromídrico (a 48%). Aquece-se durante 30 min. até aos 100 °C, junta-se em água e extrai-se com éster acético. Lava-se com solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Obtêm-se 2,88 g de ácido 7-bromo-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico como substância sólida castanha. A 0 °C, transforma-se esta em 50 mL de DMF com 4,08 g de carbonato de césio e 0,8 mL de iodeto de metilo. Agita-se 4 h à TA, junta-se em água e extrai-se com éster acético. Lava-se várias vezes com água e 141 solução salina, seca-se e concentra-se no vácuo. Obtêm-se 1,81 g de éster metílico do ácido 7-bromo-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico como substância sólida vermelha. Junta-se esta, dissolvida em 5 mL de éter e 10 mL de THF, à TA, a uma solução de 5,06 mL de cloreto de metilmagnésio (3 M em THF) e 6 mL de éter. Após 3,5 h, junta-se a mistura a ácido clorídrico 1 N, extrai-se com éster acético, lava-se com solução salina, seca-se e concentra-se no vácuo. Obtêm-se 1,79 g de 2-(7-bromo-l,3-benzodioxol-4-il)-propan-2-ol como óleo cor-de-laranja. RMN de H1 (CDC13), δ (ppm) = 1,58 (s, 6H), 6,05 (s, 2H), 6,85 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H) Ácido 4-(7-brombenzo[1,3]dioxol-4-il)-4-metil-2-oxo-valérico: A -70 °C, misturam-se 1,77 g de 2-(7-brombenzo[1,3]dioxol-4-il)-propan-2-ol e 2,82 g de éster etílico do ácido 2-trimetilsililoxi-acrílico (documento WO 00/32584) em 36 mL de diclorometano com 1,10 mL de cloreto de estanho(VI). Agita-se 20 min. a -70 °C e junta-se depois à solução saturada de carbonato de sódio. Extrai-se com diclorometano, lava-se com água, seca-se e concentra-se no vácuo. Obtêm-se 3,15 g de éster etílico do ácido 4-(7-bromo-l,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxo-valérico como produto bruto. Transforma-se este, durante 4 h à TA, em 57 mL de uma mistura de solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio em etanol / água. Junta-se a mistura em água, extrai-se com éter e acidifica-se depois a fase aquosa com ácido clorídrico. Extrai-se com éster acético, lava-se com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Obtêm-se 2,1 g de ácido 4-(7-bromo-l, 3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxo-valérico como óleo amarelo. 142 RMN de H1 (CDC13) , δ (ppm) = 1,46 (s, 6H) , 3,44 (s, 2H) , 5,98 (s, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,94 (d, 1 H) 4-(7-Bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentan-l-ol:
Aquece-se, 4 h até aos 70 °C, 300 mg de ácido 4-(7-bromo- 1,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxo-valérico e 0,1 mL de ácido sulfúrico (a 96%) em 5 mL de etanol. Concentra-se depois a mistura no vácuo e junta-se em água. Extrai-se com éster acético, lava-se com solução salina, seca-se e concentra-se no vácuo. Obtêm-se 272 mg de éster etílico do ácido 4-(7-bromo-l,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-2-oxo-valérico como óleo amarelo. A -70 °C, mistura-se este éster e 0,32 mL de trifluorometil- trimetilsilano em 4 mL de THF com 0,14 mL de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em THF). Agita-se lha -70 °C, 1,5 h a -10 °C, lhaO °Ce2hà TA. Junta-se ainda uma ponta de espátula de fluoreto de tetrabutilamónio e, após agitação adicional durante 20 min., junta-se em água. Extrai-se com éster acético, lava-se com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Obtêm-se 297 mg de éster etílico do ácido 4-(7-bromo-l,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-valérico como óleo amarelo. Mistura-se este óleo em 5 mL de éter, a 0 °C, com 29 mg de hidreto de alumínio e lítio, agita-se 1 h a 0 °C e ainda 10 h adicionais à TA. Junta- se a mistura a ácido clorídrico diluído, extrai-se com éster acético, lava-se com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Obtêm-se 164 mg de 4-(7-bromo-l,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-Ιοί como óleo amarelo. 143 RMN de H1 (CDCI3) , δ (ppm) = 1,40 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 2,20-2,28 (m, 2H) , 2,9 (s, 1 H) , 3,42 (d, 1 H) , 3,56 (d, 1 H) , 6,02 (d, 2H), 6,71 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H) MS (ei) m/e: M+ = 384 (79Br) /386 (81Br)
Exemplo b do diol: 4-(4-Clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-l-ol: 2-(4-clorofenil)-2-metilpropanal:
Misturam-se, a 0 °C, em porções, 10 g de 4-clorobenzilcianida e 14,3 mL de iodeto de metilo em 140 mL de DMF com hidreto de sódio (a 60% em óleo). Agita-se durante a noite e mistura-se depois com água e éster acético. Separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com éster acético. Extrai-se exaustivamente com água, lava-se com solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Após cromatografia em sílica gel (hexano / éster acético 95:5), obtêm-se 11,73 g de 2-(4-clorofenil)-2-metilpropionitrilo como óleo incolor. A -78 °C, mistura-se este em tolueno lentamente com 55,4 mL de solução de hidreto de di-isobutilalumínio (20% em tolueno) e após 4 h, juntaram-se, gota a gota, a -78 °C, 50 mL de éster acético. Agita-se este durante a noite, sob aquecimento, até à TA, e junta-se água. Após filtração através de diatomito, separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com éster acético. Lava-se com água e solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Após cromatografia em sílica gel (hexano / éster acético 95:5), obtêm-se 10,2 g de 2-(4-clorofenil)-2-metilpropanal como óleo incolor. 144 RMN de H1 (CDC13), δ (ppm) = 1,46 (s, 6H) , 7,20 (d, 1H) , 7,29-7,43 (m, 3H), 9,48 (s, 1H) Ácido 4-(4-clorofenil)-4-metil-2-oxo-valérico:
Mistura-se, sob arrefecimento com gelo, num intervalo de 20 minutos, uma solução de 15,04 g de éster etílico do ácido 2-dietilfosfono-2-etoxiacético em 50 mL de tetra-hidrofurano com 30 mL de uma solução 2 M de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano - heptano - tolueno e agita-se 15 minutos a 0 °C. Num intervalo de 30 minutos, junta-se, gota a gota, a 0 °C, uma solução de 10,2 g de 2-(4-clorofenil)-2-metilpropanal em 50 mL de tetra-hidrofurano. Após 20 horas à TA, junta-se ácido sulfúrico 2 N, extrai-se com acetato de etilo, seca-se (Na2S04) e concentra-se. Saponifica-se o produto bruto com 200 mL de solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio / 400 mL de etanol. Obtêm-se 13,8 g de ácido que se aquece 3 horas, sob refluxo, sob forte agitação, com 300 mL de ácido sulfúrico 2 N e 100 mL de ácido acético glacial. Após extracção com acetato de etilo e lavagem com água, obtêm-se 10,9 g de ácido 4-(4-clorofenil)-4-metil-2-oxo-valérico como óleo vermelho. RMN de H1 (CDCI3), δ (ppm) = 1,47 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 7,28 (s, 4H), 7,73 (bs, 1H) 145 4- (4-Clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-l-ol:
