DE2303306A1 - Alpha-aryl-4-substituierte piperidinoalkanol-derivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Alpha-aryl-4-substituierte piperidinoalkanol-derivate und verfahren zu deren herstellung

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Description

RECHTSANWÄLTE
DR. JUi?. CfPL-CHEM. WALTER BEIl
ALFRHO i.£ÖΞ PFiTNS*
DR. JL1H. υ:-η.-Ζΐ)2-'>. R-J. WOLW
DR. JUR. HrJiS Q/ψ. BStL
FRANKFURT AM MAiN-HOCHSl * *
ADtlONSlKASSfc58
Unsere Nr. 18 361
Richardson-Merrell Inc. New York, N.Y., V .St.A.
Qi-Aryl-4-substituierte Piperidinoalkanol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue substituierte Piperidin-Derivate. Insbesondere betrifft die Erfindung ot-Aryl-4-substituierte Piperidinoalkanol-Derivate, die als Antihistainine, Antiallergiemittel und Bronchodilatoren verwendet werden können, und ein Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung.
Die erfindungsgemäßen, als Antihistamines Antiallergiemittel und Bronchodilatoren verwendbaren neuen substituierten Piperidin-
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Derivate besitzen die folgende Formel
(D
(.CH2)n-C-H—Z
in der bedeuten: R = Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe; E = Wasserstoff? oder R und R bilden zusammengenommen zwischen den Kohlenstoffatomen, die R und R tragen, eine zweite Bindung; η = eine positive ganze Zähl von 1 bis 3j Z = einen Thienyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest, in dem die Substituenten Halogenreste, wie Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodreste, gerade oder verzweigte niedere Alkylketten mit 1 bis Zf Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis Zf Kohlenstoffatomen, Di(nieder)-alkylaminogruppen oder gesättigte monocyclisch^ heterocyclische Gruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-(nieder)Alkylpiperazinogruppen, sein können, die in o-, m- oder p-Stellung des Phenylrings stehen können. Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und die einzelnen geometrischen Isomeren von Verbindungen der Formel I.
Aus der Formel ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen if-Diphenylmethylpiperidin-Derivate der Formel II, if-(^-Hydroxy-oi-phenylbenzyl)piperidin-Derivate der Formel III oder if-Diphenylmethylenpiperidin-Derivate der Formel IV sein können.
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CH
OH
(CH2Jn-CH-Z (ID
C^-OH
OH 1 i
(CH2Jn-CH-Z (III)
OH
(CH2)n-CH-Z (IV)
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In den obengenannten Formeln II, III und IV haben η und Z die vorstehend angegebene Bedeutung.
Unter dem hier zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Ausdruck "niederer Alkylrest" wird eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis Zf Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise geeignete gerade oder verzweigte niedere Alkylketten, die in den Verbindungen der Formeln I bis IV oder den Di(nieder)alkylaminsubstituenten oder den N-(nieder)Alkylpiperazinsubstituenten an dem als Z bezeichneten Substituenten, wenn er ein Phenylrest ist, zugegen sein können, sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl- und tert.-Butylreste,
Erfindungsgemäß bevorzugt werden Verbindungen der Formeln III und IV, in denen η und Z die obengenannte Bedeutung haben, und die durch nachstehende Formel V gekennzeichnet sind. Diese Verbindungen sind ausgezeichnete Antihistamine, Antiallergiemittel und Bronchodilatoren. Außerdem ergeben diese Verbindungen keine das Zentralnervensystem stimulierenden und dämpfenden Wirkungen und sind daher besonders gut als Antihistamine, Antiallergiemittel und Bronchodilatoren verwendbar.
(V)
'N' OH (CH2)n~CH-Z
ρ In der obengenannten Formel V bedeuten: R = eine Hydroxygruppej
yp Ir = Wasserstoff; R und R^ bilden zusammengenommen eine zweite
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Kohlenstoffbindung zwischen den R und Br tragenden Kohlenstoffatomen; η = eine positive ganze Zahl von 1 bis 3> Z = einen Thienyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest, wobei die Substituenten in o-, in- oder p-Stellung am Phenylring stehen können, und Halogenreste, wie Chlor-, Fluor- oder Bromreste, gerade oder verzweigte niedere Alkylketten mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis Zf Kohlenstoffatomen, Di(nieder)alkylaminogruppen oder gesättigte monocyclische heterocyclische Gruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine- oder N-(nieder)Alkylpiperazinogruppen, sein können.
