PL89095B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL89095B1
PL89095B1 PL1973160419A PL16041973A PL89095B1 PL 89095 B1 PL89095 B1 PL 89095B1 PL 1973160419 A PL1973160419 A PL 1973160419A PL 16041973 A PL16041973 A PL 16041973A PL 89095 B1 PL89095 B1 PL 89095B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
hydroxy
phenylbenzyl
piperidine
radical
Prior art date
Application number
PL1973160419A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22829539&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL89095(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of PL89095B1 publication Critical patent/PL89095B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- niia nowych podwodnych piperydyny, ,w iszczegól- masci . podstawionych w pozycji 4 pochodnych oHarylowych piperydynoaillkanoili, sluzacych jako srodki iprzedwMstamiinowe, przeciwalerigiazne oraz srodki rozszerzajace oskrzela.
Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mowe pochodne piperydyny posiadaja wzór ogólny 1, w którym R ozoaczia altom wodoru lub rodnik hydro¬ ksylowy; R1 loznacza lattom wodoru lub R ii R1 lacz- iniie oznaczaja idrugie wiazanie miedzy atomami wegla; in oznacza liczbe calkowita wartosci 1-3; Z oznacza rodriik itienylowy, irodnik fenylowy lub rodnik fenylowy podstawiony w pozycji oirto, meta lub para atomem chlorowca ,takim jaifc atom chlo¬ ru, fluoru, 'bromii lub jodu, prosta lub rozgale¬ ziana nizsza grupa lalkiilowa o 1—4 atomach wegla, - nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, nizsza ,grupe dwualkiloamiinowa lub nasycona jed7 nopiersoienicwa grupa heterocykliczna, taka jak pirolidyniowa, piperydynowa, morfolainowa lub N-allkilopiperazynowa. W zakres wynalazku wcho¬ dza takze dopuszczalne w farmacji sole addycyjne z ikwiasiaimi i poszczególne izomery ioptyczine zwiaz¬ ków o wzorze 1.
Jak to wynika ze wzoru 1 do zwiazków wy¬ twarzanych sposobem (wedlug wynalazku oaleza pochodne 4-dwufenylometylopiperydyny o wziorze ogólnym 2, 4-/a-hyaYoksy-d^enyiobenzylo-pipery- dyny o.wzorze ogólnym 3 lub 4-dwufenylometyle- mopiperydyny o wzorze ogólnym 4. We wzorach tych n i Z posiadaja znaczenia ipodaine powyzej.
Okreslenie ,^nizszy irodniik lallk|illowy,, oznacza poro¬ sty lub rozgaleziony iradnik aMLowy o 1—4 ato¬ mach wegla. Przykladem takich nizszych girup .alkilowych w zwiazkach \o wzorach 1—4, wystepu¬ jacych jiako bezposrednie podstawniki lub w gru¬ pach dwualkiloiamiinowych albo w N-alkilopiipera- zyniie, w .przypadku gdy Z oznacza podstawiony rodnik fenylowy, sa nia przyklad nastepujace rod¬ niki: metylowy, etylowy, in-propylowy, n-butylo- wy, izopropylowy, iizobu-tylowy i Ill-rzedjbuty- lowy. v Do korzystnych zwiazków wytwarzanych (sposo¬ bem wedlug wynalazku naleza zwiazki o wzorach 3 i 4, w których ni Z posiadaja znaczenie podane powyzej, odpowiadajace wzorowi ogólnemu 5. Cha¬ rakteryzuja sie one najlepszymi wlasciwosciami przea^whistaminowymi, przeoiwalengicznymii i zdol¬ noscia rozszerzania oskrzeli. Ponadto zwiazki te nie wykazuja (Oddzialywania na centralny uklad nerwowy i idzialania depresyjnego.
We wzorze 5 R2 oznacza rodnik hydroksylowy; R3 .atom wodoru lub R2 i R8 tworza lacznie 'dru¬ gie wiazanie miedzy atomami wegla, zas n i Z posiadaja znaczenie ipodane wyzej.
Bardziej korzystnymi sa zwiazki o wzorze 5, w którym n jest równe 3.
