PL89096B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL89096B1
PL89096B1 PL1973160420A PL16042073A PL89096B1 PL 89096 B1 PL89096 B1 PL 89096B1 PL 1973160420 A PL1973160420 A PL 1973160420A PL 16042073 A PL16042073 A PL 16042073A PL 89096 B1 PL89096 B1 PL 89096B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
piperidine
formula
hydroxy
butyrophenone
hydrochloride
Prior art date
Application number
PL1973160420A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL89096B1 publication Critical patent/PL89096B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionych oksymów pipery- dynoalkanonów, w szczególnosci pochodnych oksymowych 4-dwufenylometylo-, 4-/<*-hydroksy-a-fenyloben- zylo/- oraz 4-dwufenylometylenopiperydynoalkanonu, sluzacych jako srodki przeciwhistaminowe, przeciw- alergiczne oraz srodki rozszerzajace oskrzela.
Nowe podstawione pochodne piperydyny posiadaja wzór ogólny 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksylowy; R1 oznacza atom wodoru lub R i R1 lacznie oznaczaja drugie wiazanie miedzy atomami wegla; n oznacza liczbe calkowita o wartosci 1-3; Z oznacza rodnik tienylowy, rodnik fenylowy lub rodnik fenylowy podstawiony w pozycji orto, meta lub para atomem chlorowca, takim jak atom chloru, fluoru, bromu lub jodu, prosta lub rozgaleziona nizsza grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, nizsza grupa dwualkiloaminowa lub nasycona jednopierscieniowa grupa heterocykliczna, taka jak pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa lub N-nizszoalkilopiperazynowa. W zakres wynalazku wchodza takze dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe i poszczególne izomery optyczne zwiazku o wzorze 1.
Jak to wynika ze wzoru 1 do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku naleza pochodne 4-dwufenylometylopiperydyny o wzorze ogólnym 2, pochodne 4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/piperydyny o wzorze ogólnym 3 oraz pochodne 4-dwufenylometylenopiperydyny o wzorze ogólnym 4. We wzorach tych n i Z posiadaja znaczenie podane powyzej.
Okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o M atomach wegla. Przykladem takich nizszych grup alkilowych w zwiazkach o wzorach 1—4, wystepujacych jako bezpo¬ srednie podstawniki lub w grupach dwualkiloaminowych albo w N-alkilopiperazynie, w przypadku gdy Z oznacza podstawiony rodnik fenylowy, sa np. rodniki: metylowy, etylowy, n-propylowy, n-butylowy, izopropylowy, izobutylowy i III-rzed. butylowy.
Do korzystnych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku naleza zwiazki o wzorach 3 i 4, w których n i Z posiadaja znaczenie podane powyzej, odpowiadajace wzorowi ogólnemu 5. Charakteryzuja sie one najlepszymi wlasciwosciami przeciwhistaminowymi, przeciwalergicznymi i zdolnoscia rozszerzania oskrzeli.
Ponadto zwiazki te nie wykazuja dzialania na ccniralny uklad nerwowy i dzialania depresyjnego.89 096 We wzorze 5 R2 oznacza rodnik hydroksylowy; R3 oznacza atom wodoru lub R2 i R3 lacznie tworza drugie wiazanie miedzy atomami wegla, zas n i Z posiadaja znaczenie podane powyzej.
Bardziej korzystnymi sa zwiazki o wzorze 5, w którym n jest równe 3.
W zakres wynalazku wchodza takze dopuszczalne w farmacji addycyjne sole z kwasami oraz izomery geometryczne zwiazków o podanych wyzej wzorach. Naleza do nich sole z kwasami nieorganicznymi i organicz¬ nymi, np. chlorowodorem, bromowodorem, kwasem siarkowym, fosforowym; sole z kwasami karboksyIowymi, np. octowym, propionowym, glikolowym, mlekowym, pirogronowym, malonowym, bursztynowym, fuma- rowym, jablkowym, winowym, cytrynowym, askorbinowym, maleinowym, hydroksymaleinowym, dwuhydro- ksymaleinowym, benzoesowym, fenylooctowym, 4-aminobenzoesowym, 4-hydroksybenzoesowym, antranilo- wym, cynamonowym, salicylowym, 4-aminosalicylowym, 2-fenoksybenzoesowym, 2-acetoksybenzoesowym, migdalowym oraz sole z kwasami sulfonowymi, np. metanosulfonowym, etanosulfonowym, 0-hydroksyetanosul- fonbwym, i podobnymi.
