PL89087B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL89087B1 PL89087B1 PL1973160415A PL16041573A PL89087B1 PL 89087 B1 PL89087 B1 PL 89087B1 PL 1973160415 A PL1973160415 A PL 1973160415A PL 16041573 A PL16041573 A PL 16041573A PL 89087 B1 PL89087 B1 PL 89087B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- piperidine
- halo
- phenylbenzyl
- Prior art date
Links
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- -1 pyrrolidinava Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LUYLEMZRJQTGPM-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydrylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LUYLEMZRJQTGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- UNPKOFGAQOEDMF-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydrylidenepiperidine Chemical class C1CNCCC1=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UNPKOFGAQOEDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- SKDFWEPBABSFMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1-difluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)CCl SKDFWEPBABSFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- ZMISODWVFHHWNR-UHFFFAOYSA-N diphenyl(4-piperidinyl)methanol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1CCNCC1 ZMISODWVFHHWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VDMDQVYXXMCWLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 VDMDQVYXXMCWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- XALLNYBEXCQSCM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-[4-[hydroxy(diphenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethanone;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 XALLNYBEXCQSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZWLWOTHDIGRTNE-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydrylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CN=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZWLWOTHDIGRTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHEFQKHLHFXSBR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound ClCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 GHEFQKHLHFXSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 101001053395 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 4, vacuolar Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- GWBWGPRZOYDADH-UHFFFAOYSA-N [C].[Na] Chemical compound [C].[Na] GWBWGPRZOYDADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- CXTXXKXZRITJQH-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;formaldehyde Chemical compound O=C.CCC(C)=O CXTXXKXZRITJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical group [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N s-methylthiohydroxylamine Chemical compound CSN XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008275 solid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002568 urticarial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jesit sposób wyitjwianza- nia nowych pochodnych piperydyny, w szczegól- Jiosci pochodnych 4-dwufenyiometylo-4-/a-hydiro- ksy-a-fenylobenzylo/- oraz 4-dwiufenylometyleno- piperydyny, ewentualnie w postaci ich soli addy¬ cyjnych z kwasami, sluzacych jako srodki przeciw- histarninowe, przeciwalergiczne oraz STodki roz¬ szerzajace oskrzela.Nowe podsitawione pochodne piperydyny posia¬ daja wzór ogólny 1 w którym R oznacza tatom wo¬ doru ilub igriupe hydroksylowa, R1 ozniaicza aitom wodoru lub R i R1 lacznie oznaczaja drugie wia¬ zanie miedzy latarniami wegla; n lozoaiczia liczbe calkowita o wartosci 1—3; Z 'oznacza rodnik fe¬ nylowy, rodnik itienyiowy lub [rodnik fenylowy podsitawiiony w ipozycji onto, meta lub para ato¬ mem chlorowca, itakim jiak atom chloru, fluoru, bromu lub jiodiu, protsta lub rozgaleziona nizsza grupa /alkilowa o 1—4 atomach wegla, nizsza gru¬ pa lalktofkisyilowa o 1—4 aitomiach wegla, nizsza gru¬ pa dwiuaiLkiloaminowa lub nasycona jednopierscie- niowa grupa heterocykldiczina, taka jak piirolidyno- wia, pdiperydynowia, morfolinowa lub Nnnizszoalki- lopdpezynowa. W zakres wynalazku wchodza takze dopuszczalne w farmacji sole addycyjne z kwa¬ sami i poszczególne izomery optyczne zwiazku o wzorze 1.Jiajk wynika ze wzoru 1 do zwiazków wytwarza- nych sposobem wedlug wynalazku naleza pochod¬ ne 4-dwufenylometylopiperydyny o wzorze ogól- so 2 nym 2, pochodne 4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/- piperydyny o wzorze ogólnym 3 oraz pochodne 4-dwufenylometyleniopipeirydyiny o wzorze ogól¬ nym 4. We wzorach tych n i Z posiadaja znacze¬ nie podane powyzej.Okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla. Przykladem itakich nizszych grup alkilowych w zwiazkach o wzorach 1—4 wystepu¬ jacych jako bezposrednie podstawniki lub w gru¬ pach dwuialkiloaminowych albo w N-alkilopipera^ zymie, w -przypadku gdy Z oanaiCHa podstawiony rodnik fenylowy, sa mp. rodniki: metylowy, etylo¬ wy, ^propylowy, n-buitylowy, izopropylowy, izo- butylowy i Ill-arzed.