W zakres wynalazku wchodza takze dopuszczal¬ ne w farmacji sole (addycyjne z kwasami oraz izo- 39 09589 095 3 mery optyczne i ich sole zwiazków o podanych wyzej wzorach. Naleza do nich sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, ma przyklad z chlorowodorem, bCTomowodorem, kwasem siar¬ kowym, kwasem fosforowym; sole z kwasami kar- boksfrlowymi, ;nia przyklad octowym, propionowym, mlekowym, pirogronoiwym, malanowym, buirszty- mowych, fumarowym, jablkowym, winowym, cytry¬ nowym, askorbinowym, maleinowym, hydroksy- maleinowym, dwiuhydroksymaleinowym, benzoeso¬ wym, fenyloootowym, 4HaminobenzoesoiWym, 4 hy- drokisybenzoiesiowym, amtranilowym cynamonowym, salicylowym, 4^amimosalicy'lowym, 2-fenoksybenzo- esowym, 2-aoetoksybenzoesowym, migdalowym oraz siole z kwasami sulfonowymi, na przyklad metaino- sulfomowym, etanosulfonowym, |3-hydroksyetanosui- fomowym i podobnymi. 1Przykladami zwiazków otrzymywanych isposoibem wedlug-;wynalazku sa imiedzy innymi: a-/p-fluoro- fenyQo/-4-d-hydrolksy-a-fenyloibenzylo/-l-piiperydy- oitatanol-1, 4-/diwufenylometylo/-a-/p-flUiOTofenylo/ /-piperydymobutanol-1, 4-/dwufenylometylo/-a-/p- -eitoksyfenylo/-piperydynopropainol-il, 4-/ sy-a-fenyilobenzylo/-a-/p-mcirfiolinOifenylo/-pipery- dynobuitanol-1, a-/p-IIl-irzed. butyloifenylo/-/a-hy- droksy-a-fenylobenzylo/piiperydybutanoil-1, 4-/dwu- fenylometyleno/-a-/2-'tiiienylo/-piipeirydybuitanol-l, 4-/dwnfenyiometylenio/-a-/p-fluonofenylo/-pipeiry- dybutanol-1, 4-/dwuienylometylemo/-a^p-flnetoksy- fenylo/-piperydynobutanol-1, 4-/dwufenylometyle- no/-«-/p-dwuimatyloamimojfemylo/-piperydyno-pro- panoi-1, 4-/a-hydróksy- ^piperydynoeitanol-1, 4-/dwufenylomety'lo-a-/-p-izo- pmpylo/piperydynabujtanoi- 1.
Niowe zwiaziki imajace zastosowanie jako srodki pmecNwhistaiminowe, przeciwialergiczne d (rozszerza¬ jace oskrzela mozna stosowac same lub z odpo¬ wiednimi nosnikami faTmaoeutyczmymi, w postaci stalej lub cieklej, ma przyklad w postaci tabletek, kapsulek, proszków, roztworów ^zawiesin lub emulsji.
Zwiazki mnozna podawac doustnie ^pozajeliitowo, oa przyklad podskóirnie, dozylnie, domiesniowo, dootrzewmo, 'przez wkraplanie do nosa, lub po- dawaniie do blorfi sluzowych, takich ijiak mos, gardlo, przewody losikrzelowe, w postaci aerosolu plynnego lub stalego.
Ilosc: w jakiej istosuje sie inowe .zwiazki miozna zmiendiac w szerokich granicach, w zaleznosci od pacjenta i sposobu podawania i wynosi dla po¬ jedynczej dawki od 0,01 do 20 mg ma kilogram wagi ciala. Przykladowo, dla uzyskania pozadane¬ go dzialania przeciwhistarniinowego, przeciwaler- giczmego lub efetotu irazszerzeniia oskrzeli mozna stosowac tabletki zawierajace od 1 do 50 mg no¬ wego zwiazku, podajac je 1'—4 razy dziennie.
Stale formy farmaceutyczne sa formamii typowy¬ mi. Moga ito byc zwykle zelatynowe kapsulki za¬ wierajace nowe zwiazki i odpowiednie mosmiki, na przyklad lubryfkanty i obojetne wypelniacze, takie jak laktoza, sacharoza, skrobia kukurydziana i po¬ dobne.* Mozna takze stosowac tabletki zawierajace nowe zwiaziki ze zwyklymi podstawami :fiairmaceu- tycznymi, ma przylklad laktoze, sacharoze, skrobie 40 45 50 55 60 65 ikukurydziana i podobnymi; w polaczeniu z sub¬ stancjami wiazacymi, takimi jiak guima araDstfca, Bkrdbia kuikurydzdiana lub zelatyna; srodkami roz¬ praszajacymi, takimi jiak slkrobia ziemniaczana lub kukurydziana lalbo 'kwas alginowy .oraz iubrykan- tamd — takimi jak kwas stearynowy lub steary¬ nian (magnezu. - Nowe zwiazki imoga byc takze podawane w po¬ staci iniekcyjineij, uzyskiwanej przez rozpuszczemiLe lub zawieszenie w dopuszczalnych )w farmacji roz¬ cienczalnikach z dodatkiem mosników. Moga to byc jalowe roztwory w wodzie lub olejach z dodat¬ kiem lub bez, substancji powierzchniowo czynnych i innych dopuszczalnych w farmacji adjuwantów.
Mozna stosowac oleje mineralne, zwierzece, .roslin¬ ne lub syntetyczne, ma przyklad olej arachidowy, sojowy, mineralny i podobne. Korzystnym jest na ogól istosiowac w charakterze roztworów imiiekcyj- nych roztwory w wodzie, soli fizjologicznej, roz- itwiorze wodnym dekstrozy i pokrewnych cukrów, roztwory w etanolu lub glikolach, takich jiak glikol [propylenowy lub polietylenowy.
Roztwory lub zawiesiny cmozna istosowac w po¬ staci aerozoli ,pakujac je w pojemniki cisnieniowe, lacznie z gazowym lub skroploinym srodfeiem roz¬ pylajacym, ma przyklad d!^Amchlo^odwuflulorom!eta- mem, siamym lub w mieszaninie z dwuchlorofluoro- octanem, dwutlenkiem wegla ,iazatem, propanem i podobnymi; z dodatkiem zwyklych ladjuwantów, ma przylklad innych rozpuszczalników lub srodków zwilzajacych, jakie moga sie okazac niezbedne lub pozadanie. Mozna takze stosowac postaci bezcisnie¬ niowe, stosujac w tym celu rozpylacze.