Przykladem zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku sa miedzy innymi: oksym 4*-fluo- ro-4-/4-dwufenylometylenopiperydyno/butyrofenonu, oksym 3-/4-dwufenylometylenopiperydyno/-l-/2-tieny- lo/propanonu-1, oksym 4-/4-dwufenylometylenopiperydyno/butyrofenonu, oksym 4' etylo-4/4-dwufenylome- tylopiperydyno/butyrofenonu oksym 4'-fluoro-4-/4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo[piperydyno] butyrofenonu, oksym 4'-fluoro-3-/4-/o^hydroksy-a-fenylobenzylo/piperydyno/propiofenonu, oksym 4-/4-/a-hydroksy-a-fenylo- benzylo/piperydyno/-4' piperydynobutyrofenonu, oksym 4'-bromo-4-/-4/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/pi- perydyno/ butyrofenonu, oksym 2-/4-dwufenylometylopiperydyno/acetofenonu, oksym 4'etylo-3-/4-/a-hydrok- sy-a-fenylobenzylo/piperydyno/ propiofenonu, oksym 4'-dwuizopropyloamino-4-/4/a-hydroksy-a-fenylo- benzylo/piperydyno/ butyrofenonu, oksym 4Mzopropylo-4-/4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/piperydyno/ butyro¬ fenonu, oksym 4'-III-rzed.-butylo-4-/4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/piperydyno/ butyrofenonu, oksym 4-/4-dwufenylometylenopiperydyno/-4'-metoksybutyrofenonu i podobne.
Nowe zwiazki majace zastosowanie jako srodki przeciwhistaminowe, przeciwalergiczne i rozszerzajace oskrzela mozna stosowac same lub z odpowiednimi nosnikami farmaceutycznymi, w postaci stalej lub cieklej, np. w postaci tabletek, kapsulek, proszków, roztworów, zawiesin lub emulsji.
Zwiazki mozna podawac doustrie, pozajelitowo, np. podskórnie, dozylnie, domiesciowo, dootrzenowo; przez wkraplanie do nosa lub podawanie do blon sluzowych, takich jak nos, gardlo, przewody oskrzelowe, w postaci aerozolu plynnego lub stalego.
Ilosc w jakiej stosuje sie nowe zwiazki moze sie zmieniac w szerokich granicach, w zaleznosci od pacjenta i sposobu podawania i wynosi dla pojedynczej dawki od 0,01 do 20 mg na kilogram wagi ciala. Przykladowo, dla uzyskania pozadanego dzialania przeciwhistaminowego, przeciwalergicznego lub efektu rozszerzania oskrzeli mozna stosowac tabletki zawierajace od 1 do 50 mg nowego zwiazku, podajac je 1-4 razy dziennie.
Stale formy farmaceutyczne sa formami typowymi. Moga to byc zwykle zelatynowe kapsulki zawierajace nowe zwiazki i odpowiednie nosniki, np. lubrykanty i obojetne wypelniacze, takie jak laktoza, sacharoza, skrobia kukurydziana i podobne. Mozna takze stosowac tabletki zawierajace nowe zwiazki ze zwyklymi podstawami farmaceutycznymi, np. laktoza, sacharoza, skrobia kukurydziana i podobnymi, w polaczeniu z substancjami wiazacymi, takimi jak guma arabska, skrobia kukurydziana lub zelatyna, srodkami rozpraszajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub ziemniaczana albo kwas alginowy oraz lubrykantami, takimi jak kwas stearynowy lub stearynian magnezu.