Besonders werden erfindungsgemäße Verbindungen der Formel V bevorzugt, in denen η = 3 bedeutet.
Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze dieser Verbindungen, deren geometrische Isomeren und Salze. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind deren Salze mit jeder geeigneten anorganischen oder organischen Säure. Geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Geeignete organische Säuren umfassen Karbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salizylsäure, if-Aminosalizy!säure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Mandelsäure und dergleichen, Sulfonsäuren, beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure und dergleichen.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise: in-(p-Fluor phenyl) -!+- (<*-hydroxy-c*-phenylbenzyl) -1 -piperidinbutanol, /f-Diphenylme thyl) -tx- (p-f luorphenyl) -1 -piper idin-bu tanol,
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If- (Dlphenylmethyl) -0^- (p-äthoxy phenyl) -1 -piperidin-propanol, I+- (o<-Hydroxy-;*-phenylbenzyl) -M- (p-morpho lino phenyl) -1 -piperidinbutanol, <x - (p-tert. -Butylphenyl)-4- (<*-hydroxy-ofc-phenylbenzyl) -1 piperidin-butanol, If-(Diphenylmethylen)-«-(2-thienyl)-1-piperidinbutanol, if-(Diphenylmethylen)-^f-(p-fluorphenyl)-1-piperidinbutanol, 4-( Diphenylmethylen )-^-(p-methoxyphenyl)-1 -piperidinbutanol, If- (Diphenylmethylen) -^- ( p-dimethylamino phenyl·) ^-1-piperidin-propanol, 4- C* -Hydroxy-ai-phenylbenzyl) -öj-phenyl- T piperidin-äthanol und i|--(Diphenylraethyl)-ö(-(p-isopropylphenyl)-1 piperidin-butanol.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, die als Antihistamine, Antiallergiemittel und Bronchodilatoren verwendbar sind, können entweder allein oder zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger verabreicht werden. Sie können dabei in fester oder in flüssiger Form, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, \ Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden, beispielsweise subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, ferner durch Eintropfen in die Nase oder durch Auftragen auf Schleimhäute, beispielsweise der Nase, des Halses und der Bronchialwege. Die erfindungsgemäßen Verbindüngen können dabei als Aerosolspray, das kleine Teilchen der Verbindungen in Sprüh- oder Trockenpulverform enthält, verwendet werden.
Die zu verabreichende Menge der neuen Verbindungen kann in Abhängigkeit vom Patienten und der Verabreichungsform in einem weiten Bereich variieren. Um die gewünschte Wirkung zu erzielen, kann die Dosierungseinheit etwa 0,01 bis 20 mg je kg Körpergewicht des Patienten betragen. Beispielsweise kann die erwünschte Antihistamin-, Antiallergie- und Bronchodilator-V/irkung durch täglich 1 bis If-maliges Einnehmen einer Tablette, die 1 bis 50 mg der neuen erfindungsgemäßen Verbindung enthält, erzielt werden.
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Die feste Dosierungseinheit kann in der üblichen Form vorliegen. Beispielsweise kann dies eine Kapsel wie die übliche Gelatinekapsel sein, die eine oder mehrere der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen und einen Träger, beispielsweise Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Rohrzucker, Getreidestärke und dergleichen, enthält. Nach einer anderen Ausführungsform können die neuen Verbindungen zusammen mit Tablettengrundstoffen tablettiert werden. Hierzu eignen sich beispielsweise Lactose,1 Rohrzucker, Getreidestärke und dergleichen in Verbindung mit Bindemitteln, wie Akaziengummi, Getreidestärke oder Gelatine, Auflockerungsmitteln, wie Getreidestärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat.
Die neuen Verbindungen können ebenfalls als injizierbare Dosierungen verabreicht werden. Hierzu eignen sich Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen in physiologisch annehmbaren Verdünnungsmitteln mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit wie Wasser oder öl sein kann, wobei gegebenenfalls noch ein Oberflächenaktivstoff und andere pharmazeutisch annehmbare Zusätze zugefügt werden können. Geeignete öle sind beispielsweise Petroleum, tierische, pflanzliche oder synthetische öle, beispielsweise Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl und dergleichen. Im allgemeinen werden als flüssige Trägerstoffe, insbesondere bei der Verwendung als injizierbare Lösungen, Wasser, Kochsalzlösungen, wäßrige Dextrose und ähnliche Zuckerlösungen, Glykole, wie Propylenglykol oder Polyäthylenglykol, bevorzugt.
