JPH02501575A - ８‐アルキルアミノ‐イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピラジン及びその誘導体、その製法及び治療上の適用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

８−アルキルアミノ−イミダゾｒ１．２−ａ）ピラジン及びその誘導体、その製 法及び治療上の適用本発明は、８−アルキルアミノ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ ラゾン及びその誘導体、その製法及び鎮僅剤、子宮弛Ｔ＆剤、気管支拡張剤、強 心剤及び神経鎮静剤の分野でこれらをヒト及び動物の薬剤に治療上２１ｋＪ＋３ することに関する。 有利な薬理学的特注を有するイミダゾｒ　１．２−ａ）ピラジンは既に文献、例 えは米国特許第４５０７２９４号、第４４８５８５８号、第４３７６７７２号、 第４２４２３４４号明細誓、英国特許第２１６２２０３号明細書、欧州特許第０ ０１３９１４号、第０１１３２３６号及び第０１５４４９４号明細薔及び糧々の 刊行物、アビクネ／テ（Ａｂｉｇｎｅｎｔｅ　）　Ｅ、その他藩、Ｅｕｒ、　Ｊ 、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｍ　２０巻（１９８５年）、７９〜８５員 及び丈プレイロールズ（８ａｂｌａｙ−ｒｏｌｌｅｓ　）　Ｃ，その他着、ジャ ーナル・オプ・メディカル−ケミストリー（、ｒ６Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　 ｋ　２７　巻（１９８４年）、２０６〜２１２只ＫｋＪ＊ｉｎテイル。 不発Ｂ）３に式： に相応する化合物及びその製薬的適用に適合する相応する塩を包含する。 この式（１）中： Ｙ及びｚＦｉ別々に次のものを表す； ａ）水素原子 ｂ）ハＨデン原子、ガえ＃：ｔＦ％Ｃ１、Ｂｒ又は工、ｅ）直鎮又は分枝鎖のＣ １〜Ｃ５−アルキル丞、ｆ）　Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ基、 Ｒ，及びＲｚＦｉ別々のものでｂる場合には次のものを表す： ａ）水素原子、 ｂ）　八ｇ　）ｆ　７原子、例えはＦ、Ｃ１、Ｂｒ又ｒｘｒ、Ｃ）厘餉又に分枝 鎖のＣ□〜Ｃ５−アルキル基、ｄ）基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯｚＲｓ　（式中、 Ｒｓ　ｔ’！　Ｃ１〜Ｃ５−フルキル丞を異し、ｎに０〜４である）、ｅ）ａ換 又は非１１１換のフェニル基、子又は直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ５−アルキル基 又はアリール基を表す）、 ｋ）　ＣＨ２０Ｈ。 ｐ）　Ｃｓ〜Ｃ６−シクロアル中ル基、ｑ〕　アシル基、 ｒ）直鎮又は分枝鎖のＣ１−Ｃ５−アル中ルテオ基：Ｒ１及びＲ２は相互に結合 している場合には一〇Ｈ２−ＣＨ２−Ｃ）Ｉ２−Ｃ）１２−を表す； Ｒ３及びＲ４は別々に仄のものを表子；ａ）水素原子、 ｂ）　１個又はそれ以上の水素原子又はヒドロキシを有していてもよい＠触又は 分枝触のｃｌ−Ｃ，−フルキル基、Ｎ（０１〜Ｃ４−アルキル〕２　、カルバモ イル又はＣ１〜Ｃ，−７にコキシａ、Ｃ３〜ｃ６−シクロアルキル基又Ｆｉフェ ニル基、 Ｃ）Ｃ１−Ｃ，−アシル基、 ｄ）フルアリール基、 Ｒ３及びＲ４Ｈ１相互に結合しチーＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２− 又Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ，−Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−（式中、Ｘは０又ａｓｉ表す）を 表す。 本発明の有利な化合物ＦｉＲ３が水素原子であシ、穐が水素原子又はメチル又は エテル基であり、Ｒ１が水素原子又はエテルカルボキシレート基でｓｂ、Ｙ及び Ｚが水素原子又Ｆｉ、ｘ累原子であり、かっＲ２が臭素原子又は水素原子である ようなものである。これらの化合物の中でＲ３＝Ｈ，Ｒ，＝Ｃ）（３、Ｙ−Ｈ， Ｚ＝Ｅ（。 Ｒ２＝　Ｂｒ及びＲ１＝Ｈでろる化合物、Ｒ３＝Ｈ％Ｆ、４＝ＣＨ３、Ｙ＝Ｂｒ 、Ｚ＝ｌＨ％Ｒ２＝Ｈ及びＲ１＝Ｈである化合物及びＲ３”　Ｈ％　Ｒ４”　Ｈ ｓ　Ｙ　”　Ｂｒ　ｓ　Ｚ　＝Ｈ％Ｒ２＝Ｂｒ及び’Ｂｌ＝Ｈである化合物か特 に琴げられる。 製薬的な適用に適合する塩は、式（１）に相応する塩基性化合物ヲ醗ヲ用いて中 和することによって生成さｎる塩である。使用される酸に無機又は有慨飯でるる 。 この鴇の無機酸の例としてはハロゲン水素酸、例えに塩酸、臭化水素酸及び沃化 水素酸、燐酸、汎酸等が卒けられる。有憬酸の例としてはカルボン敵、例えは酢 酸、マレイン飯、琥珀酸、クエン酸、慣石酸、修販、リンゴ酸、トリメチル酢酸 、オナント酸、ラフリン醇、サリチル酸、安息香酸、４ルタミン酸、乳酸等及び 非カルボン酸、例えばイセチオン酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。ハロゲ ン水素酸の塩、特に塩酸塩、マレイン酸の塩、特ＶｃＦＩｋ性マレイン酸塩及び メタンスルホン酸の塩が有利である。 本発明によシ、化合物（１）は、公知方法を用い、公知出発物ｆｊＩｉを使用す る下記反応式Ｉ及び２にょシ製造することができる。詳細な方法及び反応順序は ｌｉｔ換分の特性及びその位置から導出される。 化合物（１）を製造するための方法の一つ（反応式１）は、ｒＩＬ換分Ｙ及びＺ を含有する２、３−ノアミノ−又は６−アルキルアミノ−２−アミノピラゾン（ Ｉｆ）’ｔα−ハロカルボニル化合物（１）とね合させることよジ成る： 反応式１ 化合？！ｌ　（１）　ｋ製造するためのもう一つの方法（反応式２〕は、置決反 応會イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体から出発でせて、常法にょシ、例え ばハロゲン化誘導体に対するアンモニア、アルキルアミン又はＮ累含有複累環の 作用によって行うことである。使用されるハロゲン化誘導体は８泣でハロゲン化 された誘導体（化合物ＩＶ）であっても又は５位でハロゲン化された誘導体（化 合物■）であってもよくこの場合＃を換反応ｉｌｔ置換分の位置の変化によって 達成でれる（テレ置換：　ｔｅｌｅｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ　）。式（ハ）及 び（Ｖ）の化合物中で、Ｘ＃：を塩素原子又は臭素原子を表す。 反応式２ ％式％（１） ８位にハロゲン