Nowe zwiazki moga byc takze podawane w postaci iniekcyjnej, uzyskiwanej przez rozpuszczenie lub zawieszenie w dopuszczalnych w farmacji rozcienczalnikach z dodatkiem nosników. Moga to byc jalowe roz¬ twory w wodzie lub w olejach, z dodatkiem lub bez, substancji powierzchniowo czynnych i innych dopuszczal¬ nych w farmacji adjuwantów. Mozna stosowac oleje mineralne, zwierzece, roslinne lub syntetyczne, np. olej arachidowy, sojowy, mineralny i podobne. Korzystnym jest na ogól stosowac w charakterze roztworów iniekcyj- nych roztwory w wodzie, soli fizjologicznej, roztworze wodnym dekstrozy i pokrewnych cukrów, roztwory w etanolu lub w glikolach, takich jak glikol propylenowy lub polietylenowy.
Roztwory lub zawiesiny mozna stosowac w postaci aerozoli pakujac je w cisnieniowe zbiorniczki lacznie z gazowym lub skroplonym srodkiem rozpylajacym, np. dwuchlorodwufluorometanem, samym lub w mieszaninie z dwuchlorodwufluoroetanem, dwutlenkiem wegla, azotem, propanem i podobnymi; z dodatkiem zwyklych adjuwantów, np. innych rozpuszczalników lub srodków zwilzajacych, jakie moga byc niezbedne lub pozadane.
Mozna takze stosowac postaci bezcisnieniowe, stosujac w tym celu rozpylacze.
Twarde kapsulki zelatynowe moga miec przykladowo nastepujacy sklad: a) chlorowodorek oksymu 4'-III-rzed.-butylo-4-/4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/ — piperydyno/butyrofenonu 10 mg89 096 3 b) talk 5 mg c) laktoza 100 mg Suche sproszkowane substancje a i b przesiewa sie przez bardzo drobne sito, miesza dobrze z laktoza i dozuje w ilosci 115 mg do twardych kapsulek zelatynowych.
Tabletki moga miec przykladowo nastepujacy sklad: a) chlorowodorek oksymu 4MII-rzed.-butylo4/-/4-/a-hydroksy-afenylobenzylo/ piperydyno/butyrofenonu 5 mg b) skrobia 43 mg c) laktoza 60 mg d) stearynianmagnezu 2 mg Granulat otrzymany ze zmieszania laktozy, zwiazku a i czesci skrobi i granulowany nastepnie z pasta skrobiowa, suszy sie, przesiewa i miesza ze stearynianem magnezu. Mieszanine tabletkuje sie otrzymujac tabletki o ciezarze 110 mg.
Roztwór do przyrzadzania aerozolu moze miec przykladowo nastepujacy sklad: % wagowy a) chlorowodorek oksymu 4-/4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/ piperydyno/-4'-dwumetyloaminobutyrofenonu 5,0 b) etanol 35,0 c) dwuchlorodwufluorometan 60,0 Substancje a, b i c pakuje sie do wykonanego ze stali nierdzewnej pojemnika o objetosci 15 ml, zaopatrzo¬ nego w zawór dozujacy porcje po 0,2 g preparatu, co odpowiada 10 mg zwiazku a.
Zawiesina do przyrzadzania areozolu moze miec przykladowo nastepujacy sklad: % wagowych a) chlorowodorek oksymu 4'-fluoro-4-/4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/ piperydyno/butyrofenonu (rozmiary czastek mniejsze od10/i) 20,0 b) trójoleiniansorbitolu 0,5 c) dwuchlorodwufluorometan 39,75 d) dwuchlorodwufluoroetan 39,75 Substancje a, b, c i d pakuje sie do wykonanych ze stali nierdzewnej pojemników o objetosci 15 ml zaopatrzonych w zawór dozujacy porcje po 50 mg preparatu, co odpowiada 10 mg zwiazku a.
Zawiesine do iniekcji domiesniowych przygotowuje sie przykladowo w nastepujacy sposób: % wagowych a) chlorowodorek oksymu 4-/4-dwufenylometylenopiperydyno/-4'-dwu metyloaminobutyrefononu (rozmiary czastek nie wieksze od10/i) 1,0 b) poliwinylopirolidon,c.cz.25000 0,5 c) lecytyna 0,25 d) woda doiniekcji do 100,0 Substancje a, b, c i d miesza sie, homogenizuje i dozuje po 1 ml do ampulek, które zamyka sie i wyjalawia w autoklawie w temperaturze 121°C, w ciagu 20 minut. Kazda ampulka zawiera 10 mg/ml zwiazku a.