Bei der Verwendung als Aerosole werden die neuen Verbindungen als Lösung oder Suspension zusammen mit einem gasförmigen oder verflüssigten Treibmittel, beispielsweise Dichlordifluormethan, Dichlordifluormethan/Dichlordifluoräthan-Gemisch, Kohlendioxid, Stickstoff, Propan und dergleichen, mit den üblichen Zusätzen, wie Colösungsmitteln und Netzmitteln, die erforderlich oder erwünscht sind, in Aerosol-Druckbehälter gefüllt. Die Verbindungen
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können jedoch auch drucklos verabreicht werden, beispielsweise mit einem Vernebelungs- oder Zerstäubungsgerät.
Um die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu veranschaulichen, werden in der folgenden Tabelle die Mengen bestimmter typischer Verbindungen angegeben, die erforderlich sind, um durch intradermale Injektionen von 1 r Histamin bei Meerschweinchen erzeugte Schwellungen um 30% zu vermindern. Jede Verbindung wurde eine Stunde vor der Histamininjektion oral verabreicht.
Beispiel Verbindung
1 . <'X-(p-tert.-Butylphenyl)-/f-(o«-
hydroxy-A-phenylbenzyl) -1 piperidin-butanol 1 ,6
2 Zf-(Diphenylmethylen)-o<-(pfluorphenyl)-1-piperidinbutanol 3,8
3 4- («.x-Hydroxy-^i-phenylbenzyl) -c*;-(ρ-fluorphenyl)-1-piperidinbutanol 7,5
Lf. Zf-C^-Hydroxy-^phenylbenzyD-iX-
(2-thienyl)-l-piperidin-butanol 9,7
Die von den Verbindungen der Beispiele 1, 3 und k mindestens erforderlichen Mengen, mit denen bei Meerschweinchen durch Antigen-Aerosol erzeugte Bronchial-Spasmen und Tod verhindert werden können, betragen bei oralem Verabreichen 1,0, 2,0 bzw. 4,0 mg/kg ' Körpergewicht.
Bei den obengenannten Verbindungen entsprechen die Beispielnummern den Nummern der folgenden Beispiele, mit denen die Erfindung veranschaulicht wird.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema durch Reduzieren der entsprechenden 'X-Aryi-4-substituierten Piperidinoalkylketone hergestellt werden:
Redukt ion
V.
(CH2)n-C-Z
(A)
(D
In den obengenannten Formeln haben R, R , η und Z die in Zusammenhang mit der Formel (I) erläuterte Bedeutung.
Als bevorzugtes Reduktionsmittel kann bei der obengenannten Reaktion Natriumborhydrid und als Lösungsmittel ein niederer Alkohol, wie. Methanol, Isopropylalkohol, tert.-Butylalkohol und dergleichen verwendet werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von O0C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels innerhalb von etwa 0,5 bis etwa 8 Stunden ausgeführt. Als Reduktionsmittel können jedoch auch andere Hydride, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und Diboran. in geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Diäthyläther, verwendet werden.
Weiterhin ist es möglich, unter Verwendung von Raney-Niekel-, Palladium-, Platin- oder Rhodium-Katalysatoren in Lösungsmitteln» wie niederen Alkoholen, Essigsäure oder deren wäßrigen Mischungen, katalytisch zu reduzieren oder Aluminiumisopropoxid in Isopropanol zu verwenden.
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- ίο -
Die Aryl-substituierten Piperidinoalkylketon-Derivate der Formel (A) können durch eine übliche Alkylierung eines entsprechend substituierten Piperidin-Derivats mit einem «.«-Halogenalkylarylketon-Derivat in einem Alkohol, Keton oder Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, die in den Unterlagen der Parallelanmeldung Nr. (interne Nr. 697-M) näher beschrieben ist, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls durch Alkylieren von Zf-Diphenylmethylenpiperidin, Zf-Diphenylmethylpiperidin oder 3,<x-Diphenyl-Zf-piperidinmethanol mit einem 'x-Aryl-u-halogenalkanol-Derivat, beispielsweise in einem Alkohol- oder Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base innerhalb von etwa 2Zf bis" ^Z Stunden bei einer Temperatur von etwa 700C bis zur Bückflußtemperatur des Lösungsmittels hergestellt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel 1
at.- (p-ter t. -Butyl phenyl) -Zf- (* -hydroxy-^-phenylbenzyl) -1 -piperidinbutanol.