【相するハロゲン化易尋体（化合物ＩＶ）ｈ、ｍ％された２−ア ミ／　−３−／’　Ｏヒラジン（Ｖｌ）から得られ（反応式３）、これをα−ハ ロカルボニル誘導体（１）と縮合させる。 （Ｖｌ）　（１）　（ＩＶ） ８位に塩素原子？ｉ−有する一般式（Ｔｈ）の化合物を得るためのその他の方法 は、イミダゾ［１，２−ａ）ピラジンを塩化スルフリルで処理することである。 こうして、例えは、エテルイミダゾｒｉ、２−ａ〕ピラジン−２−カルボキシレ ート（Ｖｌｌ）から、エテルトリクロル−及び５，６．７．８−テトラクロルイ ミダゾ−〔１゜２−ａ〕ピラゾン−２−カルボキンレート（−）の混合物が得ら れる（反応式４）、この化合物中において８のアミンによって極めてｋｍさｆ′ Ｌ易い原子でおる。 ５位にハロゲン原子を有するハロゲン化された誘導体（化合物■）は前記方法（ 反応式３）によシ、化合物（Ｖｌ）の代わシに化Ｉ物（Ｖｌ’）　：〔式中、ハ ロゲンＦｉ例えば臭素原子でおる〕を用いて得ることができるが、５位にハロゲ ン原子を有する置換されたイミダゾ［１，２−ａ）ピラジンの直接ノ・ロデン化 （式５）によって、常用のに薬、例えはエタノール又は酢酸中の臭素、Ｎ−ブロ ムスクシンイミド等を用いて得ることもできる。 ＃把の製造方法に使用さｎる２−７ミノビラシン（１’ｌ）及び（■つ、α−ハ ロカルボニル化合物（ＩＩ）及びイミダゾ［１，２−ａ）ピラゾン（Ｖｉｌ）及 び（Ｘ）　ｔ’！、市販製品又は当業者によく知られているような常法によって 一般的な出発動員からＬ造石れる。 本発明の化合物の一般式（１）の基Ｒ１、Ｒ，、Ｙ及び２は出発化合物（Ｖｌ） 、（■′）、（ＩＩ）　及ヒ（１）　Ｋ　ｊ　ツテ得られるか、又は相応する置 換されたイミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジンへの縮合後に得られる。例えば核性置 換反応は６−１５−及び６−位でハロゲン化石れた誘導体を用いて出発して、常 用の核試薬（ＣＮ−１Ｘ−１ＨＮＲ３Ｂ、　、　ＲＯ−１Ｒ８−等）を用いて行 われる；エステル基は良水浩欣中のアンモニアの作用によってアミドに変えられ 、次いで仄亜美累醸ナトリクムの作用によってアミンにか又はオキシ三臭化燐を 用いる脱水によジニトリルに変えられる。クロルメチル基はアンモニアの作用に よってアミノメチル基になるか又ＨＮ−アルキルアミンの作用によってＮ−アル キルアミノメチル基になる。 同様にして、異なる誘導体’ｔ−ｍ換されていない３位における核性ｒ１１換反 応によりイミダゾ［１，２−ａ］ピラゾンから製造することかてきる。トリフル オルアル４　／ｌ／チオ基は、トリフルオルメタンスルホニルクロリドの反応に よって得られ、スルホンアミド誘導体は、クロルスルホン酸の作用によって、次 いで塩化チオニル及びアミン、例えはメチルアミンによって得らルる。 Ｐ１様にＮ−ブロムスクシンイミド又はＮ−クロルスクシンイミドの反応によっ て各々６位で臭素化でれたか又は塩素化された誘導体が得られる。ベルクロリル フルオライドから３位で弗素化された誘導体が得られる。 使用する時に製造畑れる亜硝酸又は亜硝酸ブチルの作用でニトロン誘導体が得ら れる。ニトロ誘導体は硫黄を含む媒体中の硝酸の作用から生ずる。 以下の例を説明のために示すが、本発Ｆ！Ａはこれに限定されるものではない。 分析ｐよひＩＲ、ＮＭＲならびＩＣＭＳスペクトルによシ化合物の構造２！ｉ− 確認する。 例１ ６−プロモー８−メチルアミノイミダゾＮ、２−ａ〕ビラゾン 工程Ａ：イミダゾ［１，２−ａ）ピラゾンの製造プロムアセトアルデヒドゾメテ ルアセタール６４＆（０，２モル）、論ＨＢｒ水浴液６．６ｖンよび蒸留水２８ 縦から成る混合物を１時間還流させる。反応後、混合ｖＪヲアルカリ性にしかつ エーテルで抽出する。有機相をジメチルホルムアミド（ＤＭＰ）５ＱＩｕ中のア ミノピラジン１９　＃　（０，２モル）浴液に加える。エーテル七蒸留によって 除去し、かつ混合物を攪拌しなから窒菓流下に１２時間保付ずる。反応後、ＤＭ Ｆ七角云し；反応媒体を無水エタノール１５０鮭中に浴かし、その後１時間還流 させる。次にアルコールを蒸留によって除去し；残分を水に俗かし、Ｎａ２ＣＯ ３ｋ用いてアルカリ性にしかつシクｃｘＣＩメタンで迫出する。中εアルミナカ ラムでのクロマトグラフィー（溶離剤＝無水エーテル）の後に、イぐダシ〔１， ２−ａ）ピラゾン（融点８４℃）　１０．７　ｇ（収率＝４５％）が得られる。 ■程Ｂ：３，５−ジブ０−１−（ミダゾ［１，２−ａ”ｌ−ピラジンの製造 酢酸１０ＩＬｔ中の臭素１２組の鰺液を、酢酸７Ｑａｊ中のイミダゾ［１，２− ａ）−ピラジン６Ｊｉ’（５０，５ｍモル）浴故に滴加する。治１１時間還流さ せその後６０分間真空下に蒸留嘔せた。久に残分を水に浴かしＮａ　２　ＣＯ３ を用いてアルカリ性にしかつジクロロメタンで抽出した。中性アルミナカラムで のクロマトグラフィー【爵１ｌＩｉ剤＝無水エーテル】の後、３，５−ジブロモ イミダゾ（１，２−ａ）ピラゾン（融点１５０℃）８．３８９　（収率＝６０％ ）が得られる。 工程Ｃ：６−プロモー８−メチルアミノイミダゾ〔１゜２−ａ〕ピラジンの製造 ４０％メチルアミン水浴＆９紅中の６，５−ジブロモイミダゾ−［１，２−ａ’ ｌピラゾン１　、！ｉ’　（３，６ｍモル）の混合４５２１１１２時間撹拌下に 保持する。減圧下に蒸留しかつエーテルｔ−用いて［１させるシリカカラムでの クロマトグラフィーにより、３−プロモー８−メチルアミノイミダゾ［１，２− ａ）ピラジン（触点１３９℃）０．３３．？（収率；４０％ンが得られる。 前記ガ１の工程Ｃにおいてメチルアミンをアンモニアアルコールに代えると８− アミノー６−プロモイミダシ［１，２−ａ”ｌピラジン（＠点２３９℃）が得ら れ；エテルアミンに代えると６−ブロモ−４−エチルアミノイミダゾＣ＝　、２ −ａ）ピラゾン（融点８２°Ｃ）が得られる。 例２ ８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａｌｌビラゾンエｙ＊　：　６．ｓ−シブＣ ｌ上イミダゾ［１，２−ａ〕ピラジンの製造 この誘導体は、例１工程Ａと、同じ操作によるが２−アミノビラジンを２−アミ ノ−６，５−ジブロモビラジンに代えて得られる。この化合物１０．９（３９， ５ｍモル）から６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ）ピラジン（融点１６５ °Ｃ）　５．４７　＃　（収率＝５０％）が得られる。 ■程Ｂ：６−ブロモー８−モルホリノ−イミダゾ〔１゜２−ａ〕ピラジンの製造 無水エタノール１５就中の６，８−ジブロモ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラゾン １．９　（３，６ｍモル）ｓ？よびモルホリン１９（１１，２ｍモル）の［ｋ’ ｔ１２Ｆ１８間還流させる。