Twarde kapsulki zelatynowe moga miec przy¬ kladowo nastepujacy sklad: a) a-/-III-rzed. butylofenylo/-4-/a-hy- droksy-a-fenylobenzylo/:piperydyino- butanol-1 10 mg b) talk 5 mg ic) laktoza 100 mg Suche sproszkowane substancje a i b przesiewa isie iprzez bardzo idrobne sito, miesza sie dobrze z laktoza i dozuje w ilosci 115 mg do twardych kapsulek zelatynowych.
Tabletki moga miec przykladowo nastepujacy sklad: a) a-/p-III-rzed. butylofenylo/-4-/a-hy- dcrciksy-a-fenylobenzylo/-piperydyno- butanol-1 5 mg ib)skrobia 43 mg fc)laktoza 60 mg d) stearynian magnezu 2 mg Granulat otrzymany ze zmieszania laktozy, zwiazku a i iczesci iskrobi i granulowany nastepnie z pasta skrobiowa, isuszy sie, iprzesiewa ze steary¬ nianem magnezu. Mieszanine tabletkuje sie otrzy¬ mujac tabletki o ciezarze 110mg. < Roztwór do przyrzadzania aerozolu mioze mlec przykladowo nastepujacy sklad: "/o " a) 4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/-a-/ wagowycn /p-fluorofenylo/piperydynobutanol-1 5,0 b) etanol 35,0 c) dwuichlorodwufiuorometan 60,05 89 095 6 Substancje a, b i c pakuje sie do wykonanego ze stali nierdzewnej pojernindka o objetosci 15 ml, zaopatrzonego w zawór dozujacy porcje po 0,2 g preparatu ,co odpowiada 10 mg zwiazku a.
Zawiesine do przyrzadzania aerozolu przygoto¬ wuje sie przykladowo w nastepujacy sposób: °/o a) 4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/-a- wagowych -/2-tienylo/piperydybutanol-1 (roz¬ miary ezatek mniejsze od 10 \i) 20,0 b) trójoleinian sorbitolu ' 0,5 c) dwucWorodwufluorometan 39,75 d) dwuchloirodwufluoroetan 39,75 Substancje a, b, c i d zaladowuje isie do wyko¬ nanych ze stali nierdzewnej plemników o obje¬ tosci 15 nil, zaopatrzonych w zawór dozujacy por¬ cje po 50 mg preparatu, co odpowiada 10 mg zwiazku a.
Zawiesine ido iniekcji domiesniowych przygoto¬ wuje sie przykladowo^ w nastepujacy sposób: */o a) n-/p-III-rzed. buitylofenylo/-4-/a-hy- wiagowycn droksy-a-fenylobenzylo/piperydybu- tahol-1 (wymiary czastek nie wieksze od 10\i) 1,0 b). poliwinylopirolidon c.cz. 25000 0,5 c) lecytyna 0,25 d) woda do iniekcji do 100,0 Substancje a, b, c i d miesza isie, homogenizuje i dozuje po 1 nil do ampulek, które zamyka sie i wyjalawia w lauitoklawie w temperaturze 121UC. w ciagu 20 minut. Kazda ampulka zawiera 10 mg/ /ml zwiazku a.
Przydatnosc nowych zwiazków ilustruje ponizsza tablica /wskazujaca ilosc wybranych zwiazków po¬ trzebna do zahamowania w 50% babla pokrzyw¬ kowego wywolywanego u swinek mioirskich sród- skórna iniekcja 1 histaominy. Omawiane zwiazki wstrzykiwane po uplywie 1 godziny od podania histaminy.
Nr przykla¬ du I II III IV \ Zwiazek a-(p-III-rzed. butylofenylo)-4- -(a-hydroksy-oc-fenylobenzylopi- perydynobutanol -1 4-(dwufenylometyleno)-a-(p- -fluorofenylo(piperydybutanol-l 4-(a-hydroksy-a-fenylobenzylo)- -a-(p-fIuorofenylo(piperydyno- butanol-1 4-(a-hydroksy-a-fenylobenzylo)- -a-(2-tienylo(piperydybutanol-l ED50 mg/kg 1,6 ¦ 3,8. 7,5 9,7 40 45 50 55 Najmniejsze ilosci zwiazków z przykladów 1, III i JV niezbedne dla zapobiezenia, wywolanych roz¬ pyleniem antygenu, iskutrczu oskrzeli i smierci wy¬ nosza dla swinek morskich, przy podaw,aniiu do¬ ustnym, odpowiednio 1,0, 2,0 i 3,0 mg na kilogram wagi ciala.
Numery w tajjiicy odpowiadaja numerom poda¬ nych nizej przykladów. ' Sposobem wedlug wynalazku jzwiazki o wzorze 1 wytwarza sie na drodze redukcji odpowiednich, podstawionych w pozycji 4, arylopiperydynibketo- nów, wedlug schematu 1. We wzorach przedsita- wionych w sichemiaiaie: R, R1 £i i Z. posiadaja zna¬ czenie podane powyzej.
Mozna stasowac rózne srodki redukujace, z któ¬ rych korzystny jest barowodorek sodowy. W cha¬ rakterze (rozpuszczalników stasuje sie wtedy nizsze alkohole, takie jak metanol, izopropanol, lll-rzed. butanol i podobne. Reakcje .prowadzi sie w zakre¬ sie temperakur od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w czasie od 0,5 do okolo 8 go¬ dzin. Mozna stosowac równiez inne srodki redu¬ kujace, na przyklad wodorek litowoglimowy lub diwuborany w odpowiednich rozpuszczalnikach, na przyklad w eterze etylowym.