-buitylowy.Do korzystnych zwiazków wytwiairzanyich spo¬ sobem wedlug wynalazku naleza zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których n i Z posiadaja znaczenie podane powyzej. Charakteryzuja sie one najlep¬ szymi wlasciwiosciiami pirzeoiwhiiBitaniiinowymi, prze- ciwialergicznymi i zdolnoscia irozszerzianiia oskrzeli.Ponadto zwiazki ite wykazuja minimalne oddzia¬ lywanie na centralny uklad nerwowy i minimalne dzialanie depresyjne.Bardziej korzystnymi sa zwiazki o wzorze 3, w których n jest równe 3 a Z posiada znaczenie podane powyzej, odpowiadajace wziorowi 5.W zakres wynalazku wchodza takze dopuszczal¬ ne w farmacji sole addycyjne z kwasami oraz iizo- 89 0S7V 89 087 3 mery optyczne i iich sole. - Naleza do -mich sole tl kiwasamii nieorganicznymi i organicznymi, np. chlorowodorem, bromiowiodorem, kwasem 'siarko¬ wym, fosforowym; iz ikiwiaisamii karboksylowymi, np. oatowym, pnapiomoiwyin, gliikolowym, mleko¬ wym, piragranowym, mailamawym, bursztynowym, fumarowyni, jablkowym, winowym, cytrynowym, askorbinowym, miaiedinowym, hydinokisyimialeiinofwym, dwuhydroksymaleiinowym, benzoesowym, fenylo- oatowym, 4-iainiinobenzoes'Owym, 4-hydroksybenzo- esowym, antranilowym, cynamonowym, salicylo- wym, 4Hamiiinioisailiicylowym, 2-fenoksybenzoesowym, 2-aeetoiksybenzoesowym, migdalowym oraz sole z lc^a^amir \su^forowymi, inp. irnetanosulfoniowym, etariósSlroniowym, |3-hydroksyetanosulfomowym i podobnymi. ; I^z^l^id^ani* zwiazków oitrzymywanyoh sposo¬ bem wedlug iwynaliaaku sa miedzy innymi: 4'-fluor afe-4-/4Hdwufenyiiometyto 3-/4- /pnopanon-1, 4-/4-dwufenylometylenopiperydyno/bu- tyrofenon, 4'-etylo-4-/4-dwufenylometyllopipe.rydyno/ /butyrofenon, 4,-fluoro-4-[4-/a-hydcrofcsy-a-fenylo- benzylo/ipdjperydynojbuitjrriofeinicin, 4'-fluoro-3-[4-/a- hydrotosy-a-fenyloberizylo/piperydyno] propiofenon, 4j4-/a-hyoYpksy-a-feinyliO!benzylo/^iperydyno]-4'-,pi- perydynobuityrofenon, 2-/4-dwufenylometylopipery- dyno/iacetofenion, 4,-etylo-3-[4-/a-hydroksy-a-fenylo- benzyflo/-pi|perydymo] propiofenon, 4,-dwu-n-propy- loa(miino-4-[4-/a-hydroiksy- no] butyrofenon, 4,-III-rzed.-butylo-4-[4-/a-hydro- ksy-a-fenylobenzylo/piperydyno] butyrofenan i po¬ dobne.Przykladami bardziej korzystnych zwiazków sa miedzy iininymi: 4'-etylo-4-[4-/a-hydrbksy- benzylo/piperydyno]-butyrofenon, 4-[4-/a-hydroksy- -a-renyloibenzyljo/pipeiryidyno]-4,-pipeirydyno-biity- rofenon, 4-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/pipery- dyno]-4'Hdwumetylioamiinoburtyrofenoin, 4-[4-/a-hy- droksy-a-fenylobenzylo/piperydyno] butyrofenon, 4-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/piiperydyno] -4'- metoksybuityrofenon, 4'-III-irized.-buitylo-4-[4-/a-hy- dircksy-a-fenylobenzylo/piperydyno] butyrofenon, bem wedlug wynalazku sa miedzy innymi, 3-/4- 4-[4-/a-hydanoikjsy-a-fenylobenzylo/piperydyno]-l-/2- - nylobenzylo/piperydyno] butyrofenon i podobne.Niowe zwiazki sluzace jiako srodki przediwhista- miinowe, przeciwalergiazne i rozszerzajace loskirzela mozna stosowac isame lub z odpowiednimi nosni¬ kami farmaceutycznymi, w postaci stalej lub cie¬ klej, np. w positaioi itabletek, kapsulek, proszków, roztworów, zawiesin lub emulsji.Omawiane zwiiazki mozna podawac doustnie, po- zajelitowo, mp. podskórnie, dozylnie, domiesniowo lub dootrzewinowo; przez wkraplainie do nosa lub podawanie do blon sluzowych takich jiak nos, gar¬ dlo, przewody oskrzelowe w potstaoi aerozolu .plyn¬ nego lub stalego.Ilosc w jakiej stosuje sie nowe zwiazki moze sie zmieniac w szerokich granicach, w zaleznosci od pacjenta i sposobu podawania, i wynosi dla po¬ jedynczej dawki od 0,01 do 20 mg na kilogram wa¬ gi ciala. Przykladowo, dla uzyskania pozadanego efektu przeciwhistamiinowego, przecdwalergicznego lub efektu rozszerzenia oskrzeli mozna stosowac itabfletkii zawierajace od 1 do 5'0 mag nowego zwiaz¬ ku, podajac je 1—4 razy dziennie.Stale formy farmaceutyczne sa formami typo¬ wymi. Moga to byc zwykle zelatynowe kapsulki zawierajace inowe zwiazki i odpowiednie nosniki, - np. lubrykamty i obojetne wypelniacze, takie jak laktoza, sachiairczia, skrobia kukurydziana i podob- ne. Mozna takze stosowac tabletki zawierajace no¬ we izwiazki ze zwyklymi podstawami farmaceutycz¬ nymi, np. laktoza, sacharoza, skrobia kukurydziana i podobnymi, w polaczeniu z substancjami wiaza¬ cymi, takimi jak guma larabska, skrobia kukury- dziana lub zelatyna, srodkami rozpraszajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub ziemniaczana albo kwas alginowy oraz lubrykantami, itakimi jak kwas sitearynowy Jjub stearynian magnezu.Nowe zwiazki moga byc takze podawane w po- staici indekcyjinej,- iuzys(kiiwanej przez rozpuszczenie lub zawieszenie w dopuszczalnych w farmacji roz¬ cienczalnikach z dodatkiem nosników. Moga to byc