酊剤を蒸発させ、アルミナカラムでのクロマトグラ フィー（浴離剤＝　ＣＨ２Ｃｌ２）の後に、６−ブロモ−８−モルホリノイミダ ゾＩ：１，２−ａ：ｌピラゾン（融点１９１℃）　０．８８　＆　（収率＝８５ ％）が得られる。 工ｍＣ二８−モルホリノイミダゾ（１，２−ａ）ピラゾンのル造 木炭上のパラジウム（パラジウム１０％）２００■を、無水メタノール１２０ｊ １”に対して６−ブロモ−８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ）ピラゾン０． ５ｇ（１，７７ｍモル）および水醸化カリウム２ｙを含有する浴液に加える。混 合物に大気圧下で１２時間水素添加する。溶液をろ過し、＃を紬しかつ水中に入 れ；ジクロロメタンを用いて抽出しかつ浴斎」を蒸発させると、８−モルホリノ −イミダゾ〔１，２−ａ）ピラジン（＠点１２７°Ｇ　）　０．３４　ｇ（９２ ％）が得られる。 前記？ｌＪ　２の工程ＢＫｓ？けるモルホリンを第１表に記載の別のアミンに代 えることによって、相応する置換６−フ゛ロモイミダゾ［１，２−ａ”ｌピラジ ン（第１Ｎに示す）が得られる。ガ２の工程Ｃに記載の方法によって得られた生 成物を処理すると、置換イミダゾ〔１゜２−ａ〕ピラゾンが生ずる（第１表参朋 〕。 例３ ６−ブロモ−８−メチルアミノイミダゾ［１，２−ａ）ピラジン−２−酢酸エチ ル／／／／ 工程Ａ：２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−アミノピラジンの製造 ４０％メチルアミン水浴液１．５５＆（５０ｍモル）をエタノール中の６，５− ジブロモ−２−アミノピラジン２．５３９（１０ｍモル〕の浴液に加える。混合 物をオートクレーブ中、１３０℃で１７時間攪拌する。 溶剤を減圧下に蒸発きせた後、生成物をシリカカラムでのクロマトグラフィー（ ｌ￥）１＠Ｉ剤＝　ＣＨ，ＯＨを３％含有するＣＨ２Ｃｌ２　）によってｈａす る。２−アミノ−５−ブロモー３−メチルアミノピラゾン１ｔＡ１２１℃）０． ８と（収率；４０％）が得られる。 工ＭＢ　：　６−ブロモ−８−メチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ）ピラゾン −２−ｔｎ酸エテルの製造２−アミノ−５−ブロモー３−メチルアミノイミダゾ ７２．０３ｇ（１０ｍモル）ヲゾメテルホルムアミド（ＤすＦ）５ａｊ中に浴か 丁。ＤＭ７５紺中の（クロロアセチル）酢酸エテル１．６４５，９（１０ｍモル ）酢ａを攪拌下に滴加する。混合物を攪拌しながらかつ緩徐な還流下に３時間保 持する。その後ＤＭＦを減圧下に留去しかつ無水エタノール５０組中に浴かした 残分に１＃Ｒｆ間還流させる。酊剤を除去した後、残分を水中に入れ、アルカリ 性にしかつジクロロメタンで抽出する。無水塩化カルシウム上で脱水した後、賂 剤を減圧下に留去する。粗生成物をシリカカラムてのクロマトグラフィー（溶離 剤＝メターールを５％含有するジクロロメタン）によって精製する。６−ブロモ ー８−メチルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−酢酸エチル（融点１ ０４℃）　０．４　ｇ（収率＝３０％）が得られる。 前記例３の工程ＢＫｓ？ける２−アミノ−５−ブロモー３−メチルアミノピラジ ンを当モル量のに換２−アミノピラジンに、かつ（クロロアセチル）酢酸エチル をブロムピルビン酸エテルに代えることによって以下の第…表に記載の８−アミ ノイミダゾ［１，２−ａ〕ピラジン誘導物質が得ら几る。 第■表に示した最終誘導体を得るためには、２−アミノ−５−ブロモ−６−メテ ルアミノビラシンｔ−＊換２−７ミノビラジンに代える心安がある。 第１表 ５−クロロ−８−エテルアミノイミダゾ［１，２−ａ　］ビピラジ ン程Ａ：５，８−ゾクｏｏイミダゾ［１，２−ａ）ピラジンの製造 この誘導体は例１の工程Ａと同じ方法によるが、２−アミツビラジン會２−アミ ノ−６，６−ジクロロビラジンに代えて得られる。この化合物２．４．９　（１ ８，６ｍモル）から５，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラゾンＣＭ１点 １０２℃）１ｇ（収率＝３７％）が得２−ａ〕ピラジンの製造 エチルアミン４０％水溶液２５ａ／中の５，８−ジクロロイミダゾＣ１，２−ａ ”ｌピラジン１．５９　（９，８ｍモル）の浴液を１２時間攪拌する。減圧下で のａｍおよびシリカカラムでのクロマトグラフィー（爵履剤＝エーテル）の後に 、５−クロロ−８−ニールアミノイミダゾ［１，２−ａ）ピラジン（＠点９４° Ｃ）が得ら８−アミノ−３，６−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ〕ビラジン 工程Ａ：５ｅ６．８−トリブロモイミダゾ（１，２−ａ〕ピラジンの製造 クロロホルム４０ｖ中の６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ）ピラゾン０． ８　Ｉ　Ｃ２，９ｍモル〕およびＮ−ブロモスクシンイミド１．２９の浴液を２ 時間還流させる。冷却後に有機相をＮａ２ＣＯ３水浴液で処理する。。 クロロホルム相を集め、次いで蒸発させる。３，６゜８−トリブロモイミダゾ［ １，２−ａ）ピラゾン（融点１６１℃）１ｇ（収率＝９７％）が得られる。 工程Ｂ：８−アミノ−６，６−ジブロモイミダゾ〔１゜２−ａ〕ピラゾンの製造 アンモニア注アルコール５０Ｍ中（２）３，６．８−）ジブロモイミダゾ［１， ２−ａ）ピラジンｉ　＆　（２，８ｍモル）の浴液ｋ、２５Ｑｌｊ容のオートク レーブ中で５時間１２０℃に加熱する。反応および浴剤の蒸発俊に、８−アミノ −３，６−ジブロモイミダゾ〔１，２−ａ）ピラジン（融点＝２４６°Ｃ）０． ８＃（収率＝９８％〕が得られる。 前記例５の工程Ｂにおけるアンモニア性アルコールをメチルアミンに代えると３ ，６−ジブロモ−８−メチルアミノイミダゾ−ｒ１ｅ２−ａ〕ピラジン（＠点２ ２９°Ｃ）が得られ：まｆｃｒｉエチルアミンに代えると３．６−ジプロモー８ −エチルアミノイミダゾ−〔１゜２−ａ〕ピラジ：／ＣＩ＠点１３１°Ｇ）が得 られ；またはモルホリンに代えると３．６−ジプロモー８−モルホリノイミダゾ −［１，２−ａ）ピラジン（Ｉ！ｉ点１４１℃）が得られ：まｆｃはフルフリル アミンに代えると３．６−ジプロモー８−フル７リルアミノイミダゾー［１，２ −ａ）ピラゾン（融点１４６°Ｃ）が得られ；またにピペリシンに代えると３． ６−ゾプロモー８−ピペリジルイミダゾ−［１，２−ａ）ピラゾン（融点７２° Ｃ）か得られる。 ｌ１６ ロープロモー８−メチルアミノイミダゾ（１，２−ａ〕ピラゾン−２−カルボキ サミド 徴アンモニア水浴猷５ＯＩＬｔ中の例３に記載の方法によって得られた６−ブロ モー８−メチルアミノイミダゾ［１，２−ａ）ヒラジン−２−カルボン酸エテル ０．４７０．９　Ｌ　１．５７ｍモル）愁濁液を４時間ｍ流させる。混合物を冷 却した後沈類物から水気を除き、洗かし乾燥させる。６−ブロモー８−メチルア ミノイミダゾ−［１，２−ａ）ピラジン−２−カルボキサミド（融点３１２℃） 　０．１６０　＃　（収率＝４０％）が得ら３．５．６−）ジクロロ−８−メチ ルアミノ−Ｎ−メチルイミダゾ−〔１，２−ａ）ピラジン−２−カルボキサミド 工程人＝イミダゾ［１，２−ａ〕−ピラジン−２−カルボン酸エチルの製造 仁の誘導体は例３の工程ＢＫ記載の方法に従い２−アミノピラジンとブロムピル ビン酸エテルを反応させることによって得られる。イミダゾ−［１，２−ａ）ピ ラゾン−２−カルボン酸エチル