Proces mozna takze prowadzic stasujac redukcje katalityczna przy pomocy niklu Raneyta, albo ka¬ talizatorów palladowych, platynowych lub rodo¬ wych, nizszych alkoholach, kwasie oatowym lub ich mieszaninach z woda, lub tez przy (pomocy ijzio- propylanu w alkoholu izopropylowym.
Podstawione arylopiperydymoalMloketony o wzo¬ rze 6 mozna otrzymywac w reakcji .alkilowania 'odpowiednio podstawionej pochodnej pdperydyny z ketonem- w-chlorowcoalkiloarylowyni, w alko¬ holach lub weglowodorach, w obecnosci zasady.
Omawiane zwiazki mozna takze otrzymywac na drodze alkilowania 4-dwufenylonTetylenopdperydy- ny, 4-dwufenylametylopiperydyny lub a, a-dwufe- nylo-4-piperydynometanolu przy pomiacy a-atryio- -w-chlorowcoalkanoli w lalkoholach lub weglowo¬ dorach, w obecnosci zasady, prowadzac reakcje w ciagu 24—72 godzin, w (temperaturze od" 70°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika*.
P r a y k l a d I. a-/p-IIlHrzed.butylofenylo/-4-a- -hydroksy-a-fenylobenzylo/ipiperydynobuitanol-l.
Do iroztworu 60 g (0,12 moda) chlorowodorku 4-III-rzed.butylo-4-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/ /piperydyho]buityrofenionu w 1200 ml metanolu diodaje sie metanolowy roztwór wodorotlenku po-^ tasowego do odczynu zasadowego. Calosc chlodzi sie ma. lazni wodnej i dodaje podczas mieszania porcjami 5 g (0,13 mola) borowodorku sodowego.
Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu pól godziny i po osiagnieciu temperatury pokojiowej ogrzewa sie ma lazni wodnej w iciagu pól godziny. Roz¬ puszczalnik odparowuje sie 'pod zmniejszonym laisnieniem, a pozositalosc przemywa woda i rekry- stalizuje z acetonu, loitrzymujac zwiazek /tytulowy o temperaturze topnienia 146,5—148,5°C.
Zwiazek ten mozna rówmiez otrzymac poiddiajac odpowiednia pochodna buityrofenonu, trwajacej 3 godziny redukcji katalitycznej, pod idsnienieim 2 atmosfer wodoru, w obecnosci rodu ma weglu aktywnym, w metanolu. Po zafeonczenou redukcji i odsaczeniu katalizatora roztwór zateza sie do su¬ cha. Po rekrystalizacji otrzymuje sie czysty zwia¬ zek.
P rz y k l a d II. Ghlorowodorek 4-/dwufenyli-o- metyleno/-a-p-fluorofenylo/piperydybutamolu-i./ 89 7 Do roztworu 12 g (0,029 mola) 4'-fluoro-4-/4- ^dwufemyiome*ylenopiperydyn'^^ w 1000 ml .alkoholu .izopropylowego dodaje isie 1 g (0,027 mola) borowodorku sodowego. Mieszanine pozostawia '.sie " w ciagu 45 godziin a nastepnie ogirzewa do wrzenia. Rccpuszczalimk odparowuje isde a pozostalosc uciera z woda i z eterem nafto¬ wymi i saczy. Osad rekrystalizuje sie z eteru ety¬ lowego i naftowego otrzymujac 4-/idwufenylome- tyleno/-a-/ip-fluorofenylo/piperydynioburtianol-1, feto¬ ry przeksztalca ,sde w cmiarowodorek o ^tempera¬ turze topnienia 193—194°C.
Przyklad III. 4-/a-hydToksy-a-fenylobenzylo/- -a-Zp-fluoirafenylo/ipiperydyriobutanioa-1.
Do 43,15 g (0,1 mola) 4'-fluofro-4-[4-/a-hydrolksy- -a-fenylobenzylo/piperydyno]butyrofenonu w 3 li- trach me,tainolu dodaje sie porcjami ,w tempera¬ turze pokojowej, 3,78 g (0,1 nnola) borowodorku sodowego. Mieszanine pozostawia isie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 1 godziny, a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszanymi cis¬ nieniem, ogrzewajac na lazni wodnej. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodnie i eterze i rozdziale war¬ stwy. Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i saczy. Po odparowaniu eteru dodaje sie eteru naftowego, wy¬ traca sie osad, który rekrysitalizuje sie z eteru otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze top¬ nienia 114,5—116,$°C.
P r z y k l ad IV. 4-/a-hydroksy-a-fenylobeinzy- lo/-a-/2Htienylio/ipiperydynobutanoW.