Przydatnosc nowych zwiazków ilustruje ponizsza tablica wskazujaca ilosc wybranych zwiazków potrzebna lo zahamowania w 50% babla pokrzywkowego wywolywanego u swinek morskich sródskórna iniekcja l7hista- niny. Omawiane zwiazki wstrzykiwano po uplywie 1 godziny od podania histaminy.
Jrprzykladu Zwiazek Ed50 mg/kg I chlorowodorek oksymu 4,-fluoro-4-/4-/a-hydroksy-a-fenylo- benzylo/piperydyno/butyrofenonu 5,4 II chlorowodorek oksymu 4,-bromo-4-/4-/a-hydroksy-a-fenylo- benzylopiperydyno/butyrofenonu ,15,4 III chlorowodorek oksymu 4'-III-rzed.-butylo4-/4-/a-hydroksy-a-fenylo- benzylo/piperydyno/butyrofenonu 6,2 Najmniejsze ilosci zwiazków z przykladów I - III niezbedne dla zahamowania, wywolanego rozpyleniem ftygenu, skurczu oskrzeli i smierci u swinek morskich wynosza, przy podawaniu doustnym, 2 mg na kilogram pgi ciala. Ponadto zwiazek z przykladu III, w stezeniu 2x 10"7 mola, hamuje wywolany histamina skurcz iesci izolowanego jelita kretego swinek morskich.
Numery w tabeli odpowiadaja numerom podanych nizej przykladów.
Zwiazek o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymywac dzialajac sola hydroksyloaminy na4 89 096 odpowiedni podstawiony aryJopiperydynoalkilowy keton wedlug schematu 1. We wzorach w schemacie 1 R, R1, n i Z posiadaja znaczenie podane powyzej a NH2OH.X oznacza addycyjna sól kwasowa, np. chlorowodorek lub siarczan hydroksyloaminy.
Reakcje te mozna prowadzic w nizszych alkoholach lub w wodzie albo w ich mieszaninie, w obecnosci zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, octan sodowy i podobne, lub w obecnosci zasady organicznej np. pirydyny. Czas reakcji wynosi od 1 do 8 godzin, temperatura do 100°C.
W zaleznosci od ilosci uzytej zasady, jej mocy i metody zastosowanej do izolacji, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub addycyjnej soli kwasowej, zgodnie z podanymi w dalszej czesci opisu przykladami.
Pochodne podstawionych ketonów arylopiperydynoalkilowych o wzorze 6 mozna otrzymywac w reakcji alkilowania odpowiednich podstawionych pochodnych piperydyny z pochodnymi ketonów cj-chlorowcoalkilo- arylowych, prowadzonej w alkoholach, ketonach lub weglowodorach, w obecnosci zasady.
Przyklad I. Chlorowodorek oksymu 4'-fluoro-4-[4-/a-hydroksy-a-fenyIobenzylo/pipery- dyno]butyrofenonu.
Mieszanine 15,1 g (0,035 mola) 4'-fluoro-4-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/piperydyno]butyrofenonu i 15 g (0,216 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy w 150 ml pirydyny ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 1,5 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem do pozostalosci dodaje sie 150 ml wody i 200 ml metanolu a otrzymany roztwór zateza sie do objetosci 200 ml. Wytracony po ochlodzeniu osad rekrystalizuje sie z metanolu. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 140—150°C.
Przyklad II, Chlorowodorek oksymu 4'-bromo4-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/piperydyno]buty- rofenonu.
Do 25 g chlorowodorku hydroksyloaminy rozpuszczonego w 150 ml wody dodaje sie 10 g (0,02 mola) 4'-bromo-4-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/piperydyno]butyrofenonu chlorowodorku. 100 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego oraz 1100 ml etanolu. Mieszanine ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu jednej godziny a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizuje sie z alkoholu izopropylowego otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 217—219°C.