jalowe roztwory w wodzie lub w olejach z dodatkiem lub bez dodatku substancji powierzch- niowo czynnych i innych dopuszczalnych w far¬ macji adjuwantów. Mozna stosowac oleje mineral¬ ne, zwierzece, roslinne lub syntetyczne, np. olej arachidowy, sojowy, mineralny i podobne. Korzyst¬ nym jest na ogól 'Stosowac w charakterze roztwio- rów liniekcyjinych roztwory w wodzie, soli fizjo¬ logicznej, roztworze ¦wodnym dekistrozy i pokrew¬ nych cukrów, roztworu w etano- lub glikolach, (takich jiak 'glikol propylenowy lub polietylenowy.Roztwory lub zawiesiny mozna stosowac w po- s/taoi aerozoli, pakujac w .cisnieniowe zbiorniczki lacznie z gazem lub skroplonym srodkiem rozpy¬ lajacym, np. idwuchlorodwiufluorometanem, samym lub w mieszaninie z dwuchlorodwufluoroeitanem, dwutlenkiem wegla, azotem, propanem; z dodat- 40 kaem zwyklych adjuwanitów, np. innych rozpusE- czalników lub srodków zwilzajacych, jakie moga byc niezbedne lub pozadane. Mozna takze stoso¬ wac postaci bezcisnieniowe, uzywajac rozpylaczy.Twarde kapsulki zelatynowe moga miec przy- 45 kladowo nastepujacy isklad: a) chlorowodorek 4,-III-rzed.-buitylo- -4-[4-/a-hydirokisy-a-fenylobenizylo/ /pijperydyno] butyrofenonu 10 mg 50 b)talk 5 mg c)laktoza 100 mg Suche, sproszkowane substancje a i b przesiewa sie przez drobne sito, miesza dobrze z laktoza i dozuje w diosai 115 mg do twardych kapsulek 5 zelatynowyeh.Tabletki moga miiec przykladowo nastepujacy sklad: a) chlorowodorek 4'-fluoro-4-[4-/a-hy- droksy-a-fenylobenizylo/-piperydyno] butyrofenonu 5 mg b) skrobia 43 mg c) laktoza, 60 mg d) stearynianmagnezu 2 mg 65 Granulat otrzymany ze zmieszania laktozy,89 087 zwiazku oraz czesci skrobi i granulowany nastep¬ nie z pasta skrobiowa, suszy sie, przesiewa i mie¬ sza ze stearyniaineim magnezu. Mieszanine tablet¬ kuje sie otrzymujac tabletki o ciezarze 110 mg.Roztwór do iprzyrzadzainia aerozolu moze miec przykladowo nastepujacy sklad: •/i wagowych a) 4-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/- piperydyno]-4,-metylobutyrofeoan 5,0 6)etanol 35,0 c) dwuchlorodwufluorometain 60,0 Substancje a^ b i c pakuje sie do wykonanego ze sitali nierdzewnej pojemnika o objetosci 15 ml, zaopatrzonego w zawór dozujacy porcje po 0,2 g preparatu, co odpowiada 10 mg zwiazku a.Zawiesina do przyrzadzania aerozolu moze miec przykladowo nastepujacy sklad: •/• wagowych a) 4-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/- piperydyno]butyrofenon, [rozmiary czastek mniejsze od 10 fi] 20,0 b) trójolednian siorbitolu 0,5 c) dwuchlorodwufLuioroimetan 39,75 d) dwuchlorodwufluoroetan 39,75 Substancje a, b, c i d pakuje sie do wykona¬ nych ze stali nierdzewnej pojemników o objetosci ml, zaopatrzonych w zawór dioziujacy porcje po 50 mg preparatu, co odpowiada 10 mg zwiazku a.Zawiesine do iniekcji domiesniowych przygoto¬ wuje sie przykladowo w nasitepujacy sposób: •/• wagowych a) 4-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/- piperydynio]-4,-metoksybuityrofenionu chlorowodorek [wymiary czastek mniejsze od 10fi] 1,0 b) poliwinylopirolidon ccz. 25 000 0,5 c) lecytyna 0,25 d) woda do iniekcji do 100,0 Substancje a, b, c, d miesza sie, homogenizuje i dozuje po 1 ml do ampulek, które izamyka sie i wyjalawia w lautoklawAe w ciagu 20 minut, w temperaturze 121°C. Kazda ampulka zawiera mg/ml zwiazku a.Przydatnosc nowych zwiazków ilustruje ponizsza tabela wskazujaca ilosc wybranych zwiazków po¬ trzebna ido izjahamiowianiia w 50% babla pokrzyw¬ kowego wywolywanego u swinek morskoch sród- skórina iniekcja lv histaminy. Omawiane zwiazki wstrzykiwano po uplywie 1 godziny od wstrzyk¬ niecia histaminy.Nr przykladu IV Zwiazek ED5o mg/kg chlorowodorek 4-[4-/a-hy- droksy-a-fenylobenzylo/pi- - perydyno]-l-/2-tienylo/bu- tanolu-1 3,1 chlorowodorek 4-[4-/a-hy- drokisy-a-fenylobenzylo/pi- perydyno]-4,-metylobuty- rofenonu 1,9 40 6 VI chlorowodorek 4'-III-irzed.- 4)uitylo-4-[4-/a-hydroksy- -a-fenylobenzylo/piperydy- no]butyrofenonu 1,8 Najmniejsze ilosci zwiazków z przykladów IV, V i VI niezbedne dla zahamowania wywolanego (rozpyleniem antygenu skurczu oskrzeli i smierci u swinek morskich, wynosza przy podawaniu do¬ ustnym, odpowiednio 1,0, 4,0, 1,0 mg na ^kilogram wagi dala.Numery przykladów podane w tablicy -odpowia¬ daja numerom podanych ponizej przykladów.Zwiazki o wzorze 1 sposobem wedlug wynalaz- ku wytwarza sie w reakcji podstawionej pipery- dyny o wzorze 6 z co-chlorowcoaikiiloairyloketonem o wzorze 7, wedlug schemaitu 1. We wzorach w schemacie 1 itermin „halo" oznacza reaktywny atom chlorowca a R, R1, n i Z posiadaja znacze¬ nie podane powyzej.Reakcje wedlug schematu 1 prowadzi sie w róz¬ nych rozpuszazainilkach; alkoholach, np. w meta¬ nolu, etanolu, izopropanolu, n-butanolu; ketonach, np. w ketonie metylowoizobutylowym; weglowo¬ dorach np. w benzynie lub toluenie oraz w ohlo- irowcoweglowodonach, np. w