Do 15,1 g (0,03 mola) chloirowodoriku 4-[4-/a- -hydroksy-a-fenylobenzylo/pi,perydyno]-l-/2-itienylo/ /butanonu-/l w 600 ml. metanolu dodaje isie (alkoho¬ lowego roztworu wodorotlenku potasowego do od¬ czynu zasadowego a nastepnie porcjami 4 g (0,11 mola) v borowodorku sodowego. Calosc pozostawia sie ma moc a nastepnie odparowuje rozpuszczaLniK: aa lazni wodnej i dodaje do pozostalosci 150 ml wody. Zestalony osad odsacza sie i rekrystalizuje Z acetonu i heksanu otrzymujac produkt o tem¬ peraturze 'topnienia 134—136°C. ' Przyklad V. a-/p-brarnioifenylo/-4-/a-hydiroksy- -a-fenylobenzylo/piperydyniobutanol-1.
Do - roztworu 23 g (0,44 mola) chlorowodorku 4^lwnomo-4-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/pdipery- t dynojbutyrofenonu w 900 ml metanolu (dodaje sie nadmiar 'alkoholowego roztworu wodorotlenku po¬ tasowego, ochladza do 'temperatury 0°C i dodaje 4 g (0,11 mola) borowodorku sodowego. Calosc mie¬ sza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C, a nastepnie powoli podnosi temperature do pokojo¬ wej. Po usunieciu rozpuszczalnika dodaje sie wo¬ dy. Wydzielony olej ekstrahuje isie /toluenem, suszy (nad siarczanem magnezu i saczy. Przesacz zateza sde do objetosci 100 ml i dodaje 250 ml eteru naf¬ towego o temperaiturze wrzenia 75—90°C. Po ochlo¬ dzeniu wytraca sie osad, który rekrystalizuje sie z 'eteru etylowego, eteru naftowego i lacetonu, Otrzymujac produkt «o temperaturze topnienia 1S4—137°C.
Przyklad VI. Chlorowodorek a-/p-bromofe- nyto/-4-/dwufenylometyleno/piiperydynobu1aaoolu-1.
•Do 7,3 g (0,019 mola) 4,-bromo-4-/4-dwufenylo- 005 8 metyleno-piperydyno/butyrofenonu rozpuszczonego w 1500 ml metanolu dodaje sie metanolowy roz- itwór wodorotlenku potasowego do odczynu zasa¬ dowego, a nastepnie 2 g (0,053 inoia) borowodor- ku sodowego. Mieszanine pozostawia sie w 'Oiagu dwu godzin a oastepnie odparowuje metanol ogrze¬ wajac pod zminiejszonym cisnieniem. Do pozosta¬ losci dodaje isie wody i otrzymany osad odsacza a nastepnie rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy suszy sie mad bezwodnym siarczanem magnezu i saczy. Do przesaczu dodaje sie eterowego froz- rfrworu chlorowodoru a wytracony osad rekrystali¬ zuje z mieszaniny metanolu i octanu etylu, otrzy¬ mujac pozadany produkt o temperaturze topnie- nia 215—217°C.
Przyklad VII. 4-/dwufenylometylo/-a-fenylo- piperydynobutanol-1.
'Mieszanine 39,76 g (0,1 mola) 4-/4^dwufenylomie- tylopiperydyno/butyrofenonu, 3 litrów alkoholu izopropylowego, 500 ml metanolu oraz 8 g (0,21 mola) borowodorku sodowego pozasitawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu 63 godzin. Roz¬ puszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i do pozostalosci dodaje 1 litr wody. Wy- tracony osad odsacza sie i rekrystalizuje z eteru naftowego otrzymujac zwiazek tytulowy o 'tempe¬ raturze topnienia 12S,5—124°C.' .
Przyklad VIII. 4-/dwufenylometylo-a-/p-flu- orofenylo/-piperydynobutanol-l.
Do mieszaniny zawierajacej 45,2 g (0,1 mola) chlorowodorku 4,-fluoro-4-/4-dwufenylometylopipe- rydyno/butyrofenonu, 2500 ml cieplego alkoholu izopropylowego i Slf6 g wodorotlenku potasowego dodaje siie 4 g (0,105 mola) borowodorku sodowego i calosc pozasitawia w ciagu 0,5 godziny, po czym dodaje ihiastepnie 4 g baix)wodorku sodowego, po¬ zostawia na okras 1 godziny i ogrzewa do wrzenia.
Pb odparowaniu rozpuszczalnika pod zminiejszonym oisnieniem do pozostalosci dodaje sie wody. Wy- 40 tracony osad odsacza sie, przemywa woda i re¬ krystalizuje z eteru (naftowego, (frakcja wrzaca w temperaturze 75—90°C) otrzymujac zwiazek tytu¬ lowy o temperaturze topnienia 129—131°C.
