PT95296A - Processo para a preparacao de imidazo{4,5-c}piridinas substituidas com heteroarilo - Google Patents

Description

Este invento encontra-se no campo da terapia de mamíferos e relaciona-se com compostos para o tratamento de doenças em mamíferos como inflamação, lesões cardiovasculares, asma e outras doenças» De interesse particular, é a classe de IfflidazoC4j,5-c3Pi-ridinas Substtuídas com Heteroarilo úteis para o tratamento de lesões cardiovasculares e de lesões relaccionadas com o sistema imune-inflamatório provocadas pelo factor de activação de plaquetas (FAP)-

ΑΝΎΡΓ:ATtEMTES DO INVENTO 0 factor de activação de plaquêtas (FAPÍ tem sido associado com várias actividades e vias biológicas, tornando-o assim num mediador importante, responsável de uma variedade de processos fisiológicos que incluem, mas não estão limitados a eles, activação e agregação de plaquftas, contracção muscular suave, patogénise de deposição imuno complexa, inflamação? ® alterações respiratória, cardiovascular e intravascular. tstes processos fisiológicos estão associados com um grande número doenças, como, por exemplo, lesões cardiovasculares, asma, edema no pulmão, choque de endotoxina, síndroma da dificuldade respiração no adulto e lesões inflamatórias»

A Patente dos Estados Unidos 4«804.658 descrede uí3cS classe de derivados de imidacopiridina, úteis no tratamento lesões ou doenças provocadas pelo factor de activação de pl^atí tas» 0 presente inventa é distinta desta patente, pordes ... . , ' j, ao presente invento uma carooxamxaa de heteroarilo está lig#D·" . ati*(na azoto Cposição 5), o aue forma α anel de seis membros no Si-' " rçgo de anel de imidazopiridina, em oposição à patente em que » P*~ de benzamida está ligada a um dos azotos, o que farma o anel de cinco membros no sistema de anel de imidazopiridina. (

SUMÁRIO DQ INVENTO 0 presente invento relacíona—ss com uma nova classe de compostos representados pela fórmula

ou um seu sal farmaeeuticamente aceitáveis em que R., e Rn são cada um independentemente seleccionados a partir de Λ X* hidrogénio; alquilo de cadeia linear ou ramificada de 1 a 15 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo substituído que pode estar substituído por um ou mais do que um alquilo de 1 a ó átomos de carbono; fenilo; fenilo substituído qu.e pode estar substituída par um ou mais do que um alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ou halogéneo; alcenilo linear ou ramificado com 3 a 15 átomos de carbono, com a condição de que a ligação dupla do grupo alcenilo não pode estar adjacente ao azoto.

Het é um anel heteroaromático que tem 5 átomos, em que os referidos átomos são seleccionados a partir de carbono, oxigénio, azoto ou enxofre e em que qualquer dos átomos de carbono pode estar opcionalmente substituído com um

substituinie seleccionado a partir da grupo que consiste em alquilo de 1 a 6 átomos de carbono» alcoxi em que o alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono e o halogéneo seleccionado a partir de bromo, fluor, ou cloro, com a condição de que os grupos carboxamida e imidazopiridina não podem estar em posição orto um em relação ao outro e um hetero átomo de azoto do anel de heteroarilo está substituído por hidrogénio ou alquilo de 1 a L· átomos de carbono

OU um anel heteroaromàtico que tem è átomos, em que os referidos átomos são seleccionados a partir de carbono e azoto e em que qualquer um dos átomos de carbono pode estar opcionalmente substituído com um substituinte independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo de 1 a 6 átomos de carbonos alcoxi em que o alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono e o halogéneo seleccionado a partir de broma» fluor ou cloro, com a condição de que os grupos carboxamida e imidaEopiridina não podem estar em posição orto um em relação ao outro» n é um inteiro de í a 5» é um grupo substituído numa ou roais das posições 4, -6 ou 7 do anel piridins, sendo o referido grupo indepen— dentemente seleccionado a partir de hidrogénio, .alquilo de 1 Θ. ò átomos de carbonoj hai ogéneo em que o halogê- neo £5 S0 X eccionado a partir de bromo, fluor. ou cIaras ou alcoxi em que o alquilo tem 1 a h átomos de carbono

R. é hidrogénio ou. alquilo de 1 a ''ê' âí-dmos de carbono 0 invento relaciona—se ainda com composições farmacêuticas que compreendem u?n composto de fórmula (I) « Estes compostos e composições têm actividades antagonista ao FAP potente e específica e por conseguinte são úteis no tratamento de várias lesões ou doenças provocadas pelo FhP? por exemplo inflamaçãos lesões cardiovasculares, asma, edema no pulmão, e síndroma da dificuldade de respiração no adulto»

Um modo de realisacão preferido do presente invento são os compostos de fórmula

e R„

ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável? em que são cada um independentemente seleccionado a partir de hidrogénio? alquilo d® cadeia linear ou ramificada de 1 a 15 átomos de carbono? cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono? cicloalquilo substituído, que pode estar substituído por um ou mais do que um alquilo de 1 a 6 átomos de carbono» è hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono •s· . *· 0. '

é um inteiro desde i a 5= η

r-u_κι

COfffOO é indspsndentemente selsccionado a partir do qrupo que consiste em Os Sρ M-R,- em que R,- pode ser hidrogénio ou alquilo de 1 a ò átomos de carDono s ou OH=N»

Un outro modo de realização do presente invento sac os

ou um seu sal de adição de ácidos farmacauticamente aceitáveis em que n;* * -..-5 são cada um independentemente seleccionados a partir de hidrogénio! alquilo de cadeia linear ou ramificada de i a í5 átomos de carbonos cicloalquiio de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquiio substituído» que oode estar substituído por um ou mais do que um alquilo de átomos de carbono» ê hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidrogénio ou. alquilo de 1 a 4 é í. !_Dií!LJ-= Ug carbono - V- , & um inteiro desde i a O i u en X D OU CH--M,

Como usado aqui 5 o termo "alquilo de 1 a 10 átomos de cafbono” fei E?—;r-0 a grupo gu ramificad -S que têm de Ilustrativo destes grupos r! ir- K '} rf *-~í“íí~ & v-Kr-tr-icai" r-ir rlsn r· rs rl â»-i λ 1 inc*:==?·- i um a quinze átomos de carbono» .quilo sSo meti 1 of etilo., propilo5 isopropiloj bu ti 1 o ? isobutiloj pentilo». neopent.il lo, he>;ilo5 iso-hexilo, octilo, decilo e semelhante»

Como usado aqui , o termo "cicloalquilo de 3 a S átomos de carbono" inclui grupos cicloalquilo que têm desde três a oito carbonos» Ilustrativo destes grupos cicloalquilo são ciclopropi— xclo-nexx i? los ciclabutiloj cicIopentiIo5 ciclooctilo e semelhante»

Lama usado aqu: o termo halaqáneo inclui flúor» cloro e bromo=

Ilustrativo destes grupos alcenilo sSo octenxlo, uSCSTiilo e semelhante»

Como usado aqui 5 o termo de carbono" refere—se a qrupos ramificado ou linear tendo desde ’ώΙό,ΘΠΪΙΟ cSi iQO ji! 5. i.-j E tuífíuti de h i d roc b. rban e t o i n se. tu r&d o z 5 13 b. uoiTíos de LsrbonOi! C-propenila? bexenilo.

Como usado aqui, o termo "alcoxi, em que o 1 a a átomos tís carbono” refere-se a éteres de cadeia linear ou ramificada» Ilustrativa destes grupos são metoxi? etoKi5 ρτοροκϊ., buC.OKj.istjpí opoxi e s-emeiíiS.ii*ce»

Como Uaãdu aqui 5 o termo "anel heteroarofu-ático" refere— -se o compostos de anel que contêm átomos de pelo menos dois ">

S1 Sitie;tus ulf ΘΓΘΠ tee i_uíhu seIsccionados a partir de Ilustrativa destes anéis ΐ imidasols e oxszole.

ScíU : rs 7 fei !U ts meíribras do anel« Estes elementos carbono, azoto, oxigénio, ou. enxó ia piridina, furano, pirrols, tiaf to SclO 5: B Í BOiTi Á «* ros ; £> di elLí ϋϋ

F inventa s'Ia as formas tautoméricas dos compostos descrito= sterióineros, e seus sais farmacsuticacnente 5Γ5i’! t. 0 termo 1 *saís de adição de ác 1 d os f a rtnac eu t ace i táveis ” re íore*™**^ ~-S a mis sal prepar a. d o po r contacto coíí!posto de fórmu 1 a Cl) com LííB é.CÍdo n cu j a união é ge se uns to, TOSTc succinsto, preparados considerada adequada para consumo humano. Exemplos de sais de adição de ácic los farmac o1oq i c amente aceitáveis incluem·! ffiss não tadc 5s e e 1 es, sais de ciar eto, brometo, iodeto c íw L·. X 2 «·."** , *CO η acetato, propionato, lactato, males, to, malato, e SíAJ de tartarato = Todos estes sais podem através cse meios convencionais sacçao, por exemplo, do ácido apropriadc Fórmula (I), com o compuscu correspondente US CoiltpOstoe de TórmUÍS Kl) pOOetif acordo coai os procedimentos seguintes. • j»í?' Π!* íparados

'/j!! \ il'V

ο (6) SíTí que Rj e R_, podem cada um ser hidrogénio, alquilo de cadeia ramificada, ou linear, eicloalquilo,fenllo ou alcenilo. έ de notar que estes grupos podem estar substituídos por alquilo ou. haiogé--080. É também de notar que a imidasopiritiina pode estar também •substituída5 como descrito acima.