Przyklad III. Chlorowodorek oksymu 4'-III-rzed.-butylo-4-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/pipery- dyno]butyrofenonu.
Mieszanine 15 g (0,03 mola) chlorowodorku 4'-III-rzed.-butylo-4-[4"/a_hy(Jroksy-a-fenylobenzylo/pipery- dynojbutyrofenonu i 15 g hydroksyloaminy w 120 ml pirydyny ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 4,5 godzin.
Po usunieciu pirydyny pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc rozpuszcza sie w minimalnej ilosci metanolu i wlewa do nadmiaru lodowato zimnego 10% kwasu solnego. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i rekrystalizuje z alkoholu izopropylowego otrzymujac zwiazek tytulowy o temeraturze topnienia 160—172°C.
Przyklad IV. Oksym 4'-III-rzed.-butylo-4-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/piperydyno]butyrofeno- nu.
Mieszanine 15 g (0,03 mola) chlorowodorku 4'-III-rzed.-butylo-4[-4/a-hydroksy- a-fenylobenzylo/pipery- dyno]butyrofenonu ogrzewa sie z 15 ml chlorowodorku hydroksyloaminy w 120 ml pirydyny, na lazni wodnej, podczas mieszania, w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej pirydyne odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem na lazni wodnej a pozostalosc uciera sie z rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego i nastepnie ekstrahuje chloroformem. Roztwór chloroformowy przemywa sie woda, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu, saczy i zateza. Pozostalosc uciera sie z heksanem, odsacza wytracony osad i rekry¬ stalizuje z etanolu otrzymujac pozadany produkt o temperaturze topnienia 211—213°C.
Przyklad V. Powtarzajac postepowanie z przykladu I, ale zastepujac 4'-fluoro-4-[4-/a-hydrok- sy-a-fenylobenzylo/piperydyno]butyrofenon odpowiednia iloscia 4'-etylo-3-[/4-dwufenylo-metyleno/piperydyno] propiofenonu lub 4'-fluoro-2-[4-/dwufenylo-metylo/piperydyno] acetofenonu otrzymuje sie chlorowodorek 4*-etylo-3-/4-dwufenylometylenopiperydyno/propiofenonu oraz chlorowodorek oksymu 4'-fluoro-2-/4-dwufeny- lometylopiperydyno/acetofenonu.
Powtarzajac postepowanie z przykladu IV, ale zastepujac chlorowodorek 4'-III-rzed.-butylo-4-[4-/a-hydro- ksy-a-fenylobenzylo/piperydyno] butyrofenonu odpowiednia iloscia, wymienionych w tablicy I, zwiazków otrzy¬ muje sie nastepujace produkty.
PrzykladNr Zwiazek wyjsciowy Produkt VI chlorowodorek 4-[4/a-hydroksy-cc-fenylo- oksym 4-[4-/oc-hydroksy-a-fenylo- benzylo/piperydyno]-butyrofenonu, temperatura benzylo/piperydyno]butyrofenonu topnienia 193,5-195°C VII chlorowodorek 4-[4-/a-hydroksy-a-fenylo- oksym 4-[4-/a-hydroksy-a-fenylo- benzylo/piperydyno]-1-/2-tienylo/-butano- benzylo/piperydyno]-1-/2-tienylo/ nu-1, temperatura topnienia 192,5-193,5°C butanonu-189096 5 VIII chlorowodorek 4-[4-/a-hydroksy-a-fenylo- oksym 4-[4-/a-hydroksy-a-fenylo- benzylo/piperydyno]-4'-metylobutyrofenonu, benzylo/piperydyno]-4'-metylo- temperatura topnienia 236—237°C butylorofenonu IX 4-[4-la-hydróksy-a-fenylobenzylo/pipery- oksym 4'-[4-/a-hydroksy-<*-fenylo- dyno]-4'-piperydynobutyrofenon, benzylo/piperydyno]-4'-pipe- temperatura