【融点１７９℃、収率＝２５％】が得られる。 工程Ｂ：３，５．６．８−テトラクロロ−イミダゾ（１，２−ａ）ピラジン−２ −カルボン酸エテルの製造 塩化スル７リル４ｊ１１％無水ベンゼン１０１中のイミダゾ−［１，２−ａ）ピ ラジン−２−カルボン酸エテル０．７２０　ｇ　（３，７７ｍモ／’）Ｍ！Ｍ［ Ｋｆｉ拌しながら加え、その後混合物を１時間遠流させる。久に浴剤を減圧下に 蒸発させる。残分を氷上に注ぎ、かつアルカリ性にした後、抽出する。こうして トリクロロイミダゾ［１，２−ａ）ピラゾン−２−カルボン酸エテル（融点１３ ２℃）　０．７５０９　（７０％）および３，５゜６．８−テトラクロロ−イミ ダゾｌ”１．２−ａ）ピラゾン−２−カルボン酸エチル（融点１７１°Ｃ）　０ ．３５０９（３０％）から成る混合物が得られ、かつこれをシリカカラムでのク ロマトグラフィー（浴離剤＝メタノールｔ−２％含Ｍするジクロロメタン）によ って単離する。 工程Ｃ：８−メチルアミノ−３，５，６−）ジクロロ−Ｎ−メチルイミダゾ［１ ，２−ａ）ピラゾン−２−カルボキサミドの製造 前記の方法によシ得られた３、５．６．８−テトラクロロイミダゾ［１，２−ａ 〕ビラシアー２−カルボ７　ｆｉｌ　ｘチル０．３３０１　（０，１ｍモ”　） 　を室温で攪拌しなから濃メチルアミン水浴液２０１ｊ中に浴かす。ジクロロメ タンで抽出の後に、８−メチルアミノ−６，５゜６−トリクロロ−Ｎ−メチル− イミダゾ［１，２−ａ　）ピラゾン−２−カルボキサミド（融点２６２℃）０． ２９６　ｇ（９６％）および８−メチルアミノ−３゜５．６−トリクロロイミダ ゾー１”１．２−ａ）ピラゾン−２−カルボン酸エチル０．０２．？か単離され る。 例８ ６−ブロモ−８−メチルアミノイミダゾ［１，２−ａ）ピラジン−２−アミン 臭素０．４２ｇ（８ｍモル）全１氷と項の混合物で冷却した水１ＯＩＬｔ中のＮ ａＯＨ１，９、Ｓ／　（４７，５ｍモル）の溶液に加える。６−ブロモー８−メ チルアミノイミダゾ〔１，２−ａ）ピラジン−２−カルざΦアミド（９１６で得 られた）１．６２９（６ｍモル〕の添加後に、混合物を半時間還流させる。混合 物を冷却した後、生じた沈澱物を集めかつ母液を蒸発乾固させる。この２つのフ ラクションを、ガス発生が範結するまで１０％ＨＣｊで処理する。続いて酸鹸液 をアルカリ性にする。 ジクロロメタンで抽出すると、６−ブロモー８−メチルアミノイミダゾ［１，２ −ａｌピラジン−２−アミンが得られる。 例９ ６−ブロモ−８−メチルアミノ−２−７エールイミダゾ［１，２−ａｌ）ピラジ ン ■程Ａ：６，８−ゾブロモー２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ）ピラゾンの製 造 この誘導体Ｆｉカ２の工程Ａの方法と同じ方法で、しかしブロモアセトアルデヒ ドジメチルアセクールを１−ブロモアセトフェノンに代えて得られる。６，５− ゾプロモー２−７ミノビラゾン１０９　（３９，５ｍモル）から６．８−ゾプロ モー２−７エールイミダゾ〔１゜２−ａ〕ピラジン（融点２５４℃）　８．３９ 　（収率＝６０％）が得ら九る。 工程Ｂ：６−プロモー８−メチルアミノ−２−７二二ルイミダゾ［１，２−ａｍ ピラゾンの製造この誘導体に例２の工程Ｂと同じ方法で、しかしモルホリンを濃 メチルアミン水溶液に代えて得られる。 ６−ブロモー８−メゾルアミノ−２−フェニルイミダゾｒ１．２−ａ〕ピラジン が得られる。 例１０ ６−ブロモー２−クロロメチル−８−ジメチルアミノイミダゾ［１，２−ａ）ビ ラジン 工程Ａ：２−アミノー５−ゾロモー３−ジメチルアミノピラゾンの製造 この誘導体はガロの工程Ａと同じ方法であるがメチルアミンをゾメテルアミ／４ ０％水終液に代えて得られる。２−アミノ−３，５−ゾプロモビラジ７５ｇ（１ ９，８ｍモル）から２−アミノ−５−ブロモ−３−ジメチルアミノピラゾン（融 点１４５℃）　３．１８９（収率＝７４％）が得られる。 工程Ｂ：６−ブロモー２−クロロメチル−８−ジメチルアミノイミダゾ［１，２ −ａ〕ピラジンの製造１．３−ジクロロアセトン１．１７＆（９，２ｍモル）を ２−アミノ−５−ブロモ−６−ジメチルアミノピラゾン２Ｎ（９，２ｍモル）の ＃液に滴加する。３時間還流させた後、アルコールを減圧下に蒸発させかつ残分 を水中に入れ、アルカリ性にし、かつジクロロメタンを用いて抽出する。クロマ トグラフィーによってｍｌした後、６−ブロモー２−クロロメチル−８−ジメチ ルアミノイミダゾ［１，２−ａ）ピラゾンが得られる。 ６−ブロモ−８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ　］］ピラジンー２−カざニ トリル 工程Ａ：６．８−ジブロモイミダゾ−ＣＩ、２−ａ）ピラゾン−２−カルボキサ ミドの製造 この誘導体は例６に記載と同じ方法で、しかし６−ブロモ−８−メチルアミノイ ミダゾｒ１．２−ａ〕ピラジン−２−カルボン酸エテルを６，８−ジブロモイミ ダゾ［１，２−ａ：］］ピラジンー２−カルボン酸エテに代えて得られた。 エステル３−５．！ｉ’（１０ｍモル）から出発して、アミド（＠点２６０°Ｃ ）　２−５６　ｇ（収率＝８０％）が得られる。 工程Ｂ：６，８−ジブロモイミダゾ−［１ｔ２−ａ”１ピラゾン−２−カルボニ トリルの製造 オキシ三臭化リン９１ｕ中の前記工程Ａで得られたアミド１　、？　（３，１ｍ モル）の懸濁液を１時間還流ブせる。 浴解後に過剰のＰＯＢｒ３をＡＶＩＫよって除去する。残分を留意して氷上に注 ぐ。アルカリ性にした後抽出すると、６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ） −ピラジン−２−カルボニトリル（融点２０８°Ｃ）　０．６　ｇ（６３％）が 得られる。 工＆Ｃ：６−ブロモー８−モルホリノ−イミダゾ〔１゜２−ａ）ビラシアー２− カルボニトリルの製造ニトリル０．２　、ｌｉ’　（０，６６ｍモル）全室部で 攪拌しながら（１時間）、モルホリン３ａｕ甲に俗か丁。