Deste modo uma solução de ácido 6—metil-nicotínico 1_, a amina s o oxicloreto fosforouso são rsfluxados num solvente 00010 tolueno, durante 6—1© horas, para originar a N,N-dialquilpiridi— no-carboxamida 2. 0 grupo 6-metilo do composto 2 é depois canver— tido ao derivada hidroni-metilo 4, num processo de tris passos que envolva oxidação (ácido fn-cloraperbsnEoíco, CH,C1^S temperatura ambiente, 12-24 hr), rearranjo (anidrido -acético, refluxo) e hidrólise CíleOH, carbonato de potássio)s Tratamento de 4 com PC1,_ em clorofórmio (refluxo ~ 13 hr) origina o derivado clorometilo 5, que depois é acoupiado à imidasopiridina (acetamida de dimeti-lo, 4Ô-90°C>, para originar o composto 6, depois de purificação por cromatagrafia.

em que R e R2 são como definidos no Esquema A

to de sxsetilo j[_= por seguimento da. p\ s t o d o 1 q q i -a geral da. A?.—·.*— qb inserção DOni-iO. d©s-sπyqiYj-diss;- fjuff A» ijchusnDery, Lc

Bartoletti, R» F« Heck, J, Org» Chen;» ? 39, 3327 (1974)» A função do éster de meti lo é depois convertida ao derivado de clorometilo 4 numa segu'Incia de dois passos envolvendo redução âter/metanol5 refluxo) e cloraçlo ípiridina, cloreto de tionilo). ; JL i £ tó y condensação de 4 com -haloqenado 5 depois de purificação por cromatogrsfiâ:

em que R^e

são como definidos no Esquema A

pa.rx.xr do meti 1 -6-ffleti 1-n ica tina to por "fazer activar o 6—metilo do derivado hiorói·;xmetz 1 o 2, ;5ííou.j.c!o peia sequãncxas de oKxoeção e rearranjo descrita no Esquema As para a. conversão de· 2 a 4= 0 grupo de è-hidroKiiTiS-tilo é depois oxidado a 6-formilo e depois ao ácido carboxilico, através da. utilização de reagentes como SsQ„ s respecí. i vamente, como descrito em Davison? et al , ,, J-., íied, Chenu i. λ*. >2 1983 ? Mas tSU.SSiUpLÍ 5 ijU; iyi= ;; ’i a C hem Austr« /8» Chem Abstr» 78, 16049a= 0 tóC i. d o é* c on V e rti do à amida ã vés- de tratamento com reagente :5 C QíFíQ O K X ClOTS to fosforouso g a amima, Redução do qruoo carboínetoxi de 4 oor reacientes como to de Sódio OU boro—hidreto de li' tio. seguido pelo to de Dawson, et= al, J Med Chem 26, 1282 í1983 > hidrox imetilo 5, que é convertido ao deri vado c1orome— __ através da. reacção com PCI,-» A condensação de 6 com ϋ i i" imioasopiridina ídimstilacetamida, 4Θ-9ΘΧ), seguido por purificação por cromatoqrafia oriqina 7.= rmedi é.t Xu O trr j-íí- cf P cá r 5 d O co 8, por conversão do

Em al ternatxva, o in Lsrfrmedxâi· xu & e dí eoarado a oartir icolinico 8? por coi dea cloro 9S usando reagentes cosno PCI? hOu! r reaccão da amina seleetivamente com o cloreto do ácido, em solventes como THF, origina, a. amida 6^ desejada, Q intermediário S é facilmente pi* eparaoQ l.rilj dtí^crλ lu \.·oi Ua&vs-wO e?_, ale, u

i 1 QÇi-Z S

i-sguensa D

R1 r2

(6)

em que R1 e são como definidos no Esquema A

' > V ' '

X CGfftO Π Ο intermediário 25 preparado piperide to de tetra 1 de lítio a oc sd i sTren to de H„ ne.be et al. CTetra- < 1987'} j = E>; ti: m r~ ; xwww da reacção deste formamida ou. com forni í-bI dei do oriqina os •spec t ivame nte» A ciar açSo d 0 o r x Cf i. n s o qu.e depois de condensação com imidasopi—

Deste modo5 o Esquema A, é litiado com •~7S!JC, de acordo com o pr hedron Letters 435 5281 intermediário com dimetil intermedi-ârxos 3 qu 4¾ rs análogo de cloroetilo 5, ridina origina 6=

Esquema τ tm alternativa5 o intermediário 4 no Esquema D preparado a partir de 2 (ref. ao intermediário 4 oo Esquema A) por oxidação com reagentes como 3eu„ ou CrD_,, homo1ogaçSo Q9 Wittig íC1CH „0Í1e5 ΡΡχ5 n-BuLi 5 78~C> e redução íc ianoboro-hxd r '0-- to de sòdio) „ ca oe

Ν. Ν' 'Ν' ο m

R 1 e

R 2

são definidos como no Esquema A origina, o iitefS ttf mudo coiíni 0 LI ( rs condi rg ss di r éster Ct ? (T* . Ϊ-* çij '*q p |·— s at ur ! - O Li \ -Χι-’ηΛ/ s c on’ •ÇãO uS ΞΤ . c OiTí de pur if ic acl

D,) i ao intermediário 3 do fc.SQu.eina sujeito a. condições ds Wittig íBrCtUCCUEt5 PPh^3 n-BuLi) para insaturado 35 que por redução (Pd/C3 H„) do 4-a 0 ésts?" ds sfcilo seu 4 ê díspois onvertido eo dsrxvado ds cl oro 5 usando PL'!*-.» h conde í

ο

R e R.

são como definidos no Esquema A 1

X ç s £ ;· ’ . Deste modo 5 o ácido 2~ffletoxi“ 6—meti 1 ~n icot in ico segundo D pf~ ocedimento de P» Beak : et al=, J* Org Chem 1980), é COi rtvertido a amida 2 usando P0C1-,, HNR., R ão de 6—meti1 q λ h id roxi-meti 1q 4 é rea lizada como o no Esquema Λ Tu__ú- _ _____ 1____ .Δ Γ; Η» 1 ! d L.cs.ÍT!§=?í I UU Lícd com PClc- \_í origina o ! de CiQrO *D GLiS CQHdenSâ CDiTi B. imida £OpX ridina para originar 6»

Este invento também se relaciona com um método de tratamento nara nacisntes íou animais mamí feros criados en? 5 indústrias de c a rn td'~- ç ou indústrias de peles ou como de e stimação) que sofrem de lesSes ou ds doenças qu© r atr ibuioas ao t~hP como previamente t iescrxto, e èIèã x s especificamsnts, com um método de tratamento ou.e envolve a administração do composto (I), como ingrediente activo. D© acordo, o composto CI) pode ser usado entre ou t. Γ· tunçBes para a redução da in f1amaçMo, f para a correcção de _ 1 JE__ cí.x <

Coes e lesSes respiratória, cardiovascular, e intravascular, e para a reguiaçao da activaçao ou da coaguiaçâo de ρ1souscas, para a patoqénise da deposição iisuno complexa e eontraeções musculares suaves

Para o tratamento de inflamação, de lesões cardiovascular, asma, ou de outras doenças provocadas pelo Frh, o composto (1) pode ssr administrado oral mente., topicamente, parenteralmen— te, ou por pulverizador de inalação ou rec ta Intente em formulações unitárias de dosagem, que cont‘ê'm suportes, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos, convencionais. Como usado aqui, o termo parenteral inclui injecoões subcutâneas., injesção intravenosa, intramuscular, intrasterna ou técnicas ds infusão. c í» λ ·χ - ν ν ^

Os c :ompoi atrav és de qua .Ique; Uifi-B. C ompos içac r fan para D L ΓΒ. tams nto COflipG S X. os do presí progr SS so da cond

Os compostos do presente invento podest ser adiainstredos fia adequada5 prefersncialmsnte na forma de :'iutica adaptada a essa vi-ae na. dose eficaz i-amento pretendido»'Doses terapsutieamente eficazes- doe 3o presente invento necessitam prevenir ou evitar o progresso da condição médica5 são rapidamente averiguadas por qualquer perito do rama»

De auurdo5 o invento iurnsts uitta classe de nuvss composições farmacêuticas, que compreendem um au mais compostos do presente invento em associação com um ou mais suportes e/ou não diiuentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. tónicos (colectivsmente referidos aqui como materiais de “suporte") e se desejado·! outros inqredientes activos. Os compostos e a composição podem5 por exemplo, ser administrados intravascular-mente» oralmente? intraperitonealmente, subcutaneameote, intra— muscularmente ou topicamente»

Kara adfiíinis tração oralH a composição farmacêutica pode estar π a forma de 5 por exemplo, um CDíiip r i m i d" o j capsu 1 a5. suspensão ou na for ma 1 í q u i d a = A composição farnsacSu.tica é orsfsrencia1men te fei ta Π ã T O f íTí£. O O Ui na unidade de dosagem con tida numa quanti- tíade particular de· ingrediente activo» Exemplo dessas unidades de dosagem são comprimidos ou cápsulas» Estes podem conter com vantagem uma quantidade de ingrediente ac tivo desde cerca de 1. a 25¾ SnQ ;i preferencialmente desde cerca de 25 a 150 md» Uma dose diária adequada para um mamífero pode variar 1argemente = depen jacisnts e db outro? dendo da condição do ãctares» Contudo„ uma dose de desde cerca de Θ = 1 a ó!30@ mg/Kg tie peso corporal ? parti — cu, x arme te desoe cerca qb i a xkfkf mg/K.q tíe peso corporal pode ser apropr iada»

-X Ο ingrediente activo pode também ser administrado por injecção na forma de uma composição em que, por exemplo, solução salina, dex tross ou água podem ser usados como um suporte adequado „ Uma dose diária adequada vai desde cerca de Θ,1 a 1ΘΦ mg/Kg de peso corporal, injectado por dia em doses múltiplas, dependen- uu d 3. doença a ser tn C£?rC-5 de 1 a 3Θ mS /Kg 0 regime de doenc a infec ciosa com S 501 ecciona do de 5CQ tipo, idade, S0 K o 0 O 3 dux> cíÇ SíTl pa ru u L r atamento de os compostos e/ou c ont pos i ç ões do n g uma bêrie ds factores infecção; a via de administração? e o composto particulí gue ε que por conseguinte pode variar largamente.