Zu 60 g (0,12 Mol) Zf'-tert.-Butyl-Zf-[Zf-(oc-hydroxy-;*-phenylbenzyl)-piperidine] butyrophenonhydrochlorid, die in 1200 cnr Methanol gelöst waren, wurde methanolisches Kaliumhydroxid gegeben, bis die Lösung basisch war. Unter Rühren wurde die Lösung in einem Eisbad abgekühlt und 5 g (0,13 Mol) Natriumborhydrid portionsweise zugesetzt. Die Lösung wurde eine weitere halbe Stunde gerührt, dann auf Raumtemperatur anwärmen gelassen und dann eine halbe Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Unter vermindertem Druck wurde das Lösungsmittel entfernt, der vorbleibende Rückstand mit Wasser gewaschen und in Aceton umkristallisiert. Erhalten wurde das gewünschte Produkt (Smp.: 1Zf6,f> bis 0
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Die in der Überschrift genannte Verbindung kann ebenfalls durch Reduzieren dec entsprechenden, in Methanol gelösten, Butyrophenon-Derivats in Gegenwart eines Rhodium/auf Holzkohle-Katalysators bei einem Wasserstoffdruck von 2 at in etwa 3 Stunden hergestellt v/erden. Nach der Reduktion wire der Katalysator abfiltriert und das FIltrat zu einem Feststoff konzentriert, der nach dem Reinigen durch Umkristallisieren das gewünschte Produkt ergibt.
Beispiel 2
Zf-(Dipheny!methylen)-^-(p-fluorphenyl)-1-piperidin-butanolhydrochlorid.
Zu 12 g (0,029 Mol) 1+ f-Fluor-4-(4-diphenylmethylenpiperidino)-butyrophenon, die in 1000 cnr Isopropanol gelöst waren, wurde 1 g (0,027 Mol) Natriumborhydrid gegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten stehengelassen und dann bis zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der verbleibende Rückstand mit Wasser und anschließend mit Petroläther verrieben und filtriert. Der Rückstand wurde in Äther/Petroläther umkristallisiert und ergab 4-(Diphenylmethylen)-c*-(p-fluorphenyl)-1~piperidin-butanol, das anschließend in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde (Smp.: 193 Ms 194°C).
Beispiel 3
Zj.- (x-IIydroxy-oC-phenylbenzyl) -^- (p- fluor phenyl) -1 -piperidinbutanol.
Zu einer Lösung von 43,15 S (0>1 Mol) 4'-FIuOr-Zf-[A--(vhydroxyr*-phenylbenzyl)piperidino] butyrophenon in 3000 cirr Methanol wurden bei Raumtemperatur portionsweise insgesamt 3,78 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend das Lösungsmittel unter Erwärmen auf einem Dampfbad bei vermindertem Druck entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde in Äther/Wasser gelöst und die Schichten getrennt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über v/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert,
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Der Äther wurde verdampft und Petroläther zugefügt. Der dabei gebildete Niederschlag wurde in Äther umkristallisiert und ergab das gewünschte Produkt (Smp.: 114,5 bis 116,50C).
Beispiel k
Zu einer Lösung von 15,1 g (0,03 Mol) Zf-[Zf- (oi-Hydroxy-oo- phenylbenzyljpiperidinoj-i-te-thienyl^utan-l-on-hydrochlorid in 600 cnr Methanol wurde eine alkoholische Kaliumhydroxidlösung gegeben, bis die Lösung basisch war. Zu dieser Lösung wurden portionsweise insgesamt Zf g (0,11 Mol) Natriumborhydrid gegeben und die Mischung über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde auf einem Dampfbad entfernt und zum Rückstand 150 cnr Wasser gegeben, wobei sich der Rückstand verfestigte. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in Aceton und Hexan umkristallisiert. Erhalten wurde das gewünschte Produkt (Smp.: 134 bis 1360C).