Powtarzajac postepowanie z przykladu I, ale • 45 zastepujac chlorowodorek 4,-III-rzed,butylo-4-[4-/a- -hydroksy-a-fenylobenzylo/piperydyno]butyrofenonu odpowiednia iloscia innych zwiazków wyjsciowych wymienionych w ponizszej tablicy, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Nr przykladu IX X XI 1 Zwiazek wyjsciowy Chlorowodorek 4- [4-(a-hy- droksy-a-fenylobenzylo)- piperydyno]butyrofenonu, temperatura topnienia 193,5— ^195°C Chlorowodorek 4-(4-)a-hy- droksy-a-fenylobenzylo- piperydyno-4'-metylobuty- rofenonu, temperatura top¬ nienia 236—237°C Chlorowodorek 4'-fluoro-4- - [4-(a-hydroksy-a-fenylo- benzylo)piperydyno]butyro- . fenonu, temperatura topnie¬ nia 171—174°C Produkt 4-(a-hydruksy-a-feny- I lobenzylo)-a-fenylopi- 1 perydynobutanol-1 f 4-(a-hydroksy-a-feny- lobenzylo/-oc-/p-mety- lofenylopiperydyno- butanol-1 m 1 V -(p-fluorofenylo)4-(a- -hydroksy-a-fenyloben- zylo)piperydynobuta- 1 npl-1Powtarzajac (postepowanie z przykladu II, lec? zastepujac 4^-fl^loroT4/-dwufenylómei;ylenoplilpea^ydy- noZ-foutyrafienon odpowiednia iloscia innych zwiaz¬ ków wyjsciowych, wymienionych w ponizszej ta- , blicy, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Nr przykladu XII XIII Zwiazek wyjsciowy 4'-fluoro-3-(4-)a-hydioksy- -a-fenylobenzylo(piperydy- nopropiofenon, temperatura topnienia 2S0°C 4- [4-(a-hydroksy-a-^jnylo- ' benzylopiperydyno]-4'-pi- perydynobutyrofenon, tem¬ peratura tepnienia 137.5— -139°C Produkt a-(p-fluorofenylo)-4-(a -hydroksy-a-fenyloben- zylo)piperydynopropa- nol-1 4-(a-hydroksy-a-feny- lobenzylo(-a-)p-pipery- dynofenylo)piperydy- nofenylo)piperydyno- butanol-1, temperatura topnienia 74—78°C Pr z y k l a d XIV. a/-dwunietyloaminofenylo/-4- -/a-hydroksy-a-fenyloberuzyio/-piperydynobutanol-1.
Do 3 g (0,0066 mola) 4,-dwuimetyloamiino-4-[4-/a- -hydax)ksy-a-fenylobenzyio/piperydyno]bU!tyax)fenon w okolo 250 ml metanolu dodaje sie porcjami w temperaturze pokojowej 2 g (p,032 mola) borowo¬ dorku potasu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin a nastepnie odparowuje rozpusz¬ czalnik, zastepujac go woc(a. Roztwór wodny eks¬ trahuje sie eterem. Wyciag eterowy suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu, suszy i odparo¬ wuje do uzyskania oleju. Olej rekrystalizuje sie kilkakrotnie z mieszaniny metanolu i heptanu i iz izopropanolu. Produkt izoluje sie jako solwat . izopropanolu. Temperatura topnienia *58—60°C.
Przyklad XV. 4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/- -a-/p-mietoksyfenyio/:piperydynobutanol-l.
Powtarzajac positepowianie iz przykladu I, ale za- sitejpujac chlotrowodorek 4,-III-rzed.-butylo-4-/a-hy- droksy-a-fenylobenzylo/ipiiperydyno/botyaiofenonuod- powdednia iloscia chlorowodorku 4-[-4-/a-hydrolcsy- -a-fenylobenzYlo/piperydyno]^^ nu onaz stosujac borowodorek potasowy zamiiast borowodorku sodowego, otrzymuje sie zwiazek ty¬ tulowy o temjperaturze topnienia 130—I35°C.
Przyklad XVI. a-fa-fMorofenylo/-4-/c-hydro¬ ksy-a-fenylobenzylo/piperydynoetanol-1.
Powtarzajac postepowanie z przykladu I, ale za¬ stepujac 4,-IIlHrzed.butylo-4-[4-/a-hydnoksy-a-feny- lobenzylo/piperydyniolbutyrafenon odpowiednia ilos¬ cia 4,-fluoro-2-[4-/a-hyd(rokisy-a-fenylobenzylo/pipe- rydyno]aoetofenonu oraz stosujac borowodorek po¬ tasowy zamiast borowodorku sodowego, otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temjperaturze topnienia' 168—170°C.
Przyklad XVII. a-/p-III-rzed,butylo!fenylo/-4- -/idwiufenylometyleno/-piperydynobu(tanol-1.
Do 9,76 g (0.02 mola) chlorowlodorku 4'-III^rzed. butyW4-[4-/dwufenylometyleno/r^rjerydyno]butyro- femonu w 50 ml* metanolu dodaje sie 1,1 g (0,02 mola) metanolu sodu a nastepnie 2,7 g (0,05 mola) borowodorku potaW, po czyim mieszanine reakcyj- tm •'_•¦¦¦' na miesza sie w temperaitiurze pokojOwej w ciagu . 2 godzin. Metanol usuwa sie pod izmniejszonym olsnieniem na lazni iparowej, a nastepnie dodaje 50 ml lGtyo roztworu wodorotlenku sodu. Miesza- mine miesza sie przez 15 minut i dodaje 100 ml chloroformu. Mieszanie kontynuuje sie przez 0,5 godziny. Warstwe chloroformowa oddziela sie i la- azy z dwiema porcjami po 25 ml ekstraktu chlo- rofcirmowego warstwy wodnej. Polaczone wydagi !0 chloroformowe przemywa sie woda, nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezu, suszy i zateza do stalej pozostalosci. Sta¬ la substancja Jirzekrystalizowuje .sie z mieszaniny etanolu i wody i otrzymuje sie a-/p-IILrzed.-bu- tylofenylo/-4-/dwufenyliometyleno/-piperydynobuta- nol-1 o temperaturze topnienia 122,5—124°C.