Para fins terapêuticos, os compostos deste invento são vulgarmen te combinados com um ou ma is adjuvantes -apropriados para a via indicada de administração» Se for per os, os compostos podem ser misturadas com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celuii uB b.l..xoos- aicsnòioos, êSí-ers ds alauxl—celulose. d-e maq nés i o, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxi sais de cálcio ou de sódio dos ácidos sulfú.rico e fosfórico, gelatina, acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e/ou aÀwDPl uie ροχ j.vxííj-1o, e depoxs- LUmpí ihu.uD ou snc-spsuxe.oo para administração conveniente» Em alternativa, os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno—glicol, propileno—glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo ds amendoim, óleo de sésamo, álcool benzilico, cloreto ds sódio, e/ou vários tampões» Outros adjuvantes e modos ds administração bem ε 1 argamente cor?hecidos no ramo farmacêutzco„ Dosagens opriadas, em qualquer altura, na' fcuralmente depende da natureza da gravi dade ds condição a ser tratada, da via de

admiti iatraçãu , fcf 0-3. £'- DSC 1 c de ii!3.iuif κΓϋ SnVO seu tamanho e qualquer idiosincrasias individuai*

Su.po r tes 5 d i 1 uen t es e adjuvantes representativos incluem, por exemplo, -água, lactose, gelatina, amidos, estearato geleia de petróleo, etc» As composicSes farmacêuticas podem ser textas numa forma sólida como granulas5 pós ou supositórios au numa forma liquida como 501 LiÇ oBS-, su.s oen sqí es ou emulsS t'S a H ~- C OíT; pOS 1Ç dS5 f a raiac ê u t ic as podem ser SUJ i51 Í.B.S a ο ρ0 f"aç qss fanria- c §u t i c as c on venci onai s C Ο-ΠΟ S‘S* te f* ilisaçSlo e/ou podem conter ad j uvai > tes farmacêuticos COfliO con f \f' .;^Π L.ídS , estabeliz adores, agentes de humidificaçSo, agentes de 0ífíU. 1 5-SQ tj tampões, etc s pacier *ite por dia) 1 » Por e a actividade an a. 1 o ;ésica ÇSt an t i—ρ x ré t ica de 25 & C 0 rc a de 75 mg il por dia (cerca de 75 Níveis de dosagem da ordem desde cerca de 1 mg a cerca de 10® mg por kiograma de peso corporal por dia sSo úteis no tratamento das condições acima indicadas <desde cerca de 5Θ mg a cerca de 5 mqs por paci sficassiante tratada e a act: manifestada por administração desde cerca tíe 25 a cert de composto por kilograma de peso corporal ρ cnQ a, C8ri_ a de 3,75 ym pur oa.cz xsCi pQ r dia)= p r 0 f 0 rs n c i almen desde cer *ca de 5 mg a cerca de se mg por kilograma da p: corporal Dor dose diária produz rSSLi i tados a. ι τ* s r ef ica (cerca Ue 25® iuy a cerca de 2,5 gm por pacienta por A quantidade de ingrediente activo que pode ser combi* chi o-=. mate de suporte para produzir uma forma de agem simples. varia fâ. dSySflQS*nO D Q ti ί iO — DSOcf ΐ FO st ssr H*5. u -3. d O tqf modo particul ar de *sdiuiπ istraçao r. Por 0>1 ornρ10:5 UiTíS formulação entendida para administração oral em humanos pode conter desde o -.Hg a. τmy utí tóQt:! i i.s cíl livu LQíBpublo com unia quiantidaoe apropria*"** que pooe varaar oesde da e conveniente do material de suporte

unitárias a cerca de cerca de 5 a. 95 par cento da. composição total» Forma? de dosagem conterão geralmente entre desde cerca de 2z 5Θ0 mg de ingrediente activo» LÍVJ'-ybd

Deve ser entendidas contudo, que o nível da específica, para. qualquer paciente particular, dependerá ds uma variedade de tactores que incluem a actxvxdade do composto específico -empregue, da idade, do peso corporal, da saúde geral, do sexo? da dieta, do tempo de administração, da via de administração, da velocidade de excreção, da combinação da. droga e da

Os Exemplos seguintes sSo entendidos ilustração do presente invento ! ião UMB, cio melhor invento sm espírito ou âmbito. Nos Exemplos, todas as partes são partes em peso a menos que seja expresso o contrário»

S'. V ;ireparação da Material de Partida

Exemplo A

Preparação de 6~Meti1~N,N-diciclapen tilnicotinamida

A uma suspeni são omo 1) Wili tolueno (10 ml mtnol > foi ad i c i on ad o = & do ácido 6-metiInicotinico (1,37 g» 5 N 5 N~d ic ic lapen ti lamina (1» S4 ç, so 1 uç ao homog ene a ob t ida» ο x i c 1 o nsmol) foi injectada, gota a gota eto

H f u~- τ u rcui-Q í β 5 23 κι 15 12 o x 'o tu. r a 1* JL ΟΠ -5 X 5 j i T depois imersa num banho de ó e refluí xada durante 8h » D frasco reaccioo ai foi ag i tado à temperatura ambiente» Depois de íò h 5 extinta coíií áqua e ex tractada em acetato jÍD 0 Λ, .... ,_ U "T.-.Wí-t Sfu ãus· lofcí O arrefecido e Γ £ -5. C Ç 3. Q TOl O a A C-3.iTi8.d-S orgânica foi sucessivamente lavada com carbonato de ootássio ag» água e salmoura» Depois de secag ( MqSO a ) * o solvents? fo i' fesioviou. 0 prouuto em oruto Q ) foi cromatí ogr ^ JZ__t_ _ r íá f cíQ L5 % w X lic·

gel ? ace tato de etilo / aus ton itrilo 100/1,5) para originar o composto ©m 6 jpígrafe ( Λ JlL 9 ? 44%) » IV <KBr) 1fios _ 1 47s0. 1430, 13 75 ^ 134®, 1290 3 i 13Θ q 0 -4· ··:'} ? 750 cm 15 RMN 1H ÍCDCl-j.) 1,4-2,35 (m. 16H>i 2557 (s ? 3H j - j 6—3?9 Cm, 2H)| 7 5 17 (d» J= 8 Hs? 1 u \ » li ! ; rj 7 r( éj / f-| ,jê τ_ „ i ΰ Li Ç :J V8 5S 8, 1|~j } ÍJ e S :: 5 ppm d r, J“ 3 Hs , 1H)»

A uma solução de produto do Εκεπιρίο A ç®,5 g, 1,84 iTuTiOl) em cloreto de metileno í Io ml), ácido m—c 1 Dropsrbsnzòico <485 mg, 85%5 2,3B mmol) foi adicionado. Depois de agitação à 18 h. temperatura ambiente durante o solvente foi removido sob press-lo reduzida. 0 liquido incolor obtido foi depois croma, togra-fado <sílica gel r, cloreto de metileno/'metanol 94/é) para. originar

•I o composto em epígrafe (46Θ mg, 87%). RMN AH (CDCl^) 1,4-2,2 (m, 1 is < dd 3 d = = 3 HZ, 1H) 1H) íu si. o st tuí. ~ i_— o-— -lj\ =. — -? / -1.-4 t. p 1.4 (d, J= 8 Hz, 1H)ρ e 8,24 ppm (d. Λ . \

Exemplo

Preparação de 6-HidroK i/iiSti I --N =, N-d ic ic 1 ooen t i In ic otinamida

Um a 501 ução d e p 0 a. u Lu du E XBfíipÀ o B í b 5 4 g. 18 5 /5 mfftol) em a nid rido acé ti CQ í 2© ml ) t oi ref lu xada ? dur an te 3 h « Depoi S d*S arre f ec icrisn t o, o solvsn te fui f BshQ vi do 50 b ρ re 3SãD r ed usida α A reae foi dilui aà com ac ota. to de et ilo e I a v ad ni VA ,c £S sivam ente com csr bonat O QS potásB xo a q« 5 água B sa I íTí oura « Depoi s d e sec agem sobr £ M 9S04? Θ. C amada ora ãn X __ _ j; ^ ^ f xltr ada e cones n tr ada para orig Ina r ο I i. q u ido 1 a r a n j a 03 curo C 5, 79 g) . 0 re S-ídU.O f D i re tíis- BG J. V idQ em íu :e La» íO π s à j". Λ 1 l i ml ΐ 0 carbo na to de pG U-â*» w, Í t~\ •M * sa tu rado (25 Ipl } foi adiei onado» A mis tura f oi aque cida £ neut Γ & 1 i z a d a com HC1 IN. 0 me tanol foi d epo i ^ rediss ol vido fefsTí C lo reto d £ meti 1 eno. A c a mad a or q* Sn ics foi 1 av ada < água e sal ífíDU Γ a) , sec a { MqSO , > e concentrada para originar 455 g tie produto em bruto.