Beispiel" 5
w-(p-Bromphenyl)-Zf-(cK-hydroxy-^-phenylbenzyl)-1-piperidin-butanol,
Zu einer Lösung von 2.3 g (0,OZfZf Mol) 4'-Brom-Zf-[V-(<*-hydroxy-ocphenylbenzyl)piperidino] butyrophenonhydrochlorid in 900 cnr Methanol, die mit überschüssigem alkoholischen Kaiiumhydroxid vorbehandelt und auf O0C abgekühlt war , wurden Zf g (0,11 Mol) Natriumborhydrid gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten unter Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von O0C gerührt und dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und Wasser zugefügt. Das dabei erhaltene Öl wurde mit 'Toluol extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet.und filtriert. Das Filtrat wurde bis zu einem Volumen von 100 cnr konzentriert, dann 250 cn? Petroläther (Sdp.: 75 bis 900C) zugefügt und das
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Material gekühlt. Der dabei erhaltene Niederschlag wurde in Äther, Petroläther (Sdp.: 75 bis 9O0C) und Aceton umkristallisiert und ergab das gewünschte Produkt (Smp.: 134 bis 1370C).
Beispiel 6
<*- ( p-Br omphenyl) -4- (diphenylme thylen) -1 -piperidin-bu tanolhydrochlorid.
Zu einer Lösung von 7,3 g (0,019 Mol) 4'-Brom-4-(4-diphenylmethylenpiperidino)butyrophenonhydrochlorid in 1500 cnr Methanol wurde eine methanolische Kaliumhydroxidlösung gegeben, bis die Lösung basisch war, und dann 2 g (0,053 Mol) Natriumborhydrid zugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden stehengelassen und dann das Methanol durch Erhitzen bei vermindertem Druck entfernt. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, der dabei erhaltene Feststoff abfiltriert und in Äther gelöst. Die Itherlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mit ätherischer Salzsäure behandelt und der erhaltene Niederschlag in Methanol/lthylacetat umkristallisiert. Erhalten wurde das gewünschte Produkt (Smp.: 215 bis 217°C).
Beispiel7
4- (Diphenylmethyl) -oc-phenyl-1 -piperidin-butanol.
Eine Mischung aus 39,76 g (0,1 Mol) 4-(4-Biphenylmethylpiperidino)· butyrophenon, 3000 cnr Isopropanol, 500 cnr Methanol und 8 g (0,21 Mol) Natriumborhydrid wurde bei Raumtemperatur 63 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und dem Rückstand 1000 cnr Wasser zugesetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und in Petroläther umkristallisiert. Erhalten wurde das gewünschte Produkt (Smp.: 122,5 bis 1240C).
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Beispiel8
If- ( Diphenylme thyl) -^- (ρ- fluor phenyl) -1 -piperidin-bu t ano 1.
Zu einer Mischung aus Zf 5,2 g (0,1 Mol) Zf'-Fluor-Zf-(if-diphenylmethylpiperidino)butyrophenonhydrochlorid, 2500 cnr warmem Isopropanol und 5,6 g Kaiiumhydroxid wurden Zf g (0,105 ;Mol) Natriumborhydrid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten stehengelassen und danach weitere Zf g (0,105 Mol) Natriumborhydrid zugegeben. Die Lösung wurde eine Stunde stehengelassen und dann zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der feste Rückstand mit Wasser versetzt. Der Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Petroläther (Sdp.: 75 bis 900C) umkristallisiert. Erhalten wurde das gewünschte Produkt (Smp.: 129 bis 1310C).
In gleicher Weise wie nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung entsprechender Mengen der in der folgenden Tabelle 1 genannten Ausgangsprodukte anstelle von V-tert.-Bu tyl-Zf-[Zf-(«,-hydroxy-K-phenylbenzyl) piperidino] butyrophanonhydrochlorid wurden die ebenfalls in der Tabelle angegebenen Verbindungen erhalten.
Tabelle 1
Beispiel
Nr.
10
Ausgangs pro dukt
k- [A-- fa -Hydroxy-iV-phenylbenzyl)piperidino}butyrophenonhydrochlorid Smp.: 193,5 - 1950C
if-[7f-(oc -Hydroxy-ö(-phenylbenzyl) piperidine!] -if' methylbutyrophenonhydrochlorid,
Smp.ί 2^6 -
Produkt
Zf- (% -Hy dr ο xy- xphenylbenzyl) -ος-phenyl-1-piperidin-butanol
if- Gx-Hydr oxy-(X-phenylbenzyl)-v-(p-methylphenyl)-1-piperidin-butanol
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Beispiel
Nr.