topnienia 137,5-139°C rydynobutyrofenonu X chlorowodorek 4'-fluoro-2-[4-/a-hydroksy-a-feny- oksym 4'-fluoro-2-[4-/a-hydro- lo-benzylo/piperydyno] acetofenonu, ksy-a-fenylo-benzylo/piperydyno] temperatura topnienia 171—174°C acetofenonu XI 4-fluoro-3-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/pi- oksym 4'-fluoro-3-[4-/(*-hydro- perydyno] propiofenon, temperatura topnienia 250°C ksy-crfenylobenzylo-piperydyno]acetofenon rydyno]acetofenon XII chlorowodorek 4-/4-dwufenylometylopiperydyno/bu- oksym 4-/4-dwufenylometylopipery- tyrofenonu, temperatura topnienia 163,5-164,5°C dyno/butyrofenonu XIII chlorowodorek 4'-fluoro-4-/4-dwufenylometylopipery- oksym 4'-fluoro-4-/4-dwufenylomety- dyno/butyrofenonu, temperatura topnienia 194-195,5°C lopiperydyno/butyrofenonu XIV chlorowodorek 4'-fluoro-4-/4-dwufenylometylenopipe- oksym A'-fluoro-4-/4-dwufenylometyle- rydyno/butyrofenonu, temperatura topnienia 190-191°C nopiperydyno/butyrofenonu _ : _ _ XV chlorowodorek 474-dwufenylometylenopiperydyno/-l-/''. oksym 4-/4-dwufenylometylenopipery- 2-tienylo/butanonu-l, temperatura topnienia dyno/-l-/2-tienylo/-butanonu-l 132,5-134,5°C XVI chlorowodorek 4-/4-dwufenylometylenopiperydyno/bu- oksym 4-/4-dwufenylometylenopipe- tyrofenonu, temperatura topnienia 160—161,5°C rydyno/butyrofenonu XVII chlorowodorek 4,-bromo-4-/4-dwufenylometylenopipery- oksym 4'-bromo-4-/4-dwufenylometyle- dyno/butyrofenonu, temperatura topnienia 228—230°C, nopiperydyno/-butyrofenonu XVIII chlorowodorek* 4MII-rzed.-butylo-4-/4 dwufenylome- oksym 4'-III-rzed.-butylo-4-/4-dwufenylo- tylenopiperydyno/butyrofenonu, temperatura metylenopiperydyno/butyrofenonu topnienia 223,5-225,5°C Przyklad XIX. Oksym4'-dwumetyloamino-[4-/ft-hydroksy-a-fenylobenzylo/piperydyno]butyrofeno- nu.
Do 8 g (0,017 mola) 4Mwumetyloamino-4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/piperydynobutyrofenonu w okolo 150 ml pirydyny dodaje sie czterokrotny nadmiar chlorowodorku hydroksylaminy i calosc ogrzewa sie na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna, w ciagu okolo 3 godzin. Po odparowaniu pirydyny pozostalosc uciera sie z rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy suszy sie nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu, saczy i zateza. Pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny metanol-heptan, etanol -woda oraz etanolu, otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 174-176°C.
Przyklad XX. Oksym4-14-dwufenylometylenopiperydyno/-4'-metoksybutyrofenonu.
Powtarzajac postepowanie z przykladu II, lecz zastepujac chlorowodorek 4'-bromo-4-[4-/0(-hydroksy a-fe- nylobenzylo/piperydyno] butyrofenonu odpowiednia iloscia chlorowodorku 4-/-dwufenylometylenopiperyd- yno/^-metoksybutyrofenonu, otrzymuje sie po rekrystylizacji z mieszaniny benzen-heksan tytulowy zwiazek w postaci wolnej zasady o temperaturze topnienia 88—98°C.
Przyklad XXI. Oksym 4'-fluoro-2-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/piperydyno]acetofenonu.