Depois de croma LoyraTis? 1,62 g 5 ' E>w: %) do composto fefi epígrafe foi isol adu ·. RMN LH C CDCL·*.) 1,35-: ·*£ tj a (ms 16H> j 3 s55—3 ; 9 C m 5 2H)i 4 5 3 C t s t1~ =: Hz, in3 trocas CDffl Li t .. / ? 4 ? 75 í d n J — 5 Hz 2H) h 7 „ y, f *r Q Hz , 1H) 5 / 3 ò5 ( d d 5 tl -* j 8 H £? 1H) f- S55 ppm (d

D ϊκεκηρία

Preparação ae .orOiTist i 1-N 3 N-dicic lopsn ti ln icotinamida

A uma solução do oroduto em spígrafo ix emolo C ( i do ds o mmol) em 3 5 mmol) foi ò1so aos i. 7<õ 1 O H -v iu Π 3 í:% mis η.·Ρ jL 2__r- - rin □enracxoreto tostorouso . X* Ds cDnt só d os f o r ant imersos num ban ho tura foi aumentada so ref1uxo = Depois i com urfí-5. cor que t .ends para o rosado roí firrsTecioa a oemperaours amoxenoe» h reaccao tdi oiiuiaa com àgua ξ “?ÍS* ml ) s carbona tu uw do, 0 eont nj dos foram ag nsn nu íiiiS 0 f s rv ec‘e‘n cia tox adiei on ad a. s £t S-01 uç r metil sn On H T ase orgSn xca i Depoi 3 de z.~ i em oç Sa OQ S olv en X SO1 a do Π a fo rms de um --Λ 1 X no tKemplo 1 ssns qualouer HOtássiíj Í3Ó1 xdo (2,2 y ) TQX adiciona- •3.QDS ΟΙ.ίΓ-3.Π cerca de 10. mir até QU8 observada* M ais água i100 ϊΤι 1) *f 0 X eaccional ekt ractada com cl oreto oe o x se pai rad a. ? saca (!-1ρΒ0Λ) s fi1irada» tSs I r. O Q O O produto em epig r a τ e τ o x do eshranquiç ado. 0 composto foi usado outra, puri fie ação = RMN *H <CDCI_)

A uma solução de ácido S-bromofuroico (2 q, 10,4/ mmol >

em metanol (1Θ6 -ác ido 3u I f ã r i e o conc, ml) foi adiciona-- do e os conteúdos foram f*S T í Li K -SO 03 9 SD D argon= depois de 18 h? i solvente foi remo vxdo3 sob pressão redi xcxda e o rssiduo diluíd com acetato de et i 1 o o A câfDâdât orqSnica foi S-U.Ç : sss i vaaien te 1 a vad

uum carbonato de jjotassiu S.Q = j. é.y Ll-2i ts SelffiuUf a.» Depui^ de =;='Caytíiíí {MgSOá> e f x 11 raç :1o H o f i 1 trado foi c oncentrado para oriqinar o composto em epíqrafe (i-1 q r, 54%) que foi usado no Exemplo F sem qua1quer ou t ra pu r i f i c ac So 3 RMM lH (CD Cl.,5 3 = 9 Cs? 3H) 3 6P47 Cd5 J= 4 Hs5 1H)| 7513 ppm í d 5 J= 4 Híj Ir |) a

Exemplo <\ <

Preparação de 5— íN—metil ,N—ciclo—bexil Jcarbojíamida—2—furancarboxilato ds Metilo

och3 5-fc‘ro«iQ--2 ϊ Ο í 1 1 U* a: DUJ Λ ilato de mg 5 4 5 46 mmal) foi d15501V1dQ em N—cic (2 ml) num vaso re accional de aerosso mistura i r e a c c i on a 1 foi várias vezes monóxido de carbon o e depois mantida d £? 5 C! -¾ l’*** Q 3 de 2 psi (0S14 atm). A tempe onças- (I// ml). J a ra píaamsnts com jsao ns válvula de d o vaso rsac c i on a 1 foi aumentada para os I0@uC* 0 catalisador de trans—dibromobis— tri fem 1 iutetino—paiádxa vox mg 9 Θs 06 Kiiitol ) 5 SU.S-pensD Bíií amii ia (2 ml)j foi adicionado por via de uma seringa* Variações e tempos na absorção de gâs foram regis ta d 03 et té que a quantidade ts 6-rica de qás foi absorvida * Depois d a rsacção ter acabado (4 h)s o monó >í i.— do de ca rbono fox expulso e o resídui o espesso prato foi tritur a do com éter e filtrada* ft camada etérea foi lavada con r· HC1 a 10% \ 100 ml }3 agua e salmoura* Depois de secagem (MqSQ/j 5 e concentração3 o c omposto em epígrafe (540 mgq 4o%) obtido foi usado no Exemplo G sem

ο

OH

ft uma solução de produto do txeniplo 5. bvW ma, -- « v.« nuTiOi ) em £" tsr Có0 ml > s metanol <0,14 ml) foi adi c xunado seguido por adição :j CfOtíS ·£& gota, ds boro—hid reto ds 1i Lio < 3 5 4 ml, solução de t"\hA__ *£.Γ! &?1H THF 3,, 4 frimo 1) » D frasco rs scci onal ΐ ο λ imerso num banho de óleo pré-aquecido aos 50nC e refluxado sob argon

Depois de ! ambiente e a d i c i o n a d o : h? a mistura reaccional foi arrefecida à temperai tur vasa da sobre gelo» Acido clorídrico 1H <3 ml ) f o e o P» rodu.to extrac tada em éter. A camada etérea f o

lavada com água e salmoura» tração, o produto em bruto <-410 mg) foi cromatografado concen-ΐ ú.i. 1 ica ato _í« uB etiiQ/di-“lOniÍrilu 100/1,D> para orig inar o em ΘΡ-χΟ,Γ afe (24® mg, 45%) na forma de um só1: ido branco» 13H)§ 2 <s larqo, 1H)? 3,0—4,1 ysi 5 scecato RMN AH (CDC1-.) 1,05“ (m, 1H>5 4»63 (a, 2H)5 6,33 (d, 0= 4 He, 1H)ρ 6,tí ppm íd, 3= 4

Hz, 1H)»

Exemplo H uri io

Freparaçao de Cloreto de • (M—Me til, N~c i c I o— he κ i 1) c a r bo κ am i. d o— f u r

O

CH

Cl _>· A uma solução (0“Γ: ) 1,2ò íThTioI ) em éter í4-0 ml), 0°C ) d í=s d r j oduto do hK am pio B (3Θ 0 mg. il) , ox ridi na (0 í ml 4 1 5 5 fiimo 1 } foi foi agi tada sob aroon* Uma soluç So os >tí ÍIU 3 1 o *· 5 ! iTiíTíQ 1 (Síu ét •er (5 m 1 ) foi l :í duran te 1 0 min β H CÇ ã.O foi a qi tada aos 0— 10UC, durante 2€s min e depois á temperatura ambiente, durante 3 hr» 0 exame par CCF da reacçSo mostrou uma conversão de cerca de 70%» Foi adicionado mais cloreto de tionilo Cθ,, 1 ml) e a solução reaccional agitada durante i H adicional» O éter foi -- - . 4 -1-.

-.. ·.' v ' acetato de etila» Depois de e a resíduo redissolvido em lavagens- sucessivas com carbonato de potássio aq*s água e rsalmoura 5 a camada orgânica foi seca (flgSO^5 e concentrada» 0 composto em epígrafe <29© mgf. 90%) obtido na forma de um sólido branco foi usado no Exemplo 2 sem qualquer outra purificação 15€‘5-“ 1395 <m5 13H) § 3,9-4,4 <m3 iH) ? 4,57 <s3 2H) removxd RMN "H (CDCl-j- 5 6,42 <d , -J~ 4

Hz, 1H)q 6,87 ppm (d, J- 4 Hz5 i

È-T £.XSiiipiQ i Preparação de -cicl boxilato de MetiIo •2-rurancar

5-Bromo* -2-furançarbo xilato de metilo ( i g3 4,56 mmol) foi dissolvido em N-c ic 1 one.n ti lo 5 N- •c ic 1 o-hex i 1 a mina (2 ml) num vaso reaccional > da aerossol Os o onças (177 ml) » A mistura reacc iona1 vár ias vezss toi T luxada rapidamente com monóxido de carbono vezes e depois manti t U d Cri U.ilí-S |jf S5E-cíD Π5. válvula de descarga de 5 psi í0,34 atm), fi temperatura do vaso rss.cc iona 1 foi aumentada para os í©©“C = 0 catalisador de trans—dibromobis· usMiO.l > aU5pt?iisu e»f cimirisà trifenilfosfina—palárfio (104 mq©,Iλ

ΓΠ i > i u i. gás foi absorvida= Depois da reacção ter terminado (72 hr), o iTionóKidQ de carbono foi expulso e o resíduo espesso preto foi triturado com éter e filtrado» A camada etérea foi lavada com HC1 a 1(1ΘΘ ml), áqua e salmoura» Depois de secagem (MoSD„) e concentreção, o produto em bruto ( i ,>3i g} foi cromatografado para origin ar D produto em epí ,gra f e ( l,©-2. 2? í iTí s 18H)\ 3=15-3,9 íai, 2H) Hz, 1H \ » * 3 T r ς IS ppm (d, J— 4 Hz, 1H) óri / q O, ¥2 (Q , J= 4

xemplo J

Preparação de Álcool de : 5~ (N-cic Iopenti 1,N-cic 1 o-hexi i ) carboxamido-f urf uri 1 o ·>>