過−ｊのモルホリンを 減圧下に蒸発させた後、残分をジクロロメタンに入れる。蒸発させろ過した浴液 から、６−ゾロモー８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ〕ピラジン−２−カル ボニトリル（融点２６５℃）　０．２　ｇ（収率＝９８％）が得られる。 発明の効果 本発明の目的である化合物及びその製薬的に使用可能な塩は、ヒト及び動物の治 療に適用し得る薬理学的特性を有する。特に若干の誘導体は、該当する構造とし て選ば几た、テオフィリン（チオ：　Ｔｋｌｅｏ　）の作用より大きな鎮痙、子 宮弛緩、気管支拡張及び強心（変力性及び陽性の変時性機能）作用を生ずること が実証された。更に、不発明の目的となる化会′？ｌＪがチオの神経興奮性副作 用を有さなＡこと及び反対にこれらが神経鎮静作用を有することが判明したこと は注目されるでろろう。 本発明の若干の化曾物の薬理学的作用を、下記の試験によって実証した。試験化 合物は下記第３表に記載の構造による否号で確認さ九る。 １、鎮痙作用 ２４時間絶食させ、Ｗｒ頭術（よジ殺した雄のラッテ（２００ｇＪから十二指ｈ ｍｓｒを取９出し、洗砂後、サーモスタットで調温しく３７”（：ｌり単離し之 ＩＮ器セル中［載せ、マグナスの８典ｎ技法ＶＣよｐタイロード液中で生存状態 でｍ持した。 使用痙牽誘発剤は塩化バリウム（１０−’Ｍ　）である。 まず、痙増誘発剤を栄養浴中に加え、器官の収縮がその最大値して達したら直ち に弛緩剤を媒体に２７０える。 一定濃度の塩化バリウムと種々の濃度の弛緩剤との関係ｔ−調べて、誘発された 収縮ｔ−５０％だけ減少させることができる弛緩剤のＥＤ５ｏを確かめる。 下記の第４表に記載の結果は、生成物当り５〜６回測定した結果の平均を基にし て確立したチオのＥＤ５゜／生成物のＥＤｓ　、の比を表す（ＥＤ、ｏテオフィ リ／≧８Ｘ　１０−’Ｍ　）。 ＩＨＨＨＨＨＨ２２０ ２ＨＨＨＨＨＧ（３９６ ３ＨＥ　ＨＨＨＣ２Ｈ５９８ ４ＨＨＨＨ−（ＣＨ２ン２−く）−（ＣＨ２）２−　１２７５　ＨＨＨＢｒ　Ｈ Ｈ２３９ ６ＨＨＨＢｒ　ＨＣＥ（３１４３ ７ＨＨＨＢｒ　ＨＣ２Ｈ５８２ ８ＢｒＨＨＨＨＨ２１０ ９Ｂｒ　Ｂ　ＨＨＢ　Ｃｋｂ　１６２ １０　ＢｒＨＨＨＨｃ２Ｈ５５１５） １１　Ｂｒ　ＨＨＨ−（ａ（２）２−０−（ａ（２）２−　１９１１２　ＨＣＩ 　Ｂ　ＨＨ０２Ｂ５　９４１３　Ｂｒ　ＨＨＤｒ　ＨＨ２４６ １４Ｂｒ　ＨＨＢｒ　ＨＣＢｓ　２２９１５　Ｂｒ　ＨＨＢｒ　ＨＣ２Ｈ５１３ １１（５Ｂｒ　ＨＨＢｒ　−（ＣＩ２）ｒＯ−（（］２）２−　１５１１７　Ｈ Ｅ　■２耽　ＨＨ）Ｉ　２３０ｉ５　ＨＨαｉ辻　ＨＨロー１８４ １９　ＨＨＣ０２Ｅｌｉｔ　ＨＨＣ，ＳＨ７１４５２０ＨＨＣり２Ａｔ　Ｅ　− （ＣＥ！２）５−　１１４２ｉ　ＨＨｃｏ２Ｊ！ｌ′ｔＨ−（ＣＨ２）２÷（Σ ２）２−　１５５２２Ｂｒ　ＨＣ０２Ｒ’ｅ　ＨＥＩ　Ｈ２４５２３Ｂｒ　Ｂ　 ｃｏ２ｙ、　ＨＨＣＨ３２３４２４Ｂｒ　ＨＣＸ）２Ｒ１−ｄ　ＨＣ２’５　１ ８０２５　Ｂｒ　ＨＱ）２Ｅｔ　ＨＩＨＣ３Ｔ（７１９ＣＩ２６　ＢｒＨ■２ｍ 　Ｅ　Ｈｎ−ＣＪＩ、１７６２７ＢｒＨ■２Ｋｔ　ＨＨ５−Ｃ４Ｈｇ　１８７２ ８　Ｂｒ　ＨＱ）２１ｔ　Ｈ−（Ｇ１２）５−　１３４２９　Ｂｒ　Ｅ　Ｃ０２ Ｋｔ　Ｈ−（四ｚ）ｚ−ｏ−（ＣＨ２）ｚ−１４０３Ｑ　Ｂｒ　ＨＣＯ２１ｔ　 ＨＨ−（ＣＨ２）２Ｇ（２Ｃ１８３１Ｂｒ　ＨＣＣＮＨ２ＨＨＣ５１３３１２３ ２Ｂｒ　Ｅｌ　（Ｅ２ＣＯ２Ｋｔ　ＨＨＨ１８１５５Ｂｒ　ＨＣＥｒ２ＣＯ−Ｋ ｔ　ＨＨＣｋｂ　１０４３４　ＣＩ　ＣＩ　Ｃｍ幻’ｉ、　ＣＩ　ＨＣ５ｂ　２ ６２３５　Ｂｒ　ＨＣ’ＥＥＱｉ　Ｈ−Ｃｃ５１ｗ）ｚ−ｏ−ＣＣｋｌＪ２−　 ２６５３６　Ｂｌ−ＨＨＨａ　−Ｃ５ｉ２９　１６４３７　Ｂｒ　’ｋｌ　ＨＢ ｒ　Ｈ−ＣＨ２Ｑ　１４３３８　Ｂｒ　ＨＨＢｒ　（ｃ［（２）、５−　７２第 ４表−鎮Ｍ彎作用 ２　子宮弛緩作用 ＳＯラッテ（１５０〜１８０．９）ｔ−スチルベストロール（０，１ダ／に９） の腹腔内投与の２４時間後に断頭術により殺す。子宮角を取り出し、断片七丈− 七スタントで調温した（　３７−０　）単一臓器セル中に載せ、酸素飽和させた 次のｍｇ　（ｍＭ）　：　ＮａＣ１（１５３−８）　ｙＩＣＣＩ　（５−６）　 ｅ　ＣａＣｌ２　（２，ｉ　６　）　＊　ＮａＨＣＯ３（ｉ−５ン　；デ千スト ローゼ（５，５）のデ・シャロン溶液中で生存状態で維持する。子宮断片の一万 の端を固定し、もう−万ｔ−ｏ、ｓ　ｇの大きさの張力下に記録ミオグラフ１Ｃ 取り付ける。自発子宮収縮をキモグラフで記録する。器官を３０分間休息させ、 ３回洗浄する。試験７）：酸物をデ・シャロン溶液中に溶解させた後直接浴中（ 導入するが、測定された活性（ｘｐ３６Ｊｄ自発収縮の強度を５０壬だけ減少さ せることができる用量＃Ｃ相応する。 下記第５表に記載の結果は、生成物当シ５〜１０回測定した結果の平均を基に確 立したチオのＫＤ、。／生成物のＪＣＤ、。の比をＡす（テオフィリンＫＤ、。 ＝　０．９　Ｘｌ　０−３Ｍ　）。 Ｍ５表−子宮弛緩作用 ＆　抗気管支痙牽作用 ！Ｌ１０モルモットで誘発された気管支痙暖体Ｘ４ｃＪＤ〜６０ＤＩの雄と維の モルモットヲエチルカルパメートを用いて麻酔する（　Ｃ２Ｄ／Ｋｇ、腹腔内〕 。気管切開後、動物を一定流量（パルマーボ／プ１３１４／１００＃Ｘ６０／分 〕で人工呼吸下に置く。気管カニユーレでの取り出しによりを気の谷量七マレイ ドラム（Ｍａｒａｙ　ｄｒｕｍ　）　ｔ”用−て各呼吸毎に計量することができ る。気管支痙♀はヒスタミンの静脈内（頚静脈）投与によって惹起される。各動 物に関して記録追跡で最初の値の２倍に相応する増加を惹起するヒスタミンの用 ｔ（８〜１２μｓ／々）を測定する。採用される用量は１０分間隔で３つの同じ 応答を生ずるべさである。 試験生成物を静脈内に投与し、次りで３０秒抜上スタミンを再び投与する。測定 されたＫＤ、ｏは、ヒスタミンにより誘発された気管支収縮ｔ−５０１だけ減少 させる用量を表す、下記第６表は、生成勘当９５〜８回測定した結果の平均を基 に確立したチオのＫＤ、。／生成物のＫＤ５．の比を表す（テオフィリン”Ｓｏ 　＝　４−３　Ｘ１０−”Ｍ／＃）。 ＆２単離したモルモットの気管 体重平均４００〜６００１Ｉの雄と雌のモルモットを殺し、気管を取シ出し、３ ７℃で酸素を飽和した環境（０２９５４−ｃｏ２５１）中で下記組成（ＩＩＪＭ ）　：　ＮａＣ１（１１６）、Ｍｇ５Ｏ，（１，２）、ＫＣＩ　（３，７）、Ｃ ａＣ１２（２−６）、ｍ２ｐｏ、　（２−２）、ＮａＨＣＯ３（２４−９）、グ ルコース（１０）のクレプス液（ｋｒａｂｓ　ｆｌｕｉｄ　）中に入れる。久＾ で気管断片を２つのフックの間尺画直におくが、このフックの１つは単点気管セ ルの底に固定されており、もう−万は０．５ｇの張力下にミオグラフと接続しで ある。気管を１時間休ませ、４回洗伊する。 収Ｊｆ［−惹起する試薬（カルバコール：　ｃａｒｂａｃｈｏｌ　）　’に最高 の作用を生じる濃度よシ高匹濃度（１０−’Ｍ　）で加える。収縮作用の安定後 、試験生＃：　’４ｙｔ　Ｃ）　、ｔ　＃徐々に蓄積性に増量してセルに加える 。気管支拡張作用き最高収縮の抑制百分率として測定し、ＫＤ５０はこの濃度を ５０ｅｓだけ抑制する濃度を表す。 下記の纂７表は、生成吻当９５〜６回測定した結果の平均を基に確立したテオフ ィリンのＥＣ３゜／生成物のＪＩＣＣ５，の比を表す（チオＥＣ５ｏ　＝　１０ −”Ｍ　）。 第７表−抗収縮作用（気管） ４、心臓作用