Mieszanine 8 g (0,018 mola) 4'-fluoro-2-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/piperydyno] acetofenonu, 70 ml etanolu i 70 ml pirydyny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin z 2,5 g (0,036 mola) chlorowodor¬ ku hy4roksylaminy w 20 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej, wlewa do mieszaniny lodu i wody i po rozcienczeniu woda do objetosci okolo 1750 ml pozostawia na noc. Powstaly olej przemywa sie woda po zdekantowaniu rozpuszczalników, rozpuszcza w chlorku metylenu, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i zateza. Pozostaly olej ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z 200 ml heksanu, dodajac stop¬ niowo w tym czasie 75 ml benzenu, po czym dekantuje supernatant i pozostawia na noc. Operacje ogrzewania z heksanem i benzenem powtarza sie jeszcze raz. Roztwór saczy sie, po pewnym czasie wytraca sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 157-161 °C.*>• 89 096 i itaw#go Mdli) laczrptBpflrng Lnumf

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionych oksymów piperydynoalkanonów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksylowy, R1 oznacza atom wodoru lub R i R1 lacznie oznaczaja drugie wiazanie miedzy atomami wegla, n oznacza liczbe calkowita o wartosci 1—3, Z oznacza rodnik tienylowy, rodnik fenylowy lub rodnik fenylowy podstawiony w pozycji orto, meta lub para atomem chlorowca, prosta lub rozgaleziona nizsza grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, nizsza grupa dwualkiloaminowa lub nasycona jednocykliczna grupa heterocykliczna, taka jak pirolidyno- wa, piperydynowa, morfolinowa, N-nizszoalkilopiperazynowa, ewentualnie w postaci ich dopuszczalnych w far¬ macji soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym R, R1, n i Z maja znaczenie podane powyzej, poddaje sie reakcji z sola hydroksyloaminy w rozpuszczalniku, w obecnosci zasady, w czasie 1-8 godzin, w temperaturze do 100°C. NH90H^X (CH2)n — c —z Wzór 6 Wzór 1 SCHEMAT89 096 (CH2)n C—OH Wzórl Wzór 3 (CH2>n NOH II C—Z Wzór 2 (CH2>n- NOH II C—Z W7Ór U NOH (CH0) — C—Z L n Wzór 5 (CH2>n CZYf LLNIA Urzedo PoLe*
PL1973160420A 1972-01-28 1973-01-26 PL89096B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US00221822A US3829433A (en) 1972-01-28 1972-01-28 Substituted piperidinoalkanone oxime derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL89096B1 true PL89096B1 (pl) 1976-10-30

Family

ID=22829544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973160420A PL89096B1 (pl) 1972-01-28 1973-01-26

Country Status (27)

Country Link
US (1) US3829433A (pl)
JP (1) JPS5112631B2 (pl)
AR (1) AR195315A1 (pl)
AT (1) AT321915B (pl)
AU (1) AU463692B2 (pl)
BE (1) BE794596A (pl)
CA (1) CA978947A (pl)
CH (1) CH582672A5 (pl)
CS (1) CS177835B2 (pl)
DD (1) DD103240A5 (pl)
DE (2) DE2365906A1 (pl)
DK (1) DK136312B (pl)
ES (1) ES410729A1 (pl)
FR (1) FR2181691B1 (pl)
GB (1) GB1413139A (pl)
HU (1) HU166478B (pl)
IE (1) IE37201B1 (pl)
IL (1) IL41059A (pl)
LU (1) LU66911A1 (pl)
NL (1) NL7300870A (pl)
NO (1) NO140058C (pl)
PH (1) PH9201A (pl)
PL (1) PL89096B1 (pl)
SE (1) SE382060B (pl)
SU (1) SU461497A3 (pl)
YU (1) YU35582B (pl)
ZA (1) ZA728543B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3941795A (en) * 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
US3931197A (en) * 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
US3946022A (en) * 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285958A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285957A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4370335A (en) * 1982-02-02 1983-01-25 Mcneilab, Inc. Antisecretory 4-diphenylmethyl-1-[(oxoalkyl)imino]methyl-piperidines and their derivatives