chlorobenzenie; w obecnosci zasad nieorganiioznych np.. kwasnego weglanu sodowego lub weglanu potasowego albo zasad organicznych, np. tirójetyloaminy lub przy nadmiarze zwiazku o wizonze 6. W niektórych przy¬ padkach moze byc pozadanym dodatek katalitycz¬ nej ilosci jodku potasowego. Ozas reakcji wynosi zazwyczaj 48 godzin, moze sie jednak zmieniac od 4 do 120 godzin; temperatura od 70°C do tempera¬ tury wrzenia nozpuszczialnalka.Pochodne ketonów w-tchlorowcoalkiiloarylowych o wziorze 7 sa dostepne w isprzedazy, mozna je tak¬ ze otrzymac w reakcji odpowiedniego halogenku co-icMorawooalkjanoilowego ze zwiazkiem arorna- tyoznym, w obecnosci chlorku glinu lub w [reakcji podstawionego fenylowego zwiazku Grignarda z co-icMorowooalkanoilonitirylami. 4-idwufenylomatyloipiperydyna oriaz a, a-dwufe- nylo-4-piperydynometanol o wizonze 6, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksylowy a R1 oznacza atom wodoru, sa dostepne w sprze¬ dazy. 4-Dwufenylometylenopiperydyna o wzorze 6, w którym R i R1 oznaczaja lacznie drugie wiaza¬ nie miedzy atomami wegla, mozna otrzymywac przez odwodnienie a, a-dwufenylo-4-piperydyno- metanolu, stosujac znane sposoby.Przyklad I. Chlorowodorek 4'-fluiono-4-[4-/a- -hydroksy-a-fenylobenzylo/piperydyno]butyiroifeno- nu. 55 Mieszanine zawierajaca 26,73 g (0,1 mola) a, a- -dwufenylo-4-piperydynometanalu, 22 g (0,11 mola) 4-chlaro-4,-fluiorobutyrofenonu, sladiowe ilosci jod¬ ku pciiiasiowego oraiz 1,3,5 g (0,16 mola) kwasnego weglanu sodowego w 500 ml toluenu, ogrzewa sie 60 pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 dnia i nastep¬ nie saczy. Przesacz ochladza sie a otrzymany osad przeksztalca sie w chlorowodorek, stosujac ogólnie znane sposoby. Po rekrystalizacji z metanolu i bu- tanonu otrzymuje sie produkt o temperaturze to- 65 pnienia 224,5—225,5°C.7 89 087 8 Przyklad II. CMorowodorek 4'-£liii'0(ro-3-[4- -/a-hydiroksy-a-:fenylobenzylo/p^ fenoinu.Mieszanine zawierajaca 30,4 g (0,1 mola) chloro¬ wodorku a, a-dwufenylo-4-piperydynometanolu, 9 g (0,3 4,-flfuoaxa(oetofein)0(nu w 100 mai alkoholu izopropy¬ lowego z dodatkiem 2 kropli istezonego kwasu sol¬ nego, ogrzewa sie w ciatgu 24 godzin pod chlodni¬ ca zwrotna. Pio przesaczeniu przesacz zaiteza sie do objetosci oikolo 100 ml i chlodzi. Otrzymamy osad odsacza sie i rekrystalizuje z etanolu i alko¬ holu .izopropylowego otrzymujac pozadany produkt o 'temperaturze topnienia 250°C.Przyklad III. Chlorowodorek 4-[4-/a-hydro- ksy-a-fenylobenzylo/ipiperydynojbutyrofioinu.Do 53,4 g (0,2 mola) a, a-diwufeny'lo-4-piperydy- nometaooki w 1 litrze toluenu dodaje isie $8,4 g (0,21 mola) 4-chlonbutyrofe(nonju, 21 g (0,25 mola) kwasinego weglamu sodowego oraz 0,1 g jodku po¬ tasowego. Calosc miesza sie i ogrzewa pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 72 godzin a nastepnie sa¬ czy. Przesacz zateza sie ido objetosci okolo 300 ml i pozostawia do krystalizacji w temperaturze po¬ kojowej. Osad odsacza sie, nozpuiszcza w cieplym toluenie, saczy i ochladza Wytracony osad roz¬ puszcza sie w eterze etylowym, i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru. Wytracany chlorowodorek rekrystalizuje sie z mieszaniny metanolu i buta- noauu otrzymujac 'zwiazek (tytulowy o temperatu¬ rze topnienia 193,5—195°C.Przyklad IV, Chlorowodorek 4-[4-/ ksy-a-fenylobenzylo/ptiperydynp]-1-/2-tienylo/buta- monu-1.Mieszanine zawierajaca 33,6 g (0,4 mola) kwa¬ snego weglanu isodowego, 53,5 g (0,2 mola) a, a- -diw^enylopdperydynometanolu, 41,5 g (0,22 mola) 4Hphloro-l-/2-tienylo/butananu-l oraz mala ilosc jodku potasowego w 1 litrze toluenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Po przesaczeniu (przesacz ochladza sie do temperatury pokojowej, dodaje wegla aktywnego i saczy. Po odiparowainiu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml eteru etylowego i dodaje eterowy roztwór chlo¬ rowodoru. Otrzymany osad trekrystalizuje sie z mieszaniny metanolu i butanonu otrzymujac ty¬ tulowy zwiazek o temperaturze topnienia 192,5— 193,5°C.Przyklad V. Chlorowodorek 4-[4-/a-hydro- ksy-a-fenylobenzylo/piperydyno]-4'-metylobutyro- fenonu.Mieszanine zawierajaca 53,5 g (0,2 mola) a, a- Hdwufenylo-4-piiperydyniometanolu, 43,3 g (0,22 mo¬ la) 4-chloro-4,-metylobutyrofenonu, 33,6 g (0,4 mo¬ la) ikwasnego weglanu sodowego oraz mala ilosc jodku potasowego w 1300 ml toluenu, ogrzewa sie w ciagu 17 godzin, zbierajac wydzielajaca sie wo¬ de w nasadce Dean-Startoa. Po przesaczeniu mie¬ szaniny odrzuca sie przesacz a osad rozpuszcza w eterze i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru.Wydzielony osad iprzemywa sie suchym eterem i rekrystalizuje z mieszaniny oetan etylu^-metanol i alkoholu izopropylowego, otrzymujac zwiazek ty¬ tulowy o temperaturze topnienia 236—237°C.Przyklad VI. Chlorowodorek 4,-III-rzed.