P r zy kl ad XVIII. 4^/a-hydroksy-a-fenylobenzy- lo/-a-[p-metylopiperazynio/-fenylo}piperydynobuta^ nol-1.
Powtarzajac postepowianie z przykladu XIV, lecz zastepujac i,-dwumetyloamino-4-[4-/a-hydroksy-a- ^fenylobenzyao/piperydyno)butyrofenon 7' g (0,013 mola) 4-[4-/ct-hydiroksy-a-fenylobenzylo/piperydy* ,no]-4i7/N-metylofpiperiazyno/butyrofenonu i stosujac 1,4 g (0,026 mola) borowodorku potasu otrzymuje sie produkt tytulowy, który po rekrystalizacji z mieszaniny acetonu i heksanu ma temperature top¬ nienia 158—160°C (cdmiana polimorfiozna, tempe- ratuina topnienia 83—86°C).
Przyklad XIX. 4-/a-hydroksy-a-fenylobenzy- lo/a-/p-morfolinofenylo/-piperydynobutanol-l.
Powtarza sie ^postepowanie z przykladu XIV, ipoddajac reakcji 2 g (0,004 mola) 4-[4-/a-hydroiksy- -a-fenylO'benzylo/piperydyno]-4,-morgolin|0!butyrofe- ¦npnu z 0,43 g (0,008 mola) borowodorku potasu* Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 83—86°C. 40 ^ ' Przyklad XX.4-/dwufenylometyleno/-a-^p-pi- rcQiidynofenylo/-piperydynobutanol-l.
Powtarza sie postepowanie .z przykladu XIV, poddajac reakcji 5 g (0,01 mola)1 4-[4-/dwufenylo- 45 nTetyleno/piperydyno-4'-par^^ z * 1,6 g (0,<)3 mola) borowodorku potasu. Otrzymuje «sie 4-/dW'Ufenylometyleno/-a-/p-pirolidynofenyl^/- npiperydynobutaniol-1 o temperaturze topnienia 125—127°C.

Claims (5)

1. Zastrzezenie pateiitowe
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnyioh pipe- 55 rydyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksylowy; Ri oznacza atom wodoru lub R i R1 lacznie oznaczaja drugie wiazanie miedzy atomami wegla; n oznacza liczbe calkowita o wartosci 1^3; Z oznacza rodnik tie- 60 nylowy, rodnik fenylowy lub rodnik fenylowy pod- stawiony w pozycji orto; meta lub para atomem chlorowca, .prosta lub nroagaleziona nizsza grupa alkilowa o 1—4. lartomach wegla, nizsza grupa awoo- ksylowa o 1—4 atomaich wegla, nizsza grupa dw/u- «5 alMloaminowa lufo nasycona jednocykltena grlipa89 095 li heterocykliczna .taka, jak pirolidynowa, piperydy- mowia, morfolinowa, lub N-alkilopiperazynoiwa, ewentualnie w postaci ich dopuszczalnych w tfar- ,miacji soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym,
3. Ze podstawiony w pozycji 4 keton arylopiperydy- 12 ruoalkilawy o wzorze 6, w którym R, R1, m. i Z posiadaja znaczenie podane wyzej poddaje sie re¬ dukcji w rozpuszczalniku, w ciagu 0,5—8 godzin, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
4. N
5. -5 CN X o / / < EDUKCJ cc V X o= IM 1 O o N $ £ SCHEM CC 1 A u - cc ]/- -\ ~\ ^J cg X O89 095 rr^, Wzór C-R O N OH I I (CH ) -CH — Z CH k N OH Wzór 2 (CHJ -CH —Z L n89 095 i * Wzór 3 c — k N OH I (CH2)n-CH-Z Wzór U ^^ N' OH I I ' (CH,) —CH —Z L n Wzór 5 IST OH I I (CH2)n —CH —Z WZGiraf. Z-d N.r 2, zam. 397/77, A4, 110 Cena 10 zl
PL1973160419A 1972-01-28 1973-01-26 PL89095B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22182172A 1972-01-28 1972-01-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL89095B1 true PL89095B1 (pl) 1976-10-30

Family

ID=22829539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973160419A PL89095B1 (pl) 1972-01-28 1973-01-26

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPS5115035B2 (pl)
AR (1) AR195314A1 (pl)
AT (2) AT323742B (pl)
AU (1) AU467361B2 (pl)
BE (1) BE794597A (pl)
CA (1) CA978946A (pl)
CH (2) CH593259A5 (pl)
CS (1) CS177834B2 (pl)
DD (1) DD103239A5 (pl)
DE (1) DE2303306C3 (pl)
DK (1) DK136713B (pl)
ES (1) ES410731A1 (pl)
FR (1) FR2181690B1 (pl)
GB (1) GB1413138A (pl)
HU (1) HU166477B (pl)
IE (1) IE36983B1 (pl)
IL (1) IL41060A (pl)
LU (1) LU66916A1 (pl)
NL (1) NL175410C (pl)
NO (1) NO140057C (pl)
PH (1) PH10264A (pl)
PL (1) PL89095B1 (pl)
SE (1) SE382058B (pl)
SU (1) SU464997A3 (pl)
YU (1) YU36013B (pl)
ZA (1) ZA728544B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3941795A (en) 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
IT1200123B (it) * 1985-09-27 1989-01-05 Ind Chimica Srl Procedimento per la preparazione di alfa-(p-terbutilfenil)-4-(idrossidifenilmetil)-1-piperidinobutanolo
US4742175A (en) * 1986-05-07 1988-05-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Preparation of polymorphically pure terfenadine
JPS63101760U (pl) * 1986-12-19 1988-07-02