A uma solução de produto do Exemplo I <1,1 g, 3, 45 mmol) em éter (-6Φ ml) , metanol CΘ ,22 ml) foi adicionado seguida por adição , gota a gota, de boro-hidreto de lítio (Ξ,S mi, solução de 2M em THF, 5,6 mmol)» 0 frasco reaccional foi imersa num banho de óleo pré-aquecido aos 5θ°0 e refluxado sob arqon. Depois de 2,5 hr, a mistura reaccional foi arrefecida à

temperatura ambiente e vazada sobre gelo» Ácido clorídrico IN (ml) foi adicionado e o produto esítractado em éter» fi cafeada eterea toi xavada com a.gu.s e salmouras Depois de s-ecagem ^fioSO^ ) e concentração,;,o produto em bruto £94Θ mg) foi cromatografado (sílica gel, acetato de etilo/acetonitrilo ΙΘΘ/1,-5) para originar o composto em epígrafe £91 u mg?. 91%) n-a forma de um sólido iη 1 tíH) 5 2:Ό—2 qò5 ís largo, 1H) « 3 ;15-3,9b (m,, zH > \ 4, 63 ppm (d, J= 4 Hz, 1H)» 2H> ρ o5ou ppíii (d^ d* 4 Hz, i arg li , iH) s e templo ϊ::

Preparação de Cloreto de (N—Ciclopentil,Μ-cicIo-hexil/carboxamido-furfurilo

O

A uma solução fria de ínq j 3, Θ9 mmol) em éter (6® ml) adiconada e a solução foi ag cloreto de tionilo (Θ,49 ml, cuidadosaments adicionada durar? - ·*% Q.-. , _... 303 U ' 1U ο» dm sni.s jíJõ mm e durante prudutu do Εκδίδμ 1 u u (u C), ( 9w£j piridina <θ,3 ml, 3,7 mmol) foi hr. 0 o 1 vente foi removido e o resídua redissolvido em

Ladcs sob t, Uilícè sol ução de 4,64 fflifsDl ) Bm éter ( “í ml) foi „ -í t=r .0 l ϊΓϊΙΓϊ u -A rse.ccão TO X agi tada depois à temperatura ambiente. X acetato de etilo„ Depois de lavais : arbanato de ( s =. k’H ) íjaf"* c. 5UC8551V'3:5 cenií ada argãniCi af e (750 mg,, 7’ Λ ltí (CDC1,) 1 F ς (dj J= 4 H JiTí l Foi seca CMgSO^) í-2,2 (bi, 1SH) § 1H) j e 6, / / p pfii e concentrada» 0 produto em epígrafe (750 mg, 79%) foi obtido na de U.ffi Sw= iid O ; ς> ( Hl 5 2H) 1 4 4 Hz s ÍH) a Prep

Preparação de Produtos Finais Exemple 1 Preparação de N,N~dicxclopenix1~6~(5H ~ x mid ο zo L 45 5" -c]piridin“5~iΓ-metí1)-S-pi ridinocarboxamida

£i Ui!ia •=>01 LiÇ-ão agitada de i midaz opiridina (540 mg, 4.5 •ΤίΓαα 1) srí d imeti 1 ac © t a.ffí ida (1Θ® ml) SDO srgon, o D Γ GQ U tO d O Exemplo D í 15 6 y) foi adictonado numa porção» A temperatura reaccional foi 1 erí taraerr te auffisntada até o s 80-85°C e a mistura foi agits.d a. dur an te oiti hr. 0 frasco rea.ee ional foi arrefecido à temperatura ambiente e o =gí v an t e i u x rtsíHuViuO SOb pressão reduzida a <45UC» 0 resíduo obtido foi tri turado com exc ssso de éter seco e foi filtrado» U produto em bruto (2,61 g) foi cromatografado (sílica do puro (94Θ mg. ΝΗ,Ί OH s s9© s1Θs H* /» í rj que foi .ri lo 5 para. o oi recristalizado a partir de acetato de etl1o/acetoni iri1o, para originar o composto em epígrafe na forma de um sólido branco puro, pf 227-28°C, RMN iH (CDC1_) 154—1395 ím, 16H>s 3,65-3 ,9 ( m, 2H)5 b, 88 (s ? z. :H) 5 7,54 (d, J= 8 Hz 5 1H ) , 7 5 8—7 5 Sô ( íTi s 2H ) u p; ,24 (dd, 3 -Jf p 8 Hz, ÍH> 5 8,44 (s. 1H>? 8,5 (d, J= 3 Hz, ÍH) s O 9307 ppm (d, J 3 ' Hz, 1 f-f ^ o Anál i ss calculada para CH^ND“ C- 70?925 H, A .. jç N« i. / 5 ’7"7 e En c on i r ao a s C« 70 , 64 5 i 8 s 6,97 5 No •I -? -y X tj Wv* -

Exemplo 2

Preparação de1 N—ciclo—hexi1—5—£ (5H— i m i d a z o C 4 , 5—c j -piridin-5-i1)meti 13-N-meti1-2-furancarboxamida

R Lliíía SOiUÇaD dfcf Imluazo^·!!· idis iB. K ib0 Big 5 1,2b iííiííul ) em dimetilacetamida (30 ml) sob arqon, cloreto de furfurilo (produto do Exemplo H ), (320 mg, 1,2b mm ιοί) foi adicionadi □ numa porção = A tempe ratura reacczonal foi lent .amen ta aumentada até os 75°C e a mistura foi agitada durante- 60 hr = 0 frasco reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob -X : χ · ' ' „ - pressão reduzida -5, H w L- & excesso de éter seco e fil c rodia tog rafado C s ** 1 i. c w. obtido foi triturado coss originar o composto sm epígrafe (260 mg5 65%) na forma de um sólido branco, pf 1B9-90OCS RMN *H <CDC1^> 0,85--1,9 (m, í3H)s 3 3 6-3 3 B e 4,3-4 , 45 ( m, 1H)ρ 5362 (s. «*jjj )| 6,62 (s I 0. Γ Q O 3 18) ρ 6,82 ís largo, 1Η>ρ 7 3/£ (ud, J~ / Hz 3 1H 1 \ « “7 Ος / HH 1/¾ / ij t? w \ ·_ΐ *_í n *s _ 7 Hz 3 18) p 8,57 (s, 18.) p 858 ppm (s3 1H) c Análise cal culada para c, riH--,.--N/! □--=«t' -15H„0 s C = i. t jL O ~J r. / f" H Ha õ 3 Ó Z :: 16?í1= Encontrada s í~* 6-t a W a Qv·' η *$ H a 6 3/1ρ N, 16 3 <36 = txsmplo

Fr parscao de M—c i c1o-hex i1-N-c ic1open t i1-5~<58- —i m i d a z o C 4,5- c 3 p i r i d i n—5- i 1 —me t i1> ~ 2 - f u. r a.n c a r bo κ am i d a

A uma solução de dimetilacetamida (25 ml) s mg 3 2 η 26 mmol) tox adxcxon nal foi lentamente aumenta durante 60 hr« 0 frasco r ambients e o solvente foi ííii i m x d a z ο ρ x r x d x n a (256 my5 2 5.15 nimol) ob arqon, o produto do Exemplo Κ (70Θ ado numa porção, A temperatura reaccio-ua afõ os /Ο~ο s a mistura foi agitada, eaccional foi arrefecido à temperatura removido sob pressão reduzida a ·ΐ'45'~’θ.

4 Hz, lH)p 7,76 (dd, 3~ 3; 7 3~ 3 Hz, 1Η)ρ e 8,62 ppm 0_ s 0 resíduo obtido foi triturado com excesso de éter seco e filtrado» 0 produto em bruto (92Θ mg) foi cromatografado em sílica, gel, usando CH._SC 1sMeOHsΝΗΛOH C 9β;1Θ = i > paira, originar o composto em epígrafe (795¾ mg, 93%) na forma de um sólido branco., pf í89-9õ~C = RMN ÍH (CDC1,) 0,85-2,2 <m, 18H)5 3,2-3,85 Cm, 2H)p 5,49 Cs, 2H> p 6,62 (d, J= 4 Hz, 1H)s 6,74 (d, , d, d- / Hz, 1H) l y?6 <d e c 3.1 c lí 1 a d a par a 7Θ,4Θ; H,, 7 , 14; N« 14,2 /0, 151 H„ 7 *3iC: „ j rt N. 14,í

Exemple- 4 íz, ÍH5, /,82 (d. ridin-5-il)meti11—N—(1 “-sTietiIet.il)—2—furancarboxamida 1

A uma buiuçâu cs.yxtada de imxuuíupxrxdina em dimetilace— tamida sob argon, N—eic 1 o-nexi 1 -5-(c 1 prometi 1 > —2—furancarboKamida de N—isopropilo foi ad iLiuiiãdu numa porção, A t^íupicf ratura reac l. <L· 0 s s a 1 foi lentaments aumentada até os 75“C & a. mistura fo agitada durante 24-60 hr a 0 f rase0 reacci onaI foi arrefecido > tempera tu r a am b i en te S D 5D i VSH V.S f Dl :=“0íTiD VÍdO sob pressa

bKBfflpíΟ

Preparação de N—c.'Lclo—hexi 1-6-íSf-Himidazoi4 55--c 2- piridin-5—i 1—metzi )~·Ν~ I—meLxletxl )—3—μ-ir idinut_aí buXeunida

ÇH3 N.