-bu- tylo-4-[4-/a-hydrofesy-a-fenylobenzylo/piperydyno]- butyrofenonu.Mieszanine zawierajaca 107 g (0,4 mola) a, a-dwu- fenylo-4npiperydynometanolu, 105 g (0,4*1 mola) '-IH-rzed.-4Hohlorobutyirofenonu, 70 g (0,7 mola) kwasnego (weglanu potasowego loraz mala ilosc io jodku potasowego w 600 ml toluenu ogrzewa sie, podczas mieszania ,pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 dnia. Po przesaczeniu do przesaczu dodaje sie wegla aktywnego, saczy przez ziemie okrzemkowa i dodaje do przesaczu eterowego roztworu chloro- wodoru. Otrzymany osad rekrystalizuje sie z me¬ tanolu i alkoholu izopropylowego otrzymujac tytu¬ lowy zwiazek o 'temperaturze topnienia 234—235°C.Przyklad VII. Chlorowodorek 4,-bromo-4-[4- -/a-hydrioksy-a-fenylobenzylo/piperydynojbutyrofe- nonu.Mieszanine zawierajaca 45,4 g (0,17 mola) a, a- -idwufenylo-4-piperydyinametanioilu, 49,99 g (0,19 mola) 4,-bromo-4-chlorobutyrofen)anu, 30 g (0,3 mo¬ la) kwasnego weglanu potasowego i 700 ml toluenu ogrzewa sie w ciagu 3 dni pod chlodnica zwrot¬ na. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej mie¬ szanine saczy sie, przesacz oziebia i dodaje etero¬ wy roztwór chlorowodoru. Wytracony osad prze¬ mywa sie eterem, suszy i rozpuszcza w 2 litrach metanolu. Roztwór odbarwia sie przy pomocy we¬ gla aktywnego, suszy i zateza do objetosci 500 ml a nastepnie dodaje alkoholu izopropylowego i ogrzewa tak by rbemperatura par wynosila 73°C.Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej krysita- lizuje produkt, Iktóry saczy sie, przemywa alkoho¬ lem izopropylowym i nastepnie eterem. Po rekry¬ stalizacji z mieszaniny alkoholu izopropylowego i wody oraz alkoholu izopropylowego otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 251— 40 252,5°C.Przyklad VIII. Hydrat chlorowodorku 4'-flu- oro-2-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/piperydyino]- acetofenonu. 45 Do roztworu 40 g (0,15 mola) a, a-dwufenylo-4- -piperydynometaniolu w 800 ml benzenu dodaje sie 16,8 g (0,2 mola) kwasnego weglanu sodowego oraz nastepnie 27,6 g (0,16 mola) 2Hchloro-4,-fluoroace- tofenioou w 25 ml benzenu. Calosc ogrzewa sie, 50 podczas mieszania, pod chlodnica zwrotna w ciagu 53 godzin, saczy i zateza iprzesacz do konsystencji' oleju. Olej ten rozpuszcza sde w eterze etylowym, przemywa woda, suszy mad bezwodnym siarcza¬ nem magnezu, saczy i dodaje eterowego roztworu 55 chlorowodoru. Wytracony osad rekrystalizuje sie z mieszaniny etanol-woda i etanol-heksan otrzy¬ mujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 171_174°C (bezwodny 231^233°C).Przyklad IX. Chlorowodorek 4-/4-dwufenylo- 60 'metylopiperydyno/butyrofenonu.Mieszanine 175,5 g (0,7 mola) 4-dwufenylomety- lopiperydyny, 63,6 g (0,35 mola) 4-chlorobutyrofe- nonu, 600 ml toluenu oraz malej ilosci jodku po¬ tasowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w 65 ciagu trzech dni a nastepnie pozostawia sie w9 temperaturze ipokojowej iw ciagu jednego dnia. Pó usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ci¬ snieniem do pozostalosci dodaje sie jeden litr su¬ chego eteru i saczy. Przesacz, zateza sie ii pozosta¬ losc rozpuszcza iw eterze naftowym (frakcja wrza¬ ca w temperaturze 75—90°C), odbarwia weglem aktywnym i saczy. Przesacz ochladza sie do tem¬ peratury pokojowej ,iwytraiaciny osiad odsacza, roz¬ puszcza w eterze i dodiaje eterowego roztworu chlorowodorku. Osad rekrystalizuje sie z (miesza¬ niny metanol-butainon otrzymujac zwiazek tytulo¬ wy o temperaturze topniieiniia 163,5—164,5°C.Przyklad X. Chiloroiwiodorek 4-/4-dwufenylo- metyiopirerydyaio/-4,-flooirobuityrofenoou.Mieszanine 125,5 g (0,5 mola) 4-dwufenylomety- lopiperydyny, 110 g (0,55 mola) 4,-fluoro-4-chloro- butyrofenonu, 110 g (0,8 mola) weglanu patasiowe- go, malej ilosci jiodku potasowego oraz 600 ml ke¬ tonu metylowoizobutyliawego ogrzewa sie podczas miesziaindia ,pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 dnia i nastepnie saczy. Przesacz zateza sie pod zmniej- szanyni cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w eterze i dodiaje eterowego roztworu chlorowodoru. Gumo¬ waty osad irozpuszozia sie w octanie etylu z do¬ datkiem malej (ilasci iwody a nastepnie ogrzewa na lazni iwodnej tak by temperatura par wynosila 77°C. Po ochlodzeniu wytraca sie osad, który od¬ sacza sie, przemywa eterem i rekrystalizuje z oc¬ tanem etylu, toluenu i alkoholu izopropylowego otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 194— 195,5°C.Przyklad XI. Stosujac postepowanie z przy¬ kladu X, ale zastepujac 4,-fLuoro-4-chlorobutyrofe- non odpowiednia iloscia 4-chloro-4,-etylobutyTiafe- nonu lub 4^chloro-4,-etoksybutyrofenanu otrzymu¬ je sie chlorowodorek 4-/4-diwufenylametylopipery- dyno/-4'^tylobutyrofenonu i chlorowodorek 4-/4- d,wufenylometylopiperydyno/-4,-etoksybutyrofeno- nu.Przyklad XII. 4,-fluoro-4-/4-dwufenylomety- lopiperydyno/butyrofenon.Mieszanine 99,9 g (0,4 mola) 