Ausgangsprodukt Produkt
4' -Fluor-4- [4- («(-hydroxy-, «-phenylbenzyl)piperidino] butyrophenonhydrochlorid, Smp.: 171 - 174 C at- (p-Fluorphenyl) 4-(ex -hydroxy-Qfphenylbenzyl)-1-piperidin-butanol
In gleicher Weise wie nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung entsprechender Mengen der in der folgenden Tabelle 2 genannten Ausgangsprodukte anstelle von 4'-Fluor-4-(4-diphenylmethylenpiperidino)butyrophenon, wurden die ebenfalls in der Tabelle angegebenen Verbindungen erhalten.
Tabelle 2
Beispiel
Nr.
Ausgangsprodukt Produkt
12
13
4' -Fluor-3- [4- (o( -hydroxy-5(-phenylbenzyl) piperidinq)-propiophenon, Smp.: 250 C
4- [4-0* -Hydroxy-x-phenylbenzyl ) piperidino] -4' piperidinobutyrophenon, Smp.: 137,5 - 139°C οι- ( p-Fluor phenyl) 4- (<*-hydroxy-o(-phenylbenzyl)-1-piperidin-propanol
4- Ov-Hydroxy-cx'-phenylbenzyl) -<x-(p-piperidinophenyl)-1-piperidin-butanol
Beispiel 14
Veranschaulicht wird die Herstellung einer Zusammensetzung für Hartgelatinekapseln:
(a) Cv-(p-tert.-Butylphenyl)-4-Qx-hydroxy-K-phenylbenzyl)-1-piperidin-butanol
(b) Talkum
(c) Lactose
10 mg
5 mg
100 mg
309831/1208
Die Zusammensetzung wird in der V/eise hergestellt, daß man die Komponenten (a) und (b) als Trockenpulver durch ein feines Sieb gibt und sie gut mischt. Das Pulver wird dann in einer Menge von 115 mg je Kapsel in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 15
Veranschaulicht wird die Herstellung von Tabletten. Die Zusammensetzung besteht aus den folgenden Komponenten:
(a) H-(p-tert. -Butylphenyl)-4-(<tf-hydroxy-<*- phenylbenzyl)-1-piperidin-butanol 5 mg
(b) Stärke . k3 mg
(c) Lactose 60 mg
(d) Magnesiumstearat 2 mg
Eine Mischung aus Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke wird mit einer Stärkepaste granuliert, getrocknet, gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt, die jeweils 110 mg wiegen.
Beispiel 16
Veranschaulicht wird die Herstellung einer Zusammensetzung für eine Aerosol-Lösung. Die Lösung besteht aus den folgenden Komponenten:
Gewichtsprozent
(a) Zf-(at -Hydroxy-«-phenylbenzyl)-cx-(p-fluorphenyl)-i-piperidin-butanol 5,0
(b) Äthanol - 35,0
(c) Dichlordifluörmethan 60,0
Die Komponenten (a), (b) und (c) werden in einen 15 cm -Behälter aus rostfreiem Stahl gefüllt, der mit einer Meßdüse ausgestattet ist, die eine Dosis von 0,2 g abmißt, was einer Menge von 10 mg der neuen Verbindung (a) entspricht.
309831/1208
Beispiel 17
Veranschaulicht wird die Herstellung einer Zusammensetzung für eine Aerosol-Suspension. Die Suspension besteht aus den folgenden Komponenten:
Gewichtsprozent
(a) if-('■*-Hydroxy-ö<-phenylbenzyl)-tx-(2-thienyl)-1-piperidin-butanol
(Teilchengröße < 1OyIt) 20,0
(b) Sorbitantrioleat 0,5
(c) Dichlordifluormethan . 39,75
(d) Dichlordifluoräthan 39,75
Die Komponenten (a) bis (d) werden in einen 15 cnr-Behälter aus rostfreiem Stahl gefüllt, der mit einer Meßdüse ausgestattet ist, die eine Dosis von 50 mg abmißt, was einer Menge von 10 mg der neuen Verbindung (a) entspricht.