CH CH3 / J uma soluç-So acfitada de imidazooiridina ei?i dimetilace—

temida sob argons N—ciclo-hexil-2-íclorometiI H piridinocar de N-i sopropilo- foi adicionado numa po irxSo a A temperatura c ional foi lentamente aumentada até os ~’C e a mistura agitada durante 24 ·— &· 0 hr« lI ti* asc :o raaccx onal 4 foi arrefecido T|H *| çar* f cs pr*c;3 w-SC) a teraoerarura amb o soxvenτ:β tqi rsiTiovioo soe 4· t reduzida a -045^0=, 0 resíduo fox triturado cqíb bkcbsso de êtsr seco e τxItrado = u produto em bruto foi cromatografado em sílica gel usando misturas de CH^Cl^sMeOHsNHAOH, para originar d compos- to em epiqrats,

Exemplo 6

Preparação de è-<SH-imidazoC4? 5~c 3piridin-b—i1 til )-N-< í-metiletil )-N-fenil-3--piridinacarboxamidâ

A uma solução agitada de imidasopirirfina. em d i me ti 1 acatam ida soq argon , N-fenil-2~{cloro(setil)—5—piridinocarboKamida de N-isopropilo foi adicionado numa porção» A temperatura reaccional foi lentamsnta aumentada até os ΒΘ—B5DC e a mistura foi agitada durante 24-6¾ hr » 0 frasco reaccional foi arrefecida è. temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida a <45UC» 0 resíduo foi triturado com excesso* de éter seco e filtrado» 0 produto em bruto foi cromatografado em sílica gel usando misturas de CrL?C 1s neOH s NH^OH, para. originar o composto em epígrafe»

A LUfiS. SOlUy-SO aQXtadc1. de X tamida sob argon, Ν,Ν-diciclapentil-ririinocarbDxaHiida foi adicionado reaccional foi lentamente aumentada foi agitada durante 6Φ hr» 0 frasco

temperatura ambiente reduzida a <45°C e filtrado» 0 usando mistur epíy ra» f s r. midasopiridina 6-(clarometi1) numa porção» até as 8@-85 reaccinal fo em d i me t i1ac e— -2 -metα x i -3- p i -A temperaturaD._. - , w cr 3. ífliStlLirS i arrefecido à o solvente i"OÍ removido produto em bruto foi cromotagrafsdo sss s de CH*X 1 ,-j?MEOHsMH^OHs para originar i sob pressão de éter seco sílica gely composto em

; Λ, V- · ϋ>;θίϊΐρ1θ 8

Preparação de Ν5N~dicic lopenti 1-ò--l3~ {SH-imidazo-C4 5 5-c3 piridin-5-i1)propi13 -3-piridinocarbOKacnida

A uma s oiução agi lSO cit de isTfi 0 a. ZO pir idi ϊ ia em d iene ti 1 ace ta.iTi ida sob a rgon r. N g N d1C1C lopen JL3 1 ·**> li.]. jL. { 3 —C lor oor op il) —"D~pi ri di η ο car boKamida foi a dicionado numa porção * A temper at ura reacc χ on a. 1 foi Isntaffisn te au mentada at é os pn e a. ínis tu. .T.:: foi ag itada dur ante 24-6 © hr = 0 frasco reacc xonal f o X arr sf e c i do a tem >pe •rat Li ra asTíbxente s o i^n I ven te foi removi QO S ofo pr BS são rsdu 2 * da a <45 “C, 0 res íduo foi fcritur s ao o c Oiíí 8;<C gSd. -S-O de ét er o o e *f* í 1 "T — do = 0 produto em bruto foi crooi íatogra fa dQ !iVí S il ica gel U sanda mis turas de CH^CI^sHeOHsN HnQH« para or ioi nar o compo st o em epi qrafe«

hxemplo 9

Preparação de H 5N--d icicIopsntil-6-l2- CSH-imidazo C 4 „ 5 - c 3 ρ i r i d i n - 5 ~ i 1 > e t í 1 3 ~ 3 - o i r i d i η o c a r b o x sm i d a

H ΙΛΙΓϊβ. SOIUÇ·3.D Syl lSOB de im i ua a o piridina em dimetilacs- tamida sob argon s H,N-d ic ic1opsnti1-2-(2 —c1orosti1) -5-piridiηo- c b. r b o x a m ida foi adicionado numa porção» A temperatura reaccional f o x 1 sn t ame nte aumentada até os 8®-85uC e a mistura foi agitada durante 24- 6€> hr = 0 frasco reac cional foi arrefecido à temperatu- ra ambiente e o solvente foi removido s ou pressão reduzida & <45°C. 0 re síduo foi triturado com excesso de éter e filtrado» 0 sílica gel usando misturas omposto em epígrafe» produto em bruto foi cromatografado em de CHoCi„sMe0HsNHfl0H? para originar o *

Ui. £m. **T "*

A uma solução agitada de imidazopiritíina em oims tamid-s sob arqon, N,N—diciclopenti 1-5-(cloromstil)-2-piridinacsr- 1entsisote aumentada os 8Θ-Β5"' 3. siíXS Lur-3 iul Sultau durante 24-60 hr. □ f TaSCQ ceional foi < arr efecido á temperatu- ra ambiente s o íj j—; Ivente foi removido Ob pressão reduzida a <45°C. 0 resíduo' TOi tritarado com skcbsso de et»er i a 1 tirado. 0 produto em bruto foi cromatografado em sílica gel usando misturai de CH^Cl7sMeOHsNH4OH? para originar o composto em epígrafe.

ο

uma pE-J I~Ç á.Dt: A Lempei· a Lura rsdL _ _ _ Q__. até a a mistu ra Toi co r68.cc ion al foi arrsfei -ido 4 η uma solução agitada de imidazopiridina em dimetilace— taflíida sob argon? N—ciclo—hexil— ò~(clòroiBetil) —3—piridinocarbosa— mida be N—etilo foi adicionado numa porção* cional foi lent-assente surasn t.ad·; agitada durante 24-6© hr» O frasco itíflijjeratura amaxeute e u J. U d d H Zj Lr b li Γ Si to 4. d Ll L4 obtido foi 0 f i 1 trado s 0 produto s ffi bruto foi ^ar*iáo mistuí -as de CrU,CI ^ s HeOH ã WH -0 i-G fe?Hi 0 D l. Q Γ3, T Ό {

S X i X C -*S

A uma sol ^ n i I* *“··=? — - a.da de i mi d 3. Z f”tr\ i i-~ Ό •H ta sob argon, N —c i c I Q-he xil-5-(c la rom —. JS_ C “ S Ui. 1 da de H—metalilo foi 3.0 i c ionado n u. ma PO Γ çSi rs accional foi lent £ΜΏΘΠ t . y—" /η ! ί mentada at é os 7 5a! ag itada du rante 24- 6Θ h ;Γ» 0 T fâSCD r BB.!C c ion CÃ X te mpera tu.r a ambient .0 e Ο solvente foi r*SÍTsO re dUHid •3. 3. <45°Cc 0 g* >*». .rrr ^ duo foi tri tu .rad o com 1 „ η tero oe r a. cu r a e a mistura foi foi arrefecido à filtrado» 0 produto em bruto foi cromatografado em sílica gel usando misturas de CH.-,C Is rteOHs NHDHq para originar o comoosto em epígrafe» L. ?l te ÍTí IJ J.

Agregado a secrecSa de p-i aqui'tas i.ntiusitias pe 1 o FAP s

Plaqu'êtas de coelho marcadas coai C'“'H3serotonina, lavadas foram - preparadas como previamente descrito em Cqk, C. P., J» LINDEN e S» I« SAIDs VIP eleva os nivsis AMP cíclicos (cAMP) de plaqu@tas e inibe in vitro a activação d-e plaquitas induzidas pelo factor de activação de plaquetas (FAP). Peptldeos 5s 25-28, 1934, e mantidas numa atmosfera de 5% de C0„ a 3=7“C até serem usadas no ^ .B . -

bioensaio. Aliquôtas das plaquitas C 2 , 5κ 1® /ml) foram en cuba das ou com um antagonista de FAP ou com o veículo apropriado.? durante 60 seg3 antes da adição de FAP (0,2 nM a 0,2 μΜ>, A agregação foi continuamente monotorizada num registador em mapa e registadas como o máximo de vestígios a 60 seg depois da adição de FAP. A secreção de E "Ή 3 ser o ton i n a foi medida numa amostra da suspensão de plaquitas5 removidas a 60 seg depois da adição de FAP. A percentagem de inibição da agregação e da secreção foi calculada par comparação das plaquitas tratadas com o antagonista com as plaquitas controle, tratadas com o veículo apropriado. Cada combinação da antagonista e FAP foi repetida usando preparações de plaquitas diferentes. Os valores de foram determinados por inspecção das curvas resposta-dose.