4-dwufenylometylo- piperydyny, 88 g (0,44 mola) 4-chloro-4,-fluorobu- tyrofenonu, 64,0 g (0,64 mola) kwasnego weglanu potasowego i malej ilosci jodku potasowego w 1500 ml toluenu oigrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 5 dni. Mieszanine saczy sie i przesacz zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w okolo 800 ml octanu. etylu, zateza do objetosci okolo 500 ml i pozastawia w ciagu jednego dnia. Wytracony osad rekrystalizuje sie z mieszaniny metanol-lootan etylu, alkalizuje 087 przy pomocy roztworu wodorotlenku sodowego, przemywa woda i rekrystalizuje z eteru naftowe¬ go (frakcja wrzaca w zakresie temperatur 75— 90°C), otrzymujac (zwiazek tytulowy o temperatu- irze topnienia 111—<114°C.Przyklad XIII. Chlorowodorek 4,-etylo-4-[4- -/a-hydroksy-a-fenylabenizylo/piperydynio]butyirofe- nonu.Stosujac postepowanie z przykladu VI, ale za- stepujac 4,-IIlHrzed.-butyao-4-chlorobutyrofenon od¬ powiednia iloscia 4,-etylo-4-ohlarobutyrofenonu otrzymuje sie zwiazek tytulowy.Przyklad XIV. Chlorowodorek 4-[4-/a-hydro- kSy-a-fenylobenzylo/piperydyno]-4,-metotosybuty- rofenonu.Stosujac postepowanie z przykladu VI, ;ale za¬ stepujac 4,-III-rzed.-butylio-4-chlorobutyrofenon odpowiednia iloscia 4,-metoksy-4^chloroibutyrofe- nonu i ogrzewajac mieszanine realkcyjna w ciagu 48 godzin pod chlodnica zwrotna, otrzymuje sie po rekrystalizacji z mieszaniny metanal-butanon zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 219— 221°C. 2n O II -c —z r^ r"^ Wzór 4 N O (CH2)n-C-Z y C—OH N^ O I li (CH )3-C-Z zór 5 PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipe- rydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza 30 atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R1 ozna¬ cza atom wodoru lub R i R1 lacznie oznaczaja dru¬ gie wiazanie miedzy atamiami wegla, m oznacza liczbe calkowita o "wartosci 1—3, Z oznacza rodnik tienylawy, rodnik fenylowy lub rodnik fenylawy 35 podstawiony w pozycji orto, meta lub para ato¬ mem chlorowca, prosta lub rozgaleziona grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach iwegla, nizsza grupa alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla, nizsza grupa d/wu- alkiloaminowa lub nasycona jednocykliazna grupa 40 heterocykliczna, taka jak pirolidynawa, piperydy- nowa, morfolinowa lub Nniiizszoalkilopiperazyno- wa, ewentualnie w postaci dopuszczalnych (w far¬ macji soli, znamienny tym, ze podstawiony zwia¬ zek piperydynowy o wzorze ogólnym 6, w którym 45 R i R1 posiadaja znaczenie podiane powyzej, pod¬ daje sie reakcji w rozpuszczalniku, w obeanosci zasady, z co-chlorowiooalkaloaryloketonem o wzorze Halo-/CH2/n — CO — Z, w którym daja iznaozenie podane powyzej, a termin „Halo" 50 oznacza reaktywny atom chlorowca, w ciagu 4^— 120 gadzin, w temperaturze od 70°C do tempera¬ tury wrzenia rozpuszczalnika. /89 087 r^ r^ r^ C —R -R1 O II ?halo-(CHj -C-Z l n C—R H Wzór 7 Wzór 6 Wzór 1 \ O (CH2)n-C-Z Wzór 1 SGhEMAT r^ C—R ,1 NT O I II (CH2) -C-Z CH Wzór 2 IST O (CH2)n-C-Z89 087 C— OH Wzór 3 «* PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00221823A US3806526A (en) | 1972-01-28 | 1972-01-28 | 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL89087B1 true PL89087B1 (pl) | 1976-10-30 |
Family
ID=22829547
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1973160415A PL89087B1 (pl) | 1972-01-28 | 1973-01-26 | |
| PL1973182184A PL92127B1 (pl) | 1972-01-28 | 1973-01-26 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1973182184A PL92127B1 (pl) | 1972-01-28 | 1973-01-26 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3806526A (pl) |
| JP (1) | JPS5115034B2 (pl) |
| AR (1) | AR195313A1 (pl) |
| AT (2) | AT321916B (pl) |
| AU (1) | AU464154B2 (pl) |
| BE (1) | BE794595A (pl) |
| CA (2) | CA994784A (pl) |
| CH (1) | CH584197A5 (pl) |
| CS (1) | CS177836B2 (pl) |
| DD (1) | DD104297A5 (pl) |
| DE (1) | DE2303305B2 (pl) |
| DK (1) | DK136714B (pl) |
| ES (1) | ES410730A1 (pl) |
| FR (1) | FR2181692B1 (pl) |
| GB (1) | GB1412605A (pl) |
| HU (1) | HU167948B (pl) |
| IE (1) | IE36984B1 (pl) |
| IL (1) | IL41058A (pl) |
| LU (1) | LU66915A1 (pl) |
| NL (1) | NL174348B (pl) |
| NO (1) | NO140059C (pl) |
| PH (1) | PH9202A (pl) |
| PL (2) | PL89087B1 (pl) |
| SE (1) | SE382059B (pl) |
| SU (1) | SU472502A3 (pl) |
| YU (1) | YU35581B (pl) |
| ZA (1) | ZA728542B (pl) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE794598A (fr) * | 1972-01-28 | 1973-05-16 | Richardson Merrell Inc | Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation |
| US3992546A (en) * | 1973-10-18 | 1976-11-16 | Ciba-Geigy Corporation | 4-Piperidinobutyrophenones as neuroleptics |
| US4054570A (en) * | 1973-10-18 | 1977-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 4-Piperidinobutyrophenones |
| US3931197A (en) * | 1974-02-08 | 1976-01-06 | Richardson-Merrell Inc. | Substituted piperidine derivatives |