Beispiel 18
Veranschaulicht wird die Herstellung einer Zusammensetzung für eine injizierbare Suspension (1cnr-Ampulle für eine intramuskuläre Injektion).
Gewichtsprozent
(a) öc-(p-tert.-Butylphenyl)-if-(ίχ· -hydroxy-^-phenylbenzyl )-1-piüeridin-butanol
(Teilchengröße <10/0 1,0
(b) Polyvinylpyrrolidon (Molgew. 25000) 0,5
(c) Lezithin 0,25
(d) Wasser für die Injektion aufgefüllt auf 100
Die Komponenten (a) bis (d) werden gemischt, homogenisiert und in 1 cm -Ampullen gefüllt. Anschließend werden die Ampullen verschlossen und 20 Minuten im Autoklaven bei 1210C gehalten. Jede Ampulle enthält 10 mg der neuen Verbindung (a) je cm .
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Beispiel 19
o^-( p-Dimethylamino phenyl )-4-(o(-hydroxy-«-phenyl"benzyl)-1-piperidinbutanol.
Zu einer Lösung von 3 g (0,0065 Mol) V"-Dimethylamino-if~[if-('Jihydroxy-oc-phenylbenzyl)piperidino] butyrophenon in etwa 2.50 cur Methanol wurden bei Raumtemperatur portionsweise insgesamt 2g (0,o32 Mol) Kaliumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und durch Wasser ersetzt. Dann wurde das Gemisch mit Äther extrahiert, die Ätherfraktion über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zu einem öligen Rückstand konzentriert. Das öl wurde mehrmals vin Methanol/Heptan und Isopropanol umkristallisiert. Das gewünschte Produkt wurde als Isopropanolsolvat gewonnen (Smp.: 58 bis 600C).
Beispiel 20
if- 0* -Hydroxy-ix-phenylbenzyl) -oc- (p-met hoxyphenyl) -1 -piperidinbutanol.
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer entsprechenden Menge if-[ if-(oc-Hydroxy-oC-phenyl benzyl) piperidino] -if •-methoxybutyrophenonhydrochlorid anstelle von if '-tert.~Butyl-if-[ if- Cx -hydroxy-^- phenylbenzyl) piperidino} butyrophenonhydrochlorid, und unter Verwendung von Kaliumborhydrid anstelle von llatriumborhydrid, wurde die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten (Smp.: 130 bis 1330C).
B e i s ρ ie I 21
^- (p-Fluorphenyl) -if- ((χ-hydr oxy-oi- phenylbenzyl) -1 -piperidinäthanol.
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer entsprechenden Menge if'-jjO
309831 / 1208
phenylbenzyl)piperidinoj acetophenon anstelle von V-tert.-Butyl-Zf-^-('^-hydroxy-CK-phenylbenzyl)piperidino] butyrophenon, und unter Verwendung von Kaliumborhydrid anstelle von Natriumborhydrid, wurde die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten (Smp.: 168 bis 17O0C).
309831/1208

Claims (2)

  1. 23033G6
    Patentansprüche
    /1J Verbindung der folgenden Formel
    worin bedeuten: R = Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe; R = Wasserstoff; oder R und R bilden zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die R und R tragen; n.= eine positive ganze Zahl von 1 bis 3; Z = einen Thienyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest, in dem die Substituenten in o-, m- oder p-Stellung des substituierten Phenylrings stehen können, und Halogenreste, gerade oder verzweigte niedere Alkylketten mit 1 bis l\- Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis Zf Kohlenstoffatomen, Di(nieder)alkylaminogruppen, oder gesättigte monocyclische heterocyclische Gruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-(nieder)■ Alkylpiperazinogruppen, sein können, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze dieser Verbindung.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R = Wasserstoff bedeutet.
    3. Verbindung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß η = 3 bedeutet.
    309831 /1208
    * ~> Q η ^ 3 π 8
    if, Verbinaung nach Anspruch j>, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung k- C Siphenyimetliyl) —>:~phenyl-1 -piperidin-bu tanol
    öder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser- Verbindung ist,
    5. Verbindung nach Anspruch 35 dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung k- (Diphenyimethyl)-%- ( p-fluorphenyl) -1 -piperidinbutancl oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser- Verbindung ist.