Em analogia para com a síntese de 4-(7-bromo-l,3- benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-l-ol (diol do Exemplo 1) obtêm-se, por esterificação de 10,9 g de ácido 4-(4-clorofenil)-4-metil-2-oxo-valérico em etanol / ácido sulfúrico, transformação do produto com trifluorometil- trimetilsilano e fluoreto de tetrabutilamónio e redução do hidroxiéster formado com hidreto de aluminio e litio, 4,22 g de 4-(4-clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-l-ol como óleo incolor. RMN de H1 (CDC13) , δ (ppm) = 1,39 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,07 (d, 1 H), 2,19 (d, 1 H) , 2,83 (bs, 1 H) , 3,27 (d, 1 H) , 3,41 (d, 1 H), 7,26-7,38 (m, 4H)
Exemplo c e d do diol: 4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-l-ol e 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2- hidroxi-4-metil-2-(tri fluorometil)pentan-1-ol
Mistura-se, em porções, à TA, uma solução de 3 g de éster etilico do ácido 2-hidroxi-4-metilen-2-(trifluorometil)valérico em 22 mL de 3-cloroanisol com tricloreto de alumínio. Agita-se 48 h e mistura-se depois com ácido clorídrico 2 N e hexano e agita-se 1 h. Lava-se com ácido clorídrico 2 N e água e separa-se o 3-cloroanisol em excesso por destilação no vácuo. Purifica-se o resíduo remanescente por cromatografia em sílica gel (hexano / éster acético 100:0 -> 90:10). Obtêm-se 2,85 g de uma 146 mistura de éster etílico do ácido 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)valérico e éster etílico do ácido 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)valérico como óleo amarelo. A 0 °C, mistura-se esta mistura de substâncias em 90 mL de éter com 445 mg de hidreto de alumínio e lítio e agita-se 12 h. Junta-se a mistura em solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, filtra-se através de diatomito, separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com éster acético. Lava-se com água e solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Após cromatografia em sílica gel (hexano / éster acético 95:5), obtêm-se, como Ia fracção, 1,87 mg de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-l-ol e, como 2a fracção, 160 mg de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentan-l-ol como óleos incolores.
Ia Fracção: RMN de H1 (CDCI3) , δ (ppm) = 1,41 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,24 (d, 1H), 2,51 (d, 1 H) , 2,84 (bs, 1 H), 3,36 (d, 1 H) , 3,48 (d, 1 H), 3,85 (s, 3H) , 6,88 (d, 1 H) , 6,92 (dd, 1H) , 7,24 (d, 1H) 2a Fracção: RMN de H1 (CDCI3), δ (ppm) = 1,52 (s, 3H) , 1,62 (s, 3H), 2,18 (d, 1 H), 2,76 (d, 1 H) , 2,93 (bs, 1 H) , 3,33 (d, 1 H), 3,55 (d, 1 H), 3,80 (s, 3H) , 6,78 (dd, 1 H) , 6,90 (d, 1 H), 7,38 (d, 1 H)
Por via dos processos do Exemplo a do diol até ao Exemplo d do diol, descritos acima, prepararam-se os seguintes compostos: Tabela I 147
Rd
Tabela I
Ex. Processo de síntese de diol Rl / R2 Ra-Re (PH) MS e b -ch2-ch2- Ra = Cl M++l = 295 (3bCl) , 297 (3,C1) ; (esi) f a CH3, CH3 Ra-Rb = -O-CH2-O- M+ = 306 (ei) g b ch3, ch3 Ra = Cl M+ = 296 (35C1) , 298 (3,C1) ; (ei) h b CH3, CH3 Rb = Cl M+ = 296 (JbCl) , 298 (J,C1) ; (ei) i a ch3, ch3 Ra-Rb = -o-ch2-o-, Rc = Cl M+ = 340 (35C1) , 342 (37C1) ; (ei) j b CH3, CH3 Ra = Rc = Cl M+ = 330 (2x35Cl), 332 (3,C1+35C1) , 3 3 4 ( 2 x 37C1) ; (ei) k b ch3, ch3 Ra = CF3, Rd = F M+ = 348 (ei) 1 a CH3, CH3 Ra = OCH3, Rb = Rd = F M++l = 329 (esi) m b CH3, CH3 Ra = Rd = F M+ = 298 (cl) n b - (CH2) 3- Ra = Cl, Rd = F M++NH4 = 344 (ci) 0 b ch3, ch3 Ra = Cl, Rd = F 314, 316 (EI + ) P b - (CH2)2- Ra = Cl, Rc = F 312, 314 (EI + ) 148 (continuação) q b - (CH2) 2- Ra = Cl, Rd = F 312, 314 (EI+) r b - (CH2) 3- Ra = 0CH3, Rd = F 322, 324 (EI+) s b O O Ra = Cl, RC = F 378 (-C1, EI+) t c o o Ra = 0CH3, Rd = Br 370, 372 (EI + )
Exemplo 76: (+/-)-4-(7-Bromo-l,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-l-(2-metilquinolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Agita-se, 70 h a 0 °C, uma solução de 160 mg de 4-(7-bromo 1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-l-ol e 111 mg de cloreto do ácido 4-toluenossulfónico em 1,5 mL de piridina. Concentra-se no vácuo, recolhe-se em ácido clorídrico 2 N e extrai-se com éster acético. Lava-se com ácido clorídrico 2 N e água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Obtêm-se 188 mg de éster [4-(7-bromo-l,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) ] -pentílico do ácido 4-toluenossulfónico como óleo amarelo. Juntam-se estes a uma solução que se prepara, a 0 °C, a partir de 94 mg de N-acetil-5-amino-2-metilquinolina e hidreto de sódio (a 60% em óleo) em 1,5 mL de DMF e se agita 1,5 h. Aquece-se 7 h até aos 50 °C. Agita-se ainda 70 h adicionais à TA e junta-se em solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com éster acético, lava-se com água e solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Após cromatografia em sílica gel (hexano / éster acético 100:0 -> 85:15), obtêm-se 149 74 mg de N-acetil-(7-bromo-l,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-l-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-2-(trifluorometil)pentan-2-ol como óleo amarelo. Aquece-se este com 4 mL de etanol e 1,2 mL de solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio durante 8 h até aos 100 °C. Concentra-se no vácuo e extrai-se com éster acético. Lava-se com água e solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Após cromatografia em silica gel (hexano / éster acético 100:0 -> 85:15), obtêm-se 51 mg do composto em titulo como espuma amarela. RMN de H1 (CDC13) , δ (ppm) = 1, 46 (s, - 3H) , 1,58 (s, 3H), 2,29 (d : L H), 2,50 (d, 1 H), 2,74 (s, 3H), 3,13 (bs, 1 H), 3, 18 (dd, 1 H), 3,35 (dd, 1 H) , 4,30 (bs, 1 H) , 5,98 (s, 2H), 6, 11 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H), 7,00 (d, 1H) . 7,21 (d, 1 H), 7 ,49 (d, 1 H) , 7,52 (d, 1H), 7,95 (d, 1H).