| US3941795A (en) * | 1974-02-08 | 1976-03-02 | Richardson-Merrell Inc. | α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES |
| US3946022A (en) * | 1974-03-04 | 1976-03-23 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4105849A (en) * | 1974-09-30 | 1978-08-08 | G. D. Searle & Co. | [(Substituted )phenyl]phenylmethyl-1-(dialkylaminoalkyl)piperidines |
| US4032642A (en) * | 1974-12-11 | 1977-06-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | 1-Substituted-4-benzylpiperidines |
| US3922276A (en) * | 1974-12-11 | 1975-11-25 | Robins Co Inc A H | 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines |
| US3956296A (en) * | 1974-12-11 | 1976-05-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | 1-Substituted-4-benzylpiperidines |
| US3984557A (en) * | 1974-12-26 | 1976-10-05 | A. H. Robins Company, Incorporated | Antiarrhythmia compositions and methods |
| US4163790A (en) * | 1977-05-11 | 1979-08-07 | A. H. Robins Company, Inc. | Method for increasing coronary blood flow in mammals |
| US4246268A (en) * | 1979-02-09 | 1981-01-20 | Richardson-Merrell Inc. | Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives |
| US4254130A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4285958A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof |
| US4254129A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4285957A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
| IE49998B1 (en) * | 1979-08-06 | 1986-01-22 | Merrell Dow Pharma | 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives |
| NO157931C (no) * | 1980-09-18 | 1988-06-15 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter. |
| EP0235463A3 (en) * | 1985-12-20 | 1990-01-17 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents |
| US4810713A (en) * | 1985-12-20 | 1989-03-07 | A. H. Robins Company, Incorporated | Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment |
| KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
| US4965266A (en) * | 1987-01-20 | 1990-10-23 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
| IT1205685B (it) * | 1987-05-26 | 1989-03-31 | Erregierre Spa | Processo per la preparazione di alfa-(alchilfenil)-4-(idrossi difenilmetil)-1-piperidina butanolo |
| US5231105A (en) * | 1987-06-02 | 1993-07-27 | Ajinomoto Co., Inc. | Ethylamine derivatives and antihypertensives containing the same |
| US4912222A (en) * | 1988-06-17 | 1990-03-27 | Fisons Corporation | Antihistamines related to cyproheptadine |
| US5070087A (en) * | 1989-05-08 | 1991-12-03 | A. H. Robins Company, Incorporated | Aryl(alkyland alkylene)-N-((phenoxy and phenylthio)alkyl) aminoheterocyclics as cardiovascular, anthihistaminic, antisecretory and antiallergy agents |
| DE3917241A1 (de) * | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Schaper & Bruemmer Gmbh | 4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidyl-phenylalkan-derivate |
| US5057524A (en) * | 1990-02-08 | 1991-10-15 | A. H. Robins Company Incorporated | 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders |
| WO1993003025A1 (en) * | 1991-08-09 | 1993-02-18 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thiophene compound |
| FI943727A0 (fi) * | 1992-02-13 | 1994-08-12 | Merrell Dow Pharma | Piperidinyylitiasyklisiä johdannaisia |
| US20020007068A1 (en) * | 1999-07-16 | 2002-01-17 | D'ambra Thomas E. | Piperidine derivatives and process for their production |
| DK0703902T3 (da) * | 1993-06-24 | 1999-08-23 | Albany Molecular Res Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af piperidinderivater |
| DE69431954T2 (de) | 1993-06-25 | 2003-11-06 | Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati | Neue zwischenprodukte für die herstellung von antihistaminschen 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxypiperidin-derivaten |
| US6147216A (en) * | 1993-06-25 | 2000-11-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
| NZ302926A (en) * | 1995-02-28 | 1998-10-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Composition for use as antihistamines comprising piperidinoalkanol derivatives and inert ingredients |
| HUP9801254A3 (en) * | 1995-05-08 | 1998-09-28 | Aventis Pharmaceuticals Inc Br | Alpha-(substituted alkylphenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators |
| US5574045A (en) * | 1995-06-06 | 1996-11-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Oral pharmaceutical composition of piperidinoalkanol compounds in solution form |
| US6201124B1 (en) | 1995-12-21 | 2001-03-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| US6153754A (en) * | 1995-12-21 | 2000-11-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| US5795985A (en) * | 1996-03-05 | 1998-08-18 | Ciba Specialty Chemicals Corporation | Phenyl alkyl ketone substituted by cyclic amine and a process for the preparation thereof |