【変力性及び変時性機能】体重３１１０〜５００ｇの雄と雌のモル モットを断頭術により殺す。心臓を直ちに取り出し、酸素飽和させた環境（０２ ９Ｓ％−ＣＯ２５’Ｊ）中ｔ’ｍノｆｉｌ［（ｍＭ）：ＮａＣ１（１２Ｄ　）　 ；　ｘＣユ　（５，６３）　；　ｃａｃ１□　（２−Ｄ　）；デキストローゼ（ ９，７）　；　ＭｇＣ１ｚ　（２−０）　；　ＮａＨＣＯ３（２６，０）のチェ ノウェス−ケン（Ｃｈｅｎｏｖｅｔｈ　−Ｋｏｅｌｌｅ）の溶液に入れる。次込 で右心室及び左心室を心臓から分離し、単離臓器セル中に置く。右心房は自発的 に鼓動するが、左心房は電気によ！Ｊ刺激する。１１の張力下で器官を２時間休 止させた１筐にし、１５分毎に洗浄する。 生成物を直接栄養浴に加える。右心房は率（変時性機能）の変化の測定用に使用 し、左心房は収縮力に関して生じた変化（変力性機能）を示す。 変力性機１ｒ＠に関しては、基礎的収＠に対して０．５ｇの強度の増加を生じさ せることのできる濃度を測定する。 変時性機能に関しては、率の基礎値を２０係増加させることのできる濃度を測定 する。 下記の第８表に、テオフィリンと生成物との間の活性作用の率をこ几ら２つのパ ラメーターチオＫＤ　／生成物りに関して表す。 ＥＤチオ変カ性＠能＝８ｘ１０−’ｎ ｆ：時性嶺能＝４　Ｘ　１０−’Ｍ ＆　運動活性作用 神経鎮静作用の測定はマウスにおける活性測定試験に基づく。体重平均２５〜３ ０．？の雄のマウスに試験生成物５５及び１６６１モル／ゆを腹腔内投与し、対 照動物には相応する用量９賦形剤を与える。投与後５分後に動物を活性測定檻に 入れるが、この檻は動物の動きを光線のｉ１断によって数字で記録する。結果を 第９表に記録し、投与後の５０分間の間の対照と比較した活性作用の百分率によ るＴ化（増加又は減少〕として表す。 第９表−自発活性一対照と比較した変化囁当然、上記の試験結果は、不発明の化 合Ｗが有するであろう薬理学的特性を辰丁ためにだけ記載したものである。従っ て本発明の化合物は、鎮痙剤、子宮弛緩剤、気管支拡張剤、強心剤及び神経鎮静 剤の通用分野で投与することができる製剤ｔ−崗Ｍするためにヒト及び動物の治 療で常用される任意の好適な賦形剤と組合せることがでさる。従ってこれらの組 成′９１Ｉｒｉ、経口又は腸間外適用又は粘膜及び皮膚内膜経由の適用を目的と し所望用量の活性剤を含有する常用の製薬形式又は放出形にすることができる。 もちろん投与の用量及び方法は各々の場合に治療に当たる開業医実践者の判断と 決断に委ねられる。 不発明は単に説明を目的として書かれたものであり、これにのみ限定されるもの ではなく、不発明の範囲から外れることなく有利に変えて応用することができる ことは自明のことである。 国際調査報告 国際調査報告 ＥＰ　８７り０７５６ ＳＡ　２０１２９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）「式中、Ｙ及びＺは別々に次のものを 表す；ａ）水素原子、 ｂ）ハロゲン原子、例えばＦ、Ｃ１、Ｂｒ又はＩ、ｃ）ＣＯ２Ｈ、 ｄ）ＣＮ、 ｅ）直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ５−アルキル基、ｆ）Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ基 、 ｇ）ＣＦ３、 ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ３及びＲ４は下記のものを表す）； Ｒ１及びＲ２は別々である場合には次のものを表す；ａ）水素原子、 ｂ）ハロゲン原子、例えばＦ、Ｃ１、Ｂｒ又はＩ、ｃ）直鎖又は分枝鎖のＣ１〜 Ｃ５−アルキル基、ｄ）Ｒ５がＣ１〜Ｃ５−アルキル基を表し及びｎが０〜４を 表す基−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ５、ｅ）置換又は非置換のフェニル基、 ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ６及びＲ７は別々に水素原子、直鎖 又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ５−アルキル基又はアリール基を表す）ｇ）ＣＮ ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼ｉ）ＮＨ２ ｊ）ＣＨ２Ｃ１、 ｋ）ＣＨ２ＯＨ、 ｌ）ＣＦ３、 ｍ）▲数式、化学式、表等があります▼、ｎ）−ＮＯ２、 ｏ）−ＮＯ、 ｐ）Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基、 ｑ）アシル基 ｒ）直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ５−アルキルチオ基；Ｒ１及びＲ２は相互に結合 している場合には、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、Ｒ３及びＲ４ は別々に次のものを表す；ａ）水素原子、 ｂ）１個又はそれより多い水素原子又はヒドロキシを有しうる直鎖又は分枝鎖の Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、カルバモイル又はＣ １〜Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基又はフェニル基、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ５−アシル基、 ｄ）フルフリル基、 Ｒ３及びＲ４は相互に結合してＸがＯ又はＳを表す−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２− ＣＨ２−ＣＨ２又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す〕に相応す る８−アミノ−及び８−アルキルァミノイミダゾ〔１．２−ａ〕ピラジン化合物 及び（式Ｉ）に相応するその誘導体及び製薬的適用に認容在のそれらの塩。 ２．