Exemplo 77, 78: (-)-4-(7-Bromo-l,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-l-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-2-(trifluorometil)pentan-2-ol (+)-4-(7-Bromo-l,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-l-[(2-metilquinolin-5-il) amino]-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Separação de (+/-)-4-(7-bromo-l,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-1-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-2-(trifluorometil)pentan-2-ol:
Separa-se a mistura de enantiómeros por cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, firma DAICEL) com hexano/etanol/trietilamina (98:2:0,1, vvv). Obtém-se assim o 150 enantiómero (-): MS (ei): M+ = 524 (79Br) 526 (81Br) , [a]D -50,4° (c = 0,5, CHC13) e o enantiómero (+) : MS (ei) : M+ = 524 (79Br) 526 (81Br) .
Exemplo 79: (+/-)-4-(4-Clorofenil)-4-metil-l-[(2-metilquinolin-5-il) amino]-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Misturam-se, a -78 °C, 0, 674 mL de cloreto de oxalilo em 16,8 mL de diclorometano com 1,15 mL de DMSO em 3,4 mL de diclorometano. Após 5 min., juntam-se, gota a gota, a 78°C, 2 g de 4-(4-clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan- 1- ol em 6,8 mL de diclorometano. Após 15 min., mistura-se com 4,7 mL de trietilamina e aquece-se lentamente até à TA. Lava-se com água e solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Após cromatografia an sílica gel (hexano / éster acético 98:2), obtêm-se 1,07 g de 4—(4— clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal como óleo incolor. Destes, aqueceram-se 300 mg com 194 mg de 5-amino- 2- metilquinolina em 9 mL de ácido acético glacial durante 4,5 h até aos 130 °C. Após adições de tolueno, concentra-se no vácuo. Recolhe-se o resíduo em metanol e mistura-se a 0 °C com 153 mg de boro-hidreto de sódio. Deixa-se em agitação 5 h à TA e junta-se água. Concentra-se a mistura no vácuo, extrai-se com éster acético, lava-se com água e solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Após cromatografia em sílica gel (hexano / éster acético 100:0 -> 85:15), obtêm-se 163 mg do composto em título como substância sólida amarela. P. f.: 137-
139 °C 151
Exemplo 80, 81: (-)-4-(4-Clorofenil)-4-metil-l-[(2-metilquinolin-5-il) amino]-2-(trifluorometil)pentan-2-ol (+)-4- (4-Clorofenil)-4-metil-l-[(2-metilquinolin-5-il) amino]-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Separação de (+/-)-4-(4-clorofenil)-4-metil-l-[(2- metilquinolin-5-il)amino]-2-(trifluorometil)pentan-2-ol:
Separa-se a mistura de enantiómeros por cromatografia em material de suporte quiral (CHIRALPAK AD®, firma DAICEL) com hexano/etanol (97:3, vvv). Obtém-se assim o enantiómero (-): MS (esi) : M++l = 437 (35C1) 439 (37C1), [a]D -47,0° (c = 0,75, CHC13) e o enantiómero (+) : MS (esi) : M++l = 437 (35C1) 439 (37C1) .
Exemplo 82: 4-(1,3-Benzodioxol-4-il)-4-metil-l-[(quinolin-5-il) amino]-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Agita-se, 70 h a 9 °C, uma solução de 2,44 g de 4-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1- 01 e 1,72 g de cloreto do ácido 4-toluenossulfónico em 18 mL de piridina. Concentra-se no vácuo, recolhe-se em ácido clorídrico 2 N e extrai-se com éster acético. Lava-se com ácido clorídrico 2 N e água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Após cromatografia em sílica gel (hexano / éster acético 100:0 -> 90:10), obtêm-se 3,97 g de éster [4-(1,3-benzodioxol-4- 152 il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)]-pentílico do ácido 4-toluenossulfónico como óleo incolor. Destes, misturam-se 1,35 g em 40 mL de THF com 118 mg de hidreto de sódio (a 60% em óleo) e aquece-se 4 h até aos 60 °C. Junta-se água e extrai-se com éster acético. Lava-se com água e solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Após cromatografia em sílica gel (hexano / éster acético 98:2), obtêm-se 630 mg de 2-[2-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-(metilpropil)]-2-(trifluorometil) oxirano como óleo amarelo. Destes, aquecem-se 230 mg, 5 h até aos 120 °C, com 230 mg de 5-aminoquinolina em 5 mL de DMSO. Junta-se água e extrai-se com éster acético. Lava-se com água e solução salina, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Após cromatografia em sílica gel (diclorometano/acetona 99:1), obtêm-se 27 mg do composto em título. MS (esi) : M++l = 433.
De acordo com processos descritos acima obtiveram-se os seguintes compostos da tabela II:
153 Εχ. Processo de síntese R1/R2 Ra-Re (/H)1’ ql-q6 (#H)2) Analítica3’ Isomeria 83 Ex. 76 CH3/CH3 Ra-Rb = -0- ch2-o- ql = CH3 MS: M+ = 477 (ei) Racemato 84 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra-Rb = -0-CH2-0- ql = CH3 MS: M+ = 477 (ei) -51,2 (c=1,CHC13) 85 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra-Rb = -0- ch2-o- ql = CH3 MS: M+ = 477 (ei) + 54,7 (c=0, 5, CHCI3) 86 Ex. 79 CH3/CH3 Rb = Cl MS: M+ = 422 /424 (ei) Racemato 87 Ex. 80,81 CH3/CH3 Rb = Cl MS: M+ = 422/424 (ei) -28,1 (c= 0,35, MeOH/CHCl3) 88 Ex. 80,81 CH3/CH3 Rb = Cl MS: M+ = 422/424 (ei) +26, 7 (c=0, 5, CHC13) 89 Ex. 79 CH3/CH3 Rc = Cl MS: M++l = 423/425 (esi) Racemato 90 Ex. 79 CH3/CH3 Ra = Cl P. f. = 186-187 °C Racemato 91 Ex. 80,81 CH3/CH3 Ra = Cl MS: M++l = 423/425 (esi) -26,0 (c=0, 5, CHCI3) 92 Ex. 80,81 CH3/CH3 Ra = Cl MS: M+ = 422 /424 (ei) +17,3 (c=l,1, CHCI3) 93 Ex. 79 CH3/CH3 Ra = Cl ql = CH3 MS: M+ = 436/438 (ei) Racemato 94 Ex. 80,81 CH3/CH3 Ra = Cl ql = CH3 MS: M+ = 436/438 (ei) -15,5 (c=0,5, CHCI3) 95 Ex. 80,81 CH3/CH3 Ra = Cl qi = CH3 MS: M+ = 436/438 (ei) +18,7 (c=0,6, CHCI3) 154 (continuação)
Ex. Processo de síntese R1/R2 Ra-Re (^H)11 ql-q6 (*H)2> Analítica31 Isomeria 96 Ex. 76 CH3/CH3 Ra-Rb = -0-CH2-O-, Rc - Cl qi = ch3 MS: M+ = 480/482 (ei) Racemato 97 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra-Rb = -0-CH20-, Rc = Cl ql = CH3 MS: M+ = 480/482 (ei) -29,0 (c=0,45, CHCI3) 98 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra-Rb = -0-CH2-O-, Rc = Cl ql = CH3 MS: M+ = 480/482 (ei) Enantiómero (+) 99 Ex. 79 CH3/CH3 Rb = Cl ql = CH3 MS: M+ = 436/438 (ei) Racemato 100 Ex. 80,81 CH3/CH3 Rb = Cl ql = CH3 MS: M+ = 436/438 (ei) -34,6 (c=l, 0, CHCI3) 101 Ex. 80,81 CH3/CH3 Rb = Cl ql = CH3 MS: M+ = 436/438 (ei) Enantiómero (+) 102 Ex. 7 9 CH3/CH3 Ra = Rc = Cl ql = CH3 MS: M+ = 470, 472,474 (ei) Racemato 103 Ex. 80,81 CH3/CH3 Ra = Rc = Cl ql = CH3 MS: M+ = 470, 472,474 (ei) Enantiómero (-) 104 Ex. 80,81 CH3/CH3 1—1 0 II O Pl II ql = CH3 MS: M+ = 470, 472, 474 (ei) +15,7 (c=0,5, CHCI3) 105 Ex. 79 CH3/CH3 Ra = CF3, Rd = F ql = CH3 MS: M+ = 488 (ei) Racemato 106 Ex. 80,81 CH3/CH3 Ra = CF3, Rd = F ql = CH3 MS: M+ = 488 (ei) -20,5 (c=l,0, CHCI3) 155 (continuação)
Ex. Processo de síntese R1/R2 Ra-Re (^H)11 ql-q6 (*H)2> Analítica31 Isomeria 107 Ex. 80,81 CH3/CH3 Ra = CF3, Rd = F ql = CH3 MS: M+ = 488 (ei) Enantiómero ( + ) 108 Ex. 79 -CH2-CH2- Ra = Cl ql = CH3 MS: M++1 = 435, 437 (Cl) Racemato 109 Ex. 80,81 -CH2-CH2- Ra = Cl ql = CH3 MS: M+ = 434, 436 (ei) -6,4 (c=0,5, CHCI3) 110 Ex. 80,81 -CH2-CH2- Ra = Cl ql = CH3 MS: M+ = 434, 436 (ei) +5,0 (c=0,5, CHCI3) 111 Ex. 76 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rc = Cl ql = CH3 MS: M+ = 4 66, 468 (ei) Racemato 112 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rc = Cl ql = CH3 MS: M+ = 4 66, 468 (ei) Enantiómero (-) 113 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rc = Cl ql = CH3 MS: M+ = 4 66, 468 (ei) +34,1 (c=l,0, CHCI3) 114 Ex. 82 CH3/CH3 Ra-Rb = -0-CH2-0- ql = Cl MS: M++l = 467, 469 (ci) Racemato 115 Ex. 76 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rb = Rd = F ql = CH3 MS: M++1 = 469 (esi) Racemato 116 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rb = Rd = F ql = CH3 MS: M+ = 468 (ei) -11,0 (c=0,45, CHCI3) 117 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = 0CH3, Rb = Rd = F ql = CH3 MS: M+ = 468 (ei) Enantiómero (+) 118 Ex. 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rb = Rd = F ql = CH3 MS: M++1 = 455 (esi) -10,0 (c=0,3, CHCI3) 119 Ex. 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rb = Rd = F ql = CH3 MS: M++1 = 455 (esi) Enantiómero (+) 120 Ex. 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rc = Cl ql = CH3 P. f. :107 — 108 "C Enantiómero (-) 121 Ex. 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rc = Cl ql = CH3 P. f.:10 6 — 107 "C Enantiómero (+) 156 (continuação)
Ex. Processo de síntese R1/R2 Ra-Re (^H)11 ql-q6 (*H)2> Analítica31 Isomeria 122 Ex. 71 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rd = F ql =CH3, q6 = F MS: M++1 = 469 (esi) Racemato 123 Ex. 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = F ql =CH3, q6 = F MS: M++1 = 455 (esi) Racemato 124 Ex. 79 CH3/CH3 Ra = 0CH3, Rd = F ql = CH3, q4 = F MS: M++1 = 469 (esi) Racemato 125 Ex. 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = F ql = CH3, q4 = F MS: M++1 = 455 (esi) Racemato 126 Ex. 79 CH3/CH3 Ra-Rb = -0-CH2-O- ql = CH3, q6 = F MS: M++1 = 463 (esi) Racemato 127 Ex. 79 CH3/CH3 Rb = Cl ql = OH* MS: M++1 = 439, 441 (esi) Racemato 128 Ex. 79 -CH2-CH2- Ra = Cl ql = OH* MS: M++1 = 435, 437 (ci) Racemato 129 Ex. 79 CH3/CH3 Ra-Rb= -0- CH2-O- ql = OH* MS: M+= 448 (ei) Racemato 130 Ex. 79 CH3/CH3 Ra = 0CH3, Rc=Cl ql = OH* MS: M++l = 469, 471 (esi) Racemato 131 Ex. 76 -CH2-CH2- Ra = Rd = F ql = CH3 MS: M++1 = 437 (esi) Racemato 132 Ex. 79 CH3/CH3 Ra = Rd = F ql = CH3 MS: M++1 = 438 (esi) Racemato 133 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = Rd = F ql = CH3 Enantiómero (-) 134 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = Rd = F ql = CH3 +27,1 (c=0,33, CHCI3) 135 Ex. 79 — (C H 2)3 — Ra = Rd = F ql = CH3 MS: M++1 = 451 (ci) 136 Ex. 79 - (CH2) 3- Ra = Cl, Rd = F ql = CH3 MS: M++1 = 467 (esi) Racemato 137 Ex. 77,78 - (CH2) 3- Ra = Cl, Rd = F ql = CH3 Enantiómero (+) 157 (continuação)
Ex. Processo de síntese R1/R2 Ra-Re (^H)11 ql-q6 (*H)2> Analítica31 Isomeria 138 Ex. 77,78 - (CH2) 3- Ra = Cl, Rd = F ql = CH3 -29,2 (c=0,61, CHCI3) 139 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rc = Br Fp: 131-134 °C, MS: 496, 498 (EI + ) - 32,7° c-0,5, THF 140 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = 0CH3, Rc = Br Fp: 132-135 °C, MS: 496, 498 (EI + ) + 36,7° c=0,5, THF 141 Ex. 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rc = Br Fp: 105 °C, MS: 482, 484 (EI + ) Racemato 142 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = OH, Rc = Br MS: 482,484 (EI + ) Enantiómero (-) 143 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = OH, Rc = Br MS: 482, 484 (EI + ) +34,5° c=0,5, THF 144 Ex. 76 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rc = Br ql = CH3 Fp: 146-147 °C MS: 510, 512 (EI + ) Racemato 145 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rc = Br ql = CH3 MS: 510, 512 (EI + ) Enantiómero (-) 146 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rc = Br ql = CH3 MS: 510, 512 (EI + ) +38,5o c=0,5, THF 147 Ex. 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rc = Br ql = CH3 MS: 496, 498 (EI + ) Racemato 158 (continuação)
Ex. Processo de síntese R1/R2 Ra-Re (^H)11 ql-q6 (*H)2> Analítica31 Isomeria 148 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = OH, Rc = Br ql = CH3 MS: 496, 498 (EI + ) Enantióiriero (-) 149 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = OH, Rc = Br ql = CH3 MS: 496, 498 (EI + ) +41,2° c=0,5, THF 150 Ex. 76 CH3/CH3 Ra = OCH3 Rd = Br Fp: 138 "C, MS: 496, 498 (EI + ) Racemato 151 Ex. 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = Br MS: 482, 484 Racemato 152 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = Br Fp: 124-126 °C, MS: 482, 484 Enantiómero (+) 153 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = Br Fp: 124-126 "C, MS: 482, 484 -45,0° c=0,5, THF 154 Ex. 76 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rd = Br ql = CH3 Fp: 155 °C, MS: 510, 512 (EI + ) Racemato 155 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = Br ql = CH3 MS: 496, 498 (EI + ) Enantiómero (+) 156 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = Br ql = CH3 MS: 496, 498 (EI + ) -42,0° c=0,5, THF 157 Ex. 76 CH3/CH3 Ra = Cl, Rd = F Fp: 180-182 °C, MS: 440, 442 (EI + ) Racemato 159 (continuação)
Ex. Processo de síntese R1/R2 Ra-Re (^H)11 ql-q6 (*H)2> Analítica31 Isomeria 158 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = Cl, Rd = F Fp: 141-142 °C, MS: 440, 442 (EI + ) Enantiómero (+) 159 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = Cl, Rd = F Fp: 142 "C, MS: 440, 442 (EI + ) Enantiómero (-) 160 Ex. 76 CH3/CH3 Ra = Cl, Rd = F ql = CH3 Fp: 132- 133 °C, MS: 454, 456 (EI + ) Racemato 161 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = Cl, Rd = F ql = CH3 Fp: 178 "C, MS: 454, 456 (EI + ) Enantiómero (+) 162 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = Cl, Rd = F ql = CH3 Fp: 177 °C, MS: 454, 456 (EI + ) - 3,4° c=0,5, THF 163 Ex. 76 -CH2-CH2. Ra = Cl, Rd = F Fp: 171 °C, MS: 438, 440 (EI + ) Racemato 164 Ex. 76 -CH2-CH2. Ra = Cl, Rd = F ql = CH3 Fp: 171 °C, MS: 452, 454 (EI + ) Racemato 165 Ex. 76 CH3/CH3 Ra = Cl, Rc = F Fp: 164-166 "C, MS: 440 (EI + ) Racemato 160 (continuação)
Ex. Processo de síntese R1/R2 Ra-Re (^H)11 ql-q6 (*H)2> Analítica31 Isomeria 16 6 Ex. 76 CH3/CH3 Ra = Cl, Rc = F ql = CH3 Fp: 128- 130 °C, MS: 454, 456 (EI + ) Racemato 167 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = Cl, Rc = F ql = CH3 Fp: 128 "C, MS: 454, 456 (EI + ) -1,5° c=0,5, THF 168 Ex. 77,78 CH3/CH3 Ra = Cl, Rc = F ql = CH3 Fp: 128 °C, MS: 454, 456 (EI + ) Enantiómero (+) 16 9 Ex. 7 6 -CH2-CH2- Ra = Cl, Rc = F Fp: 172-173 "C, MS: 452, 454 (EI + ) Racemato 170 Ex. 76 — (CH2) 3— Ra = OCH3, Rd = F Fp: 130 °C, MS: 448, 449 (EI + ) Racemato 171 Ex. 77,78 “ (CH2) 3“ Ra = OCH3, Rd = F Fp: 132-134 °C, MS: 448, 449 (EI + ) -18,0° c=0,5, THF 172 Ex. 77,78 - (CH2) 3“ Ra = OCH3, Rd = F Fp: 133-134 °C, MS: 448, 449 (EI + ) Enantiómero (+) 173 Ex. 4 “ (CH2) 3“ Ra = OH, Rd = F MS: 434, 435 (EI + ) Racemato 174 Ex. 77,78 _ (CH2) 3“ Ra = OH, Rd = F MS: 434 (EI + ) -18,1° c=0,5, THF 161 (continuação)
Ex. Processo de síntese R1/R2 Ra-Re (^H)11 ql-q6 (*H)2> Analítica31 Isomeria 175 Ex. 77,78 - (CH2) 3- Ra = OH, Rd = F MS: 434 (EI + ) Enantiómero (+) 176 Ex. 76 - (CH2) 3“ Ra = OCH3, Rd = F Fp: 188 °C, MS: 462, 463 (EI + ) Racemato 177 Ex. 77,78 - (CH2) 3“ Ra = OCH3, Rd = F Fp: 188 °C, MS: 462, 463 (EI + ) -13,2° c=0,4, CHCI3 178 Ex. 77,78 - (CH2) 3“ Ra = OCH3, Rd = F Fp: 188 °C, MS: 462, 463 fEI + ) Enantiómero (+) 179 Ex. 4 - (CH2) 3- Ra = OH, Rd = F ql = CH3 MS: 448, 449 Racemato 180 Ex. 77,78 “ (CH2) 3“ Ra = OH, Rd = F ql = CH3 MS: 448, 449 -12,0° c=0,4, CHCI3 181 Ex. 77,78 “ (CH2) 3“ Ra = OH, Rd = F ql = CH3 MS: 448, 449 Enantiómero (+) 182 Ex. 82 CH3/CH3 q6 = Br Fp: 176 °C, MS: 466, 466 (EI + ) Racemato 183 Ex. 79 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rd = F q6 = Br Fp: 200 °C, MS: 514,516 (EI + ) Racemato 184 Ex. 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = F q6 = Br MS: 500, 502 (EI + ) Racemato 162 (continuação)
Ex. Processo de síntese R1/R2 Ra-Re (^H)11 qi-q6 (*H)2> Analítica31 Isomeria 185 Ex. 7 9 CH3/CH3 Ra = OCH3, Rd = F q6 = Cl Fp: 188-189 °C, MS: 470, 472 (EI*) Racemato 186 Ex. 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = F q6 = Cl Fp: 184 °C, MS: 456, 458 (EI + ) Racemato 187 Ex. 79 CH3/CH3 Ra = 0CH3, Rd = F q4 = Cl Fp: 132 °C, MS: 470, 472 (EI + ) Racemato 188 Ex. 4 CH3/CH3 Ra = OH, Rd = F q4 = Cl MS: 456, 458 (EI + ) Racemato Ra-Re (^H) significa que na coluna estão apresentados todos os resíduos Ra-Re que não significam hidrogénio; todos os resíduos Ra-Re não apresentados = hidrogénio. 2,ql- q6 (ΦΆ) significa que estão apresentados todos os resíduos ql-q6 que não significam hidrogénio; todos os resíduos ql- q6 não apresentados = hidrogénio. 3)Analítica: MS = Espectrometria de massas, P. f.= ponte de fusão (ponto de solidificação) *0H deve indicar que o composto pode estar presente como equilíbrio tautomérico Tabela II 163
Exemplo 189
4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(isoquinolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
Analogamente ao exemplo 20, transformam-se 500 mg (1,6 mmole) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal e 500 mg (1,9 mmole) de 5-aminoisoquinolina em 16 mL de ácido acético ao 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(isoquinolin-5-ilimino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol e reduz-se em seguida com 509 mg (2,4 mmole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio. Após cromatografia em silica gel com hexano - éster acético (0-60%), obtêm-se 221 mg de produto. RMN de H1 (CDC13); δ = 1,46 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 2,33 (d, 1 H) t 2,81 (d, 1 H), 3, 12 (dd, 1H) , 3,24 (br., 1H), 3,30 (dd, H), 3, 84 (s, 3H), 4,32 (br ·, 1 H), 6,19 (dd, 1 H), 6,78 (dd, H), 6, 92 (td, 1 H), 7 ,13 (dd, 1 H), 7, 38 (m, 3H) , 8,44 (d, H) , 9,12 (s, 1 H) . 164
Exemplo 190
4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-1-(isoquinolin-5-il)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 165
Exemplo 191
5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-2-(2-metilquinolin-5-ilamino)-3-(trifluorometil)hexan-3-ol 5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(trifluorometil) hexan-2,3-diol À solução de 3,6 g (11,7 mmole) 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal em 150 mL de éter dietílico juntam-se, gota a gota, a +2 °C, 8 mL de solução 3 M de cloreto de metilmagnésio - tetra-hidrofurano. Agita-se posteriormente lha +2 °Ce2hà temperatura ambiente. Hidrolisa-se subsequentemente, sob arrefecimento com gelo, com solução saturada de cloreto de amónio, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. A cromatografia de coluna em silica gel com hexano - éster acético fornece 2,23 g do produto. 166 5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-3-hidroxi-5-metil-3-(trifluorometil)hexan-2-ona
Misturam-se, em porções, à temperatura ambiente, 1,46 g (4,5 mmole) de 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(trifluorometil)hexan-2,3-diol e 3,14 mL (22,5 mmole) de trietilamina em 16,3 mL de DMSO e 50 mL de cloreto de metileno com 4,3 g (27 mmole) de complexo piridina - trióxido de enxofre. Após 20 h à temperatura ambiente, hidrolisa-se sob arrefecimento com gelo com solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se com éter dietilico. Secam-se os extractos reunidos (sulfato de sódio) e concentram-se. A cromatografia de coluna em sílica gel com hexano - éster acético fornece 1,04 g do produto. 5- (5-Fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-2-(2-metilquinolin-5-ilimino)-3-(trifluorometil)hexan-3-ol
Aquecem-se 645 mg (2 mmole) de 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-hidroxi-5-metil-3-(trifluorometil)hexan-2-ona em 4 mL de tetra-hidrofurano, sob azoto, com 0,84 mL (4 mmole) de tetraetilato de titâneo e 348 mg (2,2 mmole) de 5-amino-2-metilquinolina, 24 h sob refluxo. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, agita-se a mistura reaccional em 20 mL de solução saturada de NaCl, junta-se 50 mL de éster acético e agita-se 30 min., filtra-se por sucção através de celite, lava-se posteriormente com éster acético e com tetra-hidrofurano. Separa-se a fase orgânica, seca-se (sulfato de sódio) e concentra-se. A cromatografia em sílica gel com hexano - éster acético fornece 578 mg do produto. 167 5-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-2-(2-metilquinolin-5-ilamino)-3-(trifluorometil) hexan-3-ol
Misturam-se 231 mg (0,5 mmole) de 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-2-(2-metilquinolin-5-ilimino)-3-(trifluorometil)hexan-3-ol em 10 mL de tetra-hidrofurano e 4 mL de etanol com 0,21 mL (1 mmole) de tetraetilato de titâneo. Subsequentemente, juntam-se 875 mg (23,1 mmole) de boro-hidreto de sódio, em porções, num intervalo de 4 dias a uma temperatura reaccional de 65 °C. Mistura-se a mistura reaccional, após arrefecimento até à TA, com 20 mL de solução saturada de NaCl, agita-se 1 h à TA, filtra-se através de celite, lava-se posteriormente com éster acético e tetra-hidrofurano. Separa-se a fase orgânica, lava-se com solução saturada de NaCl, seca-se e concentra-se. A cromatografia de coluna em silica gel com hexano - éster acético fornece 68 mg do produto como mistura de ambos os diastereoisómeros possíveis.
Lisboa, 10 de Maio de 2007 168

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula geral I
    (I) onde A representa um grupo arilo, benzilo ou fenetilo, em que o grupo arilo, benzilo ou fenetilo pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos do grupo alquiloCi-C5, alcoxiloCi-C5, alquilCi-C5-tio, perfluoroalquiloCi-Cs, halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, -o-(CH2)n-0-, -o-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-em que n é = 1 ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono terminais estão unidos com átomos de carbono do anel directamente adjacentes, ou NR4R5, em que R4 e R5, independentemente um do outro, podem ser hidrogénio, alquiloCi-Cs ou (CO)-alquiloCi-Cs, R1 e R2, independentemente um do outro, significam um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou, em conjunto com o átomo de carbono da cadeia, um anel cicloalquiloC3-C6, 1 R1 2 significa um grupo alquiloCi-C3 ou um grupo alquiloCi-C3 eventualmente parcial ou completamente fluorado, B significa um grupo metileno eventualmente substituído com um grupo metilo ou etilo ou um grupo carbonilo e Q significa um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo unido por via de uma qualquer posição, que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos do grupo alquiloCi-Cs, que pode estar eventualmente substituído com 1-3 grupos hidroxilo e/ou 1-3 grupos COOR6, alcoxiloCi-C5, alquilCi-Cs-tio, perfluoroalquiloCi-C5, halogéneo, hidroxilo, um átomo de oxigénio carbonílico, ciano, nitro, ou NR3R5, em que R3 e R5, independentemente um do outro, podem ser hidrogénio, alquiloCi-Cs ou (CO)-alquiloCi-Cs, COOR6, em que R6 significa hidrogénio ou um grupo alquiloCi-Cs, (CO)NR7R8, em que R7 e R8, independentemente um do outro, significam hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C5, ou (alquilenoCi-Cs)-0-(CO)-alquilo (C1-C5) / bem como seus racematos ou estereoisómeros presentes separadamente e, eventualmente, seus sais fisiologicamente compatíveis.
  2. 2 1 Compostos de acordo com a reivindicação 1, onde Q significa 2 um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo unido por via de uma 3 qualquer posição, que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos do grupo alquiloCi-Cs, que pode estar eventualmente substituído com 1-3 grupos hidroxilo e/ou 1-3 grupos COOR6, um átomo de oxigénio carbonílico, COOR6, em que R6 significa hidrogénio ou um grupo alquiloCi-Cs, (CO)NR7R8, em que R7 e R8, independentemente um do outro, significam hidrogénio ou um grupo alquiloCi-C5, ou um grupo (alquilenoCi-C5)-0-(CO)-alquilo(C1-C5) .
  3. 3. Compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1
    (I) onde A representa um grupo arilo, benzilo ou fenetilo, em que o grupo arilo, benzilo ou fenetilo pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos do grupo alquiloCi-Cs, alcoxiloCi-Cs, alquilCi-Cs-tio, perfluoroalquiloCi-Cs, halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, -0- (CH2)n-0-, -0-(CH2) n-CH2-, -0-CH=CH-, — (CH2) n+2— em que n é = 1 ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono terminais estão unidos com átomos de carbono do anel directamente adjacentes, ou NR4R5, 3 em que R1 e R2, independentemente um do outro, podem ser hidrogénio, alquiloCi-Cs ou (CO)-alquiloCi-Cs, R1 e R2, independentemente um do outro, significam um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou, em conjunto com o átomo de carbono da cadeia, um anel cicloalquiloC3-C6, R3 significa um grupo alquiloCi-C3 ou um grupo alquiloCi-C3 eventualmente parcial ou completamente fluorado, B significa um grupo metileno eventualmente substituído com um grupo metilo ou etilo ou um grupo carbonilo e Q significa um grupo quinolinilo ou isoquinolinilo unido por via de uma qualquer posição, que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos do grupo alquiloCi-Cs, alcoxiloCi-Cs, alquilCi-Cs-tio, perfluoroalquiloCi-C5, halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, ou NR1R2, em que R1 e R2, independentemente um do outro, podem ser hidrogénio, alquiloCi-C5 ou (CO)-alquiloCi-C5, bem como seus racematos ou estereoisómeros presentes separadamente e, eventualmente, seus sais fisiologicamente compatíveis.