Exemplo 14

Inibição da Ligação '~H-FAP em Receptores de Membrana de P1aquitas Humanas

Preparação do Recepton Dez unidades de plaquitas compactas humanas no prazo, cada uma contendo 45-65 ml de plasma rico em plaquetas, foram compradas num banco de sangue comercial» Utensílios de plástico disponíveis foram usados durante toda a preparação do receptor. As unidades foram juntas e uma aliquôta de 1 ml foi removida para a determinação da concentração de plaquitas, usando um Counter Coulter» 0 restante plasma rico em pi.aquitas foi disperso em tubos cónicos de 5& ml e centrifugados à temperatura ambiente, durante 15 minutos a 300© RPM C2300xg>. D

.$*ΰ·ν ern 35 ml Waln^ *· 1-¾ β e centri fu- pia sma foi decai itadu © as plaqu '1' tas foram de tsmp ã.O K Trizma 7?0 10 mH f EDTA 2 m!i |,-p 1 Í5€i mM) e transferidas para tubos novo ( =-3.1 de ε sn que fc findos novamente, coíbo anter iormente = As pl aquistas foram lavadas -3 vezes5 evitando contaminação de eritroeitos no fundo dos péletes,, Os péletes foram consolidados em cada passo? © ρ-ela úlcxma

CaCl0 iô mM. A segu j-. os péletes τ o rasii ΓΘ1 1 a vagens coo campao cu! A7K.L.-I. , s maxorxa dus eí" itrocí uuia es-tc?. vem no tubo 1,= Os péletes· foraín ressuspertsos em tampão que continha Trizma 7 s. u ití <n!*l cí tampão foi decantado e OS peistes toram r eisususaiíju-a em --=·.π·μ

u3.'3 j1"tó’s> Ufc?S i~r<n taminacSo de eritroeitos através da recupe- do que t00% dos péletes das plaquetas. As plaqu?- foram distribuídas em aliquôtas de 8—1 Θ ml i-jul tubos Uoreíí e despedaçadas por tr'§'s ciclos de congelação (qelc sec o/ íBSt anol) e aq ueci SJ irk > (94 ~U) B Li s 4* ub OS T o ·;·" |7t ©n tr if: UQi ad QS a 4ô 00 ®Kq , dur a.n te .»* V? minutos aos 4U c, Os so b r sn ad a int for Ή n> dec an tad os e ca da péle foi ressu 3 t H sn 50 t'iTí o -/ ml de Tr 7 “7 i ' u ed *5 $ A 10 mM *r 8 I ' odos os pélete s r essu sdshs O s j» or B.m ju π tos s al in -*· ~l uS il a S- _! Ls 0 120 0 1 pz fora LiT> _s j Ui _ X. 2 te· ur X buí das- SiTi t u b mie ró j:. s uu.çjss ; Qg 1 -.5 .... 1 iiii e pr leiiiSS TuX dStfcTfflii iâdu congelaaos a ~/y C = u teor em ensaio da proteína de fluorescamj Métodos de Ensaios Caracterização do Keceptor - Cada preparação do receptor foi avaliada para a determinação do número esptor .* do n iúmero de equi\ r" a .i sn tibe—- de recep proteína, s da consta nte de disse irisrSn í « _ —. .ρ —· — para a ligação de FAH = Isto necessita de 2~o exρerisncias em que .-,1--. r- .-.r-. -S- ão de pr u Leir !·-; iul mantld a consLcinLfc- 0 b. concen t raçSd H—h AP variou desde -aproj-í imadamsnte 0*t a- -2,5 nM e os i *i 7 ro n : x b m 0 t o cf o i o q i b.

Qí-rf £jL :atcnard:: u volume de dados foram anal iru-.LíbsirãG total foi de 2¾¾^ i^ 1 p^re. sstss p^roc-eo ienen tos O ílS incubaçSes foram conduz idas aos 24°C 3 durmi te 3© minutos« Para outr as expsri£*nciss3 os volumss cotais do incuoaç^o siso do μ 1 » Coιiueutrswc

de proteína - -foram ajustadas de ijiodo a originar equivalentes- de receptor de 0,875 n.M, na presença de 3H~FAP θ,75 nli. Cada preparação de receptor foi depois usada na determinação da relação de substituição dose—resposta de FAP ‘Γ Gfcr Kn e os valores de CIs.0 Para [iTi CD nsistentes com dados 5. dan txcoí t fi Q r ec e p to res an t i q as, u s-adas no OCS?p tor Toi usada para a avaliaçâo Métodos ds Enssios Ensaio de não marcado e de antaqonisi FAP, triazolamo* Desde que o FAP s para o triazolamo u= corapos tos f oram : pesados com μ!' Su j. sdO κ j. u u 11 X des de UMbO do modo oud Lime. aliquê-ta de 5 μΐ n em auamuda- ter 3. concentração de composto desejado» Os compostos testados pâfâ O □rimei ro Ί* srjrt ~ S fr -1 ‘---'-r w.tJ de 50 μ« impo neste ensaio» foram avaliados a uma concen-

ί. os ε luinpO'» u u ~· TO ram na ng H?_ ias- horas an tes 0 Ό : em c w. d 3. @ Γf sa io de çl o» Uma conc en trac apro> :* i (fi3vd âCTiSíl t £3 50%. : A qeral s-olubilisa.dos em uME;0» durante cerc ensaio» 0 tnazoiaio foi sempre incluído em registo como composto de controle de inibição í d e c on t ra 1 e U*=? lig ação não específ ica foi feita. através gem até a.o f i Π A J de cerca de 2-é=»2 μΐ de PftP não marcado t corrente de argon» O FAP foi rsssolubi lizado em i000 ui de DHSO» Qu&ndo d istr i buido numa. a 1 i qu .8ta de 5 ul, a concentração final de |- pjp5 | μΜ no incubado ex cedeu em 1Ô00 vszss a concen tra ção de "‘l -í—FAP a

Todos os tampões que continham proteínas foram feitos à

temperatura ambiente, riu tíia do en S 3.1 o» U tamplo d u en S 3.1.0 i 0.i. pre parado através de adicio de 125 mg de a1faum ina humana a 25 ml da tampão de estoque (!rxzma 7,0 10 mM com caCi--- 2 0 mM). ϋ tampão de lavagem foi feito oor adi çlo de 20 gramas da al bumina do Si_i Γ !.J de bovino em í @0© ml de tampão de estoque» Cerca de S€? ml de ra um oeauêob'’ prato de idro de 2,5 cm Whatman azado numa?repi peta?e os ΐ o. 1 u ros -- pire;·; e SF/C = U colocado tampão tís lavagem foi decantado p usado para embeber 65 filtros de ' restante tampão de lavagem foi π li ií! banho ds peio em conj-_tnoo com 0 ligando para Ο 0Π33.ΪΟ foi preparado por adição {*] L0fCS d tr 1Θ μΐ de "Ή l—F Ar 03 SSfcOQLiS £ DuPon t MEM, NET~ -66B) s. 14 ml de de tampão de en ss ia» Visto que a quantidade de no incubado final era pSTâ ser 0,75 nM, a quantidade t t actuai de “H-F-AP de SSTÍQQU0 B. ser usado teve que ser determinada para c ada lote de material, com ba.se nas suas actividades especificas»

Os receptores de membrana para o ensaio foram prepara- dos por des congelação do ΠύίϊΚ"Γ ra ambiente e adição das ifiBflibrí nha CaCl.-» T 0 mM= Um volufi dade actuai d e mem b r a-n as- dade de ter equi va1en tas de re *o apropriado de tubos, à temperatu— ss a Trizma 7,0 1Θ mM que conti-de 14 ml foi atingido. A quanti— 'ia foi. determinada, pela necess-i— jtar de FAP Θ,675 nM por tubo ds ensaio. Todos os materiais foram deitados- em movimento através de agitação, num prato de agitação» P r i me iro» O η 1 de compos-to ou de DMSO foi a i i Ofl a π cada tubo de polipropi 1eno de I2x/5 mm, seguido nor r~ * _ .u J t dUAíj.tíU Ufcf 95 μΐ de tampão de ensaio» A seguir, 2W μΐ de ‘“Ή-FAP tox adicionado a cada tubo e 3 aliquôtas de ‘“Ή-FAP foram retiradas a diferentes tefftpos, ficar, εκ restante disoensado colocado í Γ β.ί=- cintilação» A ΓΒ5; foi Xnic iada por adição d-s 20Θ μΐ de membranas. T odos 03 ti -tbos t· TQfS m mt .{i to brevemen te aq i ta dos em vortsx B col ocados num banho de água ~ „ Q~- t , b. L·* Durante csrca dO 30 minutos» Durante este tempo, os filtros Whatman G1-/C foram colocados- em suportes para filtros de pregas de vácuo de 5 Miilipare» As incubações- foram terminadas por, em primeiro lugar., adição de 4 ml de tampão de lavagem gelado a cada tubo de incubação e depois decantação destes sobre os filtros sob vácua. Os tubos e os filtros foram lavados mais- duas vezes. Cada Txltro foi colaçado em frascos de cintilação de 26 ml aos quais 2¾ ml de Aqussol CDuPont NEM, NDF952) foi adicionado..