IT1205685B (it) * 1987-05-26 1989-03-31 Erregierre Spa Processo per la preparazione di alfa-(alchilfenil)-4-(idrossi difenilmetil)-1-piperidina butanolo
ZA901360B (en) * 1989-02-28 1990-11-28 Merrell Dow Pharma Preparation of the low-melting polymorphic form of terfenadine
CA2015390A1 (en) * 1989-05-01 1990-11-01 Frederick J. Mccarty Process for the preparation of the high melting polymorphic of terfenadine
DE3917241A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Schaper & Bruemmer Gmbh 4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidyl-phenylalkan-derivate
WO1993003025A1 (en) * 1991-08-09 1993-02-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thiophene compound
HUP9801254A3 (en) * 1995-05-08 1998-09-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Br Alpha-(substituted alkylphenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators
DK0864653T3 (da) * 1997-03-11 2004-07-12 Aventis Pharma Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 4-(4-(4-(hydroxydiphenyl)-1-piperidinyl)-1-hydroxybutyl)-alfa,alfa-dimethylphenyleddikesyre og phosphorylerede derivater deraf
US7498345B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
JPWO2006043691A1 (ja) 2004-10-18 2008-05-29 株式会社リバース・プロテオミクス研究所 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3081303A (en) * 1961-10-13 1963-03-12 Searle & Co 1-aminoalkyl-alpha, alpha-diphenylpiperidine-methanols
GB1242169A (en) * 1969-04-09 1971-08-11 Ucb Sa Piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE36983L (en) 1973-07-28
CH593259A5 (pl) 1977-11-30
DK136713B (da) 1977-11-14
DE2303306A1 (de) 1973-08-02
AR195314A1 (es) 1973-09-28
CH587820A5 (pl) 1977-05-13
NL7300873A (pl) 1973-07-31
FR2181690B1 (pl) 1976-05-14
NL175410B (nl) 1984-06-01
BE794597A (fr) 1973-05-16
JPS4885578A (pl) 1973-11-13
ZA728544B (en) 1974-02-27
GB1413138A (en) 1975-11-05
IL41060A (en) 1975-06-25
LU66916A1 (pl) 1973-07-27
YU36013B (en) 1981-11-13
SE382058B (sv) 1976-01-12
AT321917B (de) 1975-04-25
AU467361B2 (en) 1975-11-27
CA978946A (en) 1975-12-02
NO140057C (no) 1979-07-04
NO140057B (no) 1979-03-19
PH10264A (en) 1976-10-20
SU464997A3 (ru) 1975-03-25
DE2303306B2 (de) 1978-09-28
HU166477B (pl) 1975-03-28
AU4989372A (en) 1974-06-13
AT323742B (de) 1975-07-25
IE36983B1 (en) 1977-04-13
CS177834B2 (pl) 1977-08-31
DK136713C (pl) 1978-05-01
DD103239A5 (pl) 1974-01-12
JPS5115035B2 (pl) 1976-05-13
ES410731A1 (es) 1976-04-01
YU3473A (en) 1981-02-28
NL175410C (nl) 1984-11-01
DE2303306C3 (de) 1979-05-31
IL41060A0 (en) 1973-02-28
FR2181690A1 (pl) 1973-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3878217A (en) Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
PL89095B1 (pl)
US5734051A (en) 8-substituted xanthine derivatives and method of use thereof
EP0248523B1 (en) Pyrazoles
CH656383A5 (de) 2-(4-(4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl)-1-piperazinyl)pyrimidine.
DE3736664A1 (de) Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4294841A (en) Derivatives of 1-phenyl 3-(4-piperidyl) 1-propanone usable as drugs
CH648553A5 (de) Neue 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben.
US4264613A (en) Piperidylbenzimidazolinone compounds
CH625516A5 (pl)
HU202227B (en) Process for producing isoindoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS6053014B2 (ja) 薬理作用を有するピリジン誘導体
JPH05506249A (ja) ビスーベンゾシクロヘプタピペリジリデン、ピペリジンおよびピペラジン化合物、組成物および使用法
US3375256A (en) 4-substituted-4&#39;-tertiary aminoalkoxy biphenyls
US3479346A (en) N-acyl-n- (and n,n-bis-) ((1-piperidyl)-lower-alkyl)amines
JPS60215668A (ja) 置換イミノフエノール化合物
US4147805A (en) Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof
Baggaley et al. Inhibitors of blood platelet aggregation. Effects of some 1, 2-benzisothiazol-3-ones on platelet responsiveness to adenosine diphosphate and collagen
JPS63192778A (ja) β−アドレナリン受容体遮断薬としてのピペラジニルピリミジン類
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US3330831A (en) Aminoalkoxy-diphenyl amines, ethers and thioethers
JPS6047255B2 (ja) ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法
US4469696A (en) Substituted 2-amino-pyridine derivative compounds, their production and their medicinal use
JPS60120864A (ja) 新規カルボスチリル誘導体を含有する気管支拡張剤
US5389684A (en) Naphthalene carboxamides