    6. Verbindung nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R = eine Hydroxygruppe bedeutet«
    7. Verbindung nach Anspruch 63 dadurch gekennzeichnet, daß η = 5 bedeutet.
    8. Verbindung nach Anspruch 7S dadurch gekennzeichnet^ daß aie Verbindung £>,- (p-Fiucrphenyl)-k- (f^-hydraxy-ße-pheiiylbenÄ,, 1)-1 ■ piperidin-b-utanol oder eir. pharmazeutisch annehiabares Säureadditionssals dieser Verbindung ist.
    9. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung χ- (p-tert. -Butyl) -4» (« -hydroxy-«*-phenyibenzyl) -1 piperidin-butancl oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz diesel- Verbindung ist.
    10. Verbindung n&ch Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung k-(x-Hydroxy-^-phenylbenzyl)-<X- (2-thienyi)-1 piperidin-butanol oder ein pharraazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung ist.
    11. Verbindung nach Anspruch 71 darrir-jh gekennzeichnet, dafi die Verbindung ot-(p-BronphBnyl)-4-(c:<-iiyd2:cxy-0("r;"--^r'V.Tbo2iz-7l)--1-piperidin-butanol oder ein pharma^euti&jh ai-iielu^bares Öäureadditiuiissalz diassr Verbindung ist.
    0 9 8 3 1/12 0
    2303
    - 22 -
    12o Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung k-(^-Hydroxy-^-plienylbensyl)-C*-(p-methoxyphenyl)-1-piperidin-butanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung ist,
    13«, Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, d»ß dit Verbindung if-(o(-Hydroxy-5?-phenylbensyl)-Ä:-(p-dimethylaininophenyl)-l-piperidin-butanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung ist.
    14ε Verbindung nach Anspruch- 6, dadurch gekennzeichnet, daß η= 1 bedeutet.
    15° Verbindung nach Anspruch 11+, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung oc-Cp-Fluorphenyli-^-C^-hydroxy-oi-phenylbenzyl)--!- piperidin-äthanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssala dieser Verbindung ist.
    16o Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß r; and R- zusammengenommen zwischen den Kohlenstoffatomen, die R und R tragen, eine zweite Bindung bilden.
    17a Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß η= 3 bedeutet.
    18» Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ^*-(p-Bromphenyl)-4-(diphenylmethylen)-1 -piperidinbutanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung ist.
    19» Verbindung nach Anspruch 17, dadurch -eksnnaeichnet, daß die Verbindung !x^ip-Fluc-rp-ienyl/ -L·-(diphen^liKethylen)-! -piperidinbutanol oder ein pharmazeutisch annshinbs^^s Säureadditionssalz dieser Verbindung ist ,-
    3 0 9 8 3 1/12 0 8
    20. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Dosierungseinheit von etwa 1 bis 50 mg einer Verbindung nach Anspruch 1 und eine bedeutende Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerο enthält,
    21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel
    f T
    (CH2)n CH Z
    in der bedeuten: R = Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe; R = V/asserstoff; oder R und R bilden zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die R und R tragen; η = eine positive ganze Zahl von 1 bis 3» Z = einen Thienyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest, in dem die Substituenten in o-, m- oder p-Stellung des substituierten Phenylrings stehen können, und Halogenreste, gerade oder verzweigte Alky!ketten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Di(nieder)alkylnr-ii-o^riippen, oder gesättigte monocyclische heterocyclische Gruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-(nieder)Alkylpiperazinogruppen, sein können, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ai-Aryl-4-substituiertes Piperidinoalkylketon der folgenden Formel
    3 0 9 8 3 1/12 0 8
    in der R, R , η und Z die obengenannte Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa O0C bis etwa zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, etwa 0,5 bis etwa 8 Stunden mit einem Ketonreduktionsmittel reduziert.
    2.2.. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Eiphenylmethylenpiperidin, /f-Diphenylme thylpiperi din oder ein t*,w -Diphenyl-4-piperidinmethanol in einem geeigneten Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, bei einer Temperatur von etwa 700C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, innerhalb von etwa 24 bis 72 Stunden mit einem «-Aryl-w-halogenalkanol-Derivat alkyliert,
    Für: Richardson-Merrell, Inc,
    New York, N'.Y, ,V.'St .A.
    (Dr. H.J. Wolff) Rechtsanwalt
    309831 /1208
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