式中、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ又はメチル又はエチル基、Ｒ１＝Ｈ又はエチルカ ルボキシレート基、Ｙ及びＺはＨ又はＢｒを表し、Ｒ２はＢｒ又はＨを表す式（ Ｉ）に相応する、請求項１に記載の化合物。 ３．式中Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３又はＣ２Ｈ５、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ及 びＲ１＝Ｈである式（Ｉ）に相応する請求項１又は２のいずれか１項記載の化合 物、すなわち各々融点１４３℃及び８２℃を有する各々式：▲数式、化学式、表 等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼の化合物。 ４．式中Ｙは臭素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺは水素原子を表す の式（Ｉ）に相応する請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物、すなわち 貢融点２１０℃を有する式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 ５．式中Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３又はＣ２Ｈ５、Ｙ＝Ｂｒ、Ｚ＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ及 びＲ１＝Ｈである式（Ｉ）に相応する請求項〕１又は２のいずれか１項に記載の 化合物、すなわち各々融点１６２℃及び９９℃を有する式：▲数式、化学式、表 等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼の化合物。 ６．式中Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｙ＝Ｂｒ、Ｚ＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ及びＲ１＝Ｈであ る式（Ｉ）に相応する請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物、すなわち 融点２４６℃を有する式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 ７．式中Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子を表す式（Ｉ）に相応す る請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物、すなわち融点２２０℃を有す る式：▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 ８．式中Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子を表し、Ｒ４がメチル又はエチ ル基を表す、式（Ｉ）に相応する請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物 、すなわち各々融点９６℃及び９８℃を有する式：▲数式、化学式、表等があり ます▼▲数式、化学式、表等があります▼の化合物。 ９．式中Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２が水素原子を表し、Ｒ３及びＲ４が相互に結合し て−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−基を表すの式（Ｉ）に相応する請求項１ に記載の化合物、すなわち融点１２７℃を有する式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 １０．式中Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子を表し、Ｒ２が臭素原子を表 す式（Ｉ）に相応する、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物、すなわ ち融点２３９℃を有する式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 １１．式中Ｙが臭素原子を表し、Ｚ、Ｒ１及びＲ２が水素原子を表し、Ｒ３及び Ｒ４が相互に結合して−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２−基を表す式（Ｉ）に相 応する請求項１に記載の化合物、すなわち融点１９１℃を有する式：▲数式、化 学式、表等があります▼ の化合物。 １２．式中Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子を表し、Ｚが塩素原子を表し及び Ｒ４がＣ２Ｈ５記を表す式（Ｉ）に相応する請求項１に記載の化合物、すなわち 融点９４℃を有する式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 １３．式中Ｙ及びＲ２が臭素原子を表し、Ｚ、Ｒ１及びＲ３が水素原子を表し、 Ｒ４がメチル又はエチル基を表す式（Ｉ）に相応する請求項１又は２のいずれか １項に記載の化合物、すなわち各々融点２２９℃及び１３１℃を有する式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 １４．式中Ｙ及びＲ２が臭素原子を表し、Ｚ及びＲ１が水素原子を表し、Ｒ３及 びＲ４が相互に結合して−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−基を表す式（Ｉ） に相応する請求項１に記載の化合物、すなわち融点１５１℃を有する式：▲数式 、化学式、表等があります▼ の化合物。 １５．式中Ｙ、Ｚ、Ｒ２及びＲ３が水素原子を表し、Ｒ４が水素又は−ＣＨ３基 又は−Ｃ３Ｈ７基を表し、Ｒ１が−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５基を表すの式（Ｉ）に相応す る請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物、すなわち各々融点２３０℃、 １８４℃及び１４５℃を有する式：▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼の化合物。 １６．