EP0294183B1 (en) * 1987-06-02 1994-03-30 Ajinomoto Co., Inc. Use of ethylamine derivatives as antihypertensive agents
FR2643373B1 (fr) * 1989-01-10 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3917241A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Schaper & Bruemmer Gmbh 4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidyl-phenylalkan-derivate
DK0703902T3 (da) * 1993-06-24 1999-08-23 Albany Molecular Res Inc Fremgangsmåde til fremstilling af piperidinderivater
US20020007068A1 (en) * 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
DE69431954T2 (de) 1993-06-25 2003-11-06 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Neue zwischenprodukte für die herstellung von antihistaminschen 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxypiperidin-derivaten
US6147216A (en) * 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
WO1995019357A1 (fr) * 1994-01-12 1995-07-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'oxime de thiophene
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3081303A (en) * 1961-10-13 1963-03-12 Searle & Co 1-aminoalkyl-alpha, alpha-diphenylpiperidine-methanols

Also Published As

Publication number Publication date
IL41059A0 (en) 1973-02-28
FR2181691A1 (pl) 1973-12-07
DE2303246B2 (de) 1980-06-19
CA978947A (en) 1975-12-02
AU463692B2 (en) 1975-07-31
BE794596A (fr) 1973-05-16
ES410729A1 (es) 1976-04-01
AT321915B (de) 1975-04-25
CH582672A5 (pl) 1976-12-15
DK136312C (pl) 1978-02-27
DE2303246C3 (de) 1981-04-09
HU166478B (pl) 1975-03-28
LU66911A1 (pl) 1973-07-27
SE382060B (sv) 1976-01-12
YU35582B (en) 1981-04-30
PH9201A (en) 1975-07-03
ZA728543B (en) 1973-08-29
CS177835B2 (pl) 1977-08-31
AU4989772A (en) 1974-06-13
AR195315A1 (es) 1973-09-28
JPS4885577A (pl) 1973-11-13
DE2365906A1 (de) 1976-10-21
IE37201B1 (en) 1977-05-25
FR2181691B1 (pl) 1975-10-10
IL41059A (en) 1975-08-31
JPS5112631B2 (pl) 1976-04-21
NO140058C (no) 1979-07-04
YU3373A (en) 1980-09-25
NL7300870A (pl) 1973-07-31
US3829433A (en) 1974-08-13
SU461497A3 (ru) 1975-02-25
DD103240A5 (pl) 1974-01-12
DE2303246A1 (de) 1973-08-02
NO140058B (no) 1979-03-19
IE37201L (en) 1973-07-28
GB1413139A (en) 1975-11-05
DK136312B (da) 1977-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL89096B1 (pl)
PL89094B1 (pl)
PL89087B1 (pl)
US3932430A (en) Substituted indeno, naphtho and cyclohepta pyrazoles
US3931197A (en) Substituted piperidine derivatives
Engelhardt et al. Structure-activity relationships in the cyproheptadine series
JP2562503B2 (ja) プロペノンオキシムエーテル類、その製造方法、並びにこれを含有する調剤組成物
CS196328B2 (en) Method of preparing novel derivatives of 2-aroyl-3-phenyl-benzothiophene
US3634517A (en) Triarylalkenones
PL89095B1 (pl)
PL84346B1 (en) 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a]
US3979399A (en) Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides
US2355659A (en) Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
US3706755A (en) Certain 4(3-(4-(phenyl)-3,6-dihydro-1(2h)pyridyl)-2 - hydroxy-propoxy)-benzophenones
US3535330A (en) 2,6-diphenyl - 4 - (p-(dilower-alkyl amino lower - alkoxy)phenyl)pyridines and derivatives thereof
US3891630A (en) Substituted pyrazolo{8 3,4-e{9 {8 1,4{9 thiazepines and isoxazolo{8 5,4-e{9 {8 1,4{9 thiazepines
PL95266B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych tiaksantenu
US3410859A (en) 2-aryl-1, 3-di(4-pyridyl)-2-propanols
US3151148A (en) Cyano stilbene hypocholesterolemic
US3657438A (en) Compositions and methods for treating inflammation
US3726868A (en) Phenyl and substituted phenylsulfonylallyl amines and substituted amines
US4283404A (en) Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents
US3420832A (en) 1,5-diazabicyclo(4.3.0)nonanes
US3838174A (en) 3-phenyl-3-ortho amino phenylphthalanols
US3415837A (en) 1,-dihydro-naphthalene derivatives