| US5925761A (en) * | 1997-02-04 | 1999-07-20 | Sepracor Inc. | Synthesis of terfenadine and derivatives |
| CN1159012C (zh) * | 1997-08-26 | 2004-07-28 | 阿旺蒂斯制药公司 | 用于组合哌啶子基烷醇-减充血剂的药物组合物 |
| US6613907B2 (en) | 2000-11-08 | 2003-09-02 | Amr Technology, Inc. | Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms |
| US7498345B2 (en) * | 2004-09-17 | 2009-03-03 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| WO2007136790A2 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Mannkind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
| ES2601856T3 (es) * | 2007-06-08 | 2017-02-16 | Mannkind Corporation | Inhibidores de la IRE-1A |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3073835A (en) * | 1961-07-13 | 1963-01-15 | Searle & Co | 1-acyl-alpha, alpha-diphenyl-4-piperidinemethanols |
| US3081303A (en) * | 1961-10-13 | 1963-03-12 | Searle & Co | 1-aminoalkyl-alpha, alpha-diphenylpiperidine-methanols |
-
1972
- 1972-01-28 US US00221823A patent/US3806526A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-12-03 PH PH14153*UA patent/PH9202A/en unknown
- 1972-12-04 ZA ZA728542A patent/ZA728542B/xx unknown
- 1972-12-05 IE IE1691/72A patent/IE36984B1/xx unknown
- 1972-12-11 AU AU49894/72A patent/AU464154B2/en not_active Expired
- 1972-12-12 IL IL41058A patent/IL41058A/en unknown
- 1972-12-15 GB GB5799472A patent/GB1412605A/en not_active Expired
- 1972-12-20 CH CH1854472A patent/CH584197A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-12-27 SU SU1865664A patent/SU472502A3/ru active
- 1972-12-27 JP JP47130134A patent/JPS5115034B2/ja not_active Expired
- 1972-12-29 AT AT1115572A patent/AT321916B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-12-29 AT AT306574*1A patent/AT321912B/de not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-01-08 YU YU32/73A patent/YU35581B/xx unknown
- 1973-01-16 CA CA161,367A patent/CA994784A/en not_active Expired
- 1973-01-16 CA CA161,366A patent/CA994779A/en not_active Expired
- 1973-01-17 HU HURI501A patent/HU167948B/hu unknown
- 1973-01-18 ES ES410730A patent/ES410730A1/es not_active Expired
- 1973-01-22 NL NLAANVRAGE7300869,A patent/NL174348B/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-01-24 FR FR7302505A patent/FR2181692B1/fr not_active Expired
- 1973-01-24 DE DE2303305A patent/DE2303305B2/de active Granted
- 1973-01-24 SE SE7300976A patent/SE382059B/xx unknown
- 1973-01-25 DD DD168485A patent/DD104297A5/xx unknown
- 1973-01-26 AR AR246312A patent/AR195313A1/es active
- 1973-01-26 PL PL1973160415A patent/PL89087B1/pl unknown
- 1973-01-26 CS CS632A patent/CS177836B2/cs unknown
- 1973-01-26 DK DK45173AA patent/DK136714B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-01-26 LU LU66915A patent/LU66915A1/xx unknown
- 1973-01-26 NO NO328/73A patent/NO140059C/no unknown
- 1973-01-26 PL PL1973182184A patent/PL92127B1/pl unknown
- 1973-01-26 BE BE794595D patent/BE794595A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL89087B1 (pl) | ||
| PL89094B1 (pl) | ||
| RU2208010C2 (ru) | Фармацевтическая композиция (варианты), производные 3,5-дифенил-1,2,4-триазолов, в нее входящие | |
| US5703082A (en) | Enantiomers of 1- (4-chlorophenyl)phenylmethyl!- (4-methylphenyl)sulfonyl!pi | |
| US3965257A (en) | Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions | |
| CA1269980A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic n- benzhydryldiazacycloalkylalkananilides | |
| US3931197A (en) | Substituted piperidine derivatives | |
| US4999355A (en) | Isoindolinone derivatives, processes for preparing them and medicines containing them | |
| US4623486A (en) | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity | |
| GB2092145A (en) | Substituted chromans | |
| EP0074768A2 (en) | Alkanoylanilides | |
| PL89096B1 (pl) | ||
| US2650919A (en) | Basic esters of phenothiazine-io-car | |
| US4138494A (en) | 3-Phenylindolines | |
| US4173634A (en) | Basically-substituted tricyclic pyrazoles useful as antiinflammatory agents | |
| EP0021580B1 (en) | Sulphonamide derivatives, a process for their preparation and their use as medicines | |
| PL89095B1 (pl) | ||
| US4269832A (en) | Method of treating arthritic disease | |
| US4382934A (en) | Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| IL31735A (en) | 3,4-dihydroisoquinoline derivatives | |
| PL128505B1 (en) | Process for preparing novel 2-/4-(diphenylmethylene)-1-piperidinyl/-acetic acids | |
| US4435566A (en) | Thiopyranopyrimidine compounds and acid addition salts thereof | |
| US4204998A (en) | N-Amino indole derivatives having pharmacological activity | |
| SU1310397A1 (ru) | 2- @ 4-(Дифенилметил)-1-пиперазинил @ -уксусные кислоты или их амиды,или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли,про вл ющие спазмолитическую и антигистаминную активность | |
| US4415570A (en) | Nicotinic acid derivatives |