式中Ｙ、Ｚ及びＲ２が水素原子を表し、Ｒ１が−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５を表し、 Ｒ３及びＲ４が相互に結合して−（ＣＨ２）５−基又は−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ ＣＨ２）２−基を表すの式（Ｉ）に相応する請求項１に記載の化合物、すなわち 各各融点１１４℃及び１５５℃を有下る式：▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼の化合物。 ｌ７．式中Ｙが臭素原子を表し、Ｚ、Ｒ３及びＲ２が水素原子を表し、Ｒ１が− ＣＯ２Ｃ２Ｈ３を表し、Ｒ４が水素原子又は−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ３、−Ｃ３Ｈ７ 、ｎ−Ｃ４Ｈ９、Ｓ−Ｃ４Ｈ９の基の１つを表す式（Ｉ）に相応する請求項１に 記載の化合物、すなわち各々融点２４５℃、２３４℃、１８０℃、１９０℃、１ ７６℃及び１８７℃を有する式：▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化 学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表 等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があり ます▼の化合物。 １８．式中Ｙが臭素原子を表し、Ｚ及びＲ２が水素原子を表し、Ｒ１が−ＣＯ２ Ｃ２Ｈ５基を表し、Ｒ３及びＲ４が相互に結合して−（ＣＨ２）５−基又は−（ ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−基を表す式（Ｉ）に相応する請求項１に記載の 化合物、すなわち各々融点１３４℃及び１４０℃を有する式：▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼の化合物。 １９．式中Ｙが臭素原子を表し、Ｚ、Ｒ２及びＲ３が水素原子を表し、Ｒ４が− （ＣＨ２）２ＯＨ基を表し、Ｒ１が−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５基を表す式（Ｉ）に相応す る、請求項１に記載の化合物、すなわち融点２０８℃を有する式：▲数式、化学 式、表等があります▼ の化合物。 ２０．Ｙが臭素原子を表し、Ｚ、Ｒ２及びＲ３が水素原子を表し、Ｒ４が−ＣＨ ３基を表し、Ｒ１が−ＣＯＮＨ２基を表す式（Ｉ）に相応する、請求項１に記載 の化合物、すなわち融点３１２℃を有する式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 ２１．式中Ｙが臭素原子を表し、Ｚ、Ｒ２及びＲ３が水素原子を表し、Ｒ１が− ＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ３を表し、Ｒ４が水素又はメチル基を表す式（Ｉ）に相応す る請求項１に記載の化合物、すなわち各々融点１８１℃及び１０４℃を有する式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼の化合物 。 ２２．Ｙ、Ｚ及びＲ２が塩素原子を表し、Ｒ３が水素を表し、Ｒ４が−ＣＨ３基 を表し及びＲ１がＣＯＮＨＣＨ３基を表す式（Ｉ）に相応する請求項１に記載の 化合物、すなわち融点２６２℃を有下る式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 ２３．式中Ｙが臭素原子を表し、Ｚ及びＲ２が水素原子を表し、Ｒ１が−ＣＮ基 を表し及びＲ３及びＲ４が相互に結合して−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２− 碁を表す式（Ｉ）に相応する、請求項１に記載の化合物、すなわち融点２６５℃ を存する式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 ２４．式中Ｙが臭素原子を表し、Ｚ、Ｒ１及びＲ３が本業原子を表し、Ｒ２が水 素原子又は臭素原子を表し、Ｒ４が▲数式、化学式、表等があります▼基を表す 式（Ｉ）に相応する請求項１に記載の化合物、すなわち各々融点１６４℃及び１ ４３℃を有する式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼の化合物 。 ２５．式中Ｙ及びＲ２が臭素原子を表し、Ｚ及びＲ１が水素原子を表し、Ｒ３及 びＲ４が相互に結合して−（ＣＨ２）５を表す、式（１）に相応する請求項１に 記載の化合物、すなわち融点７２℃を有する式：▲数式、化学式、表等がありま す▼ の化合物。 ２６．式中Ｙ、 Ｚ、Ｒ１、 Ｒ２及びＲ３が水素原子を表 し、Ｒ４が▲数式、化学式、表等があります▼基を表す、請求項１に記載の化合 物、すなわら式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のペースト状化合物。 ２７．式（Ｉ）に相応する塩基性化合物を、ハロゲン水素酸タイプの無機酸（例 えば塩酸、臭化水素酸及び沃化水素酸）、燐酸、硫酸等から選択したか又はカル ボン酸タイプの有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、琥珀酸、クエン酸、酒石酸、 蓚酸、リンゴ酸、トリメチル酸、オナント酸、ラウリン酸、サリチル酸、安息香 酸、グルタミン酸、乳酸等から選択したか及び非カルボン酸、例えばイセチオン 酸及びメタンスルホン酸を用いる中和により得られたそれらの塩、特にハロゲン 水素酸の塩、例えば堤酸塩、マレイン酸の塩、特に酸性マレイン酸塩及びメタン スルホン酸の塩である、請求項から２６までのいずれが１項に記載の化合物。 ２８．一般式（ＩＶ）及び（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ），▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｖ），〔式中Ｘがハロゲン、例えば塩素又は臭素であり、その他の基Ｒ１、 Ｒ２、Ｙ及びＺが前記のものを表す〕により表されるハロゲン化誘導体をアミン に変える、請求項から２７のいずれか１項に記載の化合物の製。 ２９．鎮痙剤、子宮弛緩剤、気管支拡張剤、強心剤及び神経鎮静剤の分野でヒト 及び動物の治療で使用される医薬品としての請求項１から２７までのいずれか１ 項に記載の化合物。 ３０．鎮痙剤、子宮弛緩剤、気管支拡張用、強心剤及び神経鎮静剤の分野でヒト 及び動物の治療に適用さ九る、請求項１から２７までのいずれか１項に記載の化 合物少なくとも１種類を、組み合わせてか又はその他の賦形剤と一緒に含有する 製薬的組成物。