Em sumário5 cada tubo de incubação continha um volume total de 5ΘΘ μΐ de incubado. Isto consistia em 5 μΐ de droga com DM30 ou unicamente DiiSO, 95 μΐ de tampão de ensaio, 2t>(í μΐ de '"Ή-FAP (concentração final de &,75 nM> e 266 micro 1 xtros de recaptores de membrana (concentração final de «3,075 nM>= Foram preparados 6$ tubos por ensaio e cada dose foi realizada em triplicado. Os controles em todos os ensaios consistiram sm 2 controles “DS1 de diluente (DilBO) (2 determinações em triplicado colocadas a diferentes posições nos 66 tubos de ensaio), 1 controle de ligação não específico, e 1 controle de droga de triazolamo. As restantes 16 doses foram usadas para testar 16 compostos diferentes a uma. dose de registo de 56 μπ, ou para a determinação de dose—resposta, para um composto. Em geral, curvas dose-resposta foram realizadas para 4 doses de composto, com a intensão de inibição da ligação ‘"Ή-FAP de 15—85%, onde pelo menos smiste 1 dose no lado do ponto dos 56%. Cálculos do Ensaio de Rotinas Calculou-se a média das determinações de DPM em triplicado (corrigidas para a base) numa única dose de composto, enquanto que a média foi calculada para todas as 6 determinações de ligação total (dose !i0% só com DMSO). A quantidade para a ligação não específica CFAP 1 μ.Η) foi subtraída de todas as médias de doses, dando uma quantidade de ligação específica em todos os casos. A percentagem de substituição de 3H-FAP ou de inibição de ligação foi calculada a partir da fórmula STBo—SBc/STBo >; 166, em que STBo — ligação específica dos controles de dose n0,s e SBe - ligação específica na presença de composto. Se um composto teste na .dosa de registo inicial de 56

μΜ inibiu, a ligação da 45 % ou roais, α coroposto foi considerada activo e foi testado na maneira dose-resposta para a determiação de um valor de CI^. Os campos tas que inibiram a ligação de FAP ero menos de 45% a uma concentração de 5Θ μΜ foram considerados inactivos e roais nenhum teste foi feito»

Os valores de UI^ foram determinados em compostos activos em testes subsequentes» Três ou roais doses de composto τ _ devem inibir a ligação "H-t-AP entre 15-85%. Usando um programa de computador, os dados em % de substituição foram transformadas (logit) e pelo menos a regressão linear quadrada foi realizada nos dados, inserindo a condição de 15-85% para. a determinação dos valores de CI^ a partir dos pontos dados, derivados do mesmo ensaio»

QUhdRO í-· Q ίΓϊ p O *C Ο N—cic 1α—hsxi1—5—C( i rn i d a z o [ 4 5 5-c 3 p i ri. din-5—il)íTistx 1 3—M-meti 1 ~-2--furanearbo~ κ-amida N-c ic lo~hsKÍ 1 — N~c.i— c1opentil-5—í 5H~imi -d a s o C 4 ? 5--c 3 p i r i d i n— 5~i 1 —raeii1) — 2~ f uran-c a r bo κ -30i i d a

SecrecSo de Agreqaçlo de Inibição de j~i i aou.t? tas plaquetas da ligação de induz idas induzidas ''H-FAP em por FAP por FAP plaquftas {r τ '5 * 50 CCI^l 1 í u s π a π a s ΐ. 1~ X—... cr λ .. *v? p.lí

2 = B uM ca=100 un 10-100 pj-í aar ue iniD.-. í50 uM) 17 ~62% de Inib. ( D0 un N p M-dlcic lopen ti 3,-A— {SH^iínid-ssoE *4 ?i 5-r 3 piridin-5-il-ffietxI3 --3-pí Γ i d í RGC -5 P QO K raida 051~0 5 Θ1 μΜ 1p 0-0p1 μΜ ,·* ΠΓ: ,.1-.-5 '·;? * αα (λγι

Claims (2)

Rei v i n d i c aç óe ·=· 1 3. pf ^ p.gi. f" -SC* í?.0 rf€? LUTí C OiTl *pO'S TL\J Q8 fórmula' Rc O Ri N5“(CH2)n—Het—C-Ns R5 ou. de um seu sal de adição dg , ceutícamente acsitáveiss em tiUfcf e R. sSg cada um independsntemente seleccionados a partir de hidroqénio? alquilo de cadeia linear ou ramificada de 1 á. tumos dfc? carbono ξ c i c 1 o a 1 q u x 1 u de 3 a 8 é. toiiius d a 1: caroono; c i c1oa1qui1o subst i tuído Q.yg noas estar substituído por um ou mai s ac< um alquilo de 1 B. ò átomos de carbono? fenilos fenilo SU bs ti. tui.d o que pOi QP estar substituído por um ou ma is do que um a íquilo de í a 6 átomos de carbono ou h-alogéneos alcenilo linear ou ramificado com 3 a 15 átomos de carbono5 com a condição de que a ligação dupla do grupo alcenilo não pode estar ad jacsnte ao azo to = Hei é um anel heteroaromático que tem 5 átomos, em que os referidos- átomos são selsccions.dos a partir de carbono, oxigénio, azoto- ou enxofre e em que qualquer dos átomos de carbono pode estar opcionalmente substituído com um substituiute seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo de í a o acornos de carbonos alcoxi em aue u âlvjUX lo a halogéneo 'j". P j x on «ido a partir de b rOCTí D 5 *f 1 ! ! :oro , uU c 1Q a* /**-- i w íj com a _ _ _ Ji t _ LUfiU J-Lj. ão de que O ~ i grupos i cer uQ cdUíXda. e líTí .5» US W. opi ridi na. nãO pQdern OS tar 0Í| i posição or to um em f p 1 ά .cão ao out ro e um h etero 3 tUíliQ de azoto da a.: n el de hc te roar χία es tá suhs t i tu ido por hi .tirogénio ou ~v 1 qui lo d O 1 3. àtonv OS- de carbono u.iT! anel hetsroaromático que- tem 6 átomos, em que os referidos -átomos são seleccionados a partir de carbono e azoto e em que qualquer um dos átomos de carbono pode estar opc iona1mente substituído com um substituinte independentemente seieccionado a partir do grupo que consiste em alquilo d-e 1 a L· á tontos de carbono? alcoKi em que u alquilo tem 1 a =-? a Lumus de csrbonu e u halogéneo se 1 sc c i on ad o a partir de bromo, fiuoro ou cloro5 com a condição de que o s grupos carboKamxQS e imidazopir idina não podocu estar em posição orto um em é um inteiro de 1 a s numa ou mais das posições 4, 6 ou. 7 do anel piridlna, sendo o referido grupo indepen— dentemente seieccionado a oartir de hidrogénio, alouilo de 1 a O átomos do carbunu? halogéneo t£ííí uíLIS O ha 1 oq á=“· neo é sol occ .tonado a partir de bromo, f1uor®, ou cloro? ou. a 1c ox i νίτΐΤΐ Cf LIO O alquilo tem l a 6 átomos de carbono r. R, um grupo substitui é hidrogénio ou alquilo d-e í a 4 átomos de carbonos au Μ ou rmeu i c> e b5 5s fazer reagir um composto d o .0. . y NS J1 N Cl' Fórmula; com um composrcí qí N OU 4 s (iV Na n.v 1 J **' Y com um composto da fórmulas QU d) f a •z.1 ay x r Li?i? ctimpO' d tíe fórmulas o cr r> N i com um composta de fórmulas H uU cr. £2 fase reagir um LOiiipostu j 0· fo r«iu 1 a s ο Η, *1 ο. ‘Ν' com um composto de fórmulas H se fazer reaciir um comoosto de fórmulas o cu}» tu53 coíiíρofder fórmulas

1> N H

2â» Processo de ordo com reivindicação 15 risado por se preparar a N-ciclo-heKiI-5-C'DH“imida2oC43d-c d άπ-5-i1-meti13-2—f uranocarboxamida. U.1 rifado por se preparar a acoroo com W.W~ri irirlr

.. \ ·;< i ' .caças i, carac t.(5 5H-imidã3 :ql455~c j- piridin-5-il-meti13-3-piridenocarboxamida= risada par se preparar a N-cic lo--hexi 1 -P-LõH-C imidacoC455-cjpir.i-din-5-ii)meti 13—N-meti 1—2—f uranocarboíamida» 5â „ Proces BO QS.Y~B. -B. D Γ Θ p cl Γ B. Ç. S O de uma composiçã f a r m a c « u 11 c a utii no t f~B. t ί-ϊ.ΙΓϊΒΠ to da doenças ou 1«! sí 1esSes provoc a ;Ia factor de activação de plaquitasH caracterisado por se to dê incluir na referida composiçãopelo pelo menos um acoroo com a rsxvmoicaçaa j. 3 sis conjunto com um ou. maxs suportes farmaceuticamente aceitáveis nSo tóxicos. ‘1 = Kroc esso da O í a τ cc |· X £j O CDlTíp 'JbtD :oC 4,5-c 1 pi r idin —5—i ra„ Proc S5SO da scor o rafar ido composto Γ1 din—5 •_.5 1_ ;“~X X-— meti 13-3- lâ» Proc £‘SSD de acor o rafar id-D COffip osto cara c te— : ara c tecos» a reivindicação o, caracts* rr N—ciclo—hexil~5-II5H-< imidaso-C4S5—c3piridin-5-il Imetil 3~M—meti 1—2—'furanocarboxamida» por compreenoer todo de tratamen uú de doenças ou oe 1 ζ=Γ”-ΐ_ίθ s factor de activaç ão de pX aqu®tas, ca racter i zado a administração da uma dose t erapeut icamente anos um composto 3 da acorda cora a reivindicaç so i ;i a um mamífero em necessidade deste tratamento, sendo a gamai de dosagem de desde cerca de tí, 1 até 3€>€»Θ mg por Quilograma de peso .s

corpo -ral PO Γ dl a 3 em pa r ti cu .lar * 06 par quilo gr de pss o c O f” pQ Γ al por 1 03. _ Método ,-jp. ac or 'do COIR zado ρϋΓ o ref er idD com Π — ·= t*/*i |d%r «.Uj i 55 r 1 -Γ5Η-- •ifliid ol43 5- e 1 pi rid i-n-S- i I - X lã.. íié Liju y d e ac o r 'do C OsTí zado por O ref s -ri do e fMflry qsíq ser b t a n ? i C4,5- c dpi ri dÍH“ 5— ii-m eti 13-3- pir idíi 1

2¾ B Mé tDdO de ac ar 'do com de dssds csrcã- ds 1 até iββ sno íd V, c-B.ra.cx.er2-zado por d referido composto ser N—ciclo—neKi1—5—EoH—Cimidaz C 4,5-c 3 pirid in-é-í1)metϊ13-W-mati 1-2—f uranocarboKsmida, ídioro ds

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