  4. 4 1 Compostos de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que B 2 significa um grupo metileno.
  5. 5. Compostos de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que A é um resíduo arilo.
  6. 6. Compostos de acordo com a reivindicação 5, em que A é um resíduo arilo que pode estar eventualmente substituído com um ou vários resíduos do qrupo alquiloCi-Cs, alcoxiloCi-C5, perfluoroalquiloCi-C5, haloqéneo, hidroxilo, nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2- em que n é = 1 ou 2 e os átomos de oxigénio e/ou átomos de carbono terminais estão unidos com átomos de carbono do anel directamente adjacentes.
  7. 7. Compostos de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que R1 e R2, em conjunto com o átomo de carbono da cadeia, significam um anel cicloaquiloC3-C6.
  8. 8. Compostos de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizados por Q significar um grupo quinolinilo eventualmente substituído por via de uma qualquer posição.
  9. 9. Compostos de acordo com a reivindicação 5, caracterizados por A ser um resíduo fenilo substituído com um grupo hidroxilo ou um grupo metoxilo e um átomo de halogéneo.
  10. 10. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por se tratarem dos enantiómeros (+).
  11. 11. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por se tratarem dos enantiómeros (-).
  12. 12. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de medicamentos. 5
  13. 13. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias.
  14. 14. Preparados farmacêuticos contendo pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou suas misturas, bem como suportes farmaceuticamente compatíveis.
  15. 15. Processo para a preparação dos compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, para o caso em que B é = CO, Al) se transformar um α-cetoácido da fórmula (II)
    (II) onde A, R1 e R2 têm os significados indicados na reivindicação 1, com uma amina da fórmula Q-NH2 onde Q significa uma quinolina, isoquinolina ou quinolina (parcialmente) hidrogenada ou isoquinolina (parcialmente) hidrogenada eventualmente substituída de acordo com a reivindicação 1, 6 à α-cetoamida(III)
    onde A, R1 e R2 e Q têm os significados indicados na reivindicação 1, eventualmente na presença de reagentes de acoplamento desidratantes ou, após transformação da função ácida num cloreto ácido, de modo conhecido do especialista, que é subsequentemente transformada com um composto alquilo metálico ou com um composto de silício da fórmula (IV) (R9)3Si-R3 (IV) onde R3 representa um grupo alquiloCi-C3 ou um grupo alquiloCi-C3 eventualmente parcial ou completamente fluorado e R9 significa um grupo alquiloCi-C5, na presença de um catalisador, a compostos da fórmula geral (I), ou A2) 7 se esterificar, de acordo com um método conhecido do especialista, um α-cetoácido (II)
    (II) se transformar depois o α-cetoéster (V) obtido
    (V) onde A, R1 e R2 têm os significados mencionados acima e R10 significa alquiloCi-C4, tal como descrito em Al), com um composto alquilo metálico ou um composto de silício da fórmula (IV), a um composto da fórmula geral (VI)
    (VI) onde R10 significa alquiloCi-C4, se saponificar eventualmente o éster, de acordo com um método conhecido do especialista, e se transformar depois o composto da fórmula (VI) com uma amina da fórmula Q-nh2 onde Q significa quinolina, isoquinolina ou quinolina (parcialmente) hidrogenada ou isoquinolina (parcialmente) hidrogenada, utilizando-se um reagente de activação, eventualmente na presença de um catalisador, a um composto da fórmula (I), ou para o caso em que B significa um grupo metileno eventualmente substituído com um grupo metilo ou etilo, Bl) se transformar um composto da fórmula (VII) ou (VIII) \ R2 R3 Rl R2 R3 *V i .X X-LG A v/l B HO (VII) (VIII) onde A, R1, R2 e R3 têm os significados indicados acima, B representa um grupo metileno eventualmente substituído com um grupo metilo ou etilo e LG representa um qualquer grupo abandonante, 9 com um composto da fórmula (IX) ou (X) Q-N=C=0 (X) Q-NH-R12 (IX) onde R12 significa um átomo de hidrogénio, um grupo aciloCi-Cs ou um grupo alcoxilo ou um grupo ariloxicarbonilo e Q significa uma quinolina, isoquinolina ou quinolina (parcialmente) hidrogenada ou isoquinolina (parcialmente) hidrogenada, e se dissociar uma oxazolidinona eventualmente intermediariamente formada de modo a obter-se um composto da fórmula (I), ou B2) se transformar compostos das fórmulas (VII) ou (VIII) com nucleófilos de azoto, e se reduzir subsequentemente, eventualmente, com reagentes conhecidos do especialista ou se realizar uma hidrogenólise catalisada por metais de transição, de modo a obter-se compostos da fórmula (XI)
    HO ÍXI) 10 em que os resíduos A, B, R1, R2 e R3 têm os significados indicados acima, que se transformam depois, eventualmente sob catálise por bases ou catálise por metais de transição com um derivado halogenado da quinolina, da isoquinolina ou da quinolina (parcialmente) hidrogenada ou da isoquinolina (parcialmente) hidrogenada, de acordo com um método conhecido do especialista, ou B3) por se transformarem compostos da fórmula (XII), preparados de acordo com métodos conhecidos do especialista,
    (XII) onde os resíduos A, R1, R2 e R3 têm os significados indicados acima e R11 significa metilo ou etilo, sob condições de aminaçâo redutiva, com compostos da fórmula Q-nh2 11 onde Q tem o significado indicado acima, a compostos da fórmula geral (I). Lisboa